專利名稱：二苯基－吲哚－2－酮化合物及其在治療癌癥中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的3，3-二苯基-1，3-二氫-吲哚-2-酮化合物，以及這種化合物制備用于治療哺乳動物癌癥的藥物的用途。
背景技術(shù)：
US 1,624,675描述了diphenolisatine的0-0-二酰基衍生物以及描述了這些化合物具有緩瀉特性。
盡管抑制蛋白質(zhì)合成可抑制細胞增殖，高度增殖性的癌細胞可能比正常細胞對蛋白質(zhì)合成抑制更敏感，因為許多致癌基因和有效細胞增殖所需的生長調(diào)控蛋白由無效翻譯的mRNA編碼，并依賴真核翻譯起始因子(Aktas等，(1998)Proc Natl Acad Sci 95，8280及其中的參考文獻)。
蛋白質(zhì)合成對細胞應(yīng)激作出應(yīng)答而受到調(diào)節(jié)，細胞應(yīng)激可以由環(huán)境或生理攻擊(例如缺氧、氨基酸或營養(yǎng)喪失)、細胞內(nèi)鈣負荷和蛋白質(zhì)糖基化抑制而誘發(fā)。例如，細胞應(yīng)激原如克霉唑、3，3-二苯基羥吲哚(3，3-diphenyloxindole)、毒胡蘿卜素、衣霉素和亞砷酸鹽(Aktas等，(1998)Proc Natl Acad Sci 95，8280；Brewer等，(1999)ProcNatl Acad Sci 96，8505-8510；Harding等，(2000)Molecular Cell5，897-904；Natarajan等，(2004)J Med Chem 47，1882-1885)擔當?shù)鞍踪|(zhì)翻譯起始抑制物，減少蛋白質(zhì)合成和細胞增殖。
蛋白質(zhì)翻譯起始抑制物可能具有作為抗-癌藥物的潛力的可能性先前已有描述(Aktas等，(1998)Proc Natl Acad Sci 95；Natarajan等，(2004)J.Med.Chem 47，1882-1885；Natarajan等，(2004)J.Med.Chem 47，4979-4982)。Natarajan的文章另外公開了可能抑制蛋白質(zhì)翻譯的3，3-二芳基-1，3-二氫吲哚-2-酮類。
蛋白質(zhì)合成也受到mTOR途徑的調(diào)節(jié)，提供了與營養(yǎng)和氨基酸狀況的另一關(guān)聯(lián)(Harris&Lawrence(2003)ScienceSTKE(212)re15；Nave等，(1999)Biochem J 344，427；Beaunet等，(2003)BiochemJ 372，555-566；Inoki等，(2003)Cell 115，577-590)。該途徑還與蛋白質(zhì)翻譯起始復(fù)合物的調(diào)節(jié)相關(guān)聯(lián)(Cherkasova&Hinnebusch(2003)Genes&Dev 17，859-872；Kubota等(2003)J Biol Chem 278，20457)。對mTOR信號作用的抑制抑制癌細胞系的增殖(Noh等，(2004)Clinical Cancer Research 10，1013-1023；Yu等，(2001)Endocrine-Related Cancer 8，249-258)，并已經(jīng)提議將其作為癌治療的靶標(Huang&Houghton(2003)Curr Opin Pharmacol 3，371-377)。
最早的Natarajan的文章(Natarajan等(2004)J.Med.Chem 47，1882-1885)的3，3-二芳基-1，3-二氫吲哚-2-酮化合物中的先導化合物是3-(2-羥基-5-叔丁基-苯基)-3-苯基-1，3-二氫吲哚-2-酮。
US 2004/0242563 A1公開了可用于治療和預(yù)防特征為異常細胞增殖的疾病的取代的二苯基茚滿酮、茚滿和吲哚化合物及其類似物。
然而，仍然需要能抑制不受控制的癌細胞生長的改良的化合物，特別是表現(xiàn)出選擇性癌細胞增殖抑制的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及目前為止少有研究的3，3-二苯基-1，3-二氫吲哚-2-酮化合物亞類的用途，其中苯基部分通過特定的雜原子，特別是通過氧原子而被對位取代，特別是攜帶羥基。
因而，本發(fā)明的一個方面涉及如此處定義的通式(I)的化合物在制備用于治療哺乳動物癌癥的藥物中的用途，參見權(quán)利要求1。
本發(fā)明的另一方面涉及如此處定義的用作藥物的化合物，附帶的限制是該化合物不是選自3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮和乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯酯的化合物(權(quán)利要求30)。
本發(fā)明的另外方面涉及通式(I)或(II)的新化合物，參見權(quán)利要求31和32。
本發(fā)明更進一步方面涉及藥物組合物，參見權(quán)利要求33。
本發(fā)明更另外方面涉及治療患有或易患癌癥的哺乳動物的方法。
附圖簡述

圖1顯示了來自使用在實施例部分描述的對應(yīng)下式(III)的化合物的細胞增殖研究的結(jié)果(實施例2) 圖2顯示了在MDA-468和MDA-231人乳腺癌細胞系中使用化合物3的蛋白質(zhì)合成實驗的結(jié)果(實施例3)。
圖3闡述了翻譯控制途徑(來自Cell Signaling Technology目錄2003-2004)。
圖4顯示了使用MDA-468細胞對涉及翻譯控制的蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)印記(24小時化合物孵育)。1DMSO(0.08％)；2化合物3(200nM)；2化合物3(2μM)；4其它(2μM)；5雷怕霉素(100nM)；和6LY294002(10μM)(實施例4)。
圖5顯示了比較MDA-468&MDA-231細胞對涉及翻譯控制的蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)印記(48小時孵育)。1DMSO(0.08％)；2化合物3(200nM)；4其它(2μM)；5雷怕霉素(100nM)；以及6LY294002(10μM)(實施例4)。
圖6說明了使用化合物3的PC3M人前列腺癌細胞異種移植實驗的結(jié)果(實施例5)。
圖7顯示了細胞增殖測定中的化合物3的效果，該測定使用含有1％FBS的培養(yǎng)基中的一組人乳腺癌細胞系。PCTACT對應(yīng)于相對于50μM叔哌丁醇(100 PCTACT)的生長抑制(實施例6)。
圖8顯示了化合物3對非-轉(zhuǎn)化的人乳腺上皮細胞系MCF10A的增殖的效果。PCTACT對應(yīng)于相對于50μM哌丁醇(100 PCTACT)的生長抑制(實施例6)。
圖9顯示了細胞增殖測定中化合物3的效果，該測定使用含有10％FBS的培養(yǎng)基中的一組人乳腺癌細胞系。PCTACT對應(yīng)于相對于50μM叔哌丁醇(100 PCTACT)的生長抑制(實施例6)。
圖10顯示了細胞增殖測定中的化合物21的效果，該測定使用含有10％FBS的培養(yǎng)基中的一組人乳腺癌細胞系(除外在無-血清MEGM培養(yǎng)基中生長的MCF10A)。PCTACT對應(yīng)于相對于50μM叔哌丁醇(100PCTACT)的生長抑制(實施例6)。
圖11顯示了細胞增殖測定中的酚丁的效果，該測定使用含有10％FBS的培養(yǎng)基中的一組人乳腺癌細胞系(除外在無-血清MEGM培養(yǎng)基中生長的MCF10A)。PCTACT對應(yīng)于相對于50μM叔哌丁醇(100 PCTACT)的生長抑制(實施例6)。
圖12顯示了細胞增殖測定中的化合物3和21，以及酚丁的效果，該測定使用含有10％FBS的培養(yǎng)基中的一組前列腺癌細胞系。PCTACT對應(yīng)于相對于50μM叔哌丁醇(100 PCTACT)的生長抑制(實施例6)。
圖13顯示了化合物3和41在細胞增殖測定中的效果，該測定使用含有10％FBS的培養(yǎng)基中的PC3前列腺癌細胞系(實施例6)。
圖14顯示了細胞增殖測定的結(jié)果，該測定顯示了化合物3對含有10％FBS的培養(yǎng)基中的結(jié)腸癌細胞系Colo205的效果。PCTACT對應(yīng)于相對50μM叔哌丁醇(100 PCTACT)的生長抑制(實施例6)。
圖15說明了當作為單一療法通過PO或IV途徑給藥時，化合物3以劑量相關(guān)的方式在異種移植試驗中減小了MDA-MB-468腫瘤細胞生長速率。而且，使用更高劑量的化合物3注意到腫瘤消退(實施例7)。
圖16說明了當作為單一療法通過PO或IV途徑給藥時，化合物41以所有測試的劑量在異種移植試驗中減小了MDA-MB-468人乳腺癌腫瘤細胞生長速率并誘導了腫瘤消退。效果比施用紫杉醇后更顯著(實施例7)。
圖17說明了當作為單一療法通過PO或IV途徑給藥時，化合物41以所有測試的劑量在異種移植試驗中減小了MCF-7人乳腺癌腫瘤細胞生長速率并誘導了腫瘤消退。效果比施用紫杉醇后更顯著(實施例8)。
圖18說明了化合物3在大多數(shù)人乳腺癌細胞系中活化了半胱天冬酶活性，表示該化合物表現(xiàn)出促-凋亡活性(實施例9)。
發(fā)明詳述用于治療哺乳動物癌癥的化合物本發(fā)明的一方面涉及用于制備治療哺乳動物癌癥的藥物的特定化合物。
術(shù)語癌通常描述不處于嚴格控制下的細胞生長。在本發(fā)明的一個實施方案中，在癌癥治療中，抑制蛋白質(zhì)合成和/或抑制mTOR途徑的激活是用于減少細胞生長的有效方法。這種癌的實例是乳腺癌、腎癌、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、膠質(zhì)母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、前列腺癌、軟組織肉瘤、結(jié)腸直腸肉瘤、胃癌、頭頸部鱗狀上皮細胞癌、子宮癌、子宮頸癌、黑素瘤、淋巴瘤和胰腺癌。
有用的化合物具有通式(I)，即 其中V1、V2、V3和V4獨立地選自碳原子、非季氮原子、氧原子和硫原子，并且V4另外可以選自一條鍵，以使-V1-V2-V3-V4-與V1和V4所連接的原子一起形成一個芳環(huán)或雜芳環(huán)；R1、R2、R3和R4，當連接至碳原子時，獨立地選自氫、任選取代的C1-6-烷基、任選取代的C2-6-烯基、羥基、任選取代的C1-6-烷氧基、任選取代的C2-6-烯氧基、羧基、任選取代的C1-6-烷氧羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基，任選取代的C1-6-烷基羰基氧基、甲?；?、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、氨甲?；?和二(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基磺酰氨基、氰基、脲基、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基氨基，C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基亞磺?；被酋；?和二(C1-6-烷基)氨基磺?；?、硝基、任選取代的C1-6-烷硫基、芳基、芳氧基、芳基羰基、芳基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基羰基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳基羰基和鹵素，其中任何作為氨基取代基的C1-6-烷基任選由羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代，并且其中任何芳基、雜環(huán)基和雜芳基可以任選被取代；R1、R2、R3和R4，當連接至氮原子時，獨立地選自氫、任選取代的C1-6-烷基、羥基、任選取代的C1-6-烷氧基、任選取代的C1-6烷氧基羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基、甲酰基、單-和二(C1-6烷基)氨基羰基、氨基、C1-6-烷基羰基氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基磺?；1-6-烷基亞磺酰、芳基、芳氧基、芳基羰基、芳基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基羰基、雜環(huán)基氨基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基羰基和雜芳基氨基；其中任何作為氨基取代基的C1-6-烷基任選由羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代，并且其中任何芳基、雜環(huán)基和雜芳基可以任選被取代或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成一個環(huán)，例如芳環(huán)、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)，特別是芳環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)；X1和X2獨立地選自鹵素、羥基、任選取代的C1-6-烷氧基、任選取代的C1-6-烷基羰基氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基磺?；被?、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基氨基、C1-6-烷酰氧基、巰基、任選取代的C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺?；?、單-和二(C1-6-烷基)氨基磺?；⒎佳趸?、芳基氨基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基氨基、雜芳氧基和雜芳基氨基，其中任何作為氨基或硫取代基的C1-6-烷基任選由羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代，并且其中任何芳基、雜環(huán)基和雜芳基可以任選被取代；＞Y(＝Q)n選自＞C＝O、＞C＝S、＞S＝O和＞S(＝O)2；并且RN選自氫、任選取代的C1-6-烷基、羥基、任選取代的C1-6-烷氧基、任選取代的C1-6-烷氧基羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基、甲?；?、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基、C1-6-烷基羰基氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基磺酰基和C1-6-烷基亞磺酰；其中任何作為氨基取代基的C1-6-烷基任選由羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代；也包括在式(I)化合物類別中的是其可藥用鹽和前藥。
式(I)的化合物的一個變體是那些其中X1和X2連接的苯環(huán)每一個進一步可以由一個、兩個、三個或四個氟原子取代，特別是X1和X2連接的每個苯環(huán)由兩個氟原子在分別相對于取代基X1和X2的鄰位取代的化合物。
定義在本文中，術(shù)語“C1-6-烷基”旨在表示具有1-6個碳原子的線性的、環(huán)狀的或分支的烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、戊基、環(huán)戊基、己基、環(huán)己基，以及術(shù)語“C1-4-烷基”旨在覆蓋具有1-4個碳原子的線性的、環(huán)狀的或分支的烴基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丁基。
類似地，術(shù)語“C2-6-烯基”旨在覆蓋具有2-6個碳原子并含有一個不飽和鍵的線性的、環(huán)狀的或分支的烴基。烯基的實例是乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、十七烷烯基。烯基的優(yōu)選實例是乙烯基、烯丙基、丁烯基，特別是烯丙基。
在本文中，即在與術(shù)語“烷基”、“烷氧基”和“烯基”相關(guān)聯(lián)時，術(shù)語“任選取代的”旨在表示該考慮的基團可以經(jīng)一次或多次取代，優(yōu)選1-3次，取代基團選自羥基(當結(jié)合至不飽和碳原子時其可以互變異構(gòu)酮形式存在)、C1-6-烷氧基(即C1-6-烷基-氧基)，C2-6-烯氧基、羧基、氧代(形成酮或醛官能團)、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基、甲?；?、芳基、芳氧基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳基羰基氧基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳基羰基、雜芳氧基羰基、雜芳基羰基氧基、雜芳基氨基羰基、雜芳基羰基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基羰基、雜環(huán)基氧基羰基、雜環(huán)基羰基氧基、雜環(huán)基氨基羰基、雜環(huán)基羰基氨基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、氨甲?；?、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6-烷基-磺?；?氨基、芳基-磺?；?氨基、雜芳基-磺?；?氨基、C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷基-磺?；?、C1-6-烷基-亞磺酰基、C1-6-烷基磺?；趸?、硝基、C1-6-烷硫基和鹵素，其中任何芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以如下面對芳基、雜芳基和雜環(huán)基的特定描述被取代，并且任何烷基、烷氧基等表示取代基時可以被羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代。
通常，取代基選自羥基(當其結(jié)合至不飽和碳原子時可以存在為互變異構(gòu)酮形式)、C1-6-烷氧基(即C1-6-烷基-氧基)、C2-6-烯氧基、羧基、氧代(形成酮或醛官能團)、C1-6-烷基羰基、甲?；⒎蓟?、芳氧基、芳基氨基、芳基羰基、雜芳基，雜芳氧基、雜芳基氨基，雜芳基羰基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基羰基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基；氨甲?；?、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、單-和二(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、胍基、脲基、C1-6-烷基-磺?；?氨基、C1-6-烷基-磺?；?、C1-6-烷基-亞磺酰基、C1-6-烷硫基、鹵素，其中任何芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以如下面對于芳基、雜芳基和雜環(huán)基的特定描述而被取代。
在一些實施方案中，取代基選自羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素。
術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
在本文中，術(shù)語“芳基”旨在表示完全或部分芳香的碳環(huán)或環(huán)系，例如苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘基、蒽基、菲基、芘基、苯并芘基、芴基和呫噸基，其中苯基是優(yōu)選的實例。
術(shù)語“雜芳基”旨在表示完全或部分芳香的碳環(huán)或環(huán)系，其中一個或多個碳原子已經(jīng)由雜原子例如氮(＝N-或-NH-)、硫和/或氧原子替代。這種雜芳基的實例是唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、香豆基(coumaryl)、呋喃基、噻吩基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二唑基、苯并唑基、酞嗪基、phthalanyl、三唑基，四唑基、異喹啉基、吖啶基、咔唑基、二苯并氮雜?；?、吲哚基、苯并吡唑基、phenoxazonyl。特別引起關(guān)注的雜芳基是苯并咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、三唑基、四唑基、異喹啉基、吲哚基，特別是苯并咪唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、四唑基和異喹啉基。
術(shù)語“雜環(huán)基”旨在表示非-芳香碳環(huán)或環(huán)系，其中一個或多個碳原子已經(jīng)由雜原子例如氮(＝N-或-NH-)、硫和/或氧原子替代。這種雜環(huán)基團(根據(jù)環(huán)命名)的實例是咪唑烷、哌嗪、六氫噠嗪、六氫嘧啶、二氮雜環(huán)庚烷、diazocane、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、azocane、氮丙啶、azirine、氮雜環(huán)丁烷、吡咯啉、托烷、嗪烷(oxazinane)(嗎啉)、氮雜、二氫氮雜、四氫氮雜以及六氫氮雜、唑烷(oxazolane)、氧氮雜環(huán)庚烷、oxazocane、噻唑烷、噻嗪烷，噻氮雜環(huán)庚烷、thiazocane、oxazetane、diazetane、thiazetane、四氫呋喃、四氫吡喃、oxepane、四氫噻吩、四氫噻喃、thiepane、二噻烷、dithiepane、二烷、dioxepane、oxathiane、oxathiepane。最令人關(guān)注的實例是四氫呋喃、咪唑烷、哌嗪、六氫噠嗪、六氫嘧啶、二氮雜環(huán)庚烷、diazocane、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、azocane、氮雜環(huán)丁烷、托烷、嗪烷(嗎啉)、唑烷、氧氮雜環(huán)庚烷、噻唑烷、噻嗪烷和噻氮雜環(huán)庚烷，特別是四氫呋喃、咪唑烷、哌嗪、六氫噠嗪、六氫嘧啶、二氮雜環(huán)庚烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、嗪烷(嗎啉)和噻嗪烷。
在本文中，即有關(guān)術(shù)語“芳基”、“雜芳基”、“雜環(huán)基”等(例如“芳氧基”、“雜芳基羰基”等)，術(shù)語“任選取代的”旨在表示考慮的基團可以被選自以下的基團取代一次或多次，優(yōu)選1-5次，特別是1-3次羥基(其當存在于烯醇體系中時可以呈現(xiàn)為互變異構(gòu)酮形式)、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯氧基、氧代(其可以呈現(xiàn)為互變異構(gòu)烯醇形式)、羧基、C1-6-烷氧基羰基，C1-6-烷基羰基、甲?；⒎蓟?、芳氧基、芳基氨基、芳氧基羰基、芳基羰基、雜芳基、雜芳基氨基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基；氨甲?；?和二(C1-6-烷基)氨基羰基、烷基-C1-6-烷基-氨基羰基、單-和二(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷基-磺?；?氨基、芳基-磺?；?氨基、雜芳基-磺?；?氨基、C1-6-烷基-磺?；?、C1-6-烷基-亞磺?；?、C1-6-烷基磺酰氧基、硝基、硫烷基、氨基、氨基-磺酰基、單-和二(C1-6-烷基)氨基-磺?；?、二鹵代-C1-4-烷基、三鹵代-C1-4-烷基、鹵素，其中表示取代基的芳基和雜芳基可以由C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、硝基、氰基、氨基或鹵素取代1-3次，并且表示取代基的任何烷基、烷氧基等可以由羥基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、鹵素、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基-磺?；?氨基或胍基取代。
