專利名稱：阿片受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為藥物化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明具體涉及用作阿片拮抗劑的化合物、其治療方法、應(yīng)用方法以及藥物組合物。
背景技術(shù)：
廣泛報(bào)道了三種類型阿片受體，μ、κ和δ阿片受體。近來的證據(jù)指出組合了μ、κ和/或δ受體的受體二聚物(稱為雜二聚物)之間的相互作用也促進(jìn)了阿片樣活性。阿片受體和它們的正常調(diào)控或其缺乏涉及了動(dòng)物體內(nèi)的一些疾病狀態(tài)，包括過敏性腸綜合征、惡心、嘔吐、瘙癢性皮膚病、抑郁癥、吸煙和酒癖、性功能障礙、中風(fēng)和創(chuàng)傷。因此顯然地，拮抗結(jié)合阿片受體的能力已表明在經(jīng)受一種或多種這些疾病痛苦的動(dòng)物包括人體內(nèi)產(chǎn)生了改善、預(yù)防和/或治療作用。
新近，已發(fā)現(xiàn)某些阿片受體拮抗劑提高代謝能量消耗量，并在維持肌塊的同時(shí)減輕了肥胖大鼠的體重。這些發(fā)現(xiàn)表明有效的阿片拮抗劑可用于預(yù)防、治療和/或改善肥胖癥的影響。考慮到肥胖癥患者在西方社會(huì)的人群比例以及治療肥胖癥和相關(guān)疾病影響和癥狀的相關(guān)間接費(fèi)用，這些發(fā)現(xiàn)的重要性是怎樣強(qiáng)調(diào)也不過分的。
盡管已經(jīng)公開了許多阿片拮抗劑，仍在繼續(xù)研究可供選擇的和/或改善的或更有效的拮抗劑，以期對(duì)于患者總體有利且?guī)缀鯖]有主要的副作用。美國專利號(hào)4,891,379公開了適用于治療糖尿病和肥胖癥的苯基哌啶類阿片拮抗劑。具體地，美國專利4,891,379公開了如下結(jié)構(gòu)表示的化合物L(fēng)Y 255582
美國專利號(hào)4,191,771還公開了適用作阿片拮抗劑的化合物。此外，Wentland，et al.，Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11(2001)623-626中已制備并報(bào)道了作為阿片拮抗劑的苯基哌啶雙環(huán)類似物，還可參見Wentland，et al.，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters 11(2001)1717-1721。最后，申請(qǐng)日為2000年5月18日的歐洲專利申請(qǐng)?zhí)朎P 1 072592 A2公開了式I的苯基哌嗪化合物 其中A、D、R1、R2、R3、X和n具有說明書中給出的定義，其適用于預(yù)防和治療由阿片受體介導(dǎo)的疾病比如搔癢癥。
美國專利號(hào)6,140,352和相關(guān)專利公開了式I化合物 其中的變量X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5和R6如其文中定義，作為β腎上腺素能受體激動(dòng)劑適用于治療糖尿病和肥胖癥。
不管這些或其它文獻(xiàn)公開的是適用作阿片受體拮抗劑的化合物或是通過其它機(jī)理適用于治療肥胖癥和/或糖尿病的化合物，仍未達(dá)到安全、有效和/或可供選擇地治療或預(yù)防阿片受體相關(guān)疾病特別是肥胖癥和相關(guān)疾病的需要。
發(fā)明簡介本發(fā)明提供了式(I)化合物 其中各X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9和X10是C、CH或N；條件是各A或B環(huán)含有至多2個(gè)氮原子；E是O或N；條件是當(dāng)E是O時(shí)，E-R6中的R6不存在；以及進(jìn)一步的條件是當(dāng)E是O且R6不存在時(shí)，W不是NR7；W是O或NR7；v是1、2或3；R1和R2獨(dú)立選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、SO2C1-C8烷基、SO2C1-C10烷基芳基、C1-C8烷基雜環(huán)基、SO2C1-C8烷基雜環(huán)基、C1-C10烷基環(huán)烷基、C1-C8烷氧基烷基、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8以及(CH2)mNSO2R8；其中各烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基任選具有1-5個(gè)獨(dú)立選自氧基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、SO2C1-C8烷基、SO2C1-C8烷基芳基、SO2C1-C8烷基雜環(huán)基、C1-C10烷基環(huán)烷基、(CH2)nC(O)OR8和(CH2)nC(O)R8的取代基；以及其中R1和R2可任選一起組合形成4、5、6或7元含氮雜環(huán)，該含氮雜環(huán)任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氧基、氨基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C1-C8烷氧基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、鹵素和C1-C8鹵代烷基的基團(tuán)取代；R3和R3’各自獨(dú)立選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基；
R4和R5各自獨(dú)立選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C1-C8烷氧基、鹵素、C1-C8鹵代烷基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基、(CH2)mNSO2C1-C8烷基、(CH2)mNSO2苯基、(CH2)mNSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基以及-C(O)OC1-C8烷基；其中各R4和R5與其各自環(huán)僅在碳原子處相連，以及其中y是0、1、2或3；以及其中z是0、1、2或3；R6和R7各自獨(dú)立選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C(O)C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、芳基、C1-C8烷基芳基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8烷基雜環(huán)基、C1-C10烷基環(huán)烷基、-NHC1-C8烷基、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8和(CH2)mNSO2R8；其中各烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、苯基和C1-C8烷基芳基的基團(tuán)取代；以及其中R6和R7任選與E和W一起組合形成5、6或7元含氮雜環(huán)；其中含氮雜環(huán)任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自氧基、氨基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、鹵素和鹵代烷基的基團(tuán)取代；R8是氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C1-C8烷基芳基、(CH2)NSO2C1-C8烷基、(CH2)mNSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基或-C(O)OC1-C8烷基；n是0、1、2或3；以及m是1、2或3；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、對(duì)映體、外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體或其混合物。
本發(fā)明還提供了藥物制劑，含有式I化合物并聯(lián)合有載體、稀釋劑和/或賦形劑。
該本發(fā)明還涉及該治療和/或預(yù)防肥胖癥和相關(guān)疾病包括進(jìn)食障礙(貪食癥、神經(jīng)性厭食癥，等等)、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、性/繁殖障礙、與肥胖癥相關(guān)的抑郁癥、與肥胖癥相關(guān)的焦慮、癲癇發(fā)作、高血壓、腦出血、充血性心力衰竭、睡眠障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、高脂血癥、高甘油三酯癥(hypertriglycemia)、高血糖、高脂蛋白血癥、藥物濫用、用藥過量、強(qiáng)迫性行為失常(比如狗的舔爪)、新陳代謝病、以及上癮行為比如賭博以及酒精中毒的方法，包括給予治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、對(duì)映體、外消旋體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體或非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體混合物。
本發(fā)明提供了適用于制造治療、預(yù)防和/或改善與肥胖癥或相關(guān)疾病相關(guān)的癥狀的藥物的式(I)化合物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、對(duì)映體、外消旋體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體或混合物，適用作食欲抑制劑。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在維持瘦肌塊或使其損失最小的同時(shí)實(shí)現(xiàn)減輕體重的方法，包括給予患者式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、對(duì)映體、外消旋體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體或混合物。
發(fā)明詳述如本文所用的術(shù)語“肥胖癥”具有其通常理解的含義比如“過度肥胖”并包括醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和手冊(cè)或公共衛(wèi)生組織定義的肥胖臨床指征。例如，Dorland′s Illustrated Medical Dictionary(29th edition，W.B.Saunders Company，Philadelphia USA.)將肥胖癥定義為體重的增加超過骨骼和身體需要的限制，是體內(nèi)脂肪過度積累的結(jié)果。由于使用本發(fā)明化合物治療患者是否適當(dāng)?shù)臎Q定由合格醫(yī)師或護(hù)理人員作出，患者固有地被認(rèn)為適于給予護(hù)理物或是肥胖的。
如本文所用，術(shù)語“患者”包括人類或非人類動(dòng)物比如陪伴動(dòng)物(companion animal)(狗和貓)或家畜。
治療、改善和/或預(yù)防肥胖癥和相關(guān)疾病的優(yōu)選患者是人類。
如本文所用的術(shù)語“治療”包括其通常被接受的含義，即預(yù)防、阻止、抑制、減輕、改善、延緩、停止或反轉(zhuǎn)本文所述的病理病情或其后遺癥的進(jìn)程或嚴(yán)重程度。
本文所用的術(shù)語“改善”、“預(yù)防”及其衍生詞可相互轉(zhuǎn)化并且指降低經(jīng)受肥胖癥和相關(guān)疾病痛苦的患者體內(nèi)相關(guān)癥狀的嚴(yán)重程度或降低式I化合物接受者遭受或發(fā)生任何病理病情或其后遺癥的機(jī)率。
如本文所用，術(shù)語“有效量”與“有效劑量”同義，意指式I化合物的量在一次或多次給藥中足有預(yù)防、改善或治療病情或如本文所述的有害作用，或式I化合物的量足以拮抗阿片受體以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。
