專利名稱：二環(huán)[3.1.0]己烷衍生物的制備方法及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二環(huán)[3.1.0]己烷衍生物的制備方法，該物質(zhì)可以用作代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還涉及該方法過程中制備的新型中間體化合物，并涉及(+)-(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的鹽酸鹽，及其多晶型物。
背景技術(shù)：
包括谷氨酸在內(nèi)的興奮性氨基酸調(diào)節(jié)著哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種生理過程，例如長時程增強效應(學習和記憶)、突觸可塑性的發(fā)展、運動控制、呼吸、心血管調(diào)節(jié)和感知覺。
谷氨酸經(jīng)由至少兩種不同類型的受體發(fā)揮作用。一類由起配體門控離子通道作用的離子型谷氨酸(iGlu)受體組成。第二類是G蛋白或第二信使結(jié)合的“代謝型”谷氨酸(mGluR)受體。兩類受體看起來均沿著興奮性路徑來調(diào)節(jié)正常突觸傳遞，并且還在發(fā)育過程和整個生命中參與突觸連接的修飾。Schoepp，Bockaert和Sladeczek，Trends inPharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald和Johnson，Brain ResearchReviews，15，41(1990)。
各種官能化二環(huán)[3.1.0]己烷衍生物化合物已被認可為mGluR調(diào)節(jié)劑。mGluR調(diào)節(jié)劑可以在治療上用于治療或預防以下疾病精神疾病、精神分裂癥、焦慮癥及相關(guān)疾病、抑郁癥、狂躁抑郁癥(bipolar disorder)和癲癇；和神經(jīng)疾病，例如藥物依賴、認知障礙、阿耳茨海默(氏)病、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、肌強直相關(guān)運動障礙、腦缺血、大腦衰竭、脊髓病和頭部外傷。例如，2001年12月25日授權(quán)的美國專利第6,333,428號公開了某種mGluR激動劑，其為分子式如下的2-氨基-6-氟二環(huán)[3.1.0]己烷衍生物及其藥物可接受的鹽 其中R1和R2各自選自(1)氫；(2)C1-10烷基；(3)C3-8環(huán)烷基；和(4)C3-8環(huán)烷基-C1-5烷基；‘428專利指出，該發(fā)明的化合物可以是外消旋形式的，或者可以是光學異構(gòu)形式的?！?28專利還公開了某種分子式如下的新型中間體 其中R1如上文所定義。
2000年12月12日授權(quán)的美國專利第6,160,009號公開了一類分子式如下的官能化二環(huán)[3.1.0]己烷衍生物，其在治療上可以用作mGluR激動劑 其中R1和R2可以共同表示＝O。
1998年5月12日授權(quán)的美國專利第5,750,566號公開了分子式如下的mGluR激動劑 其被稱為LY 354740。
上述公開的mGluR調(diào)節(jié)劑及中間體的制備已經(jīng)公開于前述專利、Nakazato等人，J.Med.Chem.，2000，43，4893-4909和WO 02/00595(以英文公開為EP 1 295 862)。但是，這些公開的合成具有使其不適于大規(guī)模生產(chǎn)的缺點。例如，‘428專利和Nakazato公開的合成要求制備外消旋中間體，隨后必須進行包括HPLC的復雜分離步驟，導致生產(chǎn)率低下。通常，已知合成方法還需要使用昂貴和危險的試劑，例如必須以化學計量存在的Pd(OAc)2和(PhSe)2，以及CH2N2。Nakazato的合成方法還需要在高溫(145℃)下使用H2SO4強烈水解5天作為合成的最后步驟，導致產(chǎn)率低下，并且需要從乙內(nèi)酰脲衍生物前體中艱難地分離出最終產(chǎn)物。
人們將會認識到，美國專利第6,333,428號、第6,160,009號和第5,570,566號公開的mGluR調(diào)節(jié)劑可以用作治療劑。因此，需要開發(fā)這些化合物的制備方法，其很容易經(jīng)得起擴大規(guī)模，并使用低成本、相對安全的試劑，從而能夠?qū)嶋H應用于大規(guī)模生產(chǎn)。
申請人現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一類對映異構(gòu)純官能化二環(huán)[3.1.0]己烷衍生物mGluR調(diào)節(jié)劑和對映異構(gòu)純中間體化合物的新的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及分子式(I)的官能化二環(huán)[3.1.0]己烷衍生物mGluR調(diào)節(jié)劑及其藥物可接受鹽的新的合成方法 其中R1和R2獨立地選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C3-8環(huán)烷基，和(4)-(CH2)n-苯基，其中n為1或2，并且所述的烷基、環(huán)烷基和苯基是未取代的，或者被一個或多個鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
X選自(1)鹵素，和(2)氫；并且Q為-CH2-或-C(＝O)-。
本發(fā)明進一步涉及分子式(II)的化合物及其鹽的新的方法 其中R3選自(1)-OH，(2)-O-Ra，和(3)-NRbRc，其中Ra選自(a)C1-10烷基，和(b)C3-8環(huán)烷基，并且Ra是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)C1-10烷氧基，(ii)羥基，(iii)鹵素，(iv)SRd，(v)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(vi)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vii)NReRf；Rb、Rc、Re和Rf選自(a)氫(b)C1-10烷基，和(c)C3-8環(huán)烷基，
并且當Rb、Rc、Re和Rf為C1-10烷基或C3-8環(huán)烷基時，所述的C1-10烷基和C3-8環(huán)烷基是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vi)NRgRh；其中Rg和Rh為氫、C1-10烷基或C3-8環(huán)烷基；或者Rb和Rc與其所連接的N原子一起形成以下基團 其中r為1或2，并且NRbRc基團可以是未取代的，或者在環(huán)碳原子上被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vi)NRgRh，Rd為氫或C1-10烷基；X選自(1)鹵素，和(2)氫；并且R4選自
(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)Si-(R9)(R10)(R11)，(4)C(＝O)-R12，(5)CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一個或多個選自硝基、鹵素、C1-10烷基和C1-10烷氧基的取代基取代，(6)(CH2)p-O-(CH2)q-X’-R14，(7)四氫吡喃基，其中R9、R10和R11各自為C1-10烷基或苯基，R14選自(a)氫，(b)C1-10烷基，p為1或2；q為選自1-10的整數(shù)；以及X’為O或化學鍵。
本發(fā)明還涉及分子式(XII)的化合物 或其對映異構(gòu)體(XII’)以及它們的鹽的新的制備方法 其中R3和X如上文所定義。
分子式(II)、(XII)和(XII’)的化合物是分子式(I)的mGluR調(diào)節(jié)劑的合成中制備的中間體。使用化合物(XII)和(XII’)形成分子式(I)的mGluR調(diào)節(jié)劑的方法公開于前述的‘566、‘428和‘009專利以及Nakazato等人，J.Med.Chem.，2000，43，4893-4909。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的合成過程中制備的某些新的中間體。


結(jié)合附圖對本發(fā)明進行說明，其中圖1是(+)-(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸鹽酸鹽晶形的X射線粉末衍射(XPRD)圖；和圖2描繪(+)-(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸鹽酸鹽晶形的差示掃描量熱曲線。
具體實施例方式
本發(fā)明涉及分子式(I)的官能化二環(huán)[3.1.0]己烷衍生物及其藥物可接受鹽的制備方法 其中R1和R2獨立地選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C3-8環(huán)烷基，和(4)-(CH2)n-苯基，其中n為1或2，并且所述的烷基、環(huán)烷基和苯基是未取代的，或者被一個或多個鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；X選自(1)鹵素，和(2)氫；并且Q為-CH2-或-C(＝O)-。
在一個實施方式中，本發(fā)明提供分子式(IA)的化合物的制備方法
其中X、R1和R2如上文所定義。
在該實施方式中，本發(fā)明包括氧化分子式(II)的中間體化合物 其中X、R3和R4如上文所定義；形成分子式(IV)的化合物 使分子式(IV)的化合物的羥基脫保護，形成分子式(V)的化合物 和使分子式(V)的化合物與分子式(VI)的化合物反應 其中R5和R6各自獨立地選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C3-8環(huán)烷基，和(4)(CH2)m-苯基，其中m為0、1或2，并且
R7選自(1)氫，和(2)Si-(R9)(R10)(R11)，其中R9、R10和R11各自為C1-10烷基或苯基；得到分子式(VII)的化合物 隨后氧化分子式(VII)的化合物，得到分子式(VIII)的化合物 將其轉(zhuǎn)化成分子式(IX)的化合物 隨后將分子式(IX)的化合物轉(zhuǎn)化成預期的分子式(IA)的化合物 其中X、R1和R2如上文所定義。
在分子式(IA)的化合物的制備方法的優(yōu)選實施方式中，X為氟。在另一個優(yōu)選實施方式中，X為氫。
在分子式(IA)的化合物的制備方法的優(yōu)選實施方式中，R1和R2為氫。