通常，取代基選自羥基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氧代(其可以存在為互變異構(gòu)烯醇形式)、羧基、C1-6-烷基羰基、甲酰基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基；氨甲?；?和二(C1-6-烷基)烷基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、胍基、脲基、C1-6-烷基-磺?；?氨基、芳基-磺?；?氨基、雜芳基-磺?；?氨基、C1-6-烷基-磺?；?、C1-6-烷基-亞磺?；?、C1-6-烷基磺酰氧基、硫烷基、氨基、氨基-磺酰基、單-和二(C1-6-烷基)氨基-磺?；螓u素，其中任何烷基、烷氧基等等作為取代基時可以被羥基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧酸、C1-6-烷基羰基氨基、鹵素、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基-磺?；?氨基或胍基取代。在一些實施方案中，取代基選自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、硫烷基、羧基或鹵素，其中任何烷基、烷氧基等等作為取代基時可以被羥基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、鹵素、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基-磺?；?氨基或胍基取代。
在此使用的術(shù)語“前藥”旨在表示式I化合物的衍生物，其一旦曝露于生理條件時將釋放式(I)化合物，其然后將能夠表現(xiàn)出期望的生物學作用。前藥的實例是酯(羧酸酯、磷酸酯、硫酸酯等)、酸不穩(wěn)定醚、縮醛、縮酮等。
術(shù)語“可藥用鹽”旨在包括酸加成鹽和堿性鹽。酸加成鹽的說明性實例是與無毒性酸形成的可藥用鹽。這種有機鹽的實例是與馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙-亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶堿乙酸以及8-鹵代茶堿(例如8-溴代茶堿)形成的那些有機鹽。這種無機鹽的實例是與鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的那些無機鹽。堿性鹽的實例是其中(剩余的)抗衡離子選自堿金屬，例如鈉和鉀，堿土金屬，例如鈣，以及銨離子(+N(R)3R′，其中R和R′獨立地表示任選取代的C1-6-烷基、任選取代的C2-6-烯基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基)的鹽。可藥用鹽是例如在Remington′s PharmaceuticalSciences，17版，Alfonso R.Gennaro(編輯)，Mack PublishingCompany，Easton，PA，U.S.A.，1985及更近的版本和在Encyclopediaof Pharmaceutical Technology中描述的那些。因而，這里使用的術(shù)語“其酸加成鹽或堿性鹽”旨在包含這些鹽。而且，化合物以及任何中間體或起始物質(zhì)也可以存在為水合形式。
實施方案V1、V2、V3和V4的功能主要認為是立體空間特性，即可決定基團R1-R4的取向。然而，也認為選擇雜原子作為V1、V2、V3和V4中的一個或多個可能創(chuàng)建與其它實體的偶極相互作用并因而影響例如通式(I)的化合物的溶解性。
V1、V2、V3和V4獨立地選自碳原子、非季氮原子、氧原子和硫原子，并且V4另外可以選自一條鍵，以使-V1-V2-V3-V4-與V1和V4所連接的原子一起形成一個芳環(huán)或雜芳環(huán)；這種芳環(huán)和雜芳環(huán)的特別有用的實例是選自苯環(huán)、噻吩環(huán)(V1＝S、V2＝V3＝C(-)和V4＝鍵；V2＝S、V1＝V3＝C(-)和V4＝鍵；或V3＝S、V1＝V2＝C(-)和V4＝鍵)、呋喃環(huán)(V1＝O、V2＝V3＝C(-)和V4＝鍵；V2＝O、V1＝V3＝C(-)和V4＝鍵；或V3＝O、V1＝V2＝C(-)和V4＝鍵)、吡唑環(huán)(V1＝N(-)、V2＝N、V3＝C(-)和V4＝鍵；V1＝N，V2＝N(-)，V3＝C(-)和V4＝鍵)、咪唑環(huán)(V1＝N(-)、V2＝C(-)、V3＝N和V4＝鍵；V1＝N、V2＝C(-)、V3＝N(-)和V4＝鍵)、吡啶環(huán)(V1＝N、V2＝V3＝V4＝C(-)；V2＝N、V1＝V3＝V4＝C(-)；V3＝N、V1＝V2＝V4＝C(-)和V4＝N、V1＝V2＝V3＝C(-))、嘧啶環(huán)(V1＝V3＝N，V2＝V4＝C(-)；V2＝V4＝N；V1＝V3＝C(-))、吡嗪(V1＝V4＝N，V2＝V3＝C(-))、噠嗪環(huán)(V1＝V2＝N，V3＝V4＝C(-)；V2＝V3＝N、V1＝V4＝C(-)；V3＝V4＝N、V1＝V2＝C(-))、噻唑環(huán)(V1＝N、V2＝C(-)、V3＝S、V4＝鍵；V1＝S、V2＝C(-)、V3＝N、V4＝鍵)和異噻唑環(huán)(V1＝N、V2＝S、V3＝C(-)、V4＝鍵；V1＝S、V2＝N、V3＝C(-)、V4＝鍵；V1＝C(-)、V2＝S、V3＝N、V4＝鍵；V1＝C(-)、V2＝N、V3＝S、V4＝鍵)那些。
對于每個雜芳環(huán)的V1、V2、V3和V4的含義僅確定用于說明雜原子的多種取向是可能的目的。而且，應(yīng)該理解，各個環(huán)攜帶根據(jù)通式(I)的取代基R1、R2、R3和R4(如果適用)。因而，對作為V1、V2、V3和V4的可能含義的“C(-)”和“N(-)”作出的說明是用于描述所考慮的原子攜帶取代基(其可以是氫)的目的?！癗”的說明表示各個原子不攜帶“R”取代基，即相應(yīng)的“R”缺失。
在一個實施方案中，-V1-V2-V3-V4-與V1和V4所連接的原子一起形成選自苯環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)、吡唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪和噠嗪環(huán)的環(huán)，特別是選自苯環(huán)和其中氮原子代表V3的吡啶環(huán)(也參見實施例)的環(huán)。根據(jù)通式(I)，各個環(huán)(芳環(huán)或雜芳環(huán))攜帶取代基R1-R4(如果適用)。
取代基R1-R4(如果適用)據(jù)認為至少部分負責生物學效果(例如化合物在癌細胞中抑制細胞增殖的能力)。
在一個實施方案中，R1、R2、R3和R4當連接碳原子時獨立地選自氫、任選取代的C1-6-烷基、任選取代的C2-6-烯基、羥基、任選取代的C1-6-烷氧基、任選取代的C2-6-烯氧基、羧基、任選取代的C1-6-烷氧基羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基氧基、甲?；被?、單-和二(C1-6-烷基)氨基、氨甲?；?、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基磺?；被?、氰基、脲基、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基氨基、C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基亞磺?；?、氨基磺?；?、單-和二(C1-6-烷基)氨基磺?；?、硝基、任選取代的C1-6-烷硫基和鹵素，作為氨基取代基的任何C1-6-烷基任選被羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代；而R1、R2、R3和R4當連接氮原子時獨立地選自氫、任選取代的C1-6-烷基、羥基、任選取代的C1-6-烷氧基、任選取代的C1-6-烷氧基羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基、甲?；?和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基、C1-6-烷基羰基氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基磺酰基和C1-6-烷基亞磺?；黄渲凶鳛榘被〈娜魏蜟1-6-烷基任選被羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代，并且其中任何芳基、雜環(huán)基、和雜芳基可以任選被取代。
更特別地，R1、R2、R3和R4獨立地選自氫、鹵素、任選取代的C1-6-烷基、羥基，任選取代的C1-6-烷氧基、任選取代的C1-6-烷氧基羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基、氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基磺?；被?和二(C1-6-烷基)氨基磺?；蛦?和二(C1-6-烷基)氨基，其中任何作為氨基取代基的C1-6-烷基任選被羥基、C1-6-烷氧基，氨基，單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代，例如選自氫、任選取代的C1-6-烷基、羥基、任選取代的C1-6-烷氧基、任選取代的C1-6-烷氧基羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基、氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基磺?；被?和二(C1-6-烷基)氨基磺?；蛦?和二(C1-6-烷基)氨基，其中任何作為氨基取代基的C1-6-烷基任選被羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代。
作為以上的備選，在一個實施方案中，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成雜環(huán)或雜芳環(huán)；并且在另一實施方案中，R1和R2可以與它們所連接的碳原子一起形成芳環(huán)或碳環(huán)。
在一個特別的變體中，當V1是碳原子時，R1選自氫、鹵素、C1-6-烷基、三氟甲基和C1-6-烷氧基。
在另一個變體中，當V2是碳原子時，R2選自氫、鹵素、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基和任選取代的雜芳基。
在更另外的變體中，當V3是碳原子時，R3選自氫、任選取代的C1-6-烷氧基、鹵素、氰基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基、氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基磺?；被蛦?和二(C1-6-烷基)氨基磺酰基。
在更進一步另外的變體中，當V4是碳原子時，R4選自氫。
根據(jù)本發(fā)明的主要實施方案中，據(jù)認為取代基X1和X2必須包括直接結(jié)合到苯環(huán)的雜原子，參見更上面的定義。(也參見更下面描述的備選的實施方案。)在一個實施方案中，X1和X2獨立地選自羥基、任選取代的C1-6-烷氧基、任選取代的C1-6-烷基羰基氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基，C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基磺酰基氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基氨基、C1-6-烷酰氧基和單-和二(C1-6-烷基)氨基磺?；?，其中作為氨基取代基的任何C1-6-烷基任選被羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基或鹵素取代。
在更優(yōu)選的實施方案中，X1和X2獨立地選自鹵素、OR6、OCOR5、N(R6)2、NHCOR5、NHSO2R5和NHCON(R6)2，其中R5選自C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，以及每個R6獨立地選自氫、C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，例如選自O(shè)R6、OCOR5、N(R6)2、NHCOR5、NHSO2R5和NHCON(R6)2，其中R5選自C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，以及每個R6獨立地選自氫、C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，特別是X1和X2獨立地選自鹵素、羥基、OAc、NH2、NMe2、NHAc、NHSO2Me和NHCONMe2，例如選自羥基、OAc、NH2、NMe2、NHAc、NHSO2Me和NHCONMe2。
已經(jīng)說過，目前據(jù)認為對于兩個苯環(huán)X1和X2可以是相同的，即X1＝X2。這具有可獲得非手性化合物的優(yōu)勢。在制藥方面，手性藥物的使用通常需要分離單獨的立體異構(gòu)形式。另一優(yōu)勢體現(xiàn)在合成途徑中。一個步驟引入兩個PhX基團節(jié)約了至少一個合成步驟和相關(guān)的時間，并增加了該制備過程的總產(chǎn)率。
盡管在通式(I)中沒有明確規(guī)定，據(jù)認為在苯環(huán)中引入氟原子可以提供某種優(yōu)勢。因而如上定義的，化合物的一種變體是其中X1和X2連接的苯環(huán)每一個進一步可以由一個、兩個、三個或四個氟原子取代，特別是X1和X2連接的每個苯環(huán)由兩個氟原子在分別相對于取代基X1和X2的鄰位取代的那些化合物。
結(jié)構(gòu)元件＞Y(＝Q)n認為不是特別關(guān)鍵。然而，為合成的原因，優(yōu)選Y是碳原子以及Q是氧原子，即＞Y(＝Q)n是＞C＝O。備選地，Y是硫原子、n是2，以及每個Q是氧原子，即＞Y(＝Q)n是＞S(＝O)2。
據(jù)認為RN可選自廣泛的取代基。然而，當前認為如果RN選自氫、C1-6-烷基、氨基和C1-6-烷基羰基氨基可能是有利的。更優(yōu)選的是其中RN是氫的實施方案(見圖1)。
鑒于以上以及鑒于目前的生物數(shù)據(jù)，提出某些亞類的化合物可表現(xiàn)出特別的優(yōu)勢，參見以下定義的亞類(a)化合物的一個亞類是其中V1、V2、V3、V4全部是碳原子，＞Y(＝Q)n是＞C＝O以及RN是氫的那些。
在于此的第一個實施方案中，R4是氫；特別是，R3和R4都是氫。
在該亞類內(nèi)的第二個實施方案中，其可以與第一個實施方案組合，R1是C1-4-烷基以及R2是鹵素，例如R1是甲基以及R2是氯。
在該亞類內(nèi)的第三個實施方案中，其可以與第一個實施方案組合，R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)，例如芳環(huán)、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)，特別是芳環(huán)或碳環(huán)。
在該亞類內(nèi)的可以與前述實施方案組合的第四個實施方案中，X1和X2各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-4-烷氧基、氨基和二甲基氨基。
在該亞類內(nèi)可以與第一個實施方案組合的第五個實施方案中，R1、R2和R4都是氫。
在該亞類內(nèi)可以與第五個實施方案組合的第六個實施方案中，R3選自氫、鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、硝基、C1-4-烷基(例如甲基)、C1-4-烷氧基(例如甲氧基)、三氟甲氧基、氨基、羧基和二甲基氨基羰基，特別是氫、鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、硝基、甲基、甲氧基和氨基。
在該亞類內(nèi)可以與第五或第六個實施方案組合的第七個實施方案中，X1和X2各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-4-烷氧基、氨基和二甲基氨基。
在該亞類內(nèi)的第八個實施方案中，R2、R3和R4都是氫。
在該亞類內(nèi)可以與第八個實施方案組合的第九個實施方案中，R1選自氟、氯、溴、C1-4-烷基(例如甲基或叔丁基)、三氟甲基、C1-4-烷氧基(例如甲氧基)和二甲基氨基羰基。
在可以與第八和第九個實施方案任何之一組合的第十個實施方案中，X1和X2各自獨立地選自鹵素(例如氟)、羥基、C1-4-烷氧基(例如甲氧基)、氨基和二甲基氨基。
在可以與第一個實施方案組合的第十一個實施方案中，R1選自鹵素(例如氟、氯、溴)、C1-4-烷基(例如甲基或叔丁基)、三氟甲基、C1-4-烷氧基(例如甲氧基)和二甲基氨基羰基，R2選自氫和鹵素，并且R3選自氫、鹵素、C1-4-烷基(例如甲基)和氨基；其中R2和R3不都是氫。
在該亞類和任何的實施方案中還優(yōu)選以下變體，其中X1和X2是相同的。
(b)另一亞類的化合物是這樣的化合物其中至少V1、V2、V3和V4之一選自非季氮原子、氧原子和硫原子，并且其中V4進一步可選自一條鍵，以使-V1-V2-V3-V4-與V1和V4所連接的原子一起形成雜芳環(huán)。在此情況下，雜芳環(huán)優(yōu)選選自吡啶環(huán)和吡唑環(huán)。
在該亞類中，進一步優(yōu)選的是＞Y(＝Q)n是＞C＝O并且RN是氫。同樣優(yōu)選的是其中X1和X2相同的實施方案。
本發(fā)明的另一方面涉及3，3-二苯基-1，3-二氫-吲哚-2-酮類型的式(IIa)化合物及其可藥用鹽和其前藥(如上進一步定義)用于制備用來治療哺乳動物癌癥的藥物的用途 其中R1選自氫、鹵素、C1-6烷基、三氟甲基和C1-6烷氧基；R2選自氫、鹵素、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基和任選取代的雜芳基；R3選自氫、任選取代的C1-6-烷氧基、鹵素、氰基和任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基、氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基磺?；被蛦?和二(C1-6-烷基)氨基磺?；?；Z是CH或N；并且X1和X2獨立地選自鹵素、OR6、OCOR5、N(R6)2、NHCOR5、NHSO2R5和NHCON(R6)2，其中R5選自C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，并且每個R6獨立地選自氫、C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
如上，X1和X2所連接的苯環(huán)每一個可以由一個、兩個、三個或四個氟原子取代，特別地，X1和X2連接的每個苯環(huán)由兩個氟原子分別在相對于取代基X1和X2的鄰位取代。
在一個實施方案中，X1和X2獨立地選自O(shè)R6、OCOR5、N(R6)2、NHCOR5、NHSO2R5和NHCON(R6)2，其中R5選自C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，并且每個R6獨立地選自氫、C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
在該方面可與前面提及的實施方案組合的一個變體中，R1選自C1-6-烷基和C1-6-烷氧基，例如選自甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、和異丙氧基，特別選自甲氧基、乙氧基和異丙氧基，或選自甲基、乙基和異丙基。
在該方面可與前面提及的實施方案和變體組合的另一個變體中，R2選自氫、氯、甲氧基、二甲基氨基、苯基、苯氧基、任選取代的噻吩-2-基和任選取代的噻吩-3-基。
依然在該方面可與前面提及的實施方案和變體組合的另一個變體中，R3選自氫、甲氧基、氟、氯、氰基、苯基、苯氧基、任選取代的噻吩-2-基和任選取代的噻吩-3-基、氨基、乙酰氨基、甲基磺?；被投谆被酋；?br> 依然在其它的變體中，X1和X2獨立地選自鹵素、羥基、OAc、NH2、NMe2、NHAc、NHSO2Me和NHCONMe2，例如選自羥基、OAc、NH2、NMe2、NHAc、NHSO2Me和NHCONMe2。
在這一方面，各X1和X2優(yōu)選為相同的。
本發(fā)明的另一方面涉及3，3-二苯基-1，3-二氫-吲哚-2-酮類型的式(IIb)化合物；及其可藥用鹽和前藥用于制備用來治療哺乳動物癌癥的藥物的用途 其中R1、R2和R3在連接至碳原子時獨立地選自氫、任選取代的C1-6-烷基、任選取代的C2-6-烯基、羥基、任選取代的C1-6-烷氧基、任選取代的C2-6-烯氧基、羧基、任選取代的C1-6-烷氧羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基，任選取代的C1-6-烷基羰氧基、甲?；?、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、氨甲?；?、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基磺?；被⑶杌?、脲基、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基氨基、C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷基磺?；1-6-烷基亞磺?；?、氨基磺酰基、單-和二(C1-6-烷基)氨基磺?；⑾趸?、任選取代的C1-6-烷硫基和鹵素，其中任何作為氨基取代基的C1-6-烷基任選由羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代；而
R1、R2和R3在連接至氮原子時獨立地選自氫、任選取代的C1-6-烷基、羥基、任選取代的C1-6-烷氧基、任選取代的C1-6-烷氧羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基、甲酰基、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基、C1-6-烷基羰基氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基磺?；虲1-6-烷基亞磺?；?；其中作為氨基取代基的任何C1-6-烷基任選由羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代，并且其中任何芳基、雜環(huán)基和雜芳基可以任選被取代；或其中R1和R2與它們所連接的碳和/或氮原子一起形成雜環(huán)、雜芳環(huán)、芳環(huán)或碳環(huán)；Z是CH或N；并且X1和X2獨立地選自鹵素、OR6、OCOR5、N(R6)2、NHCOR5、NHSO2R5和NHCON(R6)2，其中R5選自C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，并且每個R6獨立地選自氫、C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
在一個實施方案中，R1、R2和R3獨立地選自氫、鹵素、任選取代的C1-6-烷基、羥基、任選取代的C1-6-烷氧基、任選取代的C1-6-烷氧羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基、氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基磺?；被?和二(C1-6-烷基)氨基磺?；?、硝基、氰基和單-和二(C1-6-烷基)氨基；其中作為氨基取代基的任何C1-6-烷基任選由羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代；優(yōu)選地，R1、R2和R3獨立地選自氫、任選取代的C1-6-烷基、羥基、任選取代的C1-6-烷氧基、任選取代的C1-6-烷氧羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基、氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基磺?；被?和二(C1-6-烷基)氨基磺?；⑾趸?、氰基和單-和二(C1-6-烷基)氨基，其中作為氨基取代基的任何C1-6-烷基任選由羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代。
另一個實施方案，R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成雜環(huán)或雜芳環(huán)；在另一個實施方案中，R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成芳環(huán)或碳環(huán)；在上述方面和實施方案的優(yōu)選變體中，Z是CH。
在上述方面、實施方案和變體的進一步的優(yōu)選變體中，X1和X2獨立地選自鹵素、OR6、OCOR5、N(R6)2、NHCOR5、NHSO2R5和NHCON(R6)2，其中R5選自C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，并且每個R6獨立地選自氫、C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；特別地，X1和X2獨立地選自鹵素、OR6和OCOR5，其中R5選自C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，并且每個R6獨立地選自氫、C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
在上述方面、實施方案和變體的進一步優(yōu)選變體中，R1和R2獨立地選自氫、鹵素、C1-6-烷基、氰基、三氟甲基和C1-6-烷氧基；R3選自氫、C1-6-烷氧基、鹵素、硝基、氰基和氨基。