本文的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”用作形容詞且意指基本上對(duì)于接受患者無害。
如本文所用術(shù)語“活性成分”意指式I化合物或式I化合物的組合或式I化合物與阿片受體共-拮抗劑的組合或式I化合物與其它有效的抗肥胖、減輕體重或抗糖尿病藥的組合。
如藥物制劑中的術(shù)語“制劑”或“藥物組合物”意在包括含有活性成分(如上定義)以及組成載體的惰性成分，或所給予的其它藥物成分以及任何直接或間接地由任何兩種或多種成分聯(lián)合、絡(luò)合或聚集或由一種或多種成分分解或由一種或多種成分的其它類型反應(yīng)或相互作用而產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的藥物制劑包括通過混合本發(fā)明化合物與藥物載體制備的任何有效組合物。本發(fā)明的藥物組合物還包括式I化合物和藥學(xué)有效量的適用于治療和/或預(yù)防肥胖癥或相關(guān)疾病的阿片受體共-拮抗劑。
本文所用術(shù)語“相關(guān)疾病”是指由肥胖引起、加重、誘發(fā)或與其相關(guān)或附屬其的癥狀、疾病或病情。這些疾病、病情和/或癥狀包括但是不局限于進(jìn)食障礙(貪食癥、神經(jīng)性厭食癥，等等)、糖尿病、糖尿病患者并發(fā)癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、性/繁殖障礙、與肥胖癥相關(guān)的抑郁癥、與肥胖癥相關(guān)的焦慮、癲癇的癲癇發(fā)作、高血壓、腦出血、充血性心力衰竭、睡眠障礙、新陳代謝病和癥狀其、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、高脂血癥、高甘油三酯癥、高血糖和高脂蛋白血癥。如本文所用術(shù)語與肥胖癥相關(guān)的抑郁和與肥胖癥相關(guān)的焦慮分別是抑郁和焦慮病情，其是某些肥胖患者的癥狀，并可能是通過自我意識(shí)到肥胖病情而引起的和/或可能與現(xiàn)實(shí)或所覺察到為某些個(gè)體、許多個(gè)體或一般公眾接受或不接受的反應(yīng)相聯(lián)合。與肥胖癥相關(guān)的抑郁或焦慮通常可經(jīng)抗抑郁藥如百憂解、舍曲林等減輕或治療，同時(shí)潛在的肥胖或過重的病情通過給予式I化合物而治療和/或預(yù)防。
術(shù)語“適當(dāng)溶劑”是指對(duì)于所進(jìn)行的反應(yīng)惰性的、充分地溶解反應(yīng)物以提供在其內(nèi)影響所需反應(yīng)的介質(zhì)的任何溶劑或溶劑混合物。
術(shù)語“互溶溶劑”意指在反應(yīng)或混合之前用于充分地單獨(dú)溶解反應(yīng)或混合物的兩種或多種組分的溶劑，該溶劑對(duì)于混合物中超過一種的試劑或組分通用。
術(shù)語“含氮雜環(huán)”是指芳香或非芳香的、單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系，其是4、5、6或7-元環(huán)系，包含1、2或3個(gè)氮原子以及碳原子以構(gòu)成完整環(huán)系，或1個(gè)氮原子和1或2個(gè)選自氧或硫的原子的組合以及適當(dāng)數(shù)目的碳原子以構(gòu)成完整環(huán)系。此處所用包含氮原子的雜環(huán)可含有0、1、2或3個(gè)雙鍵。
術(shù)語“C1-C8烷基”或“C1-8烷基”是指并包括具有1-8個(gè)碳原子的烷基的所有基團(tuán)、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和/或同系物。當(dāng)術(shù)語C1-C8烷基在另一基團(tuán)之前或是其前綴時(shí)，術(shù)語C1-C8烷基僅限制烷基組分中的碳原子數(shù)目。例如C1-C8烷基芳基，意指具有C1-C8烷基取代基的芳基，從而C1-C8烷基芳基中的碳原子數(shù)目有效地是芳基中碳原子數(shù)目加上C1-C8烷基中碳原子數(shù)目。相似地，術(shù)語“C1-C8烷基環(huán)烷基”是指具有C1-C8烷基取代基的環(huán)烷基，其中整個(gè)C1-C8烷基環(huán)烷基自身可以是在烷基或環(huán)烷基處連接于底物的取代基。該定義和用法同樣適用于C1-C8烷基的其它類似物比如C1-C7、C1-C6等。通常，需要時(shí)，為了清楚將短線(-)置于某些需要的基團(tuán)以說明連接點(diǎn)。但是，缺乏短線(-)并沒有否定本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的明顯的連接點(diǎn)。
術(shù)語“環(huán)烷烴”或“環(huán)烷基”意指具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷烴即從環(huán)丙烷至環(huán)辛烷。
如本文所用，術(shù)語“鹵”或“鹵素”是指包括氟、氯、溴或碘的鹵原子。
術(shù)語“鹵代烷烴”或“鹵代烷基”意指具有1-8個(gè)碳原子的鹵代烷烴，基于化合價(jià)考慮允許1-3個(gè)鹵原子。例子包括氯乙基、三氟甲基、2-氯丙基等。
如本文所用，術(shù)語“鏈烯基”是指具有1或2個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈碳原子。
如本文所用，術(shù)語“鏈炔基”是指具有1或2個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈碳原子。
如本文所用，術(shù)語“烷氧基”是指基團(tuán)“O-烷基”，其中烷基如前定義。
如本文所用，術(shù)語“芳基”是指具有休克爾4n+2pi電子排列的化合物化合物或基團(tuán)，例如包括苯基、萘基、四氫萘基、苯并噻吩基等，但排除咔唑和其它稠合三環(huán)結(jié)構(gòu)。
如本文所用，術(shù)語“芳氧基”或“芳基氧基”是指“O-芳基”，其中芳基如前定義。
如本文所用，術(shù)語“稠合雙環(huán)”意指稠合的環(huán)烷烴環(huán)系，其中各環(huán)具有4-8個(gè)碳原子(即，C8-C16稠合雙環(huán))且稠合環(huán)系具有0-3個(gè)橋頭碳原子。稠合環(huán)之一或二者可包含0或1個(gè)雙鍵。稠合雙環(huán)例如包括但不限于雙環(huán)[2，2，1]庚烷基、雙環(huán)[2，2，l]庚烯基。
如本文所用，術(shù)語“雜環(huán)的”或“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”可相互替換使用并具有其通常的含義，除非另有說明包括單、雙或三環(huán)或螺環(huán)雜環(huán)基。除非另有說明，如本文所用的雜環(huán)可包含1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子。可用于本發(fā)明的雜環(huán)基例如包括但不限于吡喃基、哌嗪基、吡咯烷基、azapanyl、azaflorenyl、異喹啉基、二氫吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基、唑基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌啶基。各雜環(huán)基可以被如烷基、環(huán)烷基、芳基、如所定義的取代基單或二取代。此外，取代基可以在1-位或在哌嗪、吡咯烷的雜原子上或在碳原子上或二者皆可。
如本文所用，術(shù)語“保護(hù)基”是指適用于掩蔽分子中活性位點(diǎn)以增強(qiáng)另一基團(tuán)反應(yīng)性或允許另一或一些所需位點(diǎn)反應(yīng)的基團(tuán)，隨后可脫除保護(hù)基。保護(hù)基通常用于保護(hù)或掩蔽的基團(tuán)包括但不限于-OH、-NH和-COOH。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知且描述于OrganicSynthesis，3′d edition，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Eds.，John Wileyand Sons，New York，1999的Protective groups中。
如本文所用，術(shù)語“溶劑化物”是其中由化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的式I化合物與溶劑形成本發(fā)明化合物的某一或某些結(jié)晶的本發(fā)明化合物的一種形式。典型的溶劑化物例如包括水、甲醇、乙醇、丙酮和二甲基甲酰胺。
當(dāng)本發(fā)明化合物具有酸性或堿性功能基團(tuán)時(shí)，可形成較母體化合物具有更好水溶性和/或生理適宜性的多種鹽。例示性的藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于堿金屬和堿土金屬鹽如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋁等。通過在溶液中使用堿處理酸性化合物和通過使酸性化合物接觸離子交換樹脂可方便地由游離酸化合物制備鹽。
藥學(xué)上可接受的鹽定義內(nèi)包括本發(fā)明化合物的相對(duì)無毒、無機(jī)和有機(jī)堿加成鹽，例如來源于堿性足以與本發(fā)明化合物形成鹽的含氮堿的銨、四級(jí)銨以及胺陽離子(例如參見S.M.Berge，et al.，″Pharmaceutical Salts，″J.Phar. Sci.，661-19(1977))。此外，本發(fā)明化合物的堿性基團(tuán)可與適當(dāng)有機(jī)和無機(jī)酸反應(yīng)以形成鹽如乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽；酒石酸氫鹽、硼酸鹽、氫溴酸鹽、右旋樟腦磺酸、碳酸鹽、clavulanate、檸檬酸鹽、氯化物、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸鹽、乙磺酸鹽、氟化物、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙酰基阿散酸鹽、乙基間二苯酚鹽(hexylresorcinate)、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、氫碘酸鹽、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、馬來酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸根、多聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式醋酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、灑石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽和戊酸鹽。為了本發(fā)明的目的優(yōu)選的鹽包括氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、酒石酸氫鹽、乙酸鹽和檸檬酸鹽。
如式I所示的本發(fā)明化合物可以以其任一種位置異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和區(qū)域異構(gòu)體存在，其均是本發(fā)明的客體。本發(fā)明的某些化合物可能具有一個(gè)和多個(gè)手性中心，由此可以以光學(xué)活性形式存在。類似地，當(dāng)化合物包含鏈烯基或亞鏈烯基(alkenylene)時(shí)，化合物存在可能順式和反式異構(gòu)體形式。本發(fā)明慮及R-和S-異構(gòu)體及其混合物包括外消旋混合物以及對(duì)映體和順式和反式異構(gòu)體混合物。在取代基如烷基中可存在其它不對(duì)稱碳原子。所有這些異構(gòu)體及其混合物均意在包括在本發(fā)明內(nèi)。如果需要具體的立體異構(gòu)體，可通過本領(lǐng)域公知的方法使用立體特異性反應(yīng)經(jīng)包含不對(duì)稱中心且已拆分的起始原料制備，或可供選擇地，通過產(chǎn)生立體對(duì)映體混合物并隨后通過已知的拆分方法制備。例如，外消旋混合物可以與一些其它化合物的單一對(duì)映體即手性拆分試劑反應(yīng)。這將外消旋體轉(zhuǎn)變?yōu)榱Ⅲw異構(gòu)體和非對(duì)映體混合物，因?yàn)樗鼈兙哂胁煌娜埸c(diǎn)、不同的沸點(diǎn)和不同的溶解度因此可通過常規(guī)方法如結(jié)晶而分離。