在分子式(IA)的化合物的制備方法的優(yōu)選實施方式中，R3為甲氧基、乙氧基或芐氧基。
在分子式(IA)的化合物的制備方法的優(yōu)選實施方式中，優(yōu)選的R4基團為TBS、TMS和TES。優(yōu)選的R7基團為TMS。
在分子式(IA)的化合物的制備方法的優(yōu)選實施方式中，R5和R6選自甲基和苯基。優(yōu)選R5＝R6。
在分子式(IA)的化合物的制備方法的優(yōu)選實施方式中，將化合物(IX)轉(zhuǎn)化成化合物(I)的步驟包括化合物(IX)的水解。
本發(fā)明還涉及分子式(I)的mGluR調(diào)節(jié)劑的合成過程中制備的分子式(VII)、(VIII)和(IX)的新的中間體化合物及其鹽 在化合物(VII)、(VIII)和(IX)中，R3、R5、R6和X如上文所定義。
本發(fā)明還提供分子式(II)的中間體化合物及其鹽的制備方法 其中R3、X和R4如上文所定義。在該方法中，使分子式(X)的化合物發(fā)生環(huán)氧化
其中X為氫，R3如上文所定義，例如，優(yōu)選在金屬催化劑(如VO(acac)2)的存在下，使其與過氧化物如特丁基氫過氧化物或其它氧化劑(包括例如過苯甲酸和過乙酸的過酸)發(fā)生反應?；衔?X)的羥基可以隨后用例如TBS或TMS進行保護，生成分子式(XI)的化合物 其中X為氫，R4如上文所定義。該化合物隨后可以被氟化(其中X為氟)。另外可選地，化合物(X)可以首先被氟化(其中X為氟)。隨后使氟化的化合物發(fā)生上文所述的環(huán)氧化。
另外可選地，環(huán)氧化物衍生物的生成可以通過與鹵素源的反應經(jīng)由鹵代醇而發(fā)生。例如，可以使分子式(X)的化合物與N-溴琥珀酰亞胺反應，隨后用堿處理，然后分離出環(huán)氧化物產(chǎn)物。
隨后使保護的環(huán)氧化物衍生物(XI)與適合的堿在路易斯酸的存在下發(fā)生反應，提供分子式(II)的化合物 其中X、R3和R4如上文所定義。隨后可以使化合物(II)氧化，得到化合物(IV) 隨后根據(jù)上述步驟使其發(fā)生轉(zhuǎn)化，形成分子式(IA)的化合物。
另外可選地，可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中描述的方法將分子式(IV)的化合物轉(zhuǎn)化成分子式(IA)的化合物。例如，Nakazato，J.Med.Chem.2000，43，4893-4909在第4898頁的方案5中說明了使用分子式(IV)的化合物形成分子式(IA)的化合物。Nakazato教導方法要求形成二硫代酮縮醇，隨后形成乙內(nèi)酰脲衍生物。
美國專利第6,160,009號在第8-13欄描述了使用分子式(IV)的化合物形成分子式(IA)的化合物。反應經(jīng)由乙內(nèi)酰脲衍生物進行。
在分子式(II)的化合物的制備方法的優(yōu)選實施方式中，R3為甲氧基、乙氧基或芐氧基。
在分子式(II)的化合物的制備方法的優(yōu)選實施方式中，X為氟。在另一個優(yōu)選實施方式中，X為氫。
在分子式(II)的化合物的制備方法的優(yōu)選實施方式中，優(yōu)選的R4基團為TBS、TMS和TES。
在該方法的另一個優(yōu)選實施方式中，化合物(II)的氧化包括使化合物(II)與RuCl3和氧化劑接觸。優(yōu)選的氧化劑為漂白劑。優(yōu)選的漂白劑為NaClO。
本發(fā)明還涉及分子式(XA)、(XI)、(IVA)和(II)的新的中間體化合物，如以下所描述
在化合物(XA)、(XI)、(IVA)和(II)中，R3、X和R4如上文所定義。
本發(fā)明還涉及分子式(XII)的中間體烯酮化合物 及其對映異構(gòu)體(XII’) 以及它們的鹽的制備方法，其中R3和X如上文所定義。
在該分子式(XII)的化合物的制備方法的實施方式中，使分子式(II)的化合物發(fā)生反應 其中X、R3和R4如上文所定義，形成具有離去基團R8的分子式(XIII)的如下化合物 其中R8選自(1)鹵素，和(2)O-SO2-R12，其中R12選自(a)C1-10烷基，
(b)C1-10全氟烷基，(c)苯基，其為未取代的，或者被一個或多個選自硝基、鹵素、C1-10烷基或C1-10烷氧基的取代基取代。
之后，除去R4基團，生成如下的羥基酯衍生物(XIV) 隨后使其氧化，生成預期的分子式(XII)的[3.1.0]-二環(huán)-α，β不飽和酮 在該分子式(XII’)的化合物的形成方法的實施方式中，使分子式(II)的化合物氧化，形成分子式(IV)的化合物 其中X、R3和R4如上文所定義。隨后使化合物(IV)發(fā)生消除反應，例如與堿(如DBU)發(fā)生反應，得到分子式(XII’)的化合物 其為對應于分子式(XII)的化合物的對映異構(gòu)體體。
可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法將分子式(XII)或(XII’)的烯酮化合物轉(zhuǎn)化成分子式(I)的化合物。例如，Nakazato，J.Med.Chem.2000，43，4893-4909在第4898頁的方案5中描述了使用分子式(XII)的化合物形成分子式(IA)的化合物。
美國專利第5,750,566號在第12列的方案IV中描述了使用分子式(XII)的化合物形成分子式(I)的化合物，其中Q為CH2。
Dominguez等人，TetrahedronAsymmetry，1997，8，511-514在第513的方案2中描述了使用分子式(XII)的化合物形成分子式(I)的化合物，其中Q為CH2。該方法需要形成乙內(nèi)酰脲衍生物。
在分子式(XII)和(XII’)的化合物的合成的優(yōu)選實施方式中，R3為甲氧基、乙氧基或芐氧基。
在分子式(XII)和(XII’)的化合物的合成的優(yōu)選實施方式中，X為氟。在另一個優(yōu)選實施方式中，X為氫。
在分子式(XII)和(XII’)的化合物的合成中，優(yōu)選的R4保護基為TBS、TMS和TES。
在分子式(XII)和(XII’)的化合物的合成中，優(yōu)選的R8基團包括O-甲苯磺酰基(對甲苯磺?；?、O-甲磺?；蚈-三氟甲基磺酸酯(triflate)。
本發(fā)明還涉及分子式(I)的化合物的鹽酸鹽。在優(yōu)選的實施方式中，鹽酸鹽是其中X為氟，R1和R2均為氫時分子式(I)的化合物的鹽，所述的化合物用(I’)表示 其為(+)-(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸。本發(fā)明還涉及新的化合物(I’)鹽酸鹽的結(jié)晶多晶型物。
定義如本文所用，術(shù)語“斯特雷克爾合成反應”或“斯特雷克爾反應”是指本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的制備α-氨基腈的有機合成反應。
如本文所用，術(shù)語“基本對映異構(gòu)純的形式”是指預期的對映異構(gòu)體以相對于不希望的對映異構(gòu)體至少為50％的e/e(對映異構(gòu)過量值)存在。
如本文所用，術(shù)語“路易斯酸”指的是能夠接受電子的化合物。
如本文所用，術(shù)語“芳基”是指多不飽和芳香烴取代基，其可以是單環(huán)的，或者是稠合或共價連接在一起的多環(huán)(優(yōu)選1至3環(huán))。芳基非限定性的例子包括苯基、萘基和聯(lián)苯基。
如本文所用，術(shù)語“雜芳基”是指環(huán)鏈上具有至少一個雜原子(氮、氧或硫)的多不飽和芳香環(huán)。雜芳基可以是單環(huán)的，或者是稠合或共價連接在一起的多環(huán)(優(yōu)選1至3環(huán))。雜芳基非限定性的例子包括吡咯、吡唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、呋喃、吡喃、噁唑、異噁唑、嘌呤、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、吲哚和類似物。
當此處所定義的雜芳基被取代時，取代基可以鍵合到化合價允許取代的雜芳基環(huán)上的碳原子或者環(huán)上的雜原子(如氮、氧或硫)上。優(yōu)選地，取代基鍵合到環(huán)上的碳原子上。
如本文所用，術(shù)語“鹵素”是指氟、氯和溴。優(yōu)選的鹵素為氟。
如本文所用，術(shù)語“烷基”本身或作為其它取代基的一部分，是指具有指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烴基(例如，C1-10烷基表示具有1至10個碳原子的烷基)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、戊基、己基和類似物。
如本文所用，術(shù)語“烷氧基”本身或作為其它取代基的一部分，是指O-烷基，其中烷基如上文所定義，包括直鏈或支鏈烷基。
如本文所用，術(shù)語“環(huán)烷基”本身或作為其它取代基的一部分，是指具有指定數(shù)目碳原子的飽和環(huán)烴基(例如，C3-8環(huán)烷基表示具有3至8個碳原子的環(huán)烷基)。
如本文所用，術(shù)語“藥物可接受”是指分子實體和組合物“通常被認為是安全的”，例如，當用其為人體給藥時，其在生理上可耐受，通常不會產(chǎn)生過敏或類似的不良反應，如胃部不適、頭暈和類似反應。優(yōu)選地，如本文所用，術(shù)語“藥物可接受”是指被美國或州政府的管理機構(gòu)認可，或者列舉在美國藥典或其它公認的用于動物特別是人的藥典中。
在一個實施方式中，本發(fā)明的方法如下列方案1所描述。
方案1 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X如上文所定義。
根據(jù)Partridge等人，Org.Synth 1985，83，44所教導，并參見Tolstikov等人，J.Org.Chem.USSR 1989，25(1.2)和1990，26(7.1，1274)可以獲得光學活性的反式羥基酯1。優(yōu)選地，反式羥基酯1大于90％e/e，更優(yōu)選大于95％e/e，甚至更優(yōu)選大于96％e/e。
反式羥基酯1可以在不保護仲醇的條件下被氟化，得到化合物2。
一種實現(xiàn)所需氟化的方法是與氟化劑如N-氟代benzenesulfonimide(NFSI)和強堿在適當?shù)娜軇┤缢臍溥秽蟹磻?。?yōu)選地，反應發(fā)生在低于-65℃，優(yōu)選為低于-75℃，最優(yōu)選為低于-78℃的溫度下。適當?shù)膹妷A包括二異丙基氨基鋰(LDA)、四甲基piperizide鋰、六甲基disilazide鋰(LHMDS)或相應的鉀鹽或鈉鹽。
隨后可以通過在甲苯中與氧化劑如過氧化物衍生物(例如過氧化氫叔丁基)和催化劑(如催化量的乙酰丙酮氧釩(VO(acac)2))反應來實現(xiàn)2的立體選擇性環(huán)氧化。優(yōu)選地，反應發(fā)生在約0℃至約40℃。

另外可選的氧化劑包括間氯過氧苯甲酸(mCPBA)。生成的過氧化物3得到的是反式異構(gòu)體。