備選的實施方案適用于在上文中定義的用途的備選亞類化合物基本上如上文中對式(I)化合物的定義，但有所修改即X1和X2不相同。在于此的一個主要實施方案中，X1和X2之一是如上文中對X1和X2定義的，而X1和X2中的另一個是碳取代基，例如選自任選取代的C1-6-烷基、任選取代的C2-6-烯基、羧基、任選取代的C1-6-烷氧羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基、甲?；?、氨甲?；?和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氰基、芳基、芳基羰基、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、雜芳基、雜芳基羰基的取代基，其中作為氨基取代基的任何C1-6-烷基任選由羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代，并且其中任何芳基、雜環(huán)基和雜芳基可以任選被取代。剩余的取代基是如上定義的。
因而，本發(fā)明的其它方面涉及3，3-二苯基-1，3-二氫-吲哚-2-酮類型的式(IIc)化合物及其可藥用鹽和前藥(如上進一步定義)用于制備用來治療哺乳動物癌癥的藥物的用途 其中R1選自氫、鹵素、C1-6-烷基、三氟甲基和C1-6-烷氧基；R2選自氫、鹵素、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基和任選取代的雜芳基；R3選自氫、任選取代的C1-6-烷氧基、鹵素、氰基和任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基、氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基磺?；被蛦?和二(C1-6-烷基)氨基磺酰基；Z是CH或N；并且X1和X2之一選自鹵素、OR6、OCOR5、N(R6)2、NHCOR5、NHSO2R5和NHCON(R6)2，其中R5選自C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，并且每個R6獨立地選自氫、C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；并且X1和X2中的另一個選自任選取代的C1-6-烷基、任選取代的C2-6-烯基、羧基、任選取代的C1-6-烷氧羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基、甲?；?、氨甲酰基、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氰基、芳基、芳基羰基、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、雜芳基、雜芳基羰基，其中作為氨基取代基的任何C1-6-烷基任選由羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代，并且其中任何芳基、雜環(huán)基和雜芳基可以任選被取代。
上文中詳細說明化合物(IIa)的實施方案作必要的修正也適用于式(IIc)化合物。
本發(fā)明的其它方面涉及3，3-二苯基-1，3-二氫-吲哚-2-酮類型的式(IId)化合物及其可藥用鹽和前藥用于制備用來治療哺乳動物癌癥的藥物的用途
其中R1、R2和R3在連接至碳原子時獨立地選自氫、任選取代的C1-6-烷基、任選取代的C2-6-烯基、羥基、任選取代的C1-6-烷氧基、任選取代的C2-6-烯氧基、羧基、任選取代的C1-6-烷氧羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基、任選取代的C1-6-烷基羰氧基、甲?；?、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、氨甲?；?、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基磺?；被?、氰基、脲基、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基氨基、C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基亞磺?；?、氨基磺?；?和二(C1-6-烷基)氨基磺?；⑾趸?、任選取代的C1-6-烷硫基和鹵素，其中作為氨基取代基的任何C1-6-烷基任選由羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代；而R1、R2和R3在連接至氮原子時獨立地選自氫、任選取代的C1-6-烷基、羥基、任選取代的C1-6-烷氧基、任選取代的C1-6-烷氧羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基、甲?；?和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基、氨基、C1-6-烷基羰基氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基磺?；虲1-6-烷基亞磺?；?；其中作為氨基取代基的任何C1-6-烷基任選由羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代，并且其中任何芳基、雜環(huán)基和雜芳基可以任選被取代；或其中R1和R2與它們所連接的碳和/或氮原子一起形成雜環(huán)、雜芳環(huán)、芳環(huán)或碳環(huán)；Z是CH或N；并且X1和X2之一選自鹵素、OR6、OCOR5、N(R6)2、NHCOR5、NHSO2R5和NHCON(R6)2，其中R5選自C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，并且每個R6獨立地選自氫、C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；并且X1和X2中的另一個選自任選取代的C1-6-烷基、任選取代的C2-6-烯基、羧基、任選取代的C1-6-烷氧羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基、甲?；?、氨甲?；?、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氰基、芳基、芳基羰基、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、雜芳基、雜芳基羰基，其中作為氨基取代基的任何C1-6-烷基任選由羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代，并且其中任何芳基、雜環(huán)基和雜芳基可以任選被取代。
上文中詳細說明化合物(IIb)的實施方案作必要的修正也適用于式(IId)化合物。
目前非常有意義的式I化合物是下面作為1-225項列出的化合物1 5-氨基-6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮2 5-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮3 5-氟-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮4 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮5 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮6 6-溴-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮7 6-溴-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮8 6-溴-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5，7-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮9 6-溴-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈10 6-溴-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-甲氧基-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮
11 6-溴-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲氧基-1，3-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮12 6-溴-7-乙基-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮13 6-溴-7-乙基-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮14 6-溴-5-乙基-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮15 6-溴-7-乙基-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈16 6-溴-7-乙基-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-甲氧基-1，3-二氫-吲哚-2-酮17 6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮18 6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮19 6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5，7-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮20 6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈21 6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-甲氧基-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮22 6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲氧基-1，3-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮23 6-氯-7-乙基-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮24 6-氯-7-乙基-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮25 6-氯-5-乙基-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮26 6-氯-7-乙基-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈27 6-氯-7-乙基-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-甲氧基-1，3-二氫-吲哚-2-酮28 6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-甲基-7-甲氧基-1，3-二氫-吲哚-2-酮29 6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲氧基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈30 6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲氧基-1，3-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮；31 6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲氧基-5-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮32 6-氯-5-乙基-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲氧基-1，3-二氫-吲哚-2-酮33 6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5，7-二甲氧基-1，3-二氫-吲哚-2-酮34 N-{4-[3-(4-乙酰氨基-苯基)-5-氯-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酰胺；35 N-{4-[5-氯-3-(4-甲磺酰氨基-苯基)-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；36 N-{4-[3-(4-乙酰氨基-苯基)-6-氯-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酰胺；37 N-{4-[6-氯-3-(4-甲磺酰氨基-苯基)-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；38 N-{4-[3-(4-乙酰氨基-苯基)-5-氯-7-甲氧基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酰胺；39 N-{4-[5-氯-3-(4-甲磺酰氨基-苯基)-7-甲氧基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
40 N-{4-[3-(4-乙酰氨基-苯基)-6-氯-7-甲氧基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酰胺；以及41 N-{4-[6-氯-3-(4-甲磺酰氨基-苯基)-7-甲氧基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；42 2-氯-6，6-雙-(4-羥基-苯基)-3-甲基-4，6-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]咪唑-5-酮43 乙酸4-[6-(4-乙酰氧基-苯基)-2-氯-3-甲基-5-氧-3，4，5，6-四氫-吡咯并[2，3-d]咪唑-6-基]-苯酯44 6，6-雙-(4-氨基-苯基)-2-氯-3-甲基-4，6-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]咪唑-5-酮45 2-氯-6，6-雙-(4-二甲基氨基-苯基)-3-甲基-4，6-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]咪唑-5-酮46 N-{4-[6-(4-乙酰氨基-苯基)-2-氯-3-甲基-5-氧-3，4，5，6-四氫-吡咯并[2，3-d]咪唑-6-基]-苯基}-乙酰胺47 N-{4-[2-氯-6-(4-甲磺酰氨基-苯基)-3-甲基-5-氧-3，4，5，6-四氫-吡咯并[2，3-d]咪唑-6-基]-苯基}-甲磺酰胺48 4，4-雙-(4-羥基-苯基)-1-甲基-4，6-二氫-吡咯并[2，3-c]吡唑-5-酮49 乙酸4-[4-(4-乙酰氧基-苯基)-1-甲基-5-氧-1，4，5，6-四氫-吡咯并[2，3-c]吡唑-4-基]-苯酯50 4，4-雙-(4-氨基-苯基)-1-甲基-4，6-二氫-1H-吡咯并[2，3-c]吡唑-5-酮51 N-{4-[4-(4-甲磺酰氨基-苯基)-1-甲基-5-氧-1，4，5，6-四氫-吡咯并[2，3-c]吡唑-4-基]-苯基}-甲磺酰胺52 4，4-雙-(4-二甲基氨基-苯基)-1-甲基-4，6-二氫-吡咯并[2，3-c]吡唑-5-酮53 N-{4-[4-(4-乙酰氨基-苯基)-1-甲基-5-氧-1，4，5，6-四氫-吡咯并[2，3-c]吡唑-4-基]-苯基}-乙酰胺54 4，4-雙-(4-羥基-苯基)-2-甲基-2，6-二氫-4H-吡咯并[2，3-c]吡唑-5-酮55 乙酸4-[4-(4-乙酰氧基-苯基)-2-甲基-5-氧-2，4，5，6-四氫-吡咯并[2，3-c]吡唑-4-基]-苯酯56 4，4-雙-(4-氨基-苯基)-2-甲基-2，6-二氫-4H-吡咯并[2，3-c]吡唑-5-酮57 4，4-雙-(4-二甲基氨基-苯基)-2-甲基-2，6-二氫-4H-吡咯并[2，3-c]吡唑-5-酮58 N-{4-[4-(4-乙酰氨基-苯基)-2-甲基-5-氧-2，4，5，6-四氫-吡咯并[2，3-c]吡唑-4-基]-苯基}-乙酰胺59 N-{4-[4-(4-甲磺酰氨基-苯基)-2-甲基-5-氧-2，4，5，6-四氫-吡咯并[2，3-c]吡唑-4-基]-苯基}-甲磺酰胺60 4，4-雙-(4-羥基-苯基)-4，6-二氫-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-酮61 乙酸4-[4-(4-乙酰氧基-苯基)-5-氧-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-b]吡唑-4-基]-苯酯62 4，4-雙-(4-氨基-苯基)-4，6-二氫-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-酮63 4，4-雙-(4-二甲基氨基-苯基)-4，6-二氫-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-酮64 N-{4-[4-(4-乙酰基氨基-苯基)-5-氧-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]-苯基}-乙酰胺65 N-{4-[4-(4-甲磺酰氨基-苯基)-5-氧-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]-苯基}-甲磺酰胺66 2-氯-4，4-雙-(4-羥基-苯基)-4，6-二氫-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-酮67 乙酸4-[4-(4-乙酰氧基-苯基)-2-氯-5-氧-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]-苯酯68 4，4-雙-(4-氨基-苯基)-2-氯-4，6-二氫-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-酮69 2-氯-4，4-雙-(4-二甲基氨基-苯基)-4，6-二氫-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-酮
70 N-{4-[4-(4-乙?；被?苯基)-2-氯-5-氧-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]-苯基}-乙酰胺71 N-{4-[2-氯-4-(4-甲磺酰氨基-苯基)-5-氧-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]-苯基}-甲磺酰胺72 4，4-雙-(4-羥基-苯基)-4，6-二氫-呋喃并[2，3-b]吡咯-5-酮73 乙酸4-[4-(4-乙酰氧基-苯基)-5-氧-5，6-二氫-4H-呋喃并[2，3-b]吡咯-4-基]-苯酯74 4，4-雙-(4-氨基-苯基)-4，6-二氫-呋喃并[2，3-b]吡咯-5-酮75 4，4-雙-(4-二甲基氨基-苯基)-4，6-二氫-呋喃并[2，3-b]吡咯-5-酮76 N-{4-[4-(4-乙酰基氨基-苯基)-5-氧-5，6-二氫-4H-呋喃并[2，3-b]吡咯-4-基]-苯基}-乙酰胺77 N-{4-[4-(4-甲磺酰氨基-苯基)-5-氧-5，6-二氫-4 H-呋喃并[2，3-b]吡咯-4-基]-苯基}-甲磺酰胺78 2-氯-4，4-雙-(4-羥基-苯基)-4，6-二氫-呋喃并[2，3-b]吡咯-5-酮79 乙酸4-[4-(4-乙酰氧基-苯基)-2-氯-5-氧-5，6-二氫-4H-呋喃并[2，3-b]吡咯-4-基]-苯酯80 4，4-雙-(4-氨基-苯基)-2-氯-4，6-二氫-呋喃并[2，3-b]吡咯-5-酮81 2-氯-4，4-雙-(4-二甲基氨基-苯基)-4，6-二氫-呋喃并[2，3-b]吡咯-5-酮82 N-{4-[4-(4-乙?；被?苯基)-2-氯-5-氧-5，6-二氫-4H-呋喃并[2，3-b]吡咯-4-基]-苯基}-乙酰胺83 N-{4-[2-氯-4-(4-甲磺酰氨基-苯基)-5-氧-5，6-二氫-4H-呋喃并[2，3-b]吡咯-4-基]-苯基}-甲磺酰胺84 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-6-甲基-3，8-二氫-1 H-1，8-二氮雜-as-indacen-2-酮85 乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-6-甲基-2-氧-1，2，3，8-四氫-1，8-二氮雜-as-indacen-3-基]-苯酯86 3，3-雙-(4-氨基-苯基)-6-甲基-3，8-二氫-1H-1，8-二氮雜-as-indacen-2-酮87 3，3-雙-(4-二甲基氨基-苯基)-6-甲基-3，8-二氫-1H-1，8-二氮雜-as-indacen-2-酮88 N-{4-[3-(4-乙?；被?苯基)-6-甲基-2-氧-1，2，3，8-四氫-1，8-二氮雜-as-indacen-3-基]-苯基}-乙酰胺89 N-{4-[3-(4-甲磺酰氨基-苯基)-6-甲基-2-氧-1，2，3，8-四氫-1，8-二氮雜-as-indacen-3-基]-苯基}-甲磺酰胺90 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-苯并[g]吲哚-2-酮91 乙酸4-[3-(4-乙酰基氨基-苯基)-2-氧-2，3-二氫-1H-苯并[g]吲哚-3-基]-苯酯92 3，3-雙-(4-氨基-苯基)-1，3-二氫-苯并[g]吲哚-2-酮93 3，3-雙-(4-二甲基氨基-苯基)-1，3-二氫-苯并[g]吲哚-2-酮94 N-{4-[3-(4-乙?；被?苯基)-2-氧-2，3-二氫-1H-苯并[g]吲哚-3-基]-苯基}-乙酰胺95 N-{4-[3-(4-甲磺酰氨基-苯基)-2-氧-2，3-二氫-1H-苯并[g]吲哚-3-基]-苯基)-甲磺酰胺96 1-氨基-6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮97 乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-1-氨基-6-氯-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯酯98 N-{4-[3-(4-乙酰氨基-苯基)-1-氨基-6-氯-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酰胺；99 N-{4-[1-氨基-6-氯-3-(4-甲磺酰氨基-苯基)-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；100 乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-1-乙酰氨基-6-氯-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯酯101 N-[3，3-雙-(4-氨基-苯基)-6-氯-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-吲哚-1-基]-乙酰胺102 N-[6-氯-3，3-雙-(4-二甲基氨基-苯基)-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-吲哚-1-基]-乙酰胺103 N-[3，3-雙-(4-乙酰氨基-苯基)-6-氯-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-吲哚-1-基]-乙酰胺104 N-[6-氯-3，3-雙-(4-甲磺酰氨基-苯基)-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-吲哚-1-基]-乙酰胺105 6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-硫酮106 乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-6-氯-7-甲基-2-硫代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯酯107 3，3-雙-(4-氨基-苯基)-6-氯-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-硫酮108 6-氯-3，3-雙-(4-二甲基氨基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-硫酮109 N-{4-[3-(4-乙酰氨基-苯基)-6-氯-7-甲基-2-硫代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酰胺110 甲磺酸4-[6-氯-3-(4-甲磺酰氧基-苯基)-7-甲基-2-硫代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯酯111 乙酸4-[4-(4-乙酰氧基-苯基)-2-氯-5-硫代-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基]-苯酯112 乙酸4-[4-(4-乙酰氧基-苯基)-2-氯-5-硫代-5，6-二氫-4H-呋喃并[2，3-b]吡咯-4-基]-苯酯113 6，6-雙-(4-氨基-苯基)-2-氯-3-甲基-4，6-二氫-噻吩并[3，2-b]比咯-5-硫酮114 2-氯-6，6-雙-(4-二甲基氨基-苯基)-3-甲基-4，6-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]咪唑-5-硫酮115 N-{4-[6-(4-乙酰氨基-苯基)-3-氯-5-硫代-1，4，5，6-四氫-吡咯并[3，2-c]吡唑-6-基]-苯基}-乙酰胺116 甲磺酸4-[2-氯-4-(4-甲磺酰氧基-苯基)-5-硫代-5，6-二氫-4H-呋喃并[2，3-b]吡咯-4-基]-苯酯