2002年10月10日公布的PCT國際申請(qǐng)公開了下式化合物
其中R1、R2、R3、R4和X如其文中所述，作為5-HT6受體拮抗劑用于治療包括認(rèn)知紊亂、年齡相關(guān)疾病、情緒障礙、精神病等紊亂。但是，本發(fā)明的化合物卻適用于治療和/或預(yù)防肥胖癥和相關(guān)疾病。本發(fā)明的化合物還顯示了抑制促進(jìn)食欲的作用，并由此適用作胃口抑制劑，可作為單獨(dú)療法或與鍛煉以及其它有效抑制胃口或減輕體重藥物一起的聯(lián)合療法。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案式I化合物優(yōu)選作為游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽存在。更優(yōu)選是式I化合物的氫氯酸鹽、硫酸氫鹽、甲磺酸鹽或草酸鹽。
式I化合物的優(yōu)選實(shí)施方案包括如下的亞式Ia、Ib和Ic 對(duì)于R1和R2基團(tuán)優(yōu)選的R1和R2基團(tuán)獨(dú)立選自氫、甲基、乙基、丙基、戊基、苯基、萘基、苯并噻吩和異丙基。
更優(yōu)選的R1和R2基團(tuán)獨(dú)立選自甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基。
其各自任選被選自鹵素、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8烷基氨基、苯基、C1-C8烷基取代的苯基、C4-C8雜環(huán)或-C1-C4烷基雜環(huán)的基團(tuán)取代；或與選自C1-C8烷基、鹵素、C1-C8鹵代烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8烷基氨基、苯基、C1-C8烷基取代的苯基、C4-C8雜環(huán)或C1-C4烷基雜環(huán)組合形成取代或未取代的雙環(huán)或三環(huán)，以及其中n優(yōu)選是1、2或3。被打斷的(虛線)鍵指示與底物的連結(jié)點(diǎn)。
還優(yōu)選R1和R2基團(tuán)相互組合或與1或2個(gè)與氮原子相鄰的原子組合形成選自下列的基團(tuán)
其各自任選被選自鹵素、氨基、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8硫代烷基、-C1-C8烷基氨基、苯基、C1-C8烷基取代的苯基、C4-C8雜環(huán)或-C1-C4烷基雜環(huán)的基團(tuán)取代。
優(yōu)選的R3和R3’基團(tuán)優(yōu)選的R3基團(tuán)是氫。優(yōu)選的R3’基團(tuán)選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、苯基和芐基。
優(yōu)選的R4基團(tuán)優(yōu)選的R4基團(tuán)選自氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C5鹵代烷基、C1-C5烷氧基、-C1-C5烷基氨基、-N(C1-C5烷基)2、-NHC1-C5烷基、-C1-C5烷基N(C1-C5烷基)2、-C1-C5烷基NHC1-C5烷基、苯基、-C1-C5烷基苯基、-C1-C5烷基環(huán)烷基和C1-C5硫代烷基。更優(yōu)選的R4基團(tuán)選自氫、甲基、乙基、異丙基、氯、氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、硫代甲基(thiomethyl)、苯基和芐基。最優(yōu)選的R4基團(tuán)選自氫、甲基、乙基、異丙基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和芐基。
盡管R4和R5基團(tuán)可作為它們各自環(huán)底物上的多個(gè)取代基存在，本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案包括其中各R4和R5在它們各自環(huán)底物上獨(dú)立單和雙取代的化合物。
優(yōu)選的R5基團(tuán)優(yōu)選的R5基團(tuán)選自氫、鹵素、C1-C5烷基、C1-C5鹵代烷基、C1-C5烷氧基、-C1-C5烷基氨基、-N(C1-C5烷基)2、-NHC1-C5烷基、-C1-C5烷基N(C1-C5烷基)2、-C1-C5烷基NHC1-C5烷基、苯基、-C1-C5烷基苯基、-C1-C5烷基環(huán)烷基和C1-C5硫代烷基。更優(yōu)選的R5選自氫、甲基、乙基、異丙基、氯、氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、硫代甲基、苯基和芐基。最優(yōu)選的R5基團(tuán)選自氫、甲基、乙基、異丙基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基和芐基。
優(yōu)選的R6和R7優(yōu)選的R6和R7獨(dú)立選自氫、甲基、乙基、丙基、戊基、異丙基、苯基和芐基。
還優(yōu)選其中R6和R7可獨(dú)立地相互組合形成5、6或7元含氮雜環(huán)的式I化合物，其含氮雜環(huán)可任選具有選自氧基、氨基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、苯基、-C1-C8烷基芳基、-C(O)C1-C8烷基、-CO(O)C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、鹵素和鹵代烷基的取代基。
優(yōu)選的A環(huán)優(yōu)選的A環(huán)是苯環(huán)和吡啶環(huán)。
優(yōu)選的B環(huán)優(yōu)選的B環(huán)是苯環(huán)、吡嗪環(huán)、嘧啶環(huán)和吡啶環(huán)。最優(yōu)選的B環(huán)是苯環(huán)、吡嗪環(huán)和吡啶環(huán)。
優(yōu)選的y、z、v、m和n值優(yōu)選的y值是0、1或2。更優(yōu)選其中y是0或1的化合物。
優(yōu)選的z值是0、1或2。更優(yōu)選其中z是0或1的化合物。
優(yōu)選的v值是1或2。
優(yōu)選的m值是1或2。
優(yōu)選的n值是1、2或3。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是選自下面的化合物6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-煙亞胺酸(nicotinamidicacid)乙酯 N-羥基-6-{4-[l-苯氧基}-煙脒(nicotinamidine) 6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-煙脒
{4-[5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基]-芐基}-(3-甲基-丁基)-胺 {4-[5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基]-芐基}-(2-噻吩-2基-乙基)胺 (3-甲基-丁基)-{4-[5-(1，4，5，6-四氫-2-基)-吡啶-2-基氧基]-芐基}-胺 N-氰基-6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-煙脒 (3-甲基-丁基)-{4-[5-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-芐基}-胺
{4-[5-(1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基]-芐基}-(3-甲基-丁基)-胺 N-(2，2-二甲氧基-乙基)-6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-煙脒 及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、對(duì)映體、非對(duì)映體和非對(duì)映體混合物。
本發(fā)明化合物的制備式I化合物可如下面的流程圖和實(shí)施例描述而制備。用于合成本發(fā)明化合物起始原料的化合物是公知的，即使無法商業(yè)購得，也可使用所提供的具體參考或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員通常應(yīng)用的和/或記載于在一般性參考文獻(xiàn)中的標(biāo)準(zhǔn)方法方便地合成。
更具體地，本發(fā)明化合物根據(jù)下面詳細(xì)描述的流程

圖1-9或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的類似方法制備。這些反應(yīng)通常通常根據(jù)已知的工藝、方法或其類似方法進(jìn)行。這些已知工藝和方法例如包括一般性參考文獻(xiàn)所述的那些，比如Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers Inc，1989；Compendium of Organic SyntheticMethods，Volumes 1-10，1974-2002，Wiley Interscience；AdvancedOrganic Chemistry，Reactions Mechanisms，and Structure，5thEdition，Michael B.Smith and Jerry March，Wiley Interscience，2001；Advanced Organic Chemistry，4thEdition，Part B，Reactions andSynthesis，F(xiàn)rancis A.Carey and Richard J.Sundberg，KluwerAcademic/Plenum Publishers，2000，etc.，以及其中引用的參考。
在典型的方案中，具有離去基團(tuán)如鹵素優(yōu)選為氟、溴、氯或烷磺?；蚱渌m當(dāng)離去基團(tuán)的苯基氰或吡啶羧酰胺或其類似物與親核基團(tuán)例如羥基苯甲醛或其類似物或衍生物反應(yīng)，形成腈類中間體，其然后經(jīng)已知反應(yīng)提供所需的式I化合物。例如根據(jù)流程圖1，流程圖1 在堿性條件下，任選取代的4-氟苯基氰與任選取代的4-羥基苯甲醛反應(yīng)以提供醚化合物3。堿性條件包括應(yīng)用選自無機(jī)和有機(jī)的堿。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)堿例如包括但不限于碳酸鉀、氫化鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈣和碳酸銫。有機(jī)堿例如包括但不限于六甲基二硅烷基胺鉀、正丁基鋰、六甲替亞磷酰三胺(HMPT)等。堿性條件由存在的溶劑優(yōu)選有機(jī)溶劑補(bǔ)充。優(yōu)選的有機(jī)溶劑包括質(zhì)子性溶劑和極性非質(zhì)子溶劑。最優(yōu)選的溶劑包括二甲基甲酰胺、甲醇、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜。最優(yōu)選的堿性反應(yīng)條件包括于60-100℃溫度在二甲基甲酰胺中應(yīng)用碳酸鉀。
還原胺化化合物3生成式4化合物。具有一個(gè)或多個(gè)R4和R5取代基的化合物3和4的類似物可通過使用適當(dāng)取代的起始原料或通過取代官能團(tuán)的內(nèi)部轉(zhuǎn)化而制備。例如，可適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)和脫保護(hù)起始的R4和R5取代基以得到所需的最終R4和/或R5取代基?？晒┻x擇地，起始的R4和R5取代基可經(jīng)已知反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其它所需的R4和/或R5取代基。化合物4可與羥胺(優(yōu)選為HCl鹽)在堿如三乙胺存在下在適當(dāng)溶劑如乙醇中反應(yīng)以得到N-羥基脒化合物5。該反應(yīng)優(yōu)選在回流條件下進(jìn)行。通過使用疊氮鈉和氯化銨在回流下處理化合物4的DMF溶液48小時(shí)或令人滿意地完成反應(yīng)也可將化合物4轉(zhuǎn)化為四唑化合物(6)。將反應(yīng)混合物傾入水中并調(diào)節(jié)pH至約3。將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯并使用本領(lǐng)域已知的和試驗(yàn)部分公開的或其類似的方法進(jìn)一步純化。