另外可選地，反式羥基酯1可以首先進行立體選擇性環(huán)氧化，生成的過氧化物2’隨后可以氟化成化合物3。
環(huán)氧化還可以通過在適當?shù)娜軇?如DMSO和水的混合物)中用鹵化劑如NBS或NIS對1(或氟代化合物2)進行處理而實現(xiàn)。隨后化合物1形成鹵代醇衍生物，其用堿(如DBU)來環(huán)化，形成環(huán)氧化物。
在適當?shù)臈l件下，如在咪唑和DMF中，用保護基R4(例如甲硅烷保護基，如氯化叔丁基二甲基硅烷(TBSC1))對3的羥基進行保護，生產(chǎn)保護的環(huán)氧化物4，如下圖所示 保護的環(huán)氧化物4隨后發(fā)生分子內(nèi)環(huán)氧化物開環(huán)環(huán)丙烷化反應。在路易斯酸如Et3Al的存在下加入堿，進行該反應。優(yōu)選地，反應在約-50℃下發(fā)生。
在優(yōu)選的實施方式中，首先將化合物4用Et3Al處理，隨后逐滴加入LiHMDS。反應在-20℃至-80℃的溫度下進行0.5至6小時。優(yōu)選的時間為約1小時。優(yōu)選的溫度為約-60℃。另外可選的可用于反應的路易斯酸包括RTi(OR)3、R2Ti(OR)2、RAlX2或RAlX，其中X為鹵素或無機基，并且每個R均為烴基。示范性的路易斯酸包括Al(OiPr)3、Ti(OiPr)4、BF3醚合物、Et2Zn、Et3Al和Sc(OTf)3。得到預期對映異構(gòu)形式的化合物5。
氧化生成的游離醇，脫去保護基，得到二環(huán)羥基酮7(化合物II)。優(yōu)選的氧化劑包括試劑級次氯酸鈉溶液或市售漂白劑。反應可以在0℃下，在存在催化量的RuCl3和乙酸(1.5當量)的條件下，在乙腈中進行。隨后除去過量的次氯酸鈉(例如，用異丙醇停止)。向乙腈溶液中加入酸(例如20mol％的1M HCl)，切除保護基R4。
化合物7可以通過與二醇衍生物反應而保護成縮酮。優(yōu)選的R7基團為TMS。
反應在約0℃至約-10℃下在存在酸(例如，0.1當量)的條件下反應。優(yōu)選的酸為TfOH或TfOTMS。
對仲醇8進行氧化，生成酮9。
氧化反應可以在任意氧化條件如Swem條件下進行。另外可選地，氧化可以在0℃至室溫下，在RuCl3(0.5mol％)的存在下，在乙腈和乙酸中用NaClO來進行。
隨后使化合物9與氨發(fā)生斯特雷克爾氨基酸反應。反應可以在室溫下與氨在醇溶劑(例如甲醇)中進行。
隨后，可以在-10℃至0℃下加入TMSCN。在酸的存在下，TMSCN可以用KCN/NaCN來代替?？梢允褂免伝衔锶绠惐趸?Ti(OiPr)4)來促進反應。反應生成非對映異構(gòu)選擇性非常高的所需的氨基腈10。
化合物10隨后進行水解，得到2-氨基-6-氟二環(huán)[3.1.0]己烷(化合物11)。
使用乙酸和8M HCl的1∶3的混合物使水解反應在75℃下進行5小時。另外可選地，反應可以在約100℃下在60％H2SO4的存在下進行約2小時，或者另外可選地，在60℃下用乙酸/H2SO4處理約2小時。
之后，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，分離出鹽酸鹽形式的預期化合物11。
在另一個實施方式中，本發(fā)明的方法如下列方案2所說明。
方案2
其中X、R3、R4和R8如上文所定義。
在方案2中，光學活性反式羥基酯12根據(jù)上文方案1的教導獲得。以非對應異構(gòu)選擇性的方式進行12的環(huán)氧化，得到環(huán)氧化物13，保護13中的羥基，得到14，用路易斯酸處理14，之后用堿處理，生成二環(huán)[3.1.0]化合物15。使用公開于Partridge等人，Org.Synth 1985，83，44的對映異構(gòu)體，合成對映異構(gòu)體13、14和15。
將單保護的[3.1.0]二環(huán)二醇15(相當于方案1中的5)轉(zhuǎn)化為二環(huán)[3.1.0]二環(huán)α，β-不飽和酮。在本方案中，將醇15中的羥基轉(zhuǎn)變成離去基團R8，除去保護基R4，得到羥基酯17。合適的R8離去基團包括磺酸鹽(例如，對甲基苯磺酸鹽)和鹵化物。R8離去基團的消除導致17被氧化，得到[3.1.0]二環(huán)α，β-不飽和酮18，根據(jù)美國專利第5,750,566號、第6,333,428號和第6,160,009號以及Nakazoto等人，J.Med.Chem.，2000，43，4893-4909的教導，18可以用來合成mGluR激動劑19(相當于方案1中的11)和20。
在另一個實施方式中，本發(fā)明的方法如下列方案3所說明。
方案3
其中X、R3和R4如上文所定義。方案3說明了烯酮18(來自方案2)的對映異構(gòu)體的合成。
上述化學結(jié)構(gòu)包括各種光學純形式或光學混合物形式的對映異構(gòu)體。
本文所述方法中的起始原料和試劑是市售或文獻中已知的，或者可以根據(jù)文獻所述的類似化合物的方法來制備。進行反應和提純生成的反應產(chǎn)物所需的技術(shù)對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。提純步驟包括結(jié)晶、蒸餾、正相或反相色譜。
提供下列實施例的目的僅在于進一步說明本發(fā)明，而并非限制本發(fā)明。實施例1-10說明方案1的方法。實施例11-15說明方案2的方法。實施例16和17說明方案3的方法。
實施例1氟代[(1R，5R)-5-羥基環(huán)戊-2-烯-1-基]乙酸甲酯2 向二異丙基胺(10.8mL，76.8mmol)的THF(28mL)溶液中加入丁基鋰溶液(28.2mL，70.4mmol，己烷中2.5M)，用時40分鐘以上，其間內(nèi)部溫度保持在0℃至5℃。將生成的溶液在0℃下攪拌3分鐘，隨后用干冰-丙酮浴冷卻至-78℃。向LDA溶液中逐滴加入酯1(5.00g，32.0mmol)的THF(41.3mL)溶液，用時45分鐘以上，其間內(nèi)部溫度保持在-73℃以下，將生成的溶液在-78℃下攪拌20分鐘，形成二價陰離子的橙色(或深橙色)溶液。向單獨的燒瓶中裝入N-氟代benzenesulfonimide(14.1g，44.8mmol)和THF(62mL)，將生成的溶液用液氮-丙酮浴冷卻至-96℃。將二價陰離子溶液通過滴液漏斗加入到氟化劑懸浮液中，用時1小時以上，其間內(nèi)部溫度保持在約-95℃。將漏斗和燒瓶用2.5mL THF沖洗到反應混合物中。將生成的混合物在-96℃下攪拌1小時，隨后升溫至-80℃，用時30分鐘以上。緩慢加入乙酸(11mL)的THF(5mL)溶液，用時7分鐘以上。加入MTBE(100mL)后，使混合物升溫至室溫。過濾除去生成的固體，并用MTBE(70mL×6)徹底洗滌。再次過濾合并的濾液和洗滌液，并通過HPLC進行分析。確定化學產(chǎn)率為86％。濾液經(jīng)過短的硅膠塞，塞子用MTBE(200mL)洗滌。將合并的MTBE溶液減壓濃縮。殘余物溶解在EtOAc(250mL)中，用飽和NaHCO3水溶液(170mL)洗滌。水層用EtOAc(60mL×2)反萃取。將合并的有機溶液用鹽水(60mL)洗滌，并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到粗酯，對其進行球到球(bulb to bulb)蒸餾(1.6托)，得到黃色油狀酯。通過進一步快速硅膠柱層析，得到無色油狀的分析純樣品。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.84(m，1H)，5.55(m，1H)，4.95(dd，J＝48.8，5.5Hz，1H)，4.49(dt，J＝7.2，4.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.11(dm，J＝24.4Hz，1H)，2.75(m，1H)，2.51(s，1H)，2.33(m，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.02(d，J＝24.1Hz)，132.27，126.13(d，J＝5.0Hz)，89.52(d，J＝188.0Hz)，73.92(d，J＝4.0Hz)，57.12(d，J＝20.1Hz)，52.64，41.85；19F NMR(376MHz，CDCl3)-196.5；IR(film)3409，3059，1744，1439，1288，1209，1153，1099，1048，951，733cm-1；[α]D25＝-123.5(c1.02，CHCl3).
實施例2氟代[(1R，2S，3R，5S)-3-羥基-6-氧二環(huán)[3.1.0]己-2-基]乙酸甲酯3 在0℃下向烯烴2(1.92kg，11.0mol)的甲苯(4.83L)溶液中加入乙酰丙酮氧釩(VO(acac)2，58.3g，0.22mol)。在0℃下將TBHP溶液(癸烷中5.7M，38.6mL)加入到該溶液中后，使生成的懸浮液升溫至14℃。將另外的TBHP溶液(癸烷中5.7M，4.36L)緩慢加入到反應混合物中，用時50分鐘以上，其間物料溫度保持在14-28℃。將生成的懸浮液繼續(xù)攪拌2小時，隨后在40℃下加熱8小時。用0℃下緩慢加入的Na2S2O3水溶液(2.95kg Na2S2O3和4.71kg H2O)終止過量的TBHP。將生成的混合物在20℃下攪拌1.5小時。通過試紙確認過氧化物的消失。水層用EtOAc(9.42L×2)分離并萃取。合并的有機溶液用鹽水(6.33L)洗滌。鹽水層用EtOAc(3.42L×4)反萃取。對合并的有機溶液進行GC化驗，表明生成產(chǎn)物3。濃縮合并的有機溶劑，并通過硅膠層析在過濾罐中提純生成的殘余物(首先用己烷/EtOAc(4/1)，隨后用純EtOAc洗脫)。通過快速硅膠柱層析(己烷/MTBE)，隨后通過重結(jié)晶(EtOAc)制備淺黃色結(jié)晶狀的分析純樣品mp 31-33℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.01(dd，J＝48.3，3.9Hz，1H)，4.13(br s，1H)，3.86(s，3H)，3.71(m，1H)，3.59(m，1H)，2.77(dd，J＝32.8，3.9Hz，1H)，2.30(br s，1H)，2.11(m，2H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ168.4(d，J＝24.1Hz)，88.1(d，J＝186.1Hz)，73.2(d，J＝1.6Hz)，58.4，57.1(d，J＝5.6Hz)，52.8，51.6(d，J＝19.3Hz)，37.7(d，J＝1.6Hz)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-200.8(dd，J＝48.3，32.8Hz)；LRMS m/z 191(M+1)，189(M-1)，172([M-H2O]+)，59([COOCH3]+，基峰)；[α]D25＝-56(c1.0，CHCl3).