117 6-氯-7-環(huán)丙基-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮118 6-氯-7-環(huán)丙基-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮119 6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-三氟甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮120 6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-三氟甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮121 6-氯-7-環(huán)丙氧基-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮122 6-氯-7-環(huán)丙氧基-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮123 6-(4-氟-苯氧基)-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-三氟甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮124 乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-6-氯-7-環(huán)丙基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯酯125 乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-6-氯-7-環(huán)丙基-2-氧-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基]-苯酯126 乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-6-氯-2-氧-7-三氟甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯酯127 乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-6-氯-2-氧-7-三氟甲基-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基]-苯酯128 乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-6-氯-7-環(huán)丙氧基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯酯129 乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-6-氯-7-環(huán)丙氧基-2-氧-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基]-苯酯130 乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-6-(4-氟-苯氧基)-2-氧-7-三氟甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯酯131 二甲基氨基-乙酸4-{6-氯-7-環(huán)丙基-3-[4-(2-二甲基氨基-乙酰氧基)-苯基]-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基}-苯酯
132 二甲基氨基-乙酸4-{6-氯-7-環(huán)丙基-3-[4-(2-二甲基氨基-乙酰氧基)-苯基]-2-氧-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基}-苯酯133 二甲基氨基-乙酸4-{6-氯-3-[4-(2-二甲基氨基-乙酰氧基)-苯基]-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基}-苯酯134 6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-三氟甲氧基-1，3-二氫-吲哚-2-酮135 乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-6-氯-2-氧-7-三氟甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯酯136 二甲基氨基-乙酸4-{6-氯-3-[4-(2-二甲基氨基-乙酰氧基)-苯基]-2-氧-7-三氟甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基}-苯酯137 6-氯-4-氟-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮138 3-氯-7，7-雙-(4-羥基-苯基)-4-甲基-5，7-二氫-吡咯并[3，2-c]噠嗪-6-酮139 乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-6-氯-4-氟-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯酯140 乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-6-氯-4，7-二甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯酯141 乙酸4-[7-(4-乙酰氧基-苯基)-3-氯-4-甲基-6-氧-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，2-c]噠嗪-7-基]-苯酯142 6-氯-4，5-二氟-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮143 乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-6-氯-4，5-二氟-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯酯144 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-3，6，7，8-四氫-1H-1-氮雜-as-indacen-2-酮145 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3，6，7，8，9-六氫-苯并[g]吲哚-2-酮146 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-三氟甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮
147 7-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮148 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-7-腈149 7-乙基-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮150 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-嗎啉-4-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮151 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-異丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮152 7-叔丁基-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮153 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-7-羧酸二甲酰胺154 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮155 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-5-羧酸156 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-5-羧酸二甲酰胺157 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-(嗎啉-4-羰基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮158 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-4-甲氧基-1，3-二氫-吲哚-2-酮159 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-6-甲氧基-1，3-二氫-吲哚-2-酮160 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮161 6-氯-3，3-雙-(4-巰基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮162 N-{4-[3-(4-乙酰氨基-苯基)-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯基}-乙酰胺163 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮164 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-吡啶-3-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮165 7-溴-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮166 6-氯-3，3-雙-(4-甲磺?；?苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮167 6，6-雙-(4-羥基-苯基)-4，6-二氫-吡咯并[3，2-d]噻唑-5-酮
168 6，6-雙-(4-羥基-苯基)-2-甲基-4，6-二氫-吡咯并[3，2-d]噻唑-5-酮169 6，6-雙-(4-羥基-苯基)-2-異丙基-4，6-二氫-吡咯并[3，2-d]噻唑-5-酮170 2-氯-6，6-雙-(4-羥基-苯基)-4，6-二氫-吡咯并[3，2-d]噻唑-5-酮171 4，4-雙-(4-羥基-苯基)-4，6-二氫-吡咯并[3，2-d]異噻唑-5-酮172 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-酮173 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮174 3，3-雙-(4-氟-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮175 3，3-雙-(4-氟-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮176 3，3-雙-(4-氟-苯基)-7-異丙基-1，3-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮177 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-3，6，7，8-四氫-1H-1，5-二氮雜-as-indacen-2-酮178 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-3，6，7，8-四氫-1 H-1，4-二氮雜-as-indacen-2-酮179 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3，6，7，8，9-六氫-吡咯并[3，2-c]喹啉-2-酮180 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3，6，7，8，9-六氫-吡咯并[3，2-c]異喹啉-2-酮181 5-氟-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-3，6，7，8-四氫-1H-1-氮雜-as-indacen-2-酮182 7-乙基-5-氟-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮
183 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3，6，8-四氫-7-氧雜-1-氮雜-as-indacen-2-酮184 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3，7，8-四氫-6-氧雜-1-氮雜-as-indacen-2-酮185 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，6，7，9-四氫-3H-8-氧雜-1-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-2-酮186 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，7，8，9-四氫-3H-吡喃并(pyrano)[2，3-g]吲哚-2-酮187 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-3，6，7，8-四氫-1H-1，7-二氮雜-as-indacen-2-酮188 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3，7，8-四氫-1，7-二氮雜-as-indacene-2，6-二酮189 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7，8，8-三甲基-1，3，7，8-四氫-1，7-二氮雜-as-indacene-2，6-二酮190 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-碘-1，3-二氫-吲哚-2-酮191 5-氨基-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮192 5-氨基-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮193 6-溴-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮194 7-氟-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮195 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲氧基-1，3-二氫-吲哚-2-酮196 4，7-二氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮197 6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，7-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮198 6-氯-3，3-雙-(4-氟-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮199 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-(嗎啉-4-羰基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮200 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吡咯并[2，3-d]吡啶-2-酮201 N-{4-[6-氯-3-(4-甲磺酰氨基-苯基)-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯基}-甲磺酰胺202 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-4，7-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮203 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-碘-1，3-二氫-吲哚-2-酮204 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-吡啶-4-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮205 乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-6-氯-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯酯206 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-苯基-1，3-二氫-吲哚-2-酮207 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-噻吩-2-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮208 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-吡啶-4-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮209 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-噻吩-2-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮210 5，7-二氟-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮211 6-氟-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮212 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-6-甲氧基-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮213 6，7-二氟-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮214 6-氯-7-氟-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮215 5-氟-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮216 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-甲氧基-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮217 3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮218 7-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-4-甲氧基-1，3-二氫-吲哚-2-酮219 6-氟-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮220 N-[3，3-雙-(4-羥基-苯基)-2-氧-2，3-二氫-吲哚-1-基]-乙酰胺221 5-[3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧基]-戊酸甲酯222 5-[3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧基]-戊酸
223 5-[3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基]-戊酸甲酯224 5-[3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基]-戊酸225 7-氯-6-氟-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮治療方法本發(fā)明的另一方面涉及治療患有或易患癌癥的哺乳動物的方法，該方法包括施用治療有效量的上文定義的化合物給該哺乳動物。關(guān)于劑量、施用等的條件可以如以下進一步定義。
生物效應(yīng)本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通式(I)的許多化合物顯示出以比抑制MDA-231細胞增殖所需的濃度更低的濃度抑制MDA-468細胞的增殖。一種解釋該發(fā)現(xiàn)的可能機制是較于MDA-231細胞，通式(I)化合物在MDA-468細胞中選擇性抑制蛋白質(zhì)合成。我們現(xiàn)在的假設(shè)是通式(I)化合物通過選擇性抑制mTOR途徑激活和/或涉及調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成的其它生化途徑而抑制蛋白質(zhì)合成。
在蛋白質(zhì)印跡中通式(I)的化合物選擇性抑制mTOR途徑激活與細胞增殖和蛋白質(zhì)合成數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)。這提示在患者腫瘤材料或血液樣品中，用蛋白質(zhì)印跡或ELISA使用磷酸特異性抗體或總蛋白抗體通過測量p70S6K、4E-BP1或S6K磷酸化狀況，或通過測量p70S6K激酶活性，來檢測mTOR途徑活性，可能提供一種有用的用于選擇將對通式(I)化合物有反應(yīng)的患者的方法。備選地，在腫瘤材料或血液樣品中使用磷酸特異性抗體測量p70S6K或S6K磷酸化狀況或p70S6K激酶活性可能提供可用于確定在人臨床試驗中通式(I)化合物的藥物給藥劑量(dosing)的生物標記。
用于醫(yī)藥用途的化合物除了上面列出的更特定的醫(yī)藥用途，也認為這里定義的化合物的大多數(shù)通?？蓱?yīng)用于醫(yī)藥用途。
因而，本發(fā)明的另一方面涉及如上面定義的化合物用作藥物，附帶的限制是該化合物不是選自3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮和乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯酯的化合物。特別令人關(guān)注的式(i)化合物是上面定義的式(IIa)、(IIb)、(IIc)和(IId)的那些化合物。
新化合物如在介紹部分中提到的，一些根據(jù)通式(I)的化合物已經(jīng)在文獻中描述并且對這些化合物中的一些先前已經(jīng)描述了(無關(guān)的)生物效應(yīng)。
因而，本發(fā)明的更另外方面涉及如上面進一步定義的式(I)化合物 附帶的條件是該化合物不選自3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮，3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；3，3-雙-(4-羥基-苯基)-4，5-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5，7-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；5-溴-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮；5-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮；3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-甲氧基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯酯；以及乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-5-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯酯。