流程圖2舉例說明了可供選擇的方案，表明利用6-氯-煙酸腈(nicotinonitrilie)作為起始原料制備具有吡啶B環(huán)的某些式I化合物。
流程圖2
根據(jù)流程圖2，利用具有適當(dāng)離去基團(tuán)的煙酸-腈化合物與任選取代的羥基-苯甲醛反應(yīng)時(shí)得到了煙酸-腈醚化合物4a。該反應(yīng)在回流的堿性條件下進(jìn)行，使用DMF作為溶劑并使用碳酸鉀作為堿。該醚化反應(yīng)的細(xì)節(jié)已有討論并無需經(jīng)試驗(yàn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知或可知。然后，醚化合物4a經(jīng)適當(dāng)胺還原胺化得到氨基-煙酸腈化合物9。化合物9經(jīng)HCl的EtOH溶液處理得到imidate 10。然后使化合物10與氨甲醇溶液反應(yīng)(優(yōu)選約7M濃度)以得到脒化合物11。
可供選擇地，imidate 10可經(jīng)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或本文公開的方法轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的其它化合物。例如，10與氨基乙縮醛二甲縮醛反應(yīng)形成N-二甲基乙基脒化合物。該N-二甲基乙基脒化合物又可通過與乙二胺在室溫反應(yīng)約24小時(shí)而轉(zhuǎn)化為咪唑化合物?？晒┻x擇地，該imidate 10可與1，3-二氨基丙烷或1，4-二氨基丁烷反應(yīng)分別形成相應(yīng)的四氫嘧啶或二氮雜。
在氨基側(cè)鏈上具有多種烷基鏈長度的式I化合物在一個(gè)例子中可通過羰基增長反應(yīng)制備。一個(gè)例子是如流程圖3所示的修改的Wttig型反應(yīng)。
流程圖3
流程圖4的方案及其已知的各種變性允許對(duì)于氨基側(cè)鏈的鏈長度和/或取代基進(jìn)行操作。在該方案下，任選取代的4-羥基苯甲醛如化合物12與具有適當(dāng)離去基團(tuán)如鹵素、烷磺?；鹊娜芜x取代苯基氰反應(yīng)。然后，對(duì)于偶合產(chǎn)物13或其類似物進(jìn)行羰基增長反應(yīng)例如Wittig或其變化(參見Organophosporus agents in Organic Synthesis，J.1.G.Cadogan，Ed.，Academic Press London(1979)；還參見，J.March，Advanced Organic Chemistry，3rdEdition，Wiley Interscience，NewYork New York，(1995)。在所示實(shí)施例中，偶合產(chǎn)物13與甲氧基甲基三苯基膦(可得自Aldrich chemical Company，Milwaukee，USA)在醛式官能團(tuán)處反應(yīng)，使用了強(qiáng)堿例如正丁基鋰、異丁基鋰等以生成初始碳負(fù)離子。使用強(qiáng)酸例如對(duì)甲氧基苯磺酸、HCl或硫酸水解所得乙烯甲基醚14以生成新型醛中間體。然后使該新型醛中間體與適當(dāng)胺反應(yīng)，隨后還原以得到還原胺化產(chǎn)物15。本文公開的流程圖中各步驟的細(xì)節(jié)可參見有機(jī)合成參考文獻(xiàn)或?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員所知。一些反應(yīng)比如形成用于Wittig的葉立德和相關(guān)反應(yīng)最好在約-10℃-約-70℃的低溫范圍內(nèi)進(jìn)行。其它反應(yīng)最好在約30℃-約150℃的高溫范圍內(nèi)進(jìn)行，還有一些反應(yīng)最好在約15℃-約30℃的環(huán)境溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。所得煙酸腈化合物15經(jīng)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或如本文所述的方法可轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。例如，15與HCl乙醇溶液反應(yīng)得到imidate 16，其為本發(fā)明化合物。16的乙氧基可通過與氨基乙醛二甲基縮醛反應(yīng)而被替換，形成N-二甲基乙基脒化合物17。該二甲基乙基脒化合物17又可通過與乙二胺在室溫反應(yīng)約24小時(shí)而轉(zhuǎn)化為咪唑化合物18。可供選擇地，imidate 16可與1，3-二氨基丙烷或1，4-二氨基丁烷反應(yīng)分別形成相應(yīng)的四氫嘧啶或二氮雜19和20。
其中B環(huán)是吡嗪基的式I化合物例如可根據(jù)下面的流程圖4制備
流程圖4 根據(jù)流程圖4，具有適當(dāng)離去基團(tuán)的任選取代氰基吡嗪基通過任選取代的5-氯吡嗪基-2-羧基甲酯21與二甲基胺鋁復(fù)合物反應(yīng)制備。該復(fù)合物可購買或通過一當(dāng)量氯化銨與三甲基鋁經(jīng)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知反應(yīng)制備。然后使腈22與任選取代的羥基苯甲醛反應(yīng)生成偶合產(chǎn)物23。該偶合產(chǎn)物23經(jīng)本文公開的或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可轉(zhuǎn)化為多種本發(fā)明化合物。例如，流程圖4表示了偶合產(chǎn)物23與羥氨反應(yīng)得到羥基脒化合物24。流程圖4還表明了偶合產(chǎn)物23與疊氮鈉反應(yīng)形成四唑化合物25，其均是式I化合物的例子。
其中R1和/或R2獨(dú)立是環(huán)基即飽和或不飽和的單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)的化合物可如下流程圖5所示制備。
流程圖5 根據(jù)流程圖5，預(yù)裝備了氨基側(cè)鏈的A環(huán)組分化合物26與B環(huán)組分源如鹵代煙酸腈(如6-氯代煙酸腈)反應(yīng)形成化合物27。氨基26經(jīng)還原胺化4-羥基苯乙醛和各自胺而制備。苯乙醛自身可購得或由相應(yīng)的苯甲醛經(jīng)羰基增長反應(yīng)即經(jīng)如前所述的Wittig或變化的Wittig反應(yīng)制備。
流程圖5具體地表明中間體化合物27向四唑化合物28的轉(zhuǎn)化。四唑化合物的形成如前以及如下實(shí)施例所述。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解到中間體27可如本文所示或經(jīng)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)化為本發(fā)明許多化合物之一。
制備某些本發(fā)明化合物的可供選擇的方案示于流程圖6中。
流程圖6 如流程圖6所示，具有A環(huán)的胺底物如4-羥基苯乙胺在氨基處被保護(hù)，例如使用Boc-保護(hù)基或其它常規(guī)的氨基保護(hù)基。Boc-保護(hù)的胺29與B環(huán)組分例如煙酸腈或其衍生物如前所述地偶合以得到偶合化合物30。然后將偶合產(chǎn)物30脫保護(hù)并使用每一結(jié)構(gòu)或式I范圍內(nèi)具有所需R1和/或R2的醛或酮還原胺化。僅是為了舉例說明，表明了環(huán)酮的使用。如所示，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)保護(hù)的3-羥基環(huán)己酮31與已在適當(dāng)位置具有A和B環(huán)胺30反應(yīng)以脫甲硅烷形成中間體腈化合物32。
此處公開的反應(yīng)或流程的各步驟優(yōu)選的反應(yīng)條件為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知或本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本文所公開和/或參考的教導(dǎo)通過小量試驗(yàn)即可獲得。流程圖中所用的取代基如“R、R’、R4和R5”是僅為了舉例說明而不是意在限制取代基的數(shù)目和/或類型范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解適用于和/或可用于為了例示性目的的化合物具體位置的取代基類型和其多樣性。由此，除非另有說明，在本發(fā)明范圍內(nèi)，為了舉例說明的目的使用的具體底物或化合物并非意在限制具體流程對(duì)于其它化合物的可使用性。
本發(fā)明的某些化合物還可通過例如流程圖7的方案獲得流程圖7 例如具有不是氫的″y″基團(tuán)或n(式I)大于1的式I化合物通過硝基甲烷在具有所需A環(huán)取代基的醛例如醛8上的Michael加成而很方便地制備。還原所得產(chǎn)品(硝基烯烴)并任選例如使用Boc-基團(tuán)保護(hù)。經(jīng)保護(hù)的氨基化合物(例如38)然后與適當(dāng)取代的鹽酸腈反應(yīng)以得到適用于制備多種所示式I化合物的中間體39。
例如，脒44由imidate 42使用氨甲醇溶液制備。咪唑烷和其它雜環(huán)胺分別通過使用相應(yīng)的烷基二胺由42獲得。
相似地，氰代脒44由imidate 42與氨基氰反應(yīng)制備。
流程圖8表明了本發(fā)明區(qū)域異構(gòu)中間體化合物的形成及其分離以得到本發(fā)明的不同化合物。
流程圖8 流程圖9表明了合成通式結(jié)構(gòu)55的3-氨基苯并異唑的一般方法。所需的任選取代4-羥基苯甲醛與具有替換基團(tuán)的腈源化合物例如2，4-二氟苯基氰偶合以得到兩種區(qū)域異構(gòu)體46和47的混合物。該混合物經(jīng)所需胺處理得到區(qū)域異構(gòu)體48和49的混合物，進(jìn)一步經(jīng)保護(hù)形成N-叔丁基羰基氧基衍生物50和51。
剩余的氟原子與丙酮肟反應(yīng)而被替換。52和53的混合物易于被分離得到各區(qū)域異構(gòu)體，或進(jìn)行下一步驟，或以后進(jìn)行分離。區(qū)域異構(gòu)體52然后經(jīng)甲酸處理得到所需3-氨基苯并唑55。
本發(fā)明所用方法如上指出，本發(fā)明化合物適用于阻滯激動(dòng)劑在μ、κ和/或δ阿片受體處的作用。由此，本發(fā)明還提供阻滯哺乳動(dòng)物體內(nèi)μ、κ和/或δ阿片受體或其受體組合(雜二聚物)的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物受體阻滯劑量的式I化合物。
本文所用的“受體阻滯劑量”意指對(duì)于需要阻滯μ、κ和/或δ阿片受體或其受體組合(雜二聚物)的哺乳動(dòng)物給藥后阻滯μ、κ和/或δ阿片受體或其受體組合(雜二聚物)所需的式I化合物的量式I化合物或其組合在廣泛劑量范圍內(nèi)有效。例如每日劑量通常將在約0.05-約250mg/kg體重。在成人治療中，優(yōu)選約0.5-約100mg/kg，單一劑量或分散劑量。但應(yīng)理解為，實(shí)際給藥的化合物量將由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)環(huán)境確定，包括所治療的病情、所給予化合物的選擇、患者個(gè)體的年齡、體重和應(yīng)答、患者癥狀的嚴(yán)重程度以及所選的給藥路線。因此，上述劑量范圍并不意在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。這些化合物可經(jīng)多種路線如口服、透皮、皮下、鼻內(nèi)、肌內(nèi)和靜脈內(nèi)路線給藥。