分析以C8H11FO4C計算C，50.53；H，5.83；F，9.99結(jié)果C，50.36；H，5.92；F，10.05實施例2A[(1R，2S，3R，5S)-3-羥基-6-氧二環(huán)[3.1.0]己-2-基]乙酸甲酯 在室溫下向濕DMSO(1.2mL DMSO中6.4μL H2O)中的烯烴2’(50.0mg，0.320mmol)中加入NBS(68.4mg，0.384mmol)。將生成的溶液在室溫下攪拌4.5小時后，另外加入10mg NBS。將反應物在室溫下繼續(xù)攪拌2小時，用EtOAc稀釋，并用H2O洗滌。水層用EtOAc萃取(2次)，合并的有機層用Na2SO4干燥。減壓除去溶劑，將生成的殘余物溶解在CH2Cl2(1.2mL)中。將DBU(57.4μL，0.384mmol)加入到溶液中，在室溫下攪拌18小時。蒸去溶劑后，通過快速硅膠柱層析提純生成的殘余物，得到非對映異構(gòu)體混合物形式的環(huán)氧化物3’，其不能通過層析分離。主要異構(gòu)體的光譜數(shù)據(jù)如下
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.80(dd，J＝11.6，5.6Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.65(m，1H)，3.61(m，1H)，2.68(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H)，2.36(d，J＝11.6Hz，1H)，2.26(dd，J＝15.7，7.2Hz，1H)，2.20(dd，J＝15.7，8.4Hz，1H)，2.11(d，J＝15.3Hz，1H)，2.02(dd，J＝15.3，5.6Hz，1H).
在類似的反應條件下，也可以制備下列環(huán)氧化物 實施例3((1R，2R，3R，5S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-6-氧二環(huán)[3.1.0]己-2-基)氟乙酸甲酯4 在10℃下，向環(huán)氧醇3(1.60kg，8.40mol)和DMF(3.40L)的溶液中加入咪唑(1.26kg，18.5mol)。將TBSCl(1.52kg，10.1mol)加入到反應混合物中，其間物料溫度保持在8℃以下。將生成的溶液在5℃下攪拌10分鐘，隨后使其升溫至20℃，用時30分鐘以上，并在相同溫度下攪拌2小時。通過GC監(jiān)測起始醇的消耗，反應混合物用冷甲苯(17.0L，5℃)稀釋。生成的混合物用H2O(5.67L)、飽和NaHCO3水溶液(5.67L)、H2O(5.67L×2)和鹽水(5.67L)洗滌。對有機溶液進行化驗，表明生成4。濃縮溶液，得到黃色液體狀4，其無需進一步提純便用于下一步中。通過快速硅膠柱層析(己烷/MTBE)得到無色結(jié)晶狀的分析純樣品
mp 28-30℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.00(dd，J＝48.2，3.5Hz，1H)，4.45(m，1H)，3.85(s，3H)，3.51(m，1H)，3.42(m，1H)，2.64-2.52(dm，J＝34.5Hz，1H)，2.14(m，1H)，1.91(m，1H)，0.88(s，9H)，0.054(s，3H)，and 0.051(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ168.8(d，J＝24.1Hz)，88.3(d，J＝186.1Hz)，75.4(d，J＝1.6Hz)，58.3，57.2(d，J＝7.2Hz)，52.8(d，J＝19.3Hz)，52.7，38.3，25.9，18.0，-4.5，and-4.7；19F NMR(376MHz CDCl3)δ-199.9(dd，J＝48.2，34.5Hz)；LRMS m/z 305(M+1)，121(基峰)；[α]D25＝-27(c1.0，CHCl3).
分析以C14H25FO4Si計算C，55.23；H，8.28；F，6.24結(jié)果C，55.27；H，8.63；F，6.31實施例4(1R，2R，4S，5S，6R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-6-氟-4-羥基二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯5 向環(huán)氧化物TBS-醚4(分析稱重1.60kg，5.24mol)的THF(16.1L)溶液中加入Et3Al(己烷中1.0M，6.81L，6.81mol)，其間物料溫度在-60℃下保持1小時以上，將生成的溶液在-60℃下攪拌20分鐘。將LHMDS溶液(1.0M的己烷溶液，7.86L，7.86mol)加入到反應混合物中，用時1小時以上，其間物料溫度保持在-60℃以下，隨后反應物在-60℃下陳化。通過GC監(jiān)測反應進程。當環(huán)氧化物完全耗光后(6小時)，加入檸檬酸水溶液(3M，10.5L)，用時1小時以上，其間物料溫度保持在-50℃以下。加入MTBE(12.4L)之后，在攪拌條件下使生成的懸浮液逐漸升溫至15℃。加入H2O(4.93L)后混合物變成雙相溶液。分離有機層，用飽和NaHCO3飽和水溶液洗滌兩次(11.1L和隨后的5.6L)。對有機溶液進行GC分析，表明生成化合物5。濃縮有機層，得到黃色油狀粗醇，其無需進一步提純便用于下一步反應。
通過快速硅膠柱層析得到無色無定形固體狀的分析純樣品
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.47(d，J＝4.4Hz，1H)，4.34(m，1H)，3.83(s，3H)，2.44(d，J＝6.8Hz，1H)，2.37(d，J＝11.2Hz，1H)，2.25(d，J＝6.8Hz，1H)，2.07(m，1H)，1.84(m，1H)，0.91(s，9H)，0.131(s，3H)，and 0.128(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ169.2(d，J＝26.5Hz)，79.7(d，J＝244.3Hz)，74.1，74.0，52.9，44.6(d，J＝10.4Hz)，37.9(d，J＝12.0Hz)，37.6(d，J＝11.2Hz)，25.8，18.0，-4.8，-4.9；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-217.1(m)；LRMS m/z 305(M+1)，304(M)，303(M-1)，75(基峰)；[α]D25＝+7(c1.1，CHCl3).
分析以C14H25FO4Si計算C，55.23；H，8.28；F，6.24結(jié)果C，55.44；H，8.46；F，6.39實施例5(1R，2R，5S，6S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-6-氟-4-氧二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯6 在-5℃下向二環(huán)單TBS二醇5(2.08kg；6.83mol)的乙腈(8.0L)溶液中加入乙酸(0.7L)和水(2.5L)，隨后加入RuCl3水合物(14.20g)。向混合物中加入次氯酸鹽水溶液(～13％；7.0L)，用時2小時以上，溫度保持在約0℃。將生成的混合物在0℃下繼續(xù)攪拌1小時，通過TCL和NMR進行監(jiān)測，直至二環(huán)單TBS二醇5全部消失。加入異丙醇(0.70L)使過量的次氯酸鈉水溶液分解，并在0℃下陳化15分鐘。分離兩層，棄去水層。該溶液無需進一步處理便用于下一步反應。通過快速硅膠柱層析得到無色結(jié)晶狀的分析純樣品mp 70-71℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.66(d，J＝5.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.73(s，3H)，2.73(m，2H)，2.54(dt，J＝19.1，5.7Hz，1H)，2.22(dd，J＝19.1，3.8Hz，1H)，0.91(s，9H)，0.13(s，3H)，0.11(s，3H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ206.2，167.1(d，J＝26.1Hz)，78.9(d，J＝246.4Hz)，67.6(d，J＝2.8Hz)，53.4，47.5(d，J＝3.9Hz)，42.0(d，J＝11.4Hz)，39.6(d，J＝13.3Hz)，25.7，18.0，-4.76，and-4.78；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-210.7；[α]D25＝+58.2(c 0.50，CH3OH).
分析以C14H23FO4Si計算C，55.60；H，7.67；F，6.28結(jié)果C，55.60；H，7.56；F，6.33
實施例6(1R，2R，5S，6S)-6-氟-2-羥基-4-氧二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯7 將上述含有TBS-酮6(6.83mol)的有機層加熱至22℃，并加入1M HCl(1.37L)。將混合物在22-24℃下攪拌3.5小時，直至除去所有TBS基。向混合物中加入飽和碳酸氫鈉溶液(4.8L)。將混合物攪拌15分鐘，用乙酸異丙酯(20L)稀釋，分離有機層。水層用乙酸異丙酯(6L)反萃取。將合并的有機溶液濃縮至干，并在過濾罐中通過硅膠層析提純該化合物(首先用己烷中30％的MTBE洗脫，隨后單獨用MTBE洗脫)，得到白色結(jié)晶狀化合物7。通過快速硅膠柱層析得到無色結(jié)晶狀的分析純樣品mp 61-62℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.92(br s，1H)，3.85(s，3H)；2.86(dd，J＝6.2，2.1Hz，1H)，2.71(d，J＝6.2Hz，1H)，2.61(dt，J＝19.4，5.7Hz，1H)，2.59(br s，1H)，2.30(dd，J＝19.4，3.7Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ206.9，167.0(d，J＝26.2Hz)，79.0(d，J＝246.6Hz)，67.0(d，J＝3.1Hz)，53.5，46.8(d，J＝4.2Hz)，41.6(d，J＝11.8Hz)，39.4(d，J＝13.1Hz)；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-210.6；[α]D25＝+77(c0.50，CH3OH).