式(I)的化合物的說明以及優(yōu)選是如上面描述的。特別的，優(yōu)選的式(i)化合物是上面定義的式(IIa)、(IIb)、(IIc)和(IId)的那些化合物。
式(I)和式(IIa)-(IId)的化合物的制備所述7化合物通?？梢匀鐚嵤├糠种忻枋龅倪M行合成。
藥物組合物的配制式(I)化合物(以及更特定的式(II)化合物)適當配制成藥物組合物以便適合期望的施用途徑。
所述化合物的施用途徑可以是在血液或組織中引起的濃度符合治療有效濃度的任何合適的途徑。因而，例如，可以應(yīng)用下列施用途徑(盡管本發(fā)明并不限于此)經(jīng)口途徑、腸胃外途徑、皮膚途徑、鼻途徑、直腸途徑、陰道途徑和眼途徑。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明白，施用途徑取決于考慮的特定化合物；特別地，施用途徑的選擇取決于化合物的理化性質(zhì)連同患者的年齡和體重并取決于特定的疾病或病癥以及疾病或病癥的嚴重性。
所述化合物以任何適當?shù)牧堪谒幬锝M合物中，并通常含量為以重量計占該組合物總重量的約1-95％，例如1-10％。組合物可以適合經(jīng)口、腸胃外、直腸、皮膚、鼻、陰道和/或眼施用途徑的劑型存在。因而，組合物可以是例如片劑、膠囊、丸劑、粉劑、顆粒劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、包括水凝膠的凝膠劑、糊劑、軟膏劑、乳霜、膏劑、灌服劑、遞送裝置、栓劑、灌腸劑、可注射劑、埋植劑、噴霧劑、氣霧劑的形式和其它合適的形式。
藥物組合物可根據(jù)常規(guī)制藥實踐配制，見例如“Remington′sPharmaceutical Sciences”和由Swarbrick，J.&J.C.Boylan編輯的“Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”，MarcelDekker，Inc.，New York，1988。通常，將在此定義的化合物與(至少)一種可藥用載體或賦形劑一起配制?？伤幱幂d體或賦形劑是那些本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。鑒于上面提及的，式I化合物的合適的鹽的形成也將是明顯的。
因而，在另外方面，本發(fā)明提供了一種含有與可藥用載體組合的通式I化合物的藥物組合物。
化合物優(yōu)選為那些在“用于醫(yī)藥用途的化合物”下定義的化合物之一。
在一特別的實施方案中，化合物是如在“新的化合物”下定義的，即分別是式(I)和式(II)的新的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以配制成一旦施用基本上立即釋放活性化合物或在施用后任何基本上預(yù)定的時間或時間期限釋放活性化合物。后一種類型的組合物通常稱為控釋制劑。
在本文中，術(shù)語“控釋制劑”包含i)在延長的時間期限內(nèi)在體內(nèi)產(chǎn)生基本恒定藥物濃度的制劑，ii)在預(yù)定的延滯時間后，在延長的時間期限內(nèi)在體內(nèi)產(chǎn)生基本恒定藥物濃度的制劑，iii)在預(yù)定的時間期限內(nèi)，通過在體內(nèi)維持相對恒定有效的藥物水平而同時使與活性藥物物質(zhì)的血漿水平波動(鋸齒狀動力學模式)相關(guān)的不希望的副作用最小化而保持藥物作用的制劑iv)試圖通過例如將控釋組合物在空間上置于患病的組織或器官鄰近或置于其內(nèi)而使藥物作用局部化的制劑，v)試圖通過使用載體或化學衍生物遞送藥物至特定的靶細胞類型而定向藥物作用的制劑。
控釋制劑也可表示為“持續(xù)釋放”、“延長釋藥”、“程序化釋放”、“定時釋放”、“速率-控制的”和/或“定向釋放”的制劑。
控釋藥物組合物可以存在為任何合適的劑型，特別是有意用于經(jīng)口、腸胃外、皮膚、鼻、直腸、陰道和/或眼施用的劑型。實例包括單或多單位片劑或膠囊組合物、油溶液、混懸劑、乳劑、微膠囊、微球、毫微粒(nanoparticle)、脂質(zhì)體、例如意在用于經(jīng)口、腸胃外、皮膚、鼻、陰道或眼施用的遞送裝置。
用于經(jīng)口使用的固體劑型、控釋口服劑型、流體液狀組合物、腸胃外的組合物、控釋的腸胃外組合物、直腸的組合物、鼻的組合物、經(jīng)皮膚和局部的組合物、控釋的經(jīng)皮膚和局部的組合物，以及用于眼施用的組合物的制備將是藥物制劑領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員公知的。具體的制劑可以在“Remington′s Pharmaceutical Sciences”中找到。
膠囊、片劑和丸劑等可含有例如下列化合物作為粘合劑的微晶纖維素、樹膠或明膠；作為賦形劑的淀粉或乳糖；作為潤滑劑的硬脂酸鹽；多種甜味劑或增香劑。對于膠囊，該劑量單位可含有液體載體如脂肪油。同樣，糖衣或腸溶衣可為劑量單位的一部分。藥物組合物還可以是化合物和形成膠束乳狀液的脂質(zhì)的乳劑。
對于腸胃外、皮下、皮內(nèi)或局部施用，藥物組合物可包括無菌稀釋劑、緩沖劑、張度調(diào)節(jié)劑和抗菌劑?；钚曰衔锟梢耘c防止其降解或立即從體內(nèi)清除的載體一起制備，所述的載體包括具有控釋性質(zhì)的埋植體或微膠囊。對于靜脈內(nèi)施用，優(yōu)選的載體是生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水。
劑量在一個實施方案中，藥物組合物是單位劑量形式。在該實施方案中，每個單位劑型通常含有0.1-500mg，例如0.1-200mg，如0.1-100mg的化合物。
更通常地，該化合物優(yōu)選以每天約0.1-250mg/kg體重，例如每天約0.5-100mg/kg體重的量施用。
對于適合經(jīng)口施用而用于全身的組合物，劑量通常為每劑0.5mg-1g，每天施用1-4次，施用1周至12個月，這取決于所治療的疾病。
為了預(yù)防疾病或病癥，用于經(jīng)口施用組合物的劑量通常為每天1mg-100mg/kg體重。該劑量可以在曝露于疾病前1周開始直至曝露后4周的時期內(nèi)每天施用一次或兩次。
對于用來預(yù)防疾病的適合直腸施用的組合物，稍微較高量的化合物通常是優(yōu)選的，即每天約1mg-100mg/kg體重。
對于腸胃外施用，每天約0.1mg-約100mg/kg體重的劑量是適宜的。對于靜脈內(nèi)施用，施用1天-3個月，每天約0.1mg-約20mg/kg體重的劑量是適宜的。對于關(guān)節(jié)內(nèi)施用，每天約0.1mg-約50mg/kg體重的劑量通常是優(yōu)選的。對于總的腸胃外施用，通?？刹捎?.5-2％或更多的活性成分在含水介質(zhì)中的溶液。
對于在皮膚上局部施用，施用1周-12個月，每天1-10次，每次約1mg-約5g的劑量，通常是優(yōu)選的。
聯(lián)合療法在本發(fā)明的一個吸引人的實施方案中，通式(I)或通式(II)化合物在治療上與一種或多種其它化學治劑聯(lián)合使用。該化學治療劑的實例選自柔紅霉素、紫杉萜、潑尼松、地塞米松、地卡特隆、六甲密胺(altretamine)、氨磷丁(amifostine)、氨魯米特(aminoglutethimide)、更生霉素(dactinomycin)、阿納托唑(anastrozole)、門冬酰胺酶(asparaginase)、比卡魯胺(bicalutamide)、博來霉素(bleomycin)、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、卡氮芥(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、2-氯脫氧腺苷(chlorodeoxyadenosine)、順鉑(cisplatin)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、氮烯咪胺(dacarbazine)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、雌氮芥(estramustine)、已烯雌酚(diethylstilbestrol)、氟達拉濱(fludarabine)、氟他米特(flutamide)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)、戈舍瑞林(goserelin)、去甲氧基柔紅霉素(idarubicin)、依立替康(irinotecan)、左旋咪唑(levamisole)、羅莫司丁(lomustine)、氮芥(mechlorathamine)、美法蘭(alkeran)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、taxol(例如紫杉醇)。特別地，其它化學治療劑選自紫杉烷類例如紫杉酚(Taxol)、紫杉醇(Paclitaxel)和紫杉萜(Docetaxel)。
因而，對于在此定義的用途和治療方法，藥物可進一步含有一種或多種其它化學治療劑。
對于在此定義的藥物組合物，該組合物可進一步含有一種或多種其它化學治療劑。
實施例材料
下列細胞系從ATCC獲得MDA-MB-231、MDA-MB-435S、MDA-MB-453、MDA-MB-468、SKBr-3、BT-474、BT-549、MCF-7、MCF10A、T-47D、ZR75-1、HCC-1954、DU-145、PC-3、LnCaP和Colo205。PC-3/M從NCI獲得。叔哌丁醇從Sigma-Aldrich獲得。青霉素-鏈霉素和慶大霉素購自Invitrogen。Alamar Blue試劑來自BioSource。
用于化學合成的起始材料、試劑和溶劑從商業(yè)來源獲得，除非另外說明。酚丁(Oxyphenisatine)(商品A)和7-甲基-酚丁(商品B)也從商業(yè)來源獲得。
實施例1用于制備靛紅衍生物的方法用作中間產(chǎn)物的靛紅衍生物可通過方法A或方法B獲得。
基于文獻方法的方法A用于產(chǎn)生具有給電子取代基的芳族靛紅類(見StolleJ.Prakt.Chem.(1922)，105，137和SandmeyerHelv.Chim.Acta(1919)，2，234)或具有5-元富電子雜芳族部分的芳族靛紅類(見Shvedov等人，Chem.Heterocycl.Compd.Engl.Transl.(1975)，11，666)。優(yōu)選的5-元雜環(huán)的實例是噻吩(V1＝S，V2＝V3＝C(-)而V4＝鍵；V2＝S，V1＝V3＝C(-)而V4＝鍵或V3＝S，V1＝V2＝C(-)而V4＝鍵)、呋喃(V1＝O，V2＝V3＝C(-)而V4＝鍵；V2＝O，V1＝V3＝C(-)而V4＝鍵或V3＝O，V1＝V2＝C(-)而V4＝鍵)、吡唑(V1＝N(-)，V2＝N，V3＝C(-)而V4＝鍵；V1＝N，V2＝N(-)，V3＝C(-)而V4＝鍵)和咪唑(V1＝N(-)，V2＝C(-)，V3＝N而V4＝鍵；V1＝N，V2＝C(-)，V3＝N(-)而V4＝鍵)。
基于文獻方法的方法B用于產(chǎn)生具有吸電子取代基的芳族靛紅類化合物(見Hewawasam和MaenwellTet.Lett.(1994)，35，7303)或6-元缺電子雜芳族靛紅類化合物(見Rivalle和BisagniJ.Heterocycl.Chem.(1997)，34，441)。優(yōu)選的6-元雜環(huán)的實例是吡啶(V1＝N，V2＝V3＝V4＝C(-)；V2＝N，V1＝V3＝V4＝C(-)；V3＝N，V1＝V2＝V4＝C(-)和V4＝N，V1＝V2＝V3＝C(-))、嘧啶(V1＝V3＝N，V2＝V4＝C(-)；V2＝V4＝N，V1＝V3＝C(-))、吡嗪(V1＝V4＝N，V2＝V3＝C(-))以及噠嗪(V1＝V2＝N，V3＝V4＝C(-)；V2＝V3＝N，V1＝V4＝C(-)；V3＝V4＝N，V1＝V2＝C(-))。
其它目標靛紅類化合物可另外使用在文獻(見即Tatsugi等人，ARKIVOC(2001)，67-73或Silva等人在J.Braz.Chem.Soc.(2001)，12，273-324中的綜述)中公開的備選方法之一制備。
方法A靛紅衍生物的制備 將鹽酸羥胺(56g，806mmol)、水合氯醛(47g，284mmol)，水(500mL)中的2-甲基-3-氯-苯胺(40g，283mmol)和最后的濃鹽酸(12M，24.2ml，290mmol)在60℃下依次加入至水(700mL)中充分攪拌的硫酸鈉混懸液(314.g，2211mmol)中。將混合物溫度升至100℃。20分鐘后，讓該褐色溶液冷卻至室溫并保持攪拌過夜。將出現(xiàn)的固體物質(zhì)過濾，用水(3X)、庚烷(2X)洗滌并于60℃在真空下干燥6小時。無需進一步純化使用得到的62g N-(3-氯-2-甲基-苯基)-2-肟基-亞氨代乙酰氯(1)的米色固體。δH(400MHz，DMSO-d6)12.3(1H，s)，9.8(1H，s)，7.7(1H，s)，7.42(1H，d，J＝7.8)，7.36(1H，d，J＝7.6)，7.3(1H，m)，2.25(3H，s)。
將N-(3-氯-2-甲基-苯基)-2-肟基-亞氨代乙酰氯(1)(60g，282mmol)以小份在20分鐘內(nèi)加入至在50℃下加熱的充分攪拌的硫酸(18.3M，300ml)中(放熱達到70℃)。加入完成后，將溫度升至80℃并保持20分鐘，其后讓反應(yīng)物冷卻至室溫。將褐色混合物緩慢地傾注入冰(～500g)和水(500mL)中，用更多的水(1L)稀釋以產(chǎn)生褐橙色的漿液。通過過濾收集固體物質(zhì)，在抽吸下用水(2X)洗滌以產(chǎn)生橙色固體物質(zhì)。將該固體物質(zhì)溶解于0.4M的氫氧化鈉(1L)中。通過過濾除去所有不溶的焦油。加入濃鹽酸(12M，70mL)，通過過濾收集得到的褐橙色固體物質(zhì)，用水(3X)、庚烷(2X)洗滌并于54℃在真空下干燥6小時。得到34.5g(208mmol，62％)6-氯-7-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(2)。δH(400MHz，DMSO-d6)11.3(1H，s)，7.4(1H，d，J＝8.0)，7.2(1H，d，J＝8.1)，2.25(3H，s)。
方法B靛紅衍生物的制備 將4-氨基吡啶(1.0g，10.6mmol)在3分鐘內(nèi)分份加入至THF(10mL)中的充分攪拌的Boc酐(2.56g，11.7mmol)溶液中，同時保持溫度在20℃和25℃之間。5分鐘后不再觀察到放熱。然后在室溫下攪拌反應(yīng)物3.5小時。在真空中濃縮后，然后將粗混合物在正己烷(20mL)中研磨，過濾并周更多的正己烷(～5mL)洗滌。得到的固體物質(zhì)在減壓下干燥而產(chǎn)生1.93g(9.9mmol，94％)吡啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯白色固體，并無需進一步純化使用。LCMS(BDS-Hypersil C18，50mm×2.1mm，5μ，2.5分鐘)m/z 195[MH]+@保留時間0.90分鐘，通過215nm UV測定為100％。
將t-BuLi(1.7M于THF中，5.5mL，9.27mmol)在17分鐘內(nèi)緩慢加至冷卻至-5℃的THF(9mL)中的吡啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(0.62g，3.09mmol)攪拌溶液中，同時保持溫度在-5℃和1℃之間。產(chǎn)生了紅褐色沉淀物并在0℃下將反應(yīng)混合物另外攪拌1.5小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻回至-5℃并加入草酸二乙酯(1.3mL，9.27mmol)。讓反應(yīng)物達到室溫并然后在2小時后用水(10mL)淬滅。在真空中濃縮后，將得到的混合物在乙酸乙酯(20mL)中稀釋并用水(10mL)洗滌，在Na2SO4上干燥并在真空中濃縮。通過快速柱色譜(30％EtOAc/正己烷)純化得到0.16g(0.54mmol，17％)(4-叔丁氧羰基氨基-吡啶-3-基)-氧代-乙酸乙酯的褐色油狀物質(zhì)。
LCMS(BDS-Hypersil C18，50mm×2.1mm，5μ，2.5分鐘)m/z 295[MH]++H2O加合物@保留時間為1.07分鐘，通過215nm的UV測定為96％。
在Kugelrohr裝置中，在5mmHg下于186℃將(4-叔丁氧羰基氨基-吡啶-3-基)-氧代-乙酸乙酯(0.14g，0.476mmol)加熱25分鐘。該褐色油狀物質(zhì)變暗并隨后放出氣體而形成墨綠色固體物質(zhì)。將該固體物質(zhì)溶解于MeOH中并在真空中濃縮產(chǎn)生0.04g(0.3mmol，56％)1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2，3-二酮深色固體。然后將該靛紅用于下一步驟而無需進一步純化。
方法C在靛紅衍生物上引入官能團6-氯-7-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2，3-二酮(4) 將硝酸(69％，1g，10.9mmol)和硫酸(0.7g，7.3mmol)的冷混合物加入(以這種速度來維持內(nèi)部溫度低于5℃)至在冰/水中冷卻的冰醋酸(2mL)和硫酸(4mL)中的2(2.0g，10.2mmol)的充分攪拌混懸液中。加入完成后，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后將其緩慢傾注于冰(～20g)上并讓其放置10分鐘。通過過濾收集形成的固體物質(zhì)，用冷水(3X)洗滌，在真空中干燥過夜產(chǎn)生1.92g(8.0mmol，78％)6-氯-7-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2，3-二酮(4)橙色固體。LCMS m/z 118.79[片段]+@RT1.14分鐘，95％。
實施例2用于制備本發(fā)明的最終化合物的方法將得到的靛紅衍生物用于產(chǎn)生本發(fā)明的最終化合物。通常，將靛紅衍生物與苯衍生物在冰乙酸和硫酸的混合物中在氮氣下加熱至100℃。備選地，將靛紅衍生物在氮氣下在三氟甲磺酸中與苯衍生物在室溫反應(yīng)(見Klumpp等人，J.Org.Chem.(1998)，63，4481-84)。最終的化合物的硫代酰胺衍生物(Q＝S且n＝1)通過將相應(yīng)的酰胺(Q＝O且n＝1)與Lawesson’s試劑反應(yīng)獲得，如Organic Synthesis Coll.Vol.VII，p372中描述的。
方法D最終化合物的制備(a)
將硫酸(18.3M，0.145mL)加入至在氮氣下冰乙酸(1.5ml)中的苯酚(0.28g，2.9mmol)和5-甲氧基-1H-吲哚-2，3-二酮(0.24g，1.3mmol)的混懸液中。在100℃下加熱混合物2小時。將粗反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯(2X)萃取。將有機層干燥(Na2SO4)并在減壓下濃縮產(chǎn)生褐色固體物質(zhì)。將該固體物質(zhì)與DCM:AcOEt(9∶1)(3X)混合而產(chǎn)生0.08g(0.35mmol，18％)3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-甲氧基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(7)。LCMS m/z 348.19[M+H]+@RT1.09分鐘，100％。δH(400MHz，甲醇-d4)6.92(4H，d，J＝8.80Hz)，6.79-6.82(1H，m)，6.69-6.73(1H，m)，6.61(5H，m)，3.62(3H，s)。
在氮氛下將苯酚(15.3g，163.6mmol)和6-氯-7-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(16.0g，81.8mmol)懸浮于冰乙酸(82ml)和硫酸(18.3M，8.8mL)中。將反應(yīng)混合物在85℃下加熱，2小時后讓其冷卻至室溫，在乙酸乙酯中稀釋，并用水洗滌(3X)。將有機相在Na2SO4上干燥并在減壓下濃縮。通過從甲苯乙酸乙酯(20體積1體積)中再結(jié)晶純化粗的物質(zhì)產(chǎn)生13.3g僅含甲苯的黃色固體物質(zhì)。于45℃在高度真空下干燥過夜產(chǎn)生10.65g(29.2mmol，38％)6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(3)的白色固體。LCMS(入215nm，BDS-Hypersil C18，50mm×2.1mm，5μ，2.5分鐘)m/z 366.3[(Cl35)M+H]+@RT1.3分鐘，100％。δH(400MHz，DMSO-d6)10.9(1H，s)，9.5(2H，s)，7.1(1H，d，J＝9.8)，7.05(1H，d，J＝9.6)，6.95(4H，d，J＝10.2)，6.7(4H，d，J＝10.2)，2.35(3H，s)。
方法E最終化合物的制備 將硫酸三氟甲烷磺酸(1.25mL)加入至甲苯(無水)(1mL)中經(jīng)充分攪拌的6-氯-7-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(0.15g，0.76mmol)的混懸液中。密封試管并將該混合物在室溫下攪拌12小時。然后將暗褐色反應(yīng)混合物緩慢傾注于冰(～10g)上讓其放置10分鐘。通過過濾收集形成的沉淀物，用冷水(3×100mL)洗滌，在真空下干燥。通過快速柱色譜(用EtOAc/庚烷(1∶9-1∶1)梯度洗脫)純化，隨后通過再結(jié)晶(MeOH/EtOAc)得到25.2mg(0.07mmol，9％)6-氯-7-甲基-3，3-二-對甲苯基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(28)淺褐色固體。
LCMS(BDS-Hypersil C18，50mm×2.1mm，5μ，2.5分鐘)m/z主要的為362.12[MH]+并且次要的為403.17[MH+MeCN]+@保留時間為2.18分鐘，通過215nm UV測定為100％。
δH(400MHz，DMSO-d6)2.24(6H，s)，2.28(3H，s)，7.00-7.03(5H，m)7.05-7.12(5H，m)10.96(1H，s)。
下列化合物都根據(jù)方法D或E制備，除非另外說明。
6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(3)見方法D。
6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(5)LCMS m/z 411.1[(Cl35)M+H]+@RT1.26分鐘，93％。δH(400MHz，DMSO-d6)7.48(1H，s)，6.96-6.96(4H，m)，6.66-6.59(4H，m)，2.35(3H，s)。
5-氨基-6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(6)將Pd/C(10％w/w，0.03g)加入至甲醇(2ml)中的5(0.1g，0.24mmol)的溶液中。將該黑色混合物于室溫在氮氣下攪拌16小時。通過過濾除去催化劑，并在減壓下除去溶劑產(chǎn)生0.084g(0.22mmol，92％)5-氨基-6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(6)。LCMS m/z 381.16[(Cl35)M+H]+@RT0.94分鐘，84％。δH(400MHz，DMSO-d6)11.7(1H，s)，8.1(1H，s)，2.3(3H，s)。
3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-甲氧基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(7)見方法D。
3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-三氟甲氧基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(8)LCMS m/z 402.12[M+H]+@RT1.27分鐘，96％。δH(400MHz，DMSO-d6)10.78(1H，s)，9.43(2H，s)，7.23(1H，d，J＝8.56)，7.17(1H，s)，6.99(1H，d，J＝8.56)，6.93(4H，d，J＝8.80)，6.66(4H，d，J＝8.56)。
3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5，7-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(9)LCMS m/z 346.19[M+H]+@RT1.24分鐘，92％。δH(400MHz，DMSO-d6)10.39(1H，s)，9.25(2H，s)，6.8(4H，d，J＝8.6)，6.70(1H，s)，6.68(1H，s)，6.52(4H，d，J＝8.6)，2.09(6H，s)。