已證明許多生理功能受腦內(nèi)μ、κ和/或δ阿片受體或其受體組合(雜二聚物)主宰或影響。由此，相信本發(fā)明化合物具有治療與這些受體或其組合相關(guān)疾病的能力，比如進(jìn)食障礙、阿片樣物質(zhì)用藥過量、抑郁、吸煙、酒精中毒、性功能障礙、休克、中風(fēng)、脊骨損害和頭部外傷。由此，本發(fā)明還提供了通過阻滯激動(dòng)劑在μ、κ和/或δ阿片受體處的作用而治療上述紊亂的方法。
GTP-γ-S結(jié)合測(cè)定基于先前的阿片樣物質(zhì)(Emmerson et al.，J.Pharm Exp Ther278，1121，1996；Horng et al.，Society for Neuroscience Abstracts，434.6，2000)和毒草堿(DeLapp et al.，JPET 289，946，1999)測(cè)定模式開發(fā)了基于SPA的GTP-Y-S測(cè)定模式，將化合物、膜懸浮液(20微克/孔)和鋪涂了小麥胚芽凝集素的SPA小珠(1mg/well)加入澄清底部的96孔測(cè)試板中。將GDP(200mM)加至膜溶液后再加入測(cè)試板中。密閉該板并于室溫孵育4小時(shí)然后置于冰箱中過夜以允許小珠沉降。測(cè)定4℃的信號(hào)穩(wěn)定性＞60小時(shí)。將板升至室溫并在Wallac Microbeta閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)。本發(fā)明化合物的例示性樣品獲得結(jié)果示于下表1中。
表1體外Ki
對(duì)于拮抗測(cè)定，以下列濃度加入具體激動(dòng)劑(MOR)DAMGO 1微摩、(DOR)DPDPE 30nM、(KOR)U69593300nM。Kb′s通過Cheng-Prusoff等式測(cè)定(參見Cheng and Prusoff，Biochem.Pharmacol.22，3099，1973)。
制劑本發(fā)明化合物優(yōu)選以藥物制劑形成存在，其含有藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或賦形劑以及本發(fā)明化合物。這些組合物將包含約0.1-約90.0重量份的本發(fā)明化合物(活性成分)。由此，本發(fā)明還提供了含有本發(fā)明化合物和其藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或賦形劑的藥物制劑。
在制備本發(fā)明組合物中，活性成分通常將與載體混合、或經(jīng)載體稀釋、或以膠囊、小袋、紙或其它容器的形式包封在載體中。但載體用作稀釋劑時(shí)，其可以是固體、半固體或液體材料，用作活性成分的媒介物、賦形劑或介質(zhì)。由此，該組合物可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小袋、扁囊劑、酏劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、懸浮液、氣溶膠(為固體或者在液體介質(zhì)中)以及軟和硬膠囊。
適當(dāng)載體、賦形劑和稀釋劑的例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻朊酸鹽、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、黃蓍膠、凝膠、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂、水和礦油。制劑還可包括潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜味劑或芳香劑。通過應(yīng)用本領(lǐng)域公知的方法，本發(fā)明的制劑可經(jīng)配制以使得給予患者后活性成分速釋、持續(xù)釋放或延遲釋放。
對(duì)于口服給藥，活性成分，本發(fā)明化合物可與載體或稀釋劑混合并模制成片劑或包封在明膠膠囊中。
組合物優(yōu)選以單位劑型配制，各劑型包含約1-約500mg更通常約5-約300mg的活性成分。術(shù)語“單位劑型”是指適用作人受試者或其它哺乳動(dòng)物單一劑量的物理離散單位，各單位包含經(jīng)計(jì)算可產(chǎn)生所需療效的預(yù)定量活性物質(zhì)并聯(lián)合有適當(dāng)藥物載體。
為了更完整地說明本發(fā)明的工藝，提供了如下的制劑實(shí)施例。這些實(shí)施例僅是例示性的，并不意在限制本發(fā)明的范圍。這些制劑可采用作為活性成分的任何本發(fā)明化合物。
制劑1使用如下成分制備硬明膠膠囊
混合上述成分并以460mg量填入硬明膠膠囊。
制劑2如下制備各自包含20mg藥物的膠囊
混合活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂，通過No.45目U.S.篩并填入硬明膠膠囊。
制劑3如下制備各自包含100mg藥物的膠囊
充分混合上述成分并置于空明膠膠囊中。
制劑4如下制備各自包含10mg藥物的片劑
活性成分、淀粉和纖維素通過No.45目U.S.篩并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混合然后通過No.14目U.S.篩。所生成的顆粒于50-60℃干燥并通過No.18目U.S.篩。然后將預(yù)先通過No.60目U.S.篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加入顆粒，混合后在壓片機(jī)上壓制得到重100mg的片劑。
制劑5使用下列成分可制備片劑
混合各組分并壓制成各自重665mg的片劑。
制劑6如下制備每5ml劑量包含5mg藥物的懸浮液
藥物通過No.45目U.S.篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成揉好的面團(tuán)。使用若干水稀釋苯甲酸溶液、芳香劑和色素并攪拌加入該面團(tuán)中。然后加入足量水以達(dá)到所需體積。
制劑7制備包含如下成分的氣霧劑溶液
活性化合物與乙醇混合并將該混合物加至一部分噴射劑22，冷至-30℃并轉(zhuǎn)移至填充裝置。然后將所需量填入不銹鋼容器并進(jìn)一步使用剩余量噴射劑稀釋。然后將閥單元裝至容器。
實(shí)施例中間體16-(4-甲?；?苯氧基)-煙酸腈
在二甲基甲酰胺(0.1M)中合并4-羥基-苯甲醛(1當(dāng)量)、6-氯-煙酸腈(1當(dāng)量)和碳酸鉀(1.5當(dāng)量)并在攪拌下加熱至130℃。3小時(shí)后，冷卻至環(huán)境溫度，使用水稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水相繼洗滌合并的有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯6∶4)純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
55％收率1H-NMR(CDCl3，300.00MHz)10.03(s，1H)；8.48(d，J＝1.9Hz，1H)；7.99(d，J＝8.6Hz，2H)；7.98(s，1H)；7.33(d，J＝8.6Hz，2H)；7.13(d，J＝8.6Hz，1H)。
中間體26-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-煙酸腈的合成
氮氛中室溫下攪拌中間體1(1當(dāng)量)、異戊胺(1當(dāng)量)、4埃分子篩(1000％重)在甲醇(0.1M)中的混合物過夜。第二天加入NaBH4(5當(dāng)量)并攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。通過TLC分析檢測(cè)該反應(yīng)。
過濾該反應(yīng)混合物并蒸發(fā)溶劑得到殘留物，其經(jīng)硅膠色譜法純化，使用CHCl3:EtOH7％:NH4OH0.7得到標(biāo)題化合物固體。
82％收率1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.46(d，J＝2.7，Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.5，2.1，Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1，Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4，Hz，2H)，7.13-7.07(m，1H)，3.76(s，2H)，2.62-2.57(m，2H)，1.63-1.58(m，1H)，1.47-1.39(m，2H)，0.90(d，J＝6.6Hz，6H)。
3H NMR(CD3OD，300MHz)δ165.9，152.3，151.9，142.9，137.0，129.8，121.4，116.5，111.8，104.2，52.7，46.9，38.3，26.3，21.9。
MS(電噴霧)(M++1)296.2實(shí)施例16-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-煙亞胺酸(nicotinimidic acid)乙酯 于0℃將干燥HCl氣體吹入中間體2的無水EtOH溶液4小時(shí)。該反應(yīng)可通過HPLC/電噴霧MS分析監(jiān)測(cè)。真空除去溶劑。固體在Et2O中研磨并通過抽吸過濾收集白色固體。
80％收率1H-NMR(CD30D，300.00MHz)8.78(s，1H)；8.45(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)；7.65(d，J＝8.5Hz，2H)；7.33-7.27(m，3H)；4.70-4.63(m，2H)；4.28(s，2H)；3.15-3.10(m，2H)；1.75-1.60(m，4H)；1.00(d，J＝6.3Hz，6H)。
MS(電噴霧)(M++1)342.3實(shí)施例2N-羥基-6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-煙脒 向中間體2(1當(dāng)量)的乙醇溶液中加入羥胺(1.8當(dāng)量)和三乙胺(2.6當(dāng)量)。反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)過程經(jīng)TLC監(jiān)測(cè)。真空除去溶劑并再次溶解于中CH2Cl2，相繼經(jīng)水和鹽水洗滌?；旌衔锝?jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。然后經(jīng)硅膠色譜法純化，使用CHCl3:EtOH7％:NH4OH 0.7得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
63％收率1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.37(d，J＝2.0，Hz，1H)，8.04(dd，J＝6.4，2.0，Hz，1H)，7.42(d，J＝7.2，Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4，Hz，2H)，6.96-6.93(m，1H)，3.84(s，2H)，2.71-2.68(m，2H)，1.64-1.59(m，1H)，1.47-1.43(m，2H)，0.92(dd，J＝6.8，1.6Hz，6H)。
3H NMR(CD3OD，400MHz)δ164.4，153.5，151.2，145.0，138.1，134.7，130.2，124.7，121.0，110.9，′52.5，46.9，37.8，26.5，22.0。
MS(電噴霧)(M++1)329.1實(shí)施例36-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-煙脒的合成
向?qū)嵤├?化合物(1當(dāng)量)溶液中加入7M氨甲醇溶液。室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物過夜。減壓濃縮并經(jīng)快速色譜法CHCl3:EtOH7％:NH4OH 0.7純化得到標(biāo)題化合物。
63％收率1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.51(s，1H)，8.14(dd，J＝7.6，0.8，Hz，1H)，7.41(d，J＝7.6，Hz，2H)，7.11(d，J＝7.6，Hz，2H)，7.04(d，J＝8.8，Hz，1H)，3.76(s，2H)，2.62-2.59(m，2H)，1.63-1.58(m，1H)，1.46-1.41(m，2H)，0.91(d，J＝6.8，Hz，6H)。