分析以C8H9FO4計算C，51.07；H，4.82；F，10.10結(jié)果C，51.06；H，4.83；F，10.05實施例6A(1S，2R，5R，6R)-2-羥基-4-氧二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯 在室溫下用乙腈(0.8mL)中的1M HCl(0.106mL)處理TBS-醚6’(150mg，0.528mmol)。反應用EtOAc稀釋，并加入少量飽和NaHCO3水溶液終止，用H2O和鹽水洗滌(兩次)，用Na2SO4干燥。減壓除去溶劑，將生成的殘余物通過快速硅膠層析提純，得到無色固體狀的羥基酮7’1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.60(d，J＝5.2Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.67(dd，J＝5.2，3.6Hz，1H)，2.42(dd，J＝5.2，2.4Hz，1H)，2.34(dd，J＝18.9，5.2Hz，1H)，2.22(br-s，1H)，2.08(d，J＝18.9Hz，1H)，1.93(dd，J＝3.6，2.4Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ208.8，169.8，68.3，52.5，42.7，36.2，34.2，25.2.
實施例7(1S，4R，4’S，5R，5’S，6S)-6-氟-4-羥基-4’，5’-二苯基螺[二環(huán)[3.1.0]己烷-2，2’-[1.3]二氧戊環(huán)]-6-羧酸甲酯8 向羥基酮7(1.09kg；5.76mol)和CH2Cl2(7.7L)的溶液中加入(S，S)-雙-O-TMS-氫化苯偶姻(定量2.01kg；5.60mol)和CH2Cl2(2.55L)的溶液。將溶液冷卻至-20℃。在-15～-20℃下通過滴液漏斗加入TfOH(50.9mL；0.576mol)，用時4分鐘以上。使溶液升溫至-10℃，并在-10℃下陳化1.5小時。在-10℃下，另外將(S，S)-雙-O-TMS-氫化苯偶姻(定量107g；0.298mol)的CH2Cl2(188g)溶液加入到反應混合物中。反應在-10℃下繼續(xù)老化30分鐘后結(jié)束。在＜-15℃下加入嘧啶(46.9mL；0.576mol)終止反應。使溶液升溫至-10℃，并依次用5wt％的冷NaHCO3水溶液(3.75L)、1M的冷HCl水溶液(8.6L)、5wt％的冷NaHCO3水溶液(3.75L)和10wt％的冷NaCl水溶液(5.0L)洗滌，用Na2SO4(1.5kg)干燥。將有機溶液的溶劑轉(zhuǎn)換成乙腈，無需進一步提純用于下一步反應。這時對溶液進行HPLC分析，表明生成縮酮醇8。通過快速硅膠柱層析得到無色結(jié)晶狀的分析純樣品mp 118-120℃；1H NMR(401MHz，CDCl3)δ7.38-7.21(m，10H)，4.89(d，J＝8.3Hz，1H)，4.83(d，J＝8.3Hz，1H)，4.51(br s，1H)，3.89(s，3H)，2.54-2.51(m，2H)，2.43-2.37(m，2H)，2.18(brs，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ168.7(d，J＝25.7Hz)，136.6，135.8，128.7，128.6，128.5，128.4，126.9，126.3，117.7，86.2，86.1，77.6(d，J＝247.1Hz)，71.1，53.0，45.7(d，J＝7.8Hz)，37.5(d，J＝12.1Hz)，36.7(d，J＝11.9Hz)；19F NMR(377MHz，CDCl3)δ-216.3.
實施例8
(1S，4’S，5R，5’S，6S)-6-氟-4-氧-4’，5’-二苯基螺[二環(huán)[3.1.0]己烷-2，2’-[1.3]二氧戊環(huán)]-6-羧酸甲酯9 在0℃下向羥基縮酮8(定量2.04kg，5.31mol)的乙腈(36.7L)溶液中加入RuCl3水合物(8.25g)，隨后加入水(2.0L)和乙酸(0.41L)。將次氯酸鈉水溶液(～13％，5.37L)緩慢加入到反應溶液中，用時19分鐘以上，其間反應溫度保持在4℃以下。將溶液在0-3.5℃下陳化2小時。在3.5℃下加入異丙醇(2.2L)終止反應。在相同溫度下陳化30分鐘后，在0.4℃至3.3℃下將冷NaHCO3水溶液(5wt％，10.7L)加入到混合物中，用時12分鐘以上。將生成的漿狀物在3℃下攪拌30分鐘，過濾出產(chǎn)物9。將濕濾餅用冷水(2L×2)洗滌并干燥，得到縮酮酮9的第一產(chǎn)物。合并濾液和洗滌液并分層。在真空下濃縮有機層。過濾生成的漿狀物。濾餅用水(0.48L×2)洗滌，并用乙腈(1.8L)和水(1.08L)重結(jié)晶，得到縮酮酮9的第二產(chǎn)物。通過快速硅膠柱層析得到無色結(jié)晶狀的分析純樣品mp 58.5-59.5℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.34(m，6H)，7.28-7.25(m，4H)，4.97(d，J＝8.4Hz，1H)，4.88(d，J＝8.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.10(dd，J＝6.4，2.0Hz，1H)，2.94(d，J＝4.0Hz，2H)，2.87(d，J＝6.4Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ201.5，166.9(d，J＝25.7Hz)，136.1，135.3，129.0，128.8，128.72，128.69，126.8，126.5，110.8，86.3，85.8，78.9(d，J＝251.6Hz)，53.6，48.3(d，J＝3.3Hz)，42.2(d，J＝13.2Hz)，41.7(d，J＝12.0Hz)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-208.5.
實施例9(1S，4’S，5R，5’S，6S)-4-氨基-4-氰基-6-氟-4’，5’-二苯基螺[二環(huán)[3.1.0]己烷-2，2’-[1.3]二氧戊環(huán)]-6-羧酰胺10
在23℃下向7M氨的甲醇(7.4L，47.8mol)和Ti(OiPr)4(1.77L，5.93mol)溶液中加入縮酮酮9(2.11kg，純91.89kg，4.94mol)。將混合物在20-23℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至-12℃，加入TMSCN(505g，5.09mol)。使混合物升溫至-4.5℃，并在該溫度下攪拌16小時。將混合物過濾，并用冷MeOH(7.0L)洗滌，在20-25℃下減壓干燥，得到無色固體狀的氨基腈10。通過快速硅膠柱層析得到無色結(jié)晶狀的分析純樣品mp.196.9-197.4℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.78(s，1H)，7.38-7.25(m，10H)，5.15(d，J＝8.8Hz，1H)，4.81(d，J＝8.8Hz，1H)，2.86，(s，2H)，2.78(dd，J＝14.5，3.2Hz，1H)，2.63(d，J＝6.8Hz，1H)，2.46(d，J＝6.8Hz，1H)，and 2.23(dd，J＝14.5，4.4Hz，1H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ168.7(d，J＝23.3Hz)，136.5，135.9，128.6，128.5，128.5，127.1，126.9，123.4，115.1，84.7，84.3，81.1(d，J＝255.4Hz)，54.6，48.3(d，J＝7.2Hz)，36.6(d，J＝11.2Hz)，and 35.9(d，J＝10.4Hz).19F NMR(377MHz，DMSO-d6)δ-211.6.
實施例10(1R，2S，5S，6S)-4-氨基-6-氟-4-氧二環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸11 將氨基腈10(1.63kg粗品，純成分1.55kg)、HOAc(3.25L)、H2O(3.25L)和濃HCl(6.50L)的混合物加熱至75±2℃下，加熱4小時。19F NMR指示反應結(jié)束。將溶液冷卻至18℃，用CH2Cl2(1×9L和2×5L)萃取。將水層在10-25托和50℃的內(nèi)部溫度下濃縮至～2L。將生成的漿狀物冷卻至0℃，攪拌1小時。過濾冷卻的漿狀物，將含有產(chǎn)物11HCl鹽的濾餅在真空過濾器中放置5-10分鐘，盡可能地除去濾液。在65℃下將上文得到的HCl鹽濾餅加入到水(5.0L)中，并用熱H2O(300mL)沖洗。使溶液冷卻至17℃，用時45分鐘以上。用50％的NaOH(230mL)將pH調(diào)節(jié)至1.25。將漿狀物冷卻至0℃，攪拌45分鐘。過濾漿狀物，并用H2O(2×1L)洗滌，在氮氣中干燥，得到單水化物形式的灰白色結(jié)晶產(chǎn)物11。用20％HCl得到分析純11的HCl鹽
mp.195-220(decomp)；1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，2H)，3.08(dd，J＝6.4，1.6Hz，1H)，3.02(d，J＝6.4Hz，1H)，2.86(dd，J＝18.5，3.6Hz，1H)，2.57(dd，J＝18.5，4.8Hz，1H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ201.3(d，J＝2.7Hz)，170.4，166.3(d，J＝25.7Hz)，78.9(d，J＝247.0Hz)，58.1(d，J＝1.5Hz)，40.6(d，J＝13.1Hz)，36.8(d，J＝11.1Hz)；19F NMR(377MHz，DMSO-d6)δ-204.8；Cl Titration 13.96％(Theory 13.98％).