3，3-雙-(4-羥基-苯基)-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-7-羧酸(10)LCMS m/z 362.13[M+H]+@RT1.06分鐘，90％。δH(400MHz，DMSO-d6)10.11(1H，s)，9.43(2H，s)，7.71(1H，dd，J＝8.1，1.2)，7.38(1H，dd，J＝7.3，0.7)，7.08(1H，t，J＝7.8)，6.92(4H，d，J＝8.8)，6.67(4H，d，J＝8.8)。
5-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(11)LCMS m/z 352.11[(Cl35)M+H]+@RT1.21分鐘，100％。δH(400MHz，DMSO-d6)10.72(1H，s)，9.42(2H，s)，7.25(1H，dd，J＝8.2，2.1)，7.18(1H，d，J＝2.2)，6.89-6.95(5H，m)，6.68(4H，d，J＝8.6)。
5-氟-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(12)LCMS m/z 336.16[M+H]+@RT1.14分鐘，90％。δH(400MHz，DMSO-d6)10.61(1H，s)，9.41(2H，s)，7.00-7.10(2H，m)，6.93(4H，d，J＝8.6)，6.89(1H，dd，J＝8.4，4.5)，6.67(4H，d，J＝8.8)。
3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(13)LCMS m/z 362.86[M+H]+@RT1.25分鐘，93％。δH(400MHz，DMSO-d6)11.31(1H，s)，9.48(2H，s)，8.19(1H，dd，J＝8.7，2.3)，7.90(1H，d，J＝2.2)，7.12(1H，d，J＝8.8)，6.94(4H，d，J＝8.8)，6.70(4H，d，J＝8.8)。
5-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(14)LCMS m/z 365.92[(Cl35)M+H]+@RT1.36分鐘，91％。δH(400MHz，DMSO-d6)10.77(1H，s)，9.41(2H，s)，7.10(1H，d，J＝1.5)，6.98(1H，d，J＝1.9)，6.91(4H，d，J＝8.6)，6.67(4H，d，J＝8.6)，2.22(3H，s)。
3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(15)LCMS m/z 331.97[M+H]+@RT1.37分鐘，91％。δH(400MHz，DMSO-d6)10.42(1H，s)，9.33(2H，s)，6.90-6.97(2H，m)，6.88(4H，d，J＝8.6)，6.75(1H，d，J＝7.8)，6.62(4H，d，J＝8.8)，2.17(3H，s)。
5-溴-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(1 6)LCMS m/z 396.05[(Br79)M+H]+@RT1.14分鐘，94％。δH(400MHz，MeOD)7.28(1H，dd，J＝8.3，2.0)，7.14(1H，d，J＝2.0)，6.88-6.92(4H，m)，6.81(1H，d，J＝8.3)，6.60-6.64(4H，m)。
3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-碘-1，3-二氫-吲哚-2-酮(17)LCMS m/z 444.01[M+H]+@RT1.70分鐘，100％。δH(250MHz，MeOD)6.72-6.85(5H，m)6.99-7.08(5H，m)7.15-7.21(1H，m)7.28(1H，t，J＝7.23Hz)7.41-7.52(2H，m)7.60(1H，dd，J＝8.23，1.65Hz)。
5-氨基-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(18)
LCMS m/z 333.13[M+H]+@RT1.29分鐘，90％。δH(250MHz，甲醇-D4)6.71(4H，d，J＝8.60Hz)6.98-7.05(4H，m)7.12(1H，d，J＝8.23Hz)7.20(1H，d，J＝1.83Hz)7.26-7.33(1H，m)。
5-氨基-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(19)LCMS m/z 347.14[M+H]+@RT1.28分鐘，100％。δH(400MHz，甲醇-D4)7.02(4H，d，J＝8.8Hz)，6.68(4H，d，J＝8.8Hz)，6.42-6.52(2H，m)，2.21(3H，s)。
6-溴-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(20)LCMS m/z 410.04[M+H]+@RT1.39分鐘，94％。δH(400MHz，甲醇-D4)7.22(1H，d，J＝7.8Hz)，7.00(4H，d，J＝8.8Hz)，6.85(1H，d，J＝7.8Hz)，6.69(4H，d，J＝8.8Hz)，2.35(3H，s)。
3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮(21)LCMS m/z 336.11[M+H]+@RT1.15分鐘，97％。δH(400MHz，甲醇-D4)6.85-6.97(7H，m)，6.60(4H，d，J＝8.8Hz)。
3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲氧基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(22)LCMS m/z 348.13[M+H]+@RT1.14分鐘，94％。δH(400MHz，甲醇-D4)6.95-7.06(5H，m)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，6.75(1H，d，J＝7.8Hz)，6.68(4H，d，J＝8.8Hz)，3.89(3H，s)。
4，7-二氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(23)LCMS m/z 386.04[M+H]+@RT1.35分鐘，97％。δH(400MHz，甲醇-D4)7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06(4H，d，J＝8.8Hz)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，6.71(4H，d，J＝8.8Hz)。
6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，7-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(24)LCMS m/z 380.11[M+H]+@RT1.49分鐘，100％。δH(400MHz，甲醇-D4)7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，6.85-7.02(5H，m)，6.60-6.72(4H，m)，3.57(3H，s)，2.69(3H，s)。
6-氯-3，3-雙-(4-氟-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(25)
δH(400MHz，甲醇-D4)7.15-7.30(4H，m)，6.97-7.13(6H，m)，2.34(3H，s)。
3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-(嗎啉-4-羰基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(26)在0℃下將SOCl2(3當量)加入至溶解于二甲基甲酰胺中的10(1當量)中。攪拌該混合物1小時并蒸發(fā)除去過量的SOCl2。加入嗎啉(3當量)并讓反應(yīng)混合物置于室溫下3小時。在真空中除去溶劑并用二氯甲烷-MeOH作為洗脫液通過硅土濾墊過濾純化26。LCMS m/z431.04[M+H]+@RT1.13分鐘，90％。δH(400MHz，甲醇-D4)7.19-7.29(2H，m)，7.11(1H，m)，6.97-7.05(4H，m)，6.64-6.75(4H，m)，3.69(8H，brs)。
3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(27)LCMS(BDS-Hypersil C18，50mm×2.1mm，5μ，2.5分鐘)m/z 319.28[MH]+@RT0.76分鐘，在215nm UV測為100％。δH(400MHz，CD3OD)6.63(4H，d，J8.6Hz)，6.93(4H，d，J8.8Hz)，6.95(1H，d，J5.4Hz)，8.10(1H，s)，8.24(1H，d，J5.4Hz)。
6-氯-7-甲基-3，3-二-對甲苯基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(28)見方法E。
3，3-雙-(4-羥基-苯基)-3，6，7，8-四氫-1H-1-氮雜-as-indacen-2-酮(29)將苯酚(1.0g，10.84mmol)加入至粗的3，3-二溴-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(0.15g，0.51mmol，根據(jù)Parrick等人，Tet.Lett(1984)，25，3099制備)中并將該混合物加熱至100℃10分鐘，讓其冷卻至室溫并通過快速色譜法除去過量的苯酚。將硅土吸附的產(chǎn)物通過用甲醇洗滌并在減壓下濃縮而分離。用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH至大約6并通過在減壓下蒸發(fā)分離粗產(chǎn)品。通過制備HPLC純化產(chǎn)生標題化合物(29)(3mg，2％)。LCMS m/z 358.35[M+H]+@RT1.26分鐘，89％。δH(400MHz，DMSO-D6)10.62(1H，s)，9.35(2H，s)，6.90-6.95(4H，m)，6.82-6.90(2H，m)，6.62-6.68(4H，m)，2.75-2.87(4H，m)，1.98-2.08(2H，m)。
7-溴-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(30)LCMS m/z 398.22[M+H]+@RT1.22分鐘，100％。
N-{4-[6-氯-3-(4-甲磺酰氨基-苯基)-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(31)LCMS m/z 520.27[M+H]+@RT1.30分鐘，96％。δH(400MHz，DMSO-D6)11.00(1H，s)，9.78(2H，s)，6.85-7.37(10H，m)，2.97(6H，s)，2.28(3H，s)。
7-乙基-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(32)LCMS m/z 345.97[M+H]+@RT1.30分鐘，100％。
3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-碘-1，3-二氫-吲哚-2-酮(33)LCMS m/z 443.82[M+H]+@RT1.37分鐘，100％。
3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-氯-1，3-二氫-吲哚-2-酮(34)LCMS m/z 351.56[M+H]+@RT1.33分鐘，100％。δH(400MHz，甲醇-D4)7.23(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，7.05-7.11(1H，m)，6.96-7.04(5H，m)，6.70(4H，d，J＝8.8Hz)。
3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-三氯甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(35)LCMS m/z 387.98[M+H]+@RT1.35分鐘，94％。δH(400MHz，甲醇-D4)7.49(1H，d，J＝8.3Hz)，7.38(1H，d，J＝7.3Hz)，7.17(1H，t，J＝7.6Hz)，7.00(4H，d，J＝8.8Hz)，6.71(4H，d，J＝8.8Hz)。
乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-6-氯-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯酯(36)LCMS m/z 450.10[M+H]+@RT1.63分鐘，94％。
3，3-雙-(4-羥基-苯基)-6-甲氧基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(37)LCMS m/z 348.22[M+H]+@RT1.14分鐘，98％。δH(400MHz，甲醇-D4)6.95-7.05(5H，m)，6.63-6.74(4H，m)，6.53-6.61(2H，m)，3.77(3H，s)。
5，7-二氟-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(38)
LCMS m/z 353.95[M+H]+@RT1.25分鐘，100％。δH(400MHz，甲醇-D4)7.00(4H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，t d，J＝9.8，2.0Hz)，6.81(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，6.72(4H，d，J＝8.8Hz)。
6-氟-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(39)LCMS m/z 349.98[M+H]+@RT1.28分鐘，100％。δH(400MHz，甲醇-D4)7.00(4H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.3，5.4Hz)，6.61-6.76(5H，m)，2.21(3H，d，J＝1.0Hz)。
3，3-雙-(4-羥基-苯基)-6-甲氧基-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(40)LCMS m/z 362.00[M+H]+@RT1.35分鐘，100％。δH(400MHz，甲醇-D4)7.00(4H，d，J＝8.8Hz)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，6.67(4H，d，J＝8.8Hz)，6.59(1H，d，J＝8.3Hz)，3.80(3H，s)，2.14(3H，s)。
6，7-二氟-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(41)LCMS m/z 353.96[M+H]+@RT1.35分鐘，96％。δH(400MHz，甲醇-D4)7.00(4H，d，J＝8.8Hz)，6.82-6.96(2H，m)，6.70(4H，d，J＝8.8Hz)。
6-氯-7-氟-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(42)LCMS m/z 369.95[M+H]+@RT1.30分鐘，100％。δH(400MHz，甲醇-D4)7.10(1H，dd，J＝8.1，6.6Hz)，7.00(4H，d，J＝8.8Hz)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，6.70(4H，d，J＝8.8Hz)。
3，3-雙-(4-羥基-苯基)-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-7-腈(43)將化合物33(0.35g，0.79mmol)在無水DMF(5mL)中用氰化鋅(0.14g，1.18mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(0.09g，10％)處理。將反應(yīng)混合物通過氮氣起泡脫氣15分鐘。然后在氮氣下將該反應(yīng)物加熱至100℃過夜。冷卻至室溫后，用飽和的NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng)。過濾所得到的混濁的混懸液并將濾液溶解于甲苯和乙酸乙酯(1∶1)的混合物中，用NaHCO3水溶液(飽和的)(2X)、水(2X)洗滌并在硫酸鈉上干燥。過濾后，在減壓下濃縮有機層得到粗產(chǎn)物。用同上的量和條件進行另外兩次對粗物質(zhì)的再處理。最初通過快速柱色譜(梯度洗脫為95∶5-9∶1的DCM∶MeOH)純化該化合物，隨后通過制備HPLC純化以得到期望的化合物(43)的白色固體(0.014g，5％)。LCMS m/z343.07[M+H]+@RT1.15分鐘，97％。δH(400MHz，甲醇-D4)7.51(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.41(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.13(1H，t，J＝7.8Hz)，6.99(4H，d，J＝8.8Hz)，6.71(4H，d，J＝8.8Hz)。
5-氟-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(44)LCMS m/z 350.29[M+H]+@RT1.20分鐘，95％。δH(400MHz，甲醇-D4)7.00(4H，d，J＝8.8Hz)，6.82(1H，dd，J＝10.5，2.2Hz)，6.62-6.75(5H，m)，2.30(3H，s)。
3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-甲氧基-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(45)LCMS m/z 362.25[M+H]+@RT1.16分鐘，91％。δH(400MHz，甲醇-D4)7.01(4H，d，J＝8.8Hz)，6.69(4H，d，J＝8.8Hz)，6.64(1H，d，J＝2.5Hz)，6.53(1H，d，J＝2.5Hz)，3.68(3H，s)，2.28(3H，s)。
3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(46)LCMS m/z 319.27[M+H]+@RT0.97分鐘，100％。δH(400MHz，甲醇-D4)8.10(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，7.55(1H，dd，J＝7.3，1.5Hz)，6.93-7.11(5H，m)，6.71(4H，d，J＝8.8Hz)。
6-氟-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(47)LCMS m/z 336.27[M+H]+@RT1.17分鐘，100％。δH(400MHz，甲醇-D4)7.04-7.18(1H，m)，7.00(4H，d，J＝8.80Hz)，6.62-6.79(6H，m)。
N-[3，3-雙-(4-羥基-苯基)-2-氧-2，3-二氫-吲哚-1-基]-乙酰胺(48)LCMS m/z 375.27[M+H]+@RT1.08分鐘，100％。δH(400MHz，甲醇-D4)7.25-7.33(1H，m)，7.14-7.19(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝7.3，1.0Hz)，7.08(4H，d，J＝8.8Hz)，6.95(1H，d，J＝7.8Hz)，6.69(4H，d，J＝8.8Hz)，2.17(3H，s)。
5-[3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧基]-戊酸甲酯(49)LCMS m/z 462.28[M+H]+@RT1.41分鐘，97％。
5-[3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧基]-戊酸(50)LCMS m/z 448.32[M+H]+@RT1.13分鐘，95％。δH(400MHz，甲醇-D4)7.01(4H，d，J＝9.0Hz)，6.86(1H，d，J＝8.2Hz)，6.67(4H，d，J＝8.8Hz)，6.56(1H，d，J＝8.4Hz)，3.97(2H，t，J＝5.1Hz)，2.36(2H，t，J＝6.4Hz)，2.15(3H，s)，1.72-1.91(4H，m)。
3，3-雙-(4-羥基-苯基)-6-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(51)LCMS m/z 332.27[M+H]+@RT1.90分鐘，100％。δH(400MHz，甲醇-D4)6.92-7.08(5H，m)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，6.80(1H，s)，6.68(4H，d，J＝8.8Hz)，2.33(3H，s)。
7-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-6-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(52)LCMS m/z 366.22[M+H]+@1.93 RT分鐘，100％。δH(400MHz，甲醇-D4)7.00(4H，d，J＝8.8Hz)，6.96(2H，s)，6.69(4H，d，J＝8.8Hz)，2.36(3H，s)。
5-羥基-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(53)LCMS m/z 348.26[M+H]+@RT1.55分鐘，100％。
3，3-雙-(4-羥基-苯基)-6，7-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(54)LCMS m/z 346.30[M+H]+@1.85 RT分鐘，100％。δH(400MHz，甲醇-D4)7.00(4H，d，J＝9.0Hz)，6.84(2H，s)，6.67(4H，d，J＝9.0Hz)，2.27(3H，s)，2.22(3H，s)。
方法F最終化合物的制備通過Grignard加成產(chǎn)生單一和混合的Friedel-craft產(chǎn)品的一般途徑。
(a)Grignard加成將3當量格氏試劑或3當量新鮮制備的有機鋰試劑溶液于-78℃在氮氣下加入至無水四氫呋喃中的靛紅攪拌溶液中。30分鐘后，除去干-冰浴并讓反應(yīng)物達到室溫4-14小時。然后加入水至該反應(yīng)混合物，淬滅過量的格氏試劑，用1N HCl將其酸化至pH1-2，用EtOAc(2x)萃取，在Na2SO4上干燥，過濾并濃縮得到粗產(chǎn)品淺黃色粘稠的油，所述的粗產(chǎn)品油在硅土上純化(用95-5至1-1的庚烷/EtOAc梯度洗脫)產(chǎn)生期望的類型1化合物的外消旋混合物固體，或無需純化用于下一步驟。
(b)Friedel-Craft反應(yīng)將苯酚(5當量)和p-TSA(7.5當量)加入至二氯乙烷中的叔醇粗溶液中。加熱該反應(yīng)混合物至90℃3小時并將反應(yīng)物冷卻至室溫。濾出固體物質(zhì)(主要是不溶的p-TSA)并用冷的二氯乙烷洗滌(2x)。濃縮該溶液并在硅土上純化(用95-5至1-1的庚烷/EtOAc梯度洗脫)剩余的固體物質(zhì)以產(chǎn)生類型2產(chǎn)品的期望的外消旋混合物固體。
下列化合物都根據(jù)方法F制備，除非另外說明。
6-氯-3-(4-羥基-苯基)-7-甲基-3-對甲苯基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(59) 中間產(chǎn)物LCMS(入215nm，BDS-Hypersil C18，50mm×2.1mm，5μ，2.8分鐘，方法參照MET/CR/0720)m/z 270[M+H-H2O]+@保留時間1.99分鐘，97％。
終產(chǎn)物(59)LCMS(入215nm，BDS-Hypersil C18，50mm×2.1mm，5μ，2.5分鐘方法參照MET/CR/0720)m/z 364[M+H]+@保留時間1.64分鐘，100％。2步總產(chǎn)率為87％。δH(400MHz，甲醇-d4)2.28(3H，s)，2.33(3H，s)，6.69(2H，d，J＝8.8Hz)，6.86-7.16(8H，m)。
6-氯-3-(4-羥基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(60)中間產(chǎn)物LCMS(入215nm，BDS-Hypersil C18，50mm×2.1mm，5μ，2.8分鐘，方法參照MET/CR/0720)m/z 286[M+H-H2O]+@保留時間1.92分鐘，100％。