3H NMR(CD3OD，400MHz)δ166.2，164.1，152.8，147.1，139.2，136.8，129.9，123.5，121.2，111.0，52.7，47.0，38.3，26.3，21.8。
MS(電噴霧)(M++1)313.2HPLC＝88％@5.60m(5/95至95/5ACN/(0.1％TFA水溶液)長達(dá)10分鐘，Zorbax SB-苯基4.6mm×15cm×5微米，B＝254nM.de實(shí)施例4{4-[5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基]-芐基}-(3-甲基-丁基)-胺的合成 向?qū)嵤├?化合物(1當(dāng)量)溶液中加入乙二胺的EtOH溶液。室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物過夜。減壓濃縮并經(jīng)快速色譜法CHCl3:EtOH7％:NH4OH0.7純化得到標(biāo)題化合物。
32％收率
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.50(s，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝6.6，Hz，2H)，7.10(d，J＝6.6，Hz，2H)，6.97(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.74(s，4H)，2.64-2.59(m，2H)，1.61-1.59(m，1H)，1.47-1.40(m，2H)，0.90(dd，J＝6.6，2.1Hz，6H)。
MS(電噴霧)((M++1)339.2HPLC＝99％@5.60m(5/95至95/5ACN/(0.1％TFA水溶液)長達(dá)10分鐘，Zorbax SB-苯基4.6mm×15cm×5微米，B＝254nM.de實(shí)施例5{4-[5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基]-芐基}-(2-噻吩-2基-乙基)胺 步驟16-{4-[(2-噻吩-2-基-乙基氨基)-甲基]-苯氧基}-煙酸腈 氮氛中室溫下攪拌中間體1(1當(dāng)量)、2-噻吩乙基胺(1當(dāng)量)、4埃分子篩(1000％重)在甲醇(0.1M)中的混合物過夜。第二天加入NaBH4(5當(dāng)量)并攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。通過TLC分析檢測(cè)該反應(yīng)。過濾該反應(yīng)混合物并蒸發(fā)溶劑得到殘留物，其經(jīng)硅膠色譜法純化，使用CHCl3:EtOH7％:NH4OH0.7得到標(biāo)題化合物固體。
68％收率1H-NMR(CDCl3，300.00MHz)7.91(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)；7.39(d，J＝8.5Hz，2H)；7.15(dd，J＝5.3，1.2Hz，1H)；7.09(d，J＝8.5Hz，2H)；7.01(d，J＝8.9Hz，1H)；6.94(dd，J＝5.3，3.6Hz，1H)；6.85(d，J＝2.8Hz，1H)；3.85(s，2H)；3.10-3.05(m，2H)；2.99-2.94(m，2H)。
使用類似于實(shí)施例3的方法得到標(biāo)題化合物。
收率9％1H-NMR(CD3OD，300.00MHz)8.52(d，J＝2.4Hz，1H)；8.16(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)；7.39(d，J＝8.5Hz，2H)；7.20(d，J＝4.8Hz，1H)；7.10(d，J＝8.5Hz，2H)；6.98(d，J＝8.5Hz，1H)；6.93(dd，J＝4.8，3.6Hz，1H)；6.86(d，J＝3.2Hz，1H)；3.80(s，2H)；3.06(t，J＝7.3Hz，2H)；2.89(t，J＝7.3Hz，2H)。
MS(電噴霧)(M++1)379.1實(shí)施例6(3-甲基-丁基)-{4-[5-(4，5，6，7-四氫-1H-[1，3]二氮雜-2-基)-吡啶-2-基氧基]-芐基}-胺的合成 使用類似于實(shí)施例4的方法經(jīng)1，4-二氨基丁烷生成標(biāo)題化合物。
33％1H-NMR(CD3OD，300.00MHz)8.38(d，J＝1.8Hz，1H)；8.02(dt，J＝8.7，1.4Hz，1H)；7.42(d，J＝8.5Hz，2H)；7.11(d，J＝8.7Hz，2H)；6.95(d，J＝8.7Hz，1H)；3.78(s，2H)；3.55(s，4H)；2.65-2.60(m，2H)；1.93(s，4H)；1.68-1.57(m，1H)；1.49-1.42(m，2H)；0.93(d，J＝6.7Hz，6H)。
MS(電噴霧)(M++1)367.3實(shí)施例7(3-甲基-丁基)-{4-[5-(1，4，5，6-四氫-2-基)-吡啶-2-基氧基]-芐基}-胺的合成 使用類似于實(shí)施例4的方法經(jīng)1，3-丙烷二胺生成標(biāo)題化合物。
收率49％1H-NMR(CD3OD，300.00MHz)8.41(d，J＝2.0Hz，1H)；8.04(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)；7.42(d，J＝8.5Hz，2H)；7.11(d，J＝8.5Hz，2H)；6.98(d，J＝8.7Hz，1H)；3.78(s，2H)；3.48(t，J＝5.7Hz，4H)；2.73-2.67(m，1H)；2.63(t，J＝7.9Hz，2H)；1.95-1.90(m，2H)；1.69-1.60(m，2H)；1.49-1.42(m，2H)；0.93(d，J＝6.5Hz，6H)。
MS(電噴霧)(M++1)353.2實(shí)施例8N-氰基-6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-煙脒的合成 向?qū)嵤├?化合物(1當(dāng)量)的甲醇溶液中加入碳酸鉀(1.15當(dāng)量)和氨基氰(1.6當(dāng)量)。室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物48小時(shí)。
經(jīng)TLC監(jiān)測(cè)該反應(yīng)。真空除去溶劑。經(jīng)硅膠色譜法純化，使用CHCl3:EtOH7％:NH4OH0.7得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
35％收率1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.64(d，J＝2.7，Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.4，2.4，Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7，Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4，Hz，2H)，7.01(d，J＝9.0，Hz，1H)，3.76(s，2H)，2.63-2.58(m，2H)，1.63-1.59(m，1H)，1.47-1.39(m，2H)，0.91(d，J＝6.6，Hz，6H)。
3H NMR(CD3OD，400MHz)δ167.9，166.5，152.6，147.6，139.4，136.8，129.9，123.1，121.2，116.2，110.8，52.9，47.2，38.5，26.5，22.1。
MS(電噴霧)(M++1)338.2(M+-1)336.3HPLC＝95％@5.60m(5/95至95/5ACN/(0.1％TFA水溶液)長達(dá)10分鐘，Zorbax SB-苯基4.6mm×15cm×5微米，B＝254nM.de實(shí)施例9(3-甲基-丁基)-{4-[5-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-芐基}-胺的合成 中間體2(1當(dāng)量)的DMF溶液經(jīng)疊氮鈉(3當(dāng)量)和氯化銨(3當(dāng)量)處理并于120℃加熱2天。將該混合物傾入水中并經(jīng)稀HCl使得pH為3。該混合物經(jīng)乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)NaCl(飽和)和水洗滌。無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，使用CHCl3:EtOH7％:NH4OH 0.7得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
55％收率1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.76(s，1H)，8.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝7.5，Hz，2H)，7.25(d，J＝6.9，Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，4.2(s，2H)，3.12-3.07(m，2H)，1.70-1.59(m，3H)，0.98(dd，J＝6.6，1.2Hz，6H)。
MS(電噴霧)(M++1)339.2(M+-1)337.3
HPLC＝86％@5.93m(5/95至95/5ACN/(0.1％TFA水溶液)長達(dá)10分鐘，Zorbax SB-苯基4.6mm×15cm×5微米，B＝254nM.de實(shí)施例10{4-[5-(1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基]-芐基}-(3-甲基-丁基)-胺的合成 步驟1N-(2，2-二甲氧基-乙基)-6-{4-[(3-基-基氨基)-甲基]-苯氧基}-煙脒 向?qū)嵤├?化合物(1.0當(dāng)量)的MeOH溶液中逐滴加入氨基乙醛二甲基縮醛(1.0當(dāng)量)，混合物于70℃加熱1小時(shí)30分鐘。通過TLC監(jiān)測(cè)該反應(yīng)。真空除去溶劑。經(jīng)硅膠色譜法純化，使用CHCl3:EtOH7％:NH4OH0.7得到標(biāo)題化合物。
45％收率1H-NMR(CD3OD，300.00MHz)8.42(d，J＝2.8Hz，1H)；8.06(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)；7.41(d，J＝8.5Hz，2H)；7.10(d，J＝8.5Hz，2H)；6.96(d，J＝8.5Hz，1H)；3.77(s，2H)；3.42(s，6H)；3.37(s，2H)；2.64-2.59(m，2H)；1.67-1.58(m，1H)；1.48-1.40(m，2H)；0.92(d，J＝6.5Hz，6H)。
MS(電噴霧)(M++1)401.2步驟2
將脒(步驟1)的甲酸溶液于75℃加熱過夜。
經(jīng)HPLC/電噴霧MS監(jiān)測(cè)該反應(yīng)。真空除去溶劑。經(jīng)硅膠色譜法純化，使用CHCl3:EtOH7％:NH4OH0.7得到標(biāo)題化合物。
13％收率1H-NMR(CD3OD，300.00MHz)8.61(d，J＝2.4Hz，1H)；8.24(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)；7.42(d，J＝8.1Hz，2H)；7.16(s，2H)；7.12(d，J＝8.5Hz，2H)；7.02(d，J＝8.5Hz，1H)；3.78(s，2H)；2.65-2.60(m，2H)；1.65-1.58(m，1H)；1.48-1.41(m，2H)；0.92(d，J＝6.5Hz，6H)。
MS(電噴霧)(M++1)337.1實(shí)施例116-{4-[3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-苯并異唑-3-基胺的合成 步驟12-氟-4-(4-甲?；?苯氧基)-苯基氰，4-氟-2-(4-甲酰基-苯氧基)-苯基氰 在二甲基甲酰胺(0.1M)中合并4-羥基-苯甲醛(1當(dāng)量)、2，4-二氟苯基氰(1當(dāng)量)和碳酸鉀(1.5當(dāng)量)并加熱至130℃。3小時(shí)后，冷至環(huán)境溫度，用水稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取(3x)。相繼用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯6∶4)純化殘留物得到兩化合物的混合物，為白色固體。