實施例11((1R，2R，3R，5S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-6-氧二環(huán)[3.1.0]己-2-基)乙酸甲酯 向烯烴12(4.25g，27.2mmol)的甲苯(10.8mL)溶液中加入乙酰丙酮氧釩(VO(acac)2，289mg，1.09mmol，4mol％)。加入TBHP溶液(14.3mL，81.6mmol，癸烷中5.7M)，用時30分鐘以上，其間內(nèi)部溫度保持在28℃以下。將生成的混合物在室溫下攪拌5.5小時，加入飽和Na2S2O3水溶液終止。分離水層，用乙酸乙酯萃取(×5)。將合并的有機層用鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。蒸去溶劑，生成的殘余物通過快速硅膠層析提純，得到無色液體狀、含不可分離副產(chǎn)物的環(huán)氧醇13。在室溫下將該醇(3.21g)在DMF(7.2mL)中用咪唑(2.78g，40.9mmol)和TBSCl(3.36g，22.3mmol)處理，將羥基轉(zhuǎn)化成TBS-醚。將反應物在室溫下攪拌2.5小時，隨后用MTBE(36mL)和H2O(12mL)處理。分離有機層，并用飽和NaHCO3水溶液、H2O和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。蒸去溶劑，生成的殘余物通過快速硅膠層析提純，得到無色液體狀的TBS-醚141H MR(CDCl3，400MHz)δ4.08(m，1H)，3.72(s，3H)，3.49(m，1H)，3.37(m，1H)，2.49(m，1H)，2.31(d，J＝7.2Hz，1H)，2.31(m，1H)，2.09(m，1H)，1.93(m，1H)，0.88(s，9H)0.04(s，3H)，0.03(s，3H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ171.9，77.0，60.4，57.4，51.7，46.4，37.2，34.6，25.8，18.0，-4.7；LRMS m/z 287(M+1)，286(M)，285(M-1)，169(basepeak)；分析以C14H26O4Si計算C，58.70；H，9.15
結(jié)果C，58.45；H，9.49實施例12(1S，2R，4S，5R，6S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-4-羥基二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯 在-70℃下向環(huán)氧化物14(3.52g，12.3mmol)的THF(37.8mL)溶液中加入Et3Al(16.0mL，16.0mmol，己烷中1M)溶液。將生成的溶液在-70℃下攪拌10分鐘后，緩慢加入LHMDS(18.4mL，18.4mmol，己烷中1M)溶液，用時30分鐘以上。將生成的溶液在-70℃下攪拌100分鐘，加入檸檬酸水溶液(24.9mL，3M)終止。加入甲苯(24.9mL)后，使生成的混合物升溫至室溫，加入H2O(11.7mL)。分離水層并用MTBE(20mL)萃取。合并的有機層用飽和NaHCO3水溶液(36mL×2)和鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，通過快速硅膠柱層析提純生成的殘余物，得到無色油狀的二環(huán)醇151H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.34(d，J＝4.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝11.6，4.4Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.46(d，J＝11.6Hz，1H)，2.26(dd，J＝6.0，2.8Hz，1H)，2.10(dd，J＝6.0，2.8Hz，1H)，1.67(d，J＝15.3Hz，1H)，1.49(dt，J＝15.3，4.4Hz，1H)，1.16(t，J＝2.8Hz，1H)，0.90(s，9H)，0.13(s，3H)，0.11(s，3H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ172.2，73.8，73.6，51.9，40.3，33.3，33.0，25.7，21.8，17.9，-4.8，-5.0；LRMS m/z 287(M+1)，286(M)，285(M-1)，169(基峰)；分析以C14H26O4Si計算C，58.70；H，9.15結(jié)果C，58.55；H，9.34實施例13(1S，2R，4S，5R，6R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-4-{[4-甲基苯基)磺酰基]氧}二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯
在0℃下向醇15(929mg，3.24mmol)的CH2Cl2(3.8mL)攪拌溶液中加入吡啶(2.62mL，32.4mmol)和氯化對甲基苯磺酰氯(1.24g，6.49mmol)。使生成的混合物升溫至室溫，在相同溫度下攪拌15小時。將飽和NaHCO3水溶液(5mL)加入到反應混合物中，生成的混合物在室溫下攪拌1小時。分離水層并用MTBE(10mL×2)萃取。合并的有機層用1M HCl(40mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，通過快速硅膠層析提純生成的殘余物，得到無色油狀的對甲基苯磺酸酯161H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，5.02(d，J＝5.2Hz，1H)，4.27(d，J＝4.8Hz，1H)，3.65(s，3H)，2.45(s，3H)，2.30(dd，J＝5.6，2.8Hz，1H)，2.15(dd，J＝5.6，3.2Hz，1H)，1.85(d，J＝16.5Hz，1H)，1.64(ddd，J＝16.5，5.2，4.8Hz，1H)，1.06(dd，J＝3.2，2.8Hz，1H)，0.86(s，9H)，0.07(s，3H)，0.04(s，3H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ171.4，144.5，134.5，129.7，127.6，82.4，72.7，52.0，40.0，34.8，31.3，25.7，21.6，21.1，17.9，-4.7，-4實施例14(1S，2R，4S，5R，6R)-2-羥基-4-{[4-甲基苯基)磺酰基]氧}二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯 在室溫下將TBS-醚16(1.86g，4.22mmol)用0.84mL HCl水溶液(1M)的乙腈(9.4mL)溶液處理4小時。加入飽和NaHCO3水溶液(8.7mL)和MTBE(20mL)終止反應。分離水層并用MTBE(10mL×2)萃取。合并的有機層用Na2SO4干燥并減壓濃縮。用己烷處理生成的殘余物，得到晶體，將其過濾并用己烷/EtOAc重結(jié)晶，得到純的無色結(jié)晶狀醇17
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.82(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，5.01(d，J＝5.2Hz，1H)，4.24(d，J＝5.2Hz，1H)，3.67(s，3H)，2.47(s，3H)，2.33-2.28(m，2H)，1.93(d，J＝16.5Hz，1H)，1.67(dt，J＝16.5，5.2Hz，1H)，1.16(t，J＝3.0Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ171.1，145.1，133.9，130.1，127.8，83.2，72.7，52.2，39.3，33.9，30.8，21.8，21.7.
實施例15(1R，5S，6S)-4-氧二環(huán)[3.1.0]己-2-烯-6-羧酸甲酯 在-78℃下向DMSO(0.404mL，5.70mmol)的CH2Cl2(2.6mL)溶液中加入三氟乙酸酐(0.604mL，4.28mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液。將生成的溶液在-78℃下攪拌30分鐘，加入醇17(0.885g，2.85mmol)的CH2Cl2(4.1mL)溶液(用1.0mL CH2Cl2沖洗燒瓶)。將生成的溶液在-78℃下攪拌30分鐘后，緩慢加入Et3N(1.59mL，11.4mmol)。將生成的混合物在-78℃下攪拌2.5小時后，加入H2O(5mL)終止反應。加入MTBE(10mL)后，使生成的混合物升溫至室溫，分離水層并用MTBE(10mL)萃取。合并的有機層用1M HCl(15mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)、H2O(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，通過快速硅膠柱層析提純生成的殘余物，得到淺黃色結(jié)晶狀的α，β-不飽和酮181HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.61(ddd，J＝5.6，2.4，0.8Hz，1H)，5.74(d，J＝5.6Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.96(m，1H)，2.62(m，1H)，2.27(m，1H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ203.1，168.4，159.5，129.7，52.3，45.4，30.0，28.9.
實施例16(1S，2R，5R，6R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-4-氧二環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯(21)
向DMSO(0.358mL，5.04mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液中逐滴加入三氟乙酸酐(0.534mL，3.78mmol)的CH2Cl2(1.3mL)溶液，其間反應溫度保持在-70℃以下。將生成的溶液在-78℃下攪拌55分鐘。逐滴加入醇15(722mg，2.52mmol)的CH2Cl2(3.7mL+1.0mL沖洗液)溶液，其間內(nèi)部溫度保持在-75℃以下。在-78℃下攪拌30分鐘后，緩慢加入三乙胺(1.05mL，7.56mmol)，用時15分鐘以上，其間反應溫度保持在-74.5℃以下。將生成的混合物在-78℃下攪拌30分鐘，使其升溫至-20℃，用時20分鐘以上。將反應物在-20℃下繼續(xù)攪拌30分鐘，加入H2O終止。分離有機層，將其用MTBE稀釋，用0.5M HCl、H2O、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。減壓除去溶劑，通過快速硅膠柱層析提純生成的殘余物，得到無色固體21(673mg，產(chǎn)率94％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.52(d，J＝5.2Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.57(dd，J＝5.2，3.6Hz，1H)，2.40(m，1H)，2.28(dd，J＝18.5，5.2Hz，1H)，1.99(d，J＝18.5Hz，1H)，1.87(dd，J＝3.6，2.8Hz，1H)，0.89(s，9H)，0.11(s，3H)，0.09(s，3H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ209.2，170.0，68.8，52.4，43.2，36.8，34.5，25.7，25.0，18.0，-4.7，-4.8.