終產(chǎn)物(60)LCMS(入215nm，BDS-Hypersil C18，50mm×2.1mm，5μ，2.5分鐘，方法參照MET/CR/0720)m/z 380[M+H]+@保留時間1.57分鐘，100％。2步總產(chǎn)率為60％。δH(400MHz，甲醇-d4)2.34(3H，s)，3.75(3H，s)，6.69(2H，d，J＝8.8Hz)，6.83(2H，d，J＝9.3Hz)，6.91-7.02(3H，m)，7.04-7.14(3H，m)。
6，7-二氟-3-(4-羥基-苯基)-3-對甲苯基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(57)中間產(chǎn)物LCMS(入215nm，BDS-Hypersil C18，50mm×2.1mm，5μ，2.8分鐘，方法參照MET/CR/0720)m/z 258[M+H-H2O]+@保留時間1.96分鐘，96％。
終產(chǎn)物LCMS(入215nm，BDS-Hypersil C18，50mm×2.1mm，5μ，2.8分鐘，方法參照MET/CR/0720)m/z 352[M+H]+@保留時間2.06分鐘，98％。2步總產(chǎn)率為57％。δH(250MHz，CDCl3)2.31(3H，s)，4.76(1H，s)，6.60-6.97(4H，m)，7.03-7.15(6H，m)，7.55(1H，s)。
6，7-二氟-3-(4-羥基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(58)中間產(chǎn)物LCMS(入215nm，BDS-Hypersil C18，50mm×2.1mm，5μ，2.8分鐘，方法參照MET/CR/0720)m/z 274[M+H-H2O]+@保留時間1.81分鐘，97％。
終產(chǎn)物(58)LCMS(入215nm，BDS-Hypersil C18，50mm×2.1mm，5μ，2.8分鐘，方法參照MET/CR/0720)m/z 368[M+H]+@保留時間1.99分鐘，94％。步驟總產(chǎn)率為14％。
3-(4-芐氧基-苯基)-6-氯-3-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮中間產(chǎn)物LCMS(入215nm，BDS-Hypersil C18，50mm×2.1mm，5μ，2.8分鐘，方法參照MET/CR/0720)m/z 362[M+H-H2O]+@保留時間2.16分鐘，88％。δH(400MHz，甲醇-d4)2.32(3H，s)，5.05(2H，s)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，6.96-7.02(1H，m)，7.03-7.13(1H，m)，7.20-7.46(7H，m)。
終產(chǎn)物LCMS(入215nm，BDS-Hypersil C18，50mm×2.1mm，5μ，2.5分鐘，方法參考MET/CR/0720)m/z 456[MH]+@保留時間1.59分鐘，100％。2步總產(chǎn)率為11％。δH(400MHz，甲醇-d4)2.31(3H，s)，3.83(2H，d，J＝2.5Hz)，6.60-6.72(3H，m)，6.77-6.89(3H，m)，6.91-7.21(9H，m)。
3-(4-芐氧基-苯基)-6，7-二氟-3-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮中間產(chǎn)物LCMS(入215nm，BDS-Hypersil C18，50mm×2.1mm，5μ，2.8分鐘，方法參照MET/CR/0720)m/z 350[M+H-H2O]+@保留時間2.07分鐘，94％。δH(400MHz，甲醇-d4)，5.06(2H，s)，6.82-7.01(4H，m)，7.24-7.31(3H，m)，7.34(2H，t，J＝7.3Hz)，7.38-7.45(2H，m)。
終產(chǎn)物LCMS(入215nm，BDS-Hypersil C18，50mm×2.1mm，5μ，2.8分鐘，方法參照MET/CR/0720)m/z 444[M+H-H2O]+@保留時間2.03分鐘，88％。2步總產(chǎn)率為24％。
方法G-脫芐基作用/脫鹵作用3-羥基-3-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮
讓甲醇中的叔醇(40.9mg)、Pd/C(10wt％)的純凈樣品接受氫化作用條件。通過LCMS來監(jiān)測該反應(yīng)。室溫下14小時后，濾出炭披鈀并用甲醇洗滌。濃縮合并的有機層，并通過硅土純化(用85-15至1-1的庚烷/EtOAc梯度)粗產(chǎn)物產(chǎn)生外消旋的靶化合物固體(4.5mg，16％產(chǎn)率)。LCMS(入215nm，BDS-Hypersil C18，50mm×2.1mm，5μ，2.5分鐘，方法參照MET/CR/0720)m/z 238[M+H-H2O]+@保留時間1.26分鐘，100％。
6，7-二氟-3-羥基-3-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮 讓甲醇中的叔醇(41.8mg)、Pd/C(10wt％)的純凈樣品接受氫化作用條件。通過LCMS來監(jiān)測該反應(yīng)。在室溫下14小時后，濾出炭披鈀并用甲醇洗滌。濃縮合并的有機層，并通過硅土純化(用85-15至1-1的庚烷/EtOAc梯度)粗產(chǎn)物產(chǎn)生外消旋的靶化合物固體(5.5mg，17％產(chǎn)率)。LCMS(入215nm，BDS-Hypersil C18，50mm×2.1mm，5μ，2.5分鐘，方法參照MET/CR/0720)m/z 260[M+H-H2O]+@保留時間1.29分鐘，100％。
實施例2細胞增殖對人癌細胞增殖的抑制廣泛用于預(yù)測新的化學物質(zhì)的抗-癌潛力。通常，將源于腫瘤材料的人癌細胞系保持于單層培養(yǎng)中并加入試驗化學物質(zhì)不同的持續(xù)時間。具有抗癌潛力的試驗化合物預(yù)期能減少增殖并因而相對于用載體處理的對照細胞培養(yǎng)物減少細胞數(shù)目。細胞數(shù)可通過細胞計數(shù)、測定代謝率(例如，四唑鹽例如(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯四唑溴化物或Alamar Blue)的代謝還原)、定量DNA含量(使用DNA結(jié)合染料例如BODIPY-FL-14-dUTP)或測量核苷酸摻入DNA(例如放射性標記的胸苷或溴-脫氧尿苷摻入)來監(jiān)測。
一個重要的考慮是，試驗化合物的任何抑制作用是否是對癌細胞增殖特異性的還是由于對細胞增殖的總體抑制。該問題可使用成對的細胞系來解決；例如，可將試驗化合物對轉(zhuǎn)化的癌細胞系增殖的影響與試驗化合物對來自同一組織來源的非轉(zhuǎn)化細胞增殖的影響相比較。備選地，癌細胞系之間的表型差異可用來評價試驗化合物的選擇性。例如，一些化合物的抗-增殖作用僅在某些人乳腺癌細胞系的亞型(例如，PTEN基因突變或p70S6K蛋白激酶的基因擴增的乳腺癌細胞系)中是明顯的，但在不表現(xiàn)該表型的乳腺癌細胞系中不明顯(Noh等人，2004，Clinical Cancer Research 10，1013-1023；Yu等人(2001)Endocrine-Related Cancer 8，249-258)。試驗化合物在后一模型中的選擇性與化合物作用的機制相關(guān)并與相關(guān)細胞系中該試驗化合物的蛋白質(zhì)靶標的存在、缺乏或相對豐度有關(guān)。
方法評價化合物對MDA-468和MDA-231人乳腺癌細胞的增殖的效果。將細胞維持于生長培養(yǎng)基含有10％胎牛血清和1％pen/strep的RPMI1640中。將細胞在90％匯合時以1∶4或1∶8每周分盤兩次。對于細胞增殖測定法，將細胞以8000個細胞/孔平板接種至黑色96孔Packard Viewplate的生長培養(yǎng)基中。1天后，將該生長培養(yǎng)基用含有試驗化合物或載體的生長培養(yǎng)基替換，并將細胞保持于培養(yǎng)物中另外2天。然后除去生長培養(yǎng)基并用含有1％pen/strep的RPMI培養(yǎng)基中的150μl alamarBlue替換。在37℃下孵育120分鐘后，使用讀板儀讀出熒光強度。
結(jié)果抑制MDA-468和MDA-231人乳腺癌細胞增殖50％(IC50)所需的通式(I)化合物的濃度(微摩爾)顯示于圖1中。顯示于圖1中的結(jié)果說明了通式(I)化合物在低于抑制MDA-231人乳腺癌細胞增殖所需的濃度抑制MDA-468人乳腺癌細胞增殖的能力。
實施例3蛋白質(zhì)合成的研究這些研究的目的是研究通式(I)化合物對蛋白質(zhì)合成(測量為14C-亮氨酸攝取或摻入至蛋白質(zhì)中)具有的影響。如“Leucine Uptake[14C]Cytostar-T assay，Amersham Biosciences”(CFA773)中描述的。
將MDA-MB-231和MDA-MB-468細胞以8000個細胞/孔接種于CytoStar-T 96-孔微孔板中，并在生長培養(yǎng)基中孵育過夜。第二天，小心地吸去(8-道Vacuboy)培養(yǎng)基并加入50μL新鮮的預(yù)-熱的培養(yǎng)基(10％FCS，10mM HEPES pH7.2-7.5)。讓細胞在37℃下平衡60分鐘。加入于50μL培養(yǎng)基中的試驗化合物并加入于100μL培養(yǎng)基中的14C-亮氨酸(0.5μCi mL-1終濃度)。平板用透明的粘合箔密封。然后將平板在增濕的孵育器中37℃下孵育6小時。然后在指定的時間間隔，用Wallac Microbeta檢測器通過符合閃爍(coincidencescintillation)(每分鐘計數(shù)(CPM))讀出放射性亮氨酸摻入蛋白質(zhì)(蛋白質(zhì)合成的測量)。對每個孔減去作為本底的在t＝0(密封平板后5分鐘)的讀數(shù)。
6小時后測量的結(jié)果在圖2中顯示。
該結(jié)果表明，在240分鐘化合物孵育后到長達22小時觀察到，化合物3以濃度依賴性方式顯著抑制MDA-MB-468中14C-亮氨酸摻入。估計IC50為100nM(240分鐘-22小時)。有趣的是，該效力在高濃度時似乎達到了平臺區(qū)，對應(yīng)總摻入量的約1/6。這表明存在一定比例的化合物3不能影響的蛋白質(zhì)合成。
一直到430分鐘，在MDA-MB-231中未觀察到化合物3明顯的作用。在30μM在22小時時觀察到較小的作用。IC50＞＞30μM(22小時)因而化合物3的抑制作用是對MDA-MB-468十分特異性的。
對照化合物茴香霉素和放線菌酮(未顯示)在所有的時間點在這兩種細胞系中完全抑制14C-亮氨酸摻入(與化合物3不同，見上)。
實施例5蛋白質(zhì)印跡研究為研究通式(I)化合物的作用機制，進行蛋白質(zhì)印跡研究來研究與蛋白質(zhì)合成調(diào)節(jié)相關(guān)聯(lián)途徑的活化狀態(tài)(見圖4和5)。
方法將MDA-MB-468細胞(也稱為MDA-468)或MDA-MB-231(也稱為MDA-231)保持在培養(yǎng)物中并以400,000個細胞/孔接種于6孔細胞培養(yǎng)平板中。16-24小時后，將生長培養(yǎng)基替換為含有化合物的生長培養(yǎng)基。
用化合物孵育24或48小時后，將細胞用冰冷的PBS緩沖液洗滌并收獲在裂解緩沖液含有磷酸酯酶抑制劑混合液1和2以及蛋白酶抑制劑混合液(Sigma)的Cytobuster試劑(Novagen)中。將含有等量蛋白質(zhì)的樣品上樣至7％Tris醋酸鹽凝膠，MES緩沖液中的10％Bis-Tris或使用MOPS電泳緩沖液(Invitrogen)的12％Bis-Tris凝膠。電泳后，將樣品印記至PVDF膜(Invitrogen)上。對于膜封閉和p70S6K、磷酸-p70S6K(Thr389)、PathscanI和S6抗體(Cell SignallingTechnology)的抗體孵育，使用在Tris緩沖鹽水(TBS)中含有0.2％Tween-20、5％脫脂奶粉、5％FBS的緩沖液。對于4EBP1、磷酸4EBP1(Thr37/46)、磷酸4EBP1(Ser65)(Cell Signalling Technology)和細胞周期蛋白D3(Santa Cruz)的免疫印跡，使用根據(jù)CellSignalling Technology的方法。Cell Signalling Technology封閉緩沖液含有TBS中的0.1％吐溫20、5％脫脂奶粉，一抗稀釋緩沖液含有TBS中的0.1％吐溫20、5％BSA。在加入一抗體稀釋緩沖液至膜前，將印跡在0.1％吐溫20中簡單地漂洗。將所有的抗體孵育在4℃下過夜進行。在用TBS中的0.1％吐溫20洗滌該膜后，將印跡在室溫下與綴合辣根過氧化物酶的抗-兔IgG(1∶1000-1∶3000；AmershamBiosciences)孵育1小時。過氧化物酶活性用ECL檢測系統(tǒng)(AmershamBiosciences)檢測。
結(jié)果蛋白質(zhì)印跡分析表明通式(I)化合物，例如化合物3(泳道2和3)，在24小時孵育后抑制p70S6K和S6核糖體蛋白在MDA-468細胞中的磷酸化(圖4)。對mTOR抑制劑雷怕霉素(泳道5)和PI3激酶抑制劑LY294002(泳道6)觀察到類似的作用。Ser473上的AKT磷酸化不受化合物3或雷怕霉素的抑制，而LY294002抑制Ser473上的AKT磷酸化。而且，化合物3誘導了如使用總的和thr37/46磷酸特異性抗-4E-BP1抗體所顯示的4E-BP1凝膠泳動率變動，這表明4E-BP1的磷酸化狀態(tài)的改變。這也通過化合物3對4E-BP1的ser65的磷酸化的抑制作用得到證實。對mTOR抑制劑雷怕霉素和PI3激酶抑制劑LY294002觀察到類似的作用。而且，細胞周期調(diào)節(jié)蛋白細胞周期蛋白D3的表達被化合物3、雷怕酶素和LY294002減少。這些數(shù)據(jù)顯示在生長條件下，哺乳動物的TOR(mTOR)激酶同源物在MDA-468細胞中是有活性的，導致mTOR靶標蛋白例如p70S6激酶(p70S6K)和4EBP1的磷酸化，和通過S6核糖體蛋白、真核翻譯起始因子eIF4和細胞周期蛋白D3對蛋白質(zhì)合成和細胞增殖的下游調(diào)節(jié)。通式(I)化合物，例如化合物3以及雷怕酶素和LY294002在MDA-468細胞中抑制該途徑并可預(yù)期能減少蛋白質(zhì)合成和細胞增殖。
孵育48小時后化合物3(泳道2)在MDA-231細胞中不抑制p70S6K的磷酸化或引起總p70S6K的凝膠泳動率變動(圖5)。相反，孵育48小時后雷怕酶素(泳道5)和LY294002(泳道6)在MDA-231細胞中抑制p70S6K的磷酸化，并能引起總p70S6K的凝膠泳動率變動。在孵育48小時后化合物3、雷怕霉素和LY294002都能在MDA-468細胞中抑制p70S6K的磷酸化并引起總p70S6K的凝膠泳動率變動，說明了通式(I)化合物例如化合物3的細胞選擇性作用。
實施例5前列腺腫瘤異種移植的研究(人PC3M細胞系)該研究目的是為了評價通式(I)化合物例如化合物3是否能在異種移植動物模型中抑制癌細胞生長。
方法將重25-45克的雄性NMRU nu/nu裸鼠通過在兩脅側(cè)皮下植入而植入PRXF PC3M腫瘤。每天通過經(jīng)口(PO)途徑在合適載體(2％DMSO5％Tween 8093％鹽水)中單獨施用或與亞適量的紫杉醇(10mg/kg；靜脈內(nèi)；施用一次/周)組合施用化合物3(50&100mg)。在17天期間，每周一次或兩次測量腫瘤體積。
結(jié)果化合物3當作為單一療法施用時減小了腫瘤細胞生長率(見圖6)。而且，在與紫杉醇組合時觀察到加合的抗-生長作用。
實施例6化合物3對乳腺、前列腺和結(jié)腸癌細胞系的細胞增殖的影響方法細胞培養(yǎng)所有的細胞系(MCF10A除外)維持于含有10％胎牛血清(FBS)、100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的RPMI培養(yǎng)基中。MCF10A維持于具有singlequot添加物(BPE、氫化可的松、hEGF、胰島素、慶大霉素/兩性霉素-B)(Clonetics/Cambrex Bio Science)的乳腺上皮生長培養(yǎng)基(MEGM)中。所有的細胞系在37℃、5％CO2和95％濕度下孵育。
Alamar Blue細胞增殖測定法將細胞接種于黑色細胞培養(yǎng)處理的Packard/Perkin Elmer 96-viewplate中的100μl/孔RPMI培養(yǎng)基中，所述的RPMI培養(yǎng)基含有10％FBS、100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素。已經(jīng)在含有1％FBS或10％FBS的培養(yǎng)基中對所有細胞系一式三份評估了細胞增殖。細胞密度基于在測定過程中達到80-90％匯合時的生長來估計，并在表1中顯示。接種后那天，將生長培養(yǎng)基替換為含有1％FBS、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素和25μg/ml慶大霉素的100μl/孔RPMI，或替換為含有10％FBS、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素和25μg/ml慶大霉素的100μl/孔RPMI。將化合物以圖表中指定的濃度加入至9點半對數(shù)稀釋系列中?；诙啻螠y定的所有數(shù)據(jù)已經(jīng)根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員標準的業(yè)務(wù)規(guī)則合計。而且，兩種稀釋形式用于測定IC50值(1)標準情況為從32μM開始的9個半-對數(shù)稀釋；和(2)如果化合物IC50＜100nM，則使用從3.2μM開始的9個半-對數(shù)稀釋。簡而言之，將化合物稀釋于化合物平板中對應(yīng)于平板中的培養(yǎng)基的含有1％FBS或10％FBS的生長培養(yǎng)基中。通過轉(zhuǎn)移100μl/孔將化合物轉(zhuǎn)移到細胞平板，得到總體積為200μl/孔，含有在圖表中指定濃度的化合物以及0.25％DMSO。叔哌丁醇(Terfenedine)用作對照，在含有50μM叔哌丁醇和0.5％DMSO的孔中為最大細胞殺死(Smax)。陰性對照孔(So)裝有含有0.25％DMSO的培養(yǎng)基。
加入化合物后，在37℃、5％CO2和95％濕度下不受干擾地孵育細胞平板72小時。
活細胞的數(shù)目用測量線粒體活性的Alamar Blue測定法評估。潷析出培養(yǎng)基并替換為含有100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素以及10％Alamar Blue且無酚紅的150μl/孔RPMI培養(yǎng)基。將平板置于37℃、5％CO2和95％濕度下孵育器中2小時。然后，將平板移至桌上并讓其冷卻至室溫，不讓平板堆疊。用590nm發(fā)射濾光片和530nm激發(fā)濾光片在熒光讀板儀中讀出Alamar Blue信號。
數(shù)據(jù)處理/計算將數(shù)據(jù)歸一化為0％活性(S0)-100％活性(Smax)的值。計算出S0和Smax的平均值并用于通過公式PCTACT＝(Xraw-Smax)/(S0-Smax)*100計算測定法中的百分比活性(PCTACT)。
通過Z’＝1-3*(STDEV(S0)+STDEV(Smax))/(S0-Smax)計算測定平板的Z’值。
平均Z’～0.8并總在0.6以上。
用等式Y(jié)＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))使用Prism進行S形曲線擬合。
表1.96孔平板中接種時的細胞密度
結(jié)果所有的細胞系在含有1％血清或10％血清的培養(yǎng)基中進行細胞增殖，對兩種評估都一式三份進行。在測定法中的百分比活性(PCTACT)(等于對生長的百分比抑制)如在方法中描述的計算。
表2總結(jié)了細胞系的細胞增殖抑制的IC50值。IC50值指抑制細胞增殖50％所需的化合物濃度。細胞增殖曲線擬合顯示于圖7-14中。
乳腺癌細胞系已經(jīng)檢測了許多乳腺癌細胞系對化合物3以及化合物21和酚丁的敏感性。試驗的細胞系分成兩種非常明確的類型。1)對化合物3敏感的細胞系。細胞增殖IC50值在1％FBS中測定時為0.6nM-30nM以及在10％FBS中測定時在15和80nM之間。這些細胞系包括在高(10％FBS)和低(1％FBS)的血清條件下生長的乳腺癌細胞系T47-D、MCF-7、MDA-MB-453、MDA-MB-468、BT-474、SKBr-3、BT-549和HCC-1954。2)對化合物3不敏感的細胞系，IC50值在3μM之上。這些細胞系包括在高(10％FBS)和低(1％FBS)的血清條件下生長的MDA-MB-231、MDA-MB-435S和ZR75-1。非轉(zhuǎn)化的乳腺上皮細胞系MCF10A也對化合物3不敏感。
相對于使用50μM叔哌丁醇的生長抑制的百分比活性為60％-90％的生長抑制。通常，細胞系在低(1％FBS)血清條件下比在高(10％FBS)血清條件下對化合物更敏感。最敏感的乳腺癌細胞系是MDA-MB-453。
也已經(jīng)試驗了該系列中的兩種其它化合物，即化合物21和酚丁。這兩種化合物具有與化合物3完全相同的細胞系抗增殖譜，但在效力上比化合物3稍低(比較圖9、10和11)。
這些結(jié)果總結(jié)于表2和圖7-11中。
前列腺癌細胞系DU-145、PC-3、PC-3/M和LnCaP前列腺癌細胞系已經(jīng)在細胞增殖測定法中得以檢測。PC-3對化合物3高度敏感，而LnCaP較不敏感，并且PC-3/M和DU-145是不敏感的?；衔?1和酚丁具有相同的細胞系敏感譜，然而，這些化合物具有比化合物3低的效力。該結(jié)果總結(jié)于表2和圖12中。也將化合物41和35的作用與化合物3進行了比較；這兩種化合物都抑制PC3人前列腺癌細胞系的增殖(圖13)。
直腸癌細胞系直腸癌細胞系Colo205已經(jīng)用化合物3在細胞增殖測定法中進行了檢測，結(jié)果為IC50＝66nM。該結(jié)果總結(jié)于表2和圖14中。
表2.抑制細胞增殖的IC50值的一覽表。
注上表中“Cell line”為細胞系，“Cancer”為癌，“Oxyphenisatine”為酚丁，“Breast”為乳腺，“Normal breastepithelial”為正常乳腺上皮，“Prostate”為前列腺，“Colon”為結(jié)腸。
注意IC50值顯示為納摩爾濃度。生長抑制(PCTACT)低于20％認為是無意義的。MCF10A細胞保持于無血清的MEGM培養(yǎng)基中。值通過Prism計算。
實施例7使用MDA-MB-468腫瘤的異種移植研究該研究目的是評估通式(I)化合物例如化合物3和41是否在異種移植的動物模型中抑制源于MDA-MB-468乳腺癌細胞(激素不敏感性人乳腺癌細胞)的腫瘤的生長。
方法將重25-45克的balb/c裸鼠通過在兩脅側(cè)皮下植入而移植入MDA-MB-468腫瘤。將化合物3和41通過經(jīng)口(PO)途徑(50&100mg)在合適載體(2％DMSO5％吐溫8093％鹽水)中每天施用共15天，或通過靜脈內(nèi)(IV)途徑(25&50mg/kg)在合適的載體(2％DMSO5％吐溫8093％鹽水)中每周施用共4周。每周測定一次或兩次腫瘤體積。
結(jié)果化合物3在通過PO或IV途徑作為單一療法給藥時，以劑量相關(guān)的方式減小MDA-MB-468腫瘤細胞生長率(見圖15)。而且，使用更高劑量的化合物3，注意到腫瘤消退。化合物3靜脈內(nèi)給藥顯得比經(jīng)口給藥更有效(圖15)?；衔?1比化合物3更有效，其在所有試驗的劑量引起更明顯的腫瘤消退(圖16)。而且，化合物41通過經(jīng)口和靜脈內(nèi)給藥是同等有效的(圖16)。在這些研究中，化合物41也顯示出比紫杉醇更有效(圖16)。
實施例8使用MCF-7腫瘤的異種移植研究該研究目的是評估通式(I)化合物例如化合物41是否在異種移植的動物模型中抑制源于MCF-7乳腺癌細胞(激素反應(yīng)性的人乳腺癌細胞)的腫瘤的生長。
方法將重25-45克的balb/c裸鼠通過在兩脅側(cè)皮下植入而植入MCF-7腫瘤。將化合物3和41通過經(jīng)口(PO)途徑(20&100mg)在合適載體(2％DMSO5％吐溫8093％鹽水)中每天施用共15天，或通過靜脈內(nèi)(IV)途徑(10&50mg/kg)在合適的載體(2％DMSO5％吐溫8093％鹽水)中每周施用共4周。每周測定一次或兩次腫瘤體積。
結(jié)果化合物41當通過PO或IV途徑作為單一療法給藥時減小MCF7腫瘤的大小(見圖17)。而且，使用所有試驗的劑量，注意到腫瘤消退。在該模型中，化合物41的效力顯示比紫杉醇大(圖17)?；衔?1通過經(jīng)口和靜脈內(nèi)給藥是同等有效的。
實施例9半胱天冬酶(caspase)活性的激活該研究目的是評估通式(I)化合物例如化合物3是否影響作為凋亡(一種細胞死亡形式)標記的半胱天冬酶活性。化合物3的短期、中期和長期作用通過在加入化合物后4、6和22小時測量半胱天冬酶活性來評估。
方法將人乳腺癌細胞系以8000個細胞/孔在96孔黑色PackardViewplate中接種并在增濕孵育器中于37℃、5％CO2下維持于含有10％胎牛血清(FBS)、100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的RPMI培養(yǎng)基中過夜。然后將化合物例如化合物3加入至孔中并根據(jù)廠商說明書使用Caspase活性試劑盒(產(chǎn)熒光的“Apo-ONEHomogeneousCaspase-3/7 Assay”試劑盒，#G7791；Promega)在多個時間點測量半胱天冬酶活性。使用EnVision讀板儀測量熒光強度(485/535nm)。將試劑的本底值(所有8個孔的平均值)從試驗孔中減去。