56％收率1H-NMR(CDCl3，300.00MHz)10.01(s，2H)；7.97(d，J＝8.5Hz，4H)；7.72(dd，J＝8.9，6.1Hz，2H)；7.62(dd，J＝8.5，7.3Hz，2H)；7.22(dd，J＝8.9，4.8Hz，4H)；6.97(ddd，J＝8.5，7.7，2.4Hz，2H)；6.91(dd，J＝8.5，2.4Hz，2H)；6.87-6.83(m，1H)；6.70(dd，J＝9.3，2.4Hz，2H)。
步驟22-氟-4-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-苯基氰4-氟-2-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-苯基氰 將異戊胺(1當(dāng)量)加入步驟1化合物(1當(dāng)量)的甲醇溶液中。加入4埃分子篩(1000％重量)。氮氛中室溫下攪拌該混合物過夜。第二天加入NaBH4(5當(dāng)量)并攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。通過TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過程。過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)溶劑得到殘留物，其經(jīng)硅膠色譜法純化，使用CHCl3:EtOH7％:NH4OH0.7得到標(biāo)題化合物，為油狀物。
79％收率1H-NMR(CDCl3，300.00MHz)7.64(dd，J＝8.9，6.1Hz，1H)；7.53(dd，J＝8.9，7.3Hz，1H)；7.40(d，J＝7.7Hz，4H)；7.08-7.02(m，4H)；6.81(d，J＝2.4Hz，1H)；6.81(dd，J＝16.1，2.4Hz，1H)；6.71(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)；6.50(dd，J＝10.1，2.4Hz，1H)；3.81(s，4H)；2.66(t，J＝7.7Hz，4H)；1.69-1.58(m，2H)；1.46-1.39(m，4H)；0.90(d，J＝6.9Hz，12H)。
步驟3[4-(2-氰基-5-氟-苯氧基)-芐基]-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯[4-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-芐基]-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯 將焦碳酸二-叔丁酯(1當(dāng)量)加入步驟2化合物(1當(dāng)量)的二氯甲烷溶液中。氮氛中室溫下攪拌該混合物過夜。通過TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過程。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮得到粗產(chǎn)物，為兩化合物的混合物。
99％收率1H-NMR(CDCl3，300.00MHz)7.64(dd，J＝8.9，6.1Hz，1H)；7.53(dd，J＝8.5，7.7Hz，1H)；7.30(d，J＝7.7Hz，4H)；7.05(dd，J＝11.3，8.5Hz，4H)；6.85-6.79(m，2H)；6.71(dd，J＝10.9，2.4Hz，1H)；6.50(dd，J＝10.1，2.4Hz，1H)；4.43(s，4H)；3.18(s，4H)；1.48(s，24H)；0.89(d，J＝6.9Hz，12H)。
步驟4[4-(4-氰基-3-異丙撐氨基氧基-苯氧基)-芐基]-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯 向丙酮肟(1.1當(dāng)量)的DMF溶液中加入叔丁醇鈉(1.1當(dāng)量)。室溫?cái)嚢柙摶旌衔?5分鐘隨后加入步驟3化合物(1當(dāng)量)的溶液。室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)3小時(shí)。將其傾入NH4Cl飽和溶液和醚中。經(jīng)水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠色譜法純化，使用己烷∶乙酸乙酯(15％)得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
27％收率1H-NMR(CDCl3，300.00MHz)7.44(d，J＝8.9Hz，1H)；7.25(d，J＝8.1Hz，2H)；7.15(d，J＝2.0Hz，1H)；7.01(d，J＝8.5Hz，2H)；6.53(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)；4.42(s，2H)；3.17(s，2H)；2.13(s，3H)；2.00(s，3H)；1.47(s，12H)；0.88(d，J＝6.5Hz，6H)。
步驟56-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-苯并[d]異唑-3-基胺 將HCl 5％(1mL)加入步驟4化合物(1當(dāng)量，0.1mmol)的乙醇溶液中。該反應(yīng)混合物于80℃攪拌2小時(shí)。通過TLC監(jiān)測(cè)該反應(yīng)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮并經(jīng)碳酸鉀溶液堿化。使用乙酸乙酯萃取并經(jīng)鹽水洗滌。硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠色譜法純化，使用CHCl3:EtOH7％:NH4OH0.7得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
53％收率MS(電噴霧)(M++1)326.11H-NMR(CD3OD，300.00MHz)7.69(d，J＝8.9Hz，1H)；7.40(d，J＝8.5Hz，2H)；7.05(d，J＝8.5Hz，2H)；6.93(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)；6.82(d，J＝2.0Hz，1H)；3.76(s，2H)；2.64-2.59(m，2H)；1.66-1.55(m，1H)；1.48-1.40(m，2H)；0.91(d，J＝6.9Hz，6H)。
實(shí)施例126-{4-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-苯并[d]異唑-3-基胺
使用類似于實(shí)施例11的方法得到標(biāo)題化合物。
40％收率MS(電噴霧)(M++1)340.21H-NMR(CD3OD，300.00MHz)7.77(d，J＝8.5Hz，1H)；7.48(d，J＝8.5Hz，2H)；7.13(d，J＝8.5Hz，2H)；7.00(d，J＝8.5Hz，1H)；6.90(s，1H)；3.85(s，2H)；2.74-2.68(m，2H)；1.58-1.52(m，2H)；1.00(s，9H)。
實(shí)施例136-(4-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-苯并[d]異唑-3-基胺 使用類似于實(shí)施例11的方法得到標(biāo)題化合物。
42％收率MS(電噴霧)(M++1)378.11H-NMR(CD3OD，300.00MHz)7.70(d，J＝8.7Hz，1H)；7.38(d，J＝8.7Hz，2H)；7.25-7.20(m，2H)；7.07-6.99(m，4H)；6.94(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)；6.84(d，J＝1.6Hz，1H)；3.79(s，2H)；2.83(s，4H)。
實(shí)施例146-(4-{[2-(四氫-吡喃-4-基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-苯并[d]異唑-3-基胺
使用類似于實(shí)施例11的方法得到標(biāo)題化合物。
32％收率MS(電噴霧)(M++1)368.11H-NMR(CD3OD，300.00MHz)7.81(d，J＝8.5Hz，1H)；7.52(d，J＝8.9Hz，2H)；7.17(d，J＝8.9Hz，2H)；7.04(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)；6.93(d，J＝1.6Hz，1H)；4.02(dd，J＝11.3，4.4Hz，2H)；3.88(s，2H)；3.55-3.47(m，2H)；2.75(t，J＝7.7Hz，2H)；1.74-1.70(m，3H)；1.64-1.57(m，3H)；1.44-1.34(m，2H)。
實(shí)施例156-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-1H-吲唑-3-基胺 步驟1[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基氧基)-芐基]-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯 向步驟3化合物(實(shí)施例11)(1當(dāng)量)的正丁醇溶液中加入肼(3當(dāng)量)并加熱回流4小時(shí)。通過TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。該反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度并在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)水洗滌，硫酸鎂干燥并過濾。真空除去溶劑。經(jīng)硅膠色譜法純化，使用CHCl3:10％(EtOH/10％NH4OH)得到標(biāo)題化合物。
26％收率MS(電噴霧)(M++1)425.21H-NMR(CD3OD，300.00MHz)7.42(d，J＝8.5Hz，1H)；7.24(d，J＝8.5Hz，2H)；7.03(d，J＝8.9Hz，2H)；6.50(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)；6.23(s，1H)；4.42(s，2H)；3.15(s，2H)；1.47(d，J＝8.9Hz，12H)；0.88(d，J＝6.5Hz，6H)。
步驟26-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-1H-吲唑-3-基胺 向步驟1化合物(實(shí)施例15)(1當(dāng)量)的CH2Cl2溶液中加入三氟乙酸(20當(dāng)量)并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。經(jīng)硅膠色譜法純化，使用CHCl3:10％(EtOH/10％NH4OH)得到標(biāo)題化合物。
74％收率MS(電噴霧)(M++1)325.11H-NMR(CD3OD，300.00MHz)7.54(s，1H)；7.50(d，J＝8.5Hz，2H)；7.17(d，J＝8.5Hz，2H)；6.68(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)；6.47(d，J＝2.0Hz，1H)；3.95(s，2H)；2.84-2.78(m，2H)；1.79-1.68(m，1H)；1.62-1.54(m，2H)；1.04(d，J＝6.4Hz，6H)。
實(shí)施例166-14-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基-鹽酸二氫氯酸鹽