實施例17(1S，5R，6R)-4-氧二環(huán)[3.1.0]己-2-烯-6-羧酸甲酯(22) 將TBS醚21(50.0mg，0.176mmol)在室溫下用CH2Cl2(0.9mL)中的DBU(0.0789mL，0.528mmol)處理1小時。將反應物用MTBE稀釋，用1M HCl和鹽水洗滌(兩次)，并用Na2SO4干燥。減壓除去溶劑，通過快速硅膠柱層析提純生成的殘余物，得到無色固體22[α]D20+272.2(c1.1，CHCl3)。其它譜圖與實施例15中得到的α，β-不飽和酮18相同。
(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸11鹽酸鹽多晶型物的表征
X射線粉末衍射研究被廣泛用于闡明分子結(jié)構(gòu)、結(jié)晶度和同質(zhì)多晶現(xiàn)象。使用Phillips衍射儀采集實施例10中得到的HCl鹽樣品晶形的X射線粉末衍射(XRPD)圖。從3.0080度測量到39.9830度(2θ)。
XRPD如圖1。下列顯示結(jié)果可以用來辨別晶形掃描參數(shù)測量時間/日期7/18/2003 10:6原始數(shù)據(jù)源PHILIPS-二元(掃描)(.RD)掃描軸Gonio起始位置[°2θ]3.0080結(jié)束位置[°2θ]39.9830步長[°2θ]0.0170掃描步時間[s]10.1500掃描類型連續(xù)偏移[°2θ]0.0000陽極材料Cu發(fā)生器設置40kV，50mA自旋YesXRPD的峰列表如下列表1所示表1-峰列表

因此，在一個實施方式中，(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸HCl鹽多晶型物的晶格間距通過X射線粉末衍射(CuK.α.射線)測定為約5.37埃。在另一個實施方式中，(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸HCl鹽多晶型物的晶格間距通過X射線粉末衍射(CuK.α.射線)測定為約4.52、4.05、3.84、3.37、2.96、2.73、2.67、2.59或2.42埃中的至少一個。
使用TA Instruments DSC 2910儀器，在氮氣氣氛下，以從20℃至175℃時10℃/分鐘的加熱速率和從175℃至255℃時2℃/min的加熱速率，對敞口坩鍋中實施例10中得到的HCl鹽樣品進行差示掃描量熱(DSC)分析。結(jié)果如圖2所示。結(jié)果顯示出寬熔點，起始溫度為約184℃，隨后在227℃以上發(fā)生放熱分解。
因此，在一個實施方式中，(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸HCl鹽多晶型物的起始熔融溫度從差示掃描量熱推斷為約184℃。
在全文中使用下列縮寫Me甲基Et乙基iPr異丙醇Bu丁基Ac乙?；鵇BU1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯NBSN-溴代琥珀酰亞胺NISN-碘代琥珀酰亞胺DMFN，N’-二甲基甲酰胺THF四氫呋喃TBHP過氧化氫叔丁基MTBE甲基叔丁基醚LDA二異丙基氨基鋰TBS叔丁基二甲基甲硅烷TMS三甲基甲硅烷TES三乙基甲硅烷DMSO二甲亞砜TfOH三氟甲烷磺酸LHMDS六甲基disilazide鋰
Ts對甲基苯磺?；?甲苯磺酰基)HPLC高效液相色譜GC氣相色譜NMR核磁共振DSC差示掃描量熱TLC薄層色譜XRPDX射線粉末衍射rt室溫盡管結(jié)合一些具體實施方式
對本發(fā)明進行描述和說明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應該認識到，可以在不偏離本發(fā)明精神和范圍的情況下，對方法和方案進行各種修改、改變、修飾、替換、刪除或添加。例如，對根據(jù)上文所述本發(fā)明的方法制備化合物的試劑或方法學進行改變的結(jié)果可以是可以應用上文所述具體條件之外的其它條件。另外，起始原料的具體反應性可以根據(jù)并取決于存在的特定取代基或制造條件而變化，這種結(jié)果的預期變化或差別可以根據(jù)本發(fā)明的目的和實施而預料。因此，本發(fā)明通過所附權(quán)利要求的范圍而定義，并且該權(quán)利要求應該盡可能地加以寬泛解釋。
應當進一步理解到，所有的數(shù)值均為近似值，并用于說明。在此引入本申請中引用的專利、專利申請、出版物、產(chǎn)品說明書和原始記錄的全部公開內(nèi)容作為參考，以滿足所有目的。
權(quán)利要求
1.一種分子式(IA)的化合物及其藥物可接受鹽的制備方法 其中R1和R2各自選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C3-8環(huán)烷基，和(4)-(CH2)n-苯基，其中n為1或2，并且所述的烷基、環(huán)烷基和苯基是未取代的，或者被一個或多個鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；X選自(1)鹵素，和(2)氫，所述方法包括(A)氧化分子式(II)的化合物 其中R3選自(1)-OH，(2)-O-Ra，和(3)-NRbRc，其中Ra選自(a)C1-10烷基，和(b)C3-8環(huán)烷基，并且Ra是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)C1-10烷氧基，(ii)羥基，(iii)鹵素，(iv)SRd，(v)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(vi)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vii)NReRf；Rb、Rc、Re和Rf選自(a)鹵素(b)C1-10烷基，和(c)C3-8環(huán)烷基，并且當Rb、Rc、Re和Rf為C1-10烷基或C3-8環(huán)烷基時，所述的C1-10烷基和C3-8環(huán)烷基是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vi)NRgRh；其中Rg和Rh為氫、C1-10烷基或C3-8環(huán)烷基；或者Rb和Rc與其所連接的N原子一起形成以下基團 其中r為1或2，并且NRbRc基團可以是未取代的，或者在環(huán)碳原子上被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vi)NRgRh，Rd為氫或C1-10烷基；并且R4選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)Si-(R9)(R10)(R11)，(4)C(＝O)-R12，(5)CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一個或多個選自硝基、鹵素、C1-10烷基和C1-10烷氧基的取代基取代，(6)(CH2)p-O-(CH2)q-X’-R14，(7)四氫吡喃基，其中R9、R10和R11各自為C1-10烷基或苯基，R14選自(a)氫，(b)C1-10烷基，p為1或2；q為選自1-10的整數(shù)；并且X’為O或化學鍵；形成分子式(IV)的化合物 (B)使分子式(IV)的化合物脫保護，形成分子式(V)的化合物 (C)使分子式(V)的化合物與分子式(VI)的化合物反應 其中R5和R6各自獨立地選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C3-8環(huán)烷基，和(4)(CH2)m-苯基，其中m為0、1或2，并且R7選自(1)氫，和(2)Si-(R9)(R10)(R11)，其中R9、R10和R11各自為C1-10烷基或苯基；得到分子式(VII)的化合物 (D)氧化分子式(VII)的化合物，得到分子式(VIII)的化合物 (E)將分子式(VIII)的化合物轉(zhuǎn)化為分子式(IX)的化合物 和(F)將分子式(IX)的化合物轉(zhuǎn)化為分子式(IA)的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R5和R6為甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R5和R6為苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R3為甲氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R1和R2為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R7為三甲基甲硅烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中X為氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中X為氟。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R4為叔丁基二甲基甲硅烷基。
10.一種分子式(IA)的化合物及其藥物可接受鹽的制備方法 其中R1和R2各自選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C3-8環(huán)烷基，和(4)-(CH2)n-苯基，其中n為1或2，并且所述的烷基、環(huán)烷基和苯基是未取代的，或者被一個或多個鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；X選自(1)鹵素，和(2)氫；所述的方法包括將分子式(IX)的化合物 其中R5和R6各自獨立地選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C3-8環(huán)烷基，和(4)(CH2)m苯基，其中m為0、1或2，轉(zhuǎn)化為分子式(IA)的化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中R5和R6為甲基。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中R5和R6為苯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中X為氟。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中X為氫。
15.一種分子式(II)的化合物的制備方法 其中R3選自(1)-OH，(2)-O-Ra，和(3)-NRbRc，其中Ra選自(a)C1-10烷基，和(b)C3-8環(huán)烷基，并且Ra是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)C1-10烷氧基，(ii)羥基，(iii)鹵素，(iv)SRd，(v)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(vi)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vii)NReRf；Rb、Rc、Re和Rf選自(a)鹵素(b)C1-10烷基，和(c)C3-8環(huán)烷基，并且當Rb、Rc、Re和Rf為C1-10烷基或C3-8環(huán)烷基時，所述的C1-10烷基和C3-8環(huán)烷基是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vi)NRgRh；其中Rg和Rh為氫、C1-10烷基或C3-8環(huán)烷基；或者Rb和Rc與其所連接的N原子一起形成以下基團 其中r為1或2，并且NRbRc基團可以是未取代的，或者在環(huán)碳原子上被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vi)NRgRh，Rd為氫或C1-10烷基；X選自(1)鹵素，和(2)氫；R4選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)Si-(R9)(R10)(R11)，(4)C(＝O)-R12，(5)CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一個或多個選自硝基、鹵素、C1-10烷基和C1-10烷氧基的取代基取代，(6)(CH2)p-O-(CH2)q-X’-R14，(7)四氫吡喃基，其中R9、R10和R11各自為C1-10烷基或苯基，R14選自(a)氫，(b)C1-10烷基，p為1或2；q為選自1-10的整數(shù)；并且X’為O或化學鍵；所述的方法包括(A)將分子式(X)的化合物 轉(zhuǎn)化為分子式(XI)的化合物 和(B)使分子式(XI)的化合物與堿在路易斯酸的存在下發(fā)生反應，生成分子式(II)的化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中分子式(X)的化合物到分子式(XI)的化合物的轉(zhuǎn)化包括在過氧化物源和催化量VO(acac)2的存在下對分子式(X)的化合物進行環(huán)氧化的步驟。
17.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中分子式(X)的化合物到分子式(XI)的化合物的轉(zhuǎn)化包括將分子式(X)的化合物用鹵化劑處理，然后用堿處理。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中X為氟。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中X為氫。
20.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其進一步包括氧化分子式(II)的化合物形成分子式(IV)的化合物的步驟
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中X為氟。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中X為氫。