結(jié)果加入化合物3 6小時激活了對化合物3的抗-增殖作用敏感的人乳腺癌細胞系中的半胱天冬酶活性(圖18)，雖然在MDA-468細胞中沒有注意到激活。在對化合物3的抗-增殖作用不敏感的乳腺癌細胞系中未觀察到半胱天冬酶活性的激活。
這些結(jié)果顯示通式(I)化合物例如化合物3可在某些人乳腺癌細胞系中引起凋亡性細胞死亡。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物及其可藥用鹽和前藥用于制備治療哺乳動物癌癥的藥物的用途 其中V1、V2、V3和V4獨立地選自碳原子、非季氮原子、氧原子和硫原子，并且V4另外可以選自一條鍵，以使-V1-V2-V3-V4-與V1和V4所連接的原子一起形成芳環(huán)或雜芳環(huán)；R1、R2、R3和R4，當連接至碳原子時，獨立地選自氫、任選取代的C1-6-烷基、任選取代的C2-6-烯基、羥基、任選取代的C1-6-烷氧基、任選取代的C2-6-烯氧基、羧基、任選取代的C1-6-烷氧羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基，任選取代的C1-6-烷基羰基氧基、甲?；?、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、氨甲?；?和二(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基磺酰氨基、氰基、脲基、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基氨基，C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基亞磺?；?、氨基磺?；?、單-和二(C1-6-烷基)氨基磺?；⑾趸?、任選取代的C1-6-烷硫基、芳基、芳氧基、芳基羰基、芳基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基羰基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳基羰基和鹵素，其中任何作為氨基取代基的C1-6-烷基任選由羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代，并且其中任何芳基、雜環(huán)基和雜芳基可以任選被取代；R1、R2、R3和R4，當連接至氮原子時，獨立地選自氫、任選取代的C1-6-烷基、羥基、任選取代的C1-6-烷氧基、任選取代的C1-6-烷氧基羰基、任選取代的G1-6-烷基羰基、甲?；?、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基、C1-6-烷基羰基氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基亞磺?；?、芳基、芳氧基、芳基羰基、芳基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基羰基、雜環(huán)基氨基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基羰基和雜芳基氨基；其中任何作為氨基取代基的C1-6-烷基任選由羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代，并且其中任何芳基、雜環(huán)基和雜芳基可以任選被取代；或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成一個環(huán)，例如芳環(huán)、碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)，特別是芳環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)；X1和X2獨立地選自鹵素、羥基、任選取代的C1-6-烷氧基、任選取代的C1-6-烷基羰基氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基磺酰基氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基氨基、C1-6-烷酰氧基、巰基、任選取代的C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺?；?、單-和二(C1-6-烷基)氨基磺?；⒎蓟趸?、芳基氨基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基氨基、雜芳基氧基和雜芳基氨基，其中任何作為氨基或硫取代基的C1-6-烷基任選由羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代，并且其中任何芳基、雜環(huán)基和雜芳基可以任選被取代；＞Y(＝Q)n選自＞C＝O、＞C＝S、＞S＝O和＞S(＝O)2；并且RN選自氫、任選取代的C1-6-烷基、羥基、任選取代的C1-6-烷氧基、任選取代的C1-6-烷氧基羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基、甲酰基、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基、C1-6-烷基羰基氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基磺?；虲1-6-烷基亞磺酰基；其中任何作為氨基取代基的C1-6-烷基任選由羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中R1、R2、R3和R4不全是氫。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的用途，其中所述環(huán)選自苯環(huán)和其中氮原子代表V3的吡啶環(huán)。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的用途，其中當V1是碳原子時，R1選自氫、鹵素、C1-6-烷基、三氟甲基和C1-6-烷氧基。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的用途，其中當V2是碳原子時，R2選自氫、鹵素、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基和任選取代的雜芳基。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的用途，其中當V3是碳原子時，R3選自氫、任選取代的C1-6-烷氧基、鹵素、氰基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基、氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基磺酰基氨基和單-和二(C1-6-烷基)氨基磺?；?。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的用途，其中當V4是碳原子時，R4是氫。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的用途，其中X1和X2獨立地選自羥基、OAc、NH2、NMe2、NHAc、NHSO2Me和NHCONMe2。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的用途，其中X1和X2相同。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的用途，其中Y是碳原子而Q是氧原子，即＞Y(＝Q)n是＞C＝O，以及RN選自氫、C1-6-烷基、氨基和C1-6-烷基羰基氨基。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的用途，其中V1、V2、V3、V4全部是碳原子，＞Y(＝Q)n是＞C＝O以及RN是氫。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的用途，其中R4是氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中R3和R4都是氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求11-13任一項的用途，其中R1是C1-4-烷基以及R2是鹵素。
15.根據(jù)權(quán)利要求11-13任一項的用途，其中R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成芳環(huán)或碳環(huán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求11-15任一項的用途，其中X1和X2各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-4-烷氧基、氨基和二甲氨基。
17.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中R1、R2和R4都是氫。
18.權(quán)利要求11和17任一項的用途，其中R3選自氫、鹵素、硝基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羧基和二甲氨基羰基。
19.根據(jù)權(quán)利要求17-18任一項的用途，其中X1和X2各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-4-烷氧基、氨基和二甲氨基。
20.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中R2、R3和R4都是氫。
21.權(quán)利要求11和20任一項的用途，其中R1選自氟、氯、溴、C1-4-烷基、三氟甲基、C1-4-烷氧基和二甲氨基羰基。
22.根據(jù)權(quán)利要求20-21任一項的用途，其中X1和X2各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-4-烷氧基、氨基和二甲氨基。
23.根據(jù)權(quán)利要求11和12任一項的用途，其中R1選自鹵素、C1-4-烷基、三氟甲基、C1-4-烷氧基和二甲氨基羰基，R2選自氫和鹵素，以及R3選自氫、鹵素、C1-4-烷基和氨基；其中R2和R3不都是氫。
24.式(IIa)的3，3-二苯基-1，3-二氫-吲哚-2-酮類型的化合物及其可藥用鹽和前藥用于制備治療哺乳動物癌癥的藥物的用途 其中R1選自氫、鹵素、C1-6-烷基、三氟甲基和C1-6-烷氧基；R2選自氫、鹵素、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基以及任選取代的雜芳基；R3選自氫、任選取代的C1-6-烷氧基、鹵素、氰基和任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基、氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基磺酰基氨基和單-和二(C1-6-烷基)氨基磺?；籞是CH或N；以及X1和X2獨立地選自鹵素、OR6、OCOR5、N(R6)2、NHCOR5、NHSO2R5和NHCON(R6)2，其中R5選自C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，以及每個R6獨立地選自氫、C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
25.式(IIb)的3，3-二苯基-1，3-二氫-吲哚-2-酮類型的化合物及其可藥用鹽和前藥用于制備治療哺乳動物癌癥的藥物的用途 其中R1、R2和R3，當連接至碳原子時，獨立地選自氫、任選取代的C1-6-烷基、任選取代的C2-6-烯基、羥基、任選取代的C1-6-烷氧基、任選取代的C2-6-烯氧基、羧基、任選取代的C1-6-烷氧基羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基氧基、甲?；?、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、氨基甲?；?、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基磺?；被⑶杌?、脲基、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基氨基、C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基亞磺?；?、氨基磺?；?、單-和二(C1-6-烷基)氨基磺?；?、硝基、任選取代的C1-6-烷硫基和鹵素，其中作為氨基取代基的任何C1-6-烷基任選由羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代；而R1、R2和R3，當連接至氮原子時，獨立地選自氫、任選取代的C1-6-烷基、羥基、任選取代的C1-6-烷氧基、任選取代的C1-6-烷氧基羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基、甲?；?、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基、C1-6-烷基羰基氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基磺?；虲1-6-烷基亞磺?；黄渲凶鳛榘被〈娜魏蜟1-6-烷基任選由羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代，并且其中任何芳基、雜環(huán)基和雜芳基可以任選被取代；或者R1和R2與它們所連接的碳和/或氮原子一起形成雜環(huán)、雜芳環(huán)、芳環(huán)或碳環(huán)；Z是CH或N；以及X1和X2獨立地選自鹵素、OR6、OCOR5、N(R6)2、NHCOR5、NHSO2R5和NHCON(R6)2，其中R5選自C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，以及每個R6獨立地選自氫、C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
26.式(IIc)的3，3-二苯基-1，3-二氫-吲哚-2-酮類型的化合物及其可藥用鹽和前藥(如上進一步定義的)用于制備治療哺乳動物癌癥的藥物的用途 其中R1選自氫、鹵素、C1-6-烷基、三氟甲基和C1-6-烷氧基；R2選自氫、鹵素、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基以及任選取代的雜芳基；R3選自氫、任選取代的C1-6-烷氧基、鹵素、氰基和任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基、氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基磺?；被蛦?和二(C1-6-烷基)氨基磺酰基；Z是CH或N；以及X1和X2之一選自鹵素、OR6、OCOR5、N(R6)2、NHCOR5、NHSO2R5和NHCON(R6)2，其中R5選自C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，以及每個R6獨立地選自氫、C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；并且X1和X2中另外一個選自任選取代的C1-6-烷基、任選取代的C2-6-烯基、羧基、任選取代的C1-6-烷氧基羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基、甲?；?、氨基甲酰基、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氰基、芳基、芳基羰基、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、雜芳基、雜芳基羰基，其中作為氨基取代基的任何C1-6-烷基任選由羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代，以及其中任何芳基、雜環(huán)基和雜芳基可任選被取代。
27.式(IId)的3，3-二苯基-1，3-二氫-吲哚-2-酮類型的化合物及其可藥用鹽和前藥用于制備治療哺乳動物癌癥的藥物的用途 其中R1、R2和R3，當連接至碳原子時，獨立地選自氫、任選取代的C1-6-烷基，任選取代的C2-6-烯基、羥基、任選取代的C1-6-烷氧基、任選取代的C2-6-烯氧基、羧基、任選取代的C1-6-烷氧基羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基氧基、甲酰基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、氨基甲?；?、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基磺?；被⑶杌?、脲基、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基氨基、C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基亞磺?；被酋；?和二(C1-6-烷基)氨基磺?；?、硝基、任選取代的C1-6-烷硫基和鹵素，其中作為氨基取代基的任何C1-6-烷基任選由羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代；而R1、R2和R3，當連接至氮原子時，獨立地選自氫、任選取代的C1-6-烷基、羥基、任選取代的C1-6-烷氧基、任選取代的C1-6-烷氧基羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基、甲?；?和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基、C1-6-烷基羰基氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基磺?；虲1-6-烷基亞磺酰基；其中作為氨基取代基的任何C1-6-烷基任選由羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代，并且其中任何芳基、雜環(huán)基和雜芳基可以任選被取代；或者R1和R2與它們所連接的碳和/或氮原子一起形成雜環(huán)、雜芳環(huán)、芳環(huán)或碳環(huán)；Z是CH或N；以及X1和X2之一選自鹵素、OR6、OCOR5、N(R6)2、NHCOR5、NHSO2R5和NHCON(R6)2，其中R5選自C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，而每個R6獨立地選自氫、C1-6-烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；以及X1和X2中另外一個選自任選取代的C1-6-烷基、任選取代的C2-6-烯基、羧基、任選取代的C1-6-烷氧基羰基、任選取代的C1-6-烷基羰基、甲酰基、氨基甲?；?和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氰基、芳基、芳基羰基、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、雜芳基、雜芳基羰基，其中作為氨基取代基的任何C1-6-烷基任選由羥基、C1-6-烷氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基或鹵素取代，以及其中任何芳基、雜環(huán)基和雜芳基可任選被取代。
28.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的用途，其中所述化合物選自本文列出的1-225項。
29.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的用途，其中所述藥物進一步含有一種或多種其它化學治療劑。
30.如在權(quán)利要求1-28任一項中定義的化合物用作藥物，附帶條件是該化合物不是選自3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮和乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯酯的化合物。
31.如權(quán)利要求1-23任一項中定義的通式(I)化合物 附帶的條件是該化合物不是選自以下的化合物3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮，3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；3，3-雙-(4-羥基-苯基)-4，5-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5，7-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；5-溴-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮；5-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮；3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-甲氧基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯酯；以及乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-5-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯酯。
32.如權(quán)利要求24-28任一項中定義的式(II)的3，3-二苯基-1，3-二氫-吲哚-2-酮類型的化合物 附帶條件是該化合物不是選自以下的化合物3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮，3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；3，3-雙-(4-羥基-苯基)-4，5-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5，7-二甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；5-溴-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮；5-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮；3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-甲氧基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；3，3-雙-(4-羥基-苯基)-5-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；6-氯-3，3-雙-(4-羥基-苯基)-7-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮；乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯酯；以及乙酸4-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-5-甲基-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]-苯酯。
33.含有如在權(quán)利要求1-28任一項中定義的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的3，3－二苯基－1，3－二氫－吲哚－2－酮化合物，以及這種化合物制備用于治療哺乳動物癌癥的藥物的用途。提出所述化合物抑制蛋白質(zhì)合成和/或抑制mTOR途徑的激活，這是減少細胞生長和治療癌癥的有效方法。這種癌的實例是乳腺癌、腎癌、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、膠質(zhì)母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、前列腺癌、軟組織肉瘤、結(jié)腸直腸肉瘤、胃癌、頭頸部鱗狀上皮細胞癌、子宮癌、子宮頸癌、黑素瘤、淋巴瘤和胰腺癌。特定亞類的化合物由式(II)表示，其中至少X
文檔編號C07D209/34GK1953747SQ200580010250
公開日2007年4月25日 申請日期2005年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月8日
發(fā)明者J·費爾丁, H·C·佩德森, C·克羅格-詹森, M·普里斯特加德, S·P·布舍, V·林德, T·S·庫爾特, C·蒙特爾貝蒂, M·尤迪恩, S·雷尼爾 申請人:頂標公司