合并6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-煙酰胺(0.46g，1.47mmol)與25mL的9N氯化氫水溶液。攪拌下加熱回流2小時(shí)，然后冷至室溫過夜。過濾沉淀，用異丙醇洗滌。真空干燥固體得到0.31g產(chǎn)物(54％收率)ESMS(M+＝315.22，游離堿)，HNMR(DMSO-d6)9.13(br s，2H)，8.75(s，1H)，8.30(dd，2H)，7.6(d，2H)，7.24(d，2H)，7.14(m，1H)，4.13(br t，2H)，2.91(br m，2H)，2.48(m，1H)，1.5-1.67(br m，3H)，0.86(d，6H).
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中各X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9和X10是C、CH或N；條件是各A或B環(huán)含有至多2個(gè)氮原子；E是O或N；條件是當(dāng)E是O時(shí)，E-R6中的R6不存在；以及進(jìn)一步的條件是當(dāng)E是O且R6不存在時(shí)，W不是NR7；W是O或NR7；v是1、2或3；R1和R2獨(dú)立選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、SO2C1-C8烷基、SO2C1-C10烷基芳基、C1-C8烷基雜環(huán)基、SO2C1-C8烷基雜環(huán)基、C1-C10烷基環(huán)烷基、C1-C8烷氧基烷基、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8以及(CH2)mNSO2R8；其中各烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基任選具有1-5個(gè)獨(dú)立選自氧基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、SO2C1-C8烷基、SO2C1-C8烷基芳基、SO2C1-C8烷基雜環(huán)基、C1-C10烷基環(huán)烷基、(CH2)nC(O)OR8和(CH2)nC(O)R8的取代基；以及其中R1和R2可任選一起組合形成4、5、6或7元含氮雜環(huán)，該含氮雜環(huán)任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氧基、氨基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C1-C8烷氧基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、鹵素和C1-C8鹵代烷基的基團(tuán)取代；R3和R3’各自獨(dú)立選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基；R4和R5各自獨(dú)立選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C1-C8烷氧基、鹵素、C1-C8鹵代烷基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基、(CH2)mNSO2C1-C8烷基、(CH2)mNSO2苯基、(CH2)mNSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基以及-C(O)OC1-C8烷基；其中各R4和R5與其各自環(huán)僅在碳原子處相連，以及其中y是0、1、2或3；以及其中z是0、1、2或3；R6和R7各自獨(dú)立選自氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C(O)C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、芳基、C1-C8烷基芳基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8烷基雜環(huán)基、C1-C10烷基環(huán)烷基、-NHC1-C8烷基、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8和(CH2)mNSO2R8；其中各烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、苯基和C1-C8烷基芳基的基團(tuán)取代；以及其中R6和R7任選與E和W一起組合形成5、6或7元含氮雜環(huán)；其中含氮雜環(huán)任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自氧基、氨基、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、鹵素和鹵代烷基的基團(tuán)取代；R8是氫、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C1-C8烷基芳基、(CH2)NSO2C1-C8烷基、(CH2)mNSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基或-C(O)OC1-C8烷基；n是0、1、2或3；以及m是1、2或3；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、對(duì)映體、外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體或其混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A環(huán)選自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪和噠嗪。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中B環(huán)選自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪和噠嗪。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A環(huán)是苯基以及B環(huán)是吡啶基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A環(huán)是苯基以及B環(huán)是吡嗪基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A環(huán)是吡啶基以及B環(huán)是苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A和B環(huán)均是苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中E是氮原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中y是0、1或2，以及R4獨(dú)立選自氫、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基和芐基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中z是0、1或2，以及R5獨(dú)立選自氫、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基和芐基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、 以及其中n是1、2或3。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R6和R7各自獨(dú)立選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基和苯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中v是1或2。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中v是2，m是1，n是1，y是0或1以及z是0或1。
15.選自下列的化合物6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-煙亞胺酸乙酯 N-羥基-6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-煙脒 6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-煙脒 {4-[5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基]-芐基}-(3-甲基-丁基)-胺 {4-[5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基]-芐基}-(2-噻吩-2基-乙基)胺 (3-甲基-丁基)-{4-[5-(1，4，5，6-四氫-2-基)-吡啶-2-基氧基]-芐基}-胺 N-氰基-6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-煙脒 (3-甲基-丁基)-{4-[5-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-芐基}-胺 {4-[5-(1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基]-芐基}-(3-甲基-丁基)-胺 N-(2，2-二甲氧基-乙基)-6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-煙脒 及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、對(duì)映體、外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中藥學(xué)上可接受的鹽是氫氯酸鹽、甲磺酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽或酒石酸鹽。
17.一種藥物組合物，含有藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1化合物并聯(lián)合有載體、稀釋劑和/或賦形劑。
18.一種藥物組合物，含有藥學(xué)有效量的權(quán)利要求15化合物并聯(lián)合有載體、稀釋劑和/或賦形劑。
19.一種在哺乳動(dòng)物體內(nèi)阻滯μ、κ、δ或其受體組合(雜二聚物)的方法，包括給予需要阻滯μ、κ、δ或其受體組合(雜二聚物)的哺乳動(dòng)物阻滯受體劑量的權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映體、外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物或溶劑化物。
20.一種治療和/或預(yù)防肥胖癥和相關(guān)疾病的方法，包括給予需要治療的患者治療有效量的式I化合物。
21.一種治療和/或預(yù)防與肥胖癥相關(guān)的疾病的方法，所述疾病包括過敏性腸綜合征、惡心、嘔吐、與肥胖癥相關(guān)的抑郁癥、與肥胖癥相關(guān)的焦慮、吸煙和酒癖、性功能障礙、藥物濫用、用藥過量、上癮行為紊亂、強(qiáng)迫性行為失常、新陳代謝病和中風(fēng)，包括給予治療有效量的式I化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中相關(guān)疾病選自糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥、高甘油三酯癥、高血糖和高脂蛋白血癥。
23.一種抑制患者胃口的方法，所述患者需要抑制胃口，包括給予治療有效量的式I化合物。
24.權(quán)利要求1的化合物用于制備治療肥胖癥和相關(guān)疾病的藥物的用途。
25.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物用于治療減輕體重的用途，包括給予需要該治療的患者有效量的所述化合物。
全文摘要
公開了式(I)化合物；其中描述了變量X
文檔編號(hào)C07D213/80GK1894240SQ200480037824
公開日2007年1月10日 申請(qǐng)日期2004年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月22日
發(fā)明者M·G·德拉托雷, N·迪亞斯比佐, P·K·賈達(dá)夫, C·H·米奇, C·佩德雷加爾－特爾切羅 申請(qǐng)人:伊萊利利公司