23.一種分子式(XII)的化合物的制備方法 其中R3選自(1)-OH，(2)-O-Ra，和(3)-NRbRc，其中Ra選自(a)C1-10烷基，和(b)C3-8環(huán)烷基，并且Ra是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)C1-10烷氧基，(ii)羥基，(iii)鹵素，(iv)SRd，(v)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(vi)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vii)NReRf；Rb、Rc、Re和Rf選自(a)氫(b)C1-10烷基，和(c)C3-8環(huán)烷基，并且當Rb、Rc、Re和Rf為C1-10烷基或C3-8環(huán)烷基時，所述的C1-10烷基和C3-8環(huán)烷基是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vi)NRgRh；其中Rg和Rh為氫、C1-10烷基或C3-8環(huán)烷基；或者Rb和Rc與其所連接的N原子一起形成以下基團 其中r為1或2，并且NRbRc基團可以是未取代的，或者在環(huán)碳原子上被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vi)NRgRh，Rd為氫或C1-10烷基；X選自(1)鹵素，和(2)氫；所述的方法包括(A)將分子式(II)的化合物 其中R4選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)Si-(R9)(R10)(R11)，(4)C(＝O)-R12，(5)CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一個或多個選自硝基、鹵素、C1-10烷基和C1-10烷氧基的取代基取代，(6)(CH2)p-O-(CH2)q-X’-R14，(7)四氫吡喃基，其中R9、R10和R11各自為C1-10烷基或苯基，R14選自(a)氫，(b)C1-10烷基，p為1或2；q為選自1-10的整數(shù)；并且X’為O或化學鍵；轉(zhuǎn)化成分子式(XIII)的化合物 其中R8選自(1)鹵素，和(2)O-SO2-R12，其中R12選自(a)C1-10烷基，(b)C1-10全氟烷基，(c)苯基，其為未取代的，或者被個或多個選自硝基、鹵素、C1-10烷基或C1-10烷氧基的取代基取代，(B)除去R4，形成分子式(XIV)的化合物 和(C)氧化分子式(XIV)的化合物，形成分子式(XII)的化合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中R3為甲氧基。
25.一種分子式(XII’)的化合物的制備方法 其中R3選自(1)-OH，(2)-O-Ra，和(3)-NRbRc，其中Ra選自(a)C1-10烷基，和(b)C3-8環(huán)烷基，并且Ra是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)C1-10烷氧基，(ii)羥基，(iii)鹵素，(iv)SRd，(v)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(vi)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vii)NReRf；Rb、Rc、Re和Rf選自(a)氫(b)C1-10烷基，和(c)C3-8環(huán)烷基，并且當Rb、Rc、Re和Rf為C1-10烷基或C3-8環(huán)烷基時，所述的C1-10烷基和C3-8環(huán)烷基是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vi)NRgRh；其中Rg和Rh選自氫、C1-10烷基和C3-8環(huán)烷基；Rd為氫或C1-10烷基；或者Rb和Rc與其所連接的N原子一起形成以下基團 其中r為1或2，并且NRbRc基團可以是未取代的，或者在環(huán)碳原子上被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vi)NRgRh，X選自(1)鹵素，和(2)氫；R4選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)Si-(R9)(R10)(R11)，(4)C(＝O)-R12，(5)CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一個或多個選自硝基、鹵素、C1-10烷基和C1-10烷氧基的取代基取代，(6)(CH2)p-O-(CH2)q-X’-R14，(7)四氫吡喃基，其中R9、R10和R11各自為C1-10烷基或苯基，R14選自(a)氫，(b)C1-10烷基，p為1或2；q為選自1-10的整數(shù)；并且X’為O或化學鍵；所述的方法包括將分子式(IV)的化合物 轉(zhuǎn)化為分子式(XII’)的化合物。
26.一種分子式(VII)的化合物及其鹽 其中R3選自(1)-OH，(2)-O-Ra，和(3)-NRbRc，其中Ra選自(a)C1-10烷基，和(b)C3-8環(huán)烷基，并且Ra是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)C1-10烷氧基，(ii)羥基，(iii)鹵素，(iv)SRd，(v)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(vi)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vii)NReRf；Rb、Rc、Re和Rf選自(a)鹵素(b)C1-10烷基，和(c)C3-8環(huán)烷基，并且當Rb、Rc、Re和Rf為C1-10烷基或C3-8環(huán)烷基時，所述的C1-10烷基和C3-8環(huán)烷基是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vi)NRgRh；其中Rg和Rh選自氫、C1-10烷基和C3-8環(huán)烷基；Rd為氫或C1-10烷基；或者Rb和Rc與其所連接的N原子一起形成以下基團 其中r為1或2，并且NRbRc基團可以是未取代的，或者在環(huán)碳原子上被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vi)NRgRh，R5和R6各自獨立地選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C3-8環(huán)烷基，和(4)(CH2)m-苯基，其中m為0、1或2；并且X選自(1)鹵素，和(2)氫。
27.一種分子式(VIII)的化合物及其鹽 其中R3選自(1)-OH，(2)-O-Ra，和(3)-NRbRc，其中Ra選自(a)C1-10烷基，和(b)C3-8環(huán)烷基，并且Ra是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)C1-10烷氧基，(ii)羥基，(iii)鹵素，(iv)SRd，(v)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(vi)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vii)NReRf；Rb、Rc、Re和Rf選自(a)鹵素(b)C1-10烷基，和(c)C3-8環(huán)烷基，并且當Rb、Rc、Re和Rf為C1-10烷基或C3-8環(huán)烷基時，所述的C1-10烷基和C3-8環(huán)烷基是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vi)NRgRh；其中Rg和Rh為氫、C1-10烷基或C3-8環(huán)烷基；Rd為氫或C1-10烷基；或者Rb和Rc與其所連接的N原子一起形成以下基團 其中r為1或2，并且NRbRc基團可以是未取代的，或者在環(huán)碳原子上被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vi)NRgRh，R5和R6各自獨立地選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C3-8環(huán)烷基，和(4)(CH2)m-苯基，其中m為0、1或2；并且X選自(1)鹵素，和(2)氫。
28.一種分子式(IX)的化合物及其鹽 其中R5和R6各自獨立地選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C3-8環(huán)烷基，以及(4)(CH2)m-苯基，其中m為0、1或2；并且X選自(1)鹵素，和(2)氫。
29.一種分子式(XA)的化合物及其鹽 其中R3選自(1)-OH，(2)-O-Ra，和(3)-NRbRc，其中Ra選自(a)C1-10烷基，和(b)C3-8環(huán)烷基，并且Ra是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)C1-10烷氧基，(ii)羥基，(iii)鹵素，(iv)SRd，(v)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(vi)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vii)NReRf；Rb、Rc、Re和Rf選自(a)鹵素(b)C1-10烷基，和(c)C3-8環(huán)烷基，并且當Rb、Rc、Re和Rf為C1-10烷基或C3-8環(huán)烷基時，所述的C1-10烷基和C3-8環(huán)烷基是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vi)NRgRh；其中Rg和Rh為氫、C1-10烷基或C3-8環(huán)烷基；或者Rb和Rc與其所連接的N原子一起形成以下基團 其中r為1或2，并且NRbRc基團可以是未取代的，或者在環(huán)碳原子上被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vi)NRgRh，Rd為氫或C1-10烷基。
30.一種分子式(XI)的化合物及其鹽 其中R3選自(1)-OH，(2)-O-Ra，和(3)-NRbRc，其中Ra選自(a)C1-10烷基，和(b)C3-8環(huán)烷基，并且Ra是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)C1-10烷氧基，(ii)羥基，(iii)鹵素，(iv)SRd，(v)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(vi)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vii)NReRf；Rb、Rc、Re和Rf選自(a)鹵素(b)C1-10烷基，和(c)C3-8環(huán)烷基，并且當Rb、Rc、Re和Rf為C1-10烷基或C3-8環(huán)烷基時，所述的C1-10烷基和C3-8環(huán)烷基是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vi)NRgRh；其中Rg和Rh為氫、C1-10烷基或C3-8環(huán)烷基；或者Rb和Rc與其所連接的N原子一起形成以下基團 其中r為1或2，并且NRbRc基團可以是未取代的，或者在環(huán)碳原子上被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vi)NRgRd，Rd為氫或C1-10烷基；R4選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)Si-(R9)(R10)(R11)，(4)C(＝O)-R12，(5)CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一個或多個選自硝基、鹵素、C1-10烷基和C1-10烷氧基的取代基取代，(6)(CH2)p-O-(CH2)q-X’-R14，(7)四氫吡喃基，其中R9、R10和R11各自為C1-10烷基或苯基，R14選自(a)氫，(b)C1-10烷基，p為1或2；q為選自1-10的整數(shù)；并且X’為O或化學鍵；X選自(1)鹵素，和(2)氫。
31.一種分子式(IVA)的化合物及其鹽 其中X選自(1)鹵素，和(2)氫；并且R4選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)Si-(R9)(R10)(R11)，(4)C(＝O)-R12，(5)CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一個或多個選自硝基、鹵素、C1-10烷基和C1-10烷氧基的取代基取代，(6)(CH2)p-O-(CH2)q-X’-R14，和(7)四氫吡喃基，其中R9、R10和R11各自為C1-10烷基或苯基，R14選自(a)氫，(b)C1-10烷基，p為1或2；q為選自1-10的整數(shù)；并且X’為O或化學鍵。
32.一種分子式(II)的化合物及其鹽 其中R3選自(1)-OH，(2)-O-Ra，和(3)-NRbRc，其中Ra選自(a)C1-10烷基，和(b)C3-8環(huán)烷基，并且Ra是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)C1-10烷氧基，(ii)羥基，(iii)鹵素，(iv)SRd，(v)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(vi)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vii)NReRf；Rb、Rc、Re和Rf選自(a)鹵素(b)C1-10烷基，和(c)C3-8環(huán)烷基，并且當Rb、Rc、Re和Rf為C1-10烷基或C3-8環(huán)烷基時，所述的C1-10烷基和C3-8環(huán)烷基是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vi)NRgRh；其中Rg和Rh為氫、C1-10烷基或C3-8環(huán)烷基；或者Rb和Rc與其所連接的N原子一起形成以下基團 其中r為1或2，并且NRbRc基團可以是未取代的，或者在環(huán)碳原子上被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或鹵素取代，和(vi)NRgRh，Rd為氫或C1-10烷基；R4選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)Si-(R9)(R10)(R11)，(4)C(＝O)-R12，(5)CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一個或多個選自硝基、鹵素、C1-10烷基和C1-10烷氧基的取代基取代，(6)(CH2)p-O-(CH2)q-X’-R14，(7)四氫吡喃基，其中R9、R10和R11各自為C1-10烷基或苯基，并且R14選自(a)氫，(b)C1-10烷基，p為1或2；q為選自1-10的整數(shù)；并且X’為O或化學鍵；X選自(1)鹵素，和(2)氫。
33.一種化合物，其為
34.一種權(quán)利要求34所述的化合物的多晶型物，其中所述多晶型物的晶格間距通過X射線粉末衍射CuK.α.射線測定為約5.37埃。
35.根據(jù)權(quán)利要求35所述的多晶型物，其至少一個其它的晶格間距通過X射線粉末衍射CuK.α.射線測定為約4.52、4.05、3.84、3.37、2.96、2.73、2.67、2.59或2.42埃。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的多晶型物，其中所述多晶型物的起始熔融溫度從差示掃描量熱推斷為約184℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作mGluR激動劑的某些二環(huán)[3.1.0]己烷衍生物的新制備方法，以及在該方法中制備的新中間體。
文檔編號C07D493/00GK1898224SQ200480038187
公開日2007年1月17日 申請日期2004年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月7日
發(fā)明者F·W·哈特納, L·塔恩, 安田修祥, 吉川直樹 申請人:大正制藥株式會社