專利名稱：作為治療纖維蛋白溶解系統(tǒng)損害與血栓形成的pai－1抑制劑的((((1h－吲哚－3基)亞甲 ...的制作方法
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背景本發(fā)明主要涉及取代的乙酸衍生物和它們的使用方法。絲氨酸蛋白酶抑制劑PAI-1是纖維蛋白溶解系統(tǒng)的主要抑制劑之一。纖維蛋白溶解系統(tǒng)包括纖溶酶原，其通過(guò)兩種組織類型的纖溶酶原激活物t-PA或u-PA之一轉(zhuǎn)化為活性纖溶酶。PAI-1是t-PA和u-PA的主要生理抑制劑。纖溶酶在纖維蛋白溶解系統(tǒng)中的一個(gè)主要職責(zé)是在血管損傷部位消化纖維蛋白。但是，纖維蛋白溶解系統(tǒng)不僅負(fù)責(zé)從循環(huán)中除去纖維蛋白，而且還參與其他幾種生物過(guò)程，包括排卵、胚胎發(fā)生、內(nèi)膜增殖、血管生成、腫瘤發(fā)生和粥樣硬化。己將高水平的PAI-1與多種疾病和病癥關(guān)聯(lián)在一起，包括與纖維蛋白溶解系統(tǒng)損害有關(guān)的疾病和病癥。例如，高水平的PAI-1牽涉到血栓形成疾病，例如以形成局部阻塞血管血液流動(dòng)或者脫落和栓塞從而堵塞血液順流流動(dòng)的血栓為特征的疾病。(Krishnamurti，Blood，69，798(1987)；Reilly，Arteriosclerosis and Thrombosis，11，1276(1991)；Carmeliet，Journal of Clinical Investigation，92，2756(1993)，Rocha，fibrinolysis，8，294，1994；Aznar，Haemostasis 24，243(1994))?？贵w中和PAI-1活性導(dǎo)致促進(jìn)內(nèi)源性血栓溶解和再灌注(Biemond，Circulation，91，1175(1995)；Levi，Circulation 85，305，(1992))。高水平的PAI-1還牽涉到例如以下疾病多囊卵巢綜合征(Nordt，Journal of clinicalEndocrinology and Metabolism，85，4，1563(2000))、雌激素不足引起的骨損失(Daci，Journal of Bone and Mineral Research，15，8，1510(2000))、囊性纖維變性、糖尿病、慢性牙周炎、淋巴瘤、與胞外基質(zhì)積累有關(guān)的疾病、與新血管生成有關(guān)的惡性腫瘤和疾病、炎性疾病、與感染有關(guān)的血管損傷及與uPA水平提高有關(guān)的疾病如乳腺癌和卵巢癌。鑒于以上所述，需要對(duì)PAI-1活性抑制劑的鑒定和使用經(jīng)鑒定抑制劑來(lái)調(diào)節(jié)對(duì)象中PAI-1的表達(dá)或活性以治療與PAI-1水平升高有關(guān)的疾患(disorder)的方法。
概述本發(fā)明提供取代的乙酸衍生物和它們的使用方法。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的取代的乙酸衍生物包括下式所示的化合物 式1其中R1是-OH、-OC1-C8烷基或NH2；R2和R3獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基；R4是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基；
X是 或式A 式B 式C 式D其中R5是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基；R6是氫、C1-C8烷基、-(CH2)n-CH＝CH2、-(CH2)n-CH＝CH-烷基、-(CH2)nC≡CH、-(CH2)nC≡C-烷基、芳基、(CH2)n-芳基、雜芳基、(CH2)n-雜芳基、-CO-芳基、-CO-雜芳基、-CO-烷基、-SO2-烷基、-SO2-芳基或-SO2-雜芳基；R7、R8和R9獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基；R10、R11、R12、R13和R14獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基；R16和R17獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、芳基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基；R15、R18、R19和R20獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基；R21是氫、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、-(CH2)p-芳基、-(CH2)p-雜芳基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)p-O-雜芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-雜芳基、芳基或雜芳基；W是芳基或雜芳基；n是0-5的整數(shù)；p是1-5的整數(shù)；m是0-5的整數(shù)。因此，本發(fā)明尤其提供下式所示的取代的吲哚基亞甲基氨基氧基乙酸衍生物 式2其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n如上文對(duì)式1的定義。在式2化合物的某些示例性實(shí)施方案中，R1是-OH，R2是氫，R3是氫，R4是氫，R5是氫，R6是烷基、烯基(烯丙基)、炔基(炔丙基)或芳基烷基(芐基)；R7是H，R8是芐氧基，其中芐基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-C6直鏈烷基或C1-C6支鏈烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基或萘基的基團(tuán)取代；R9是H。本發(fā)明還尤其提供下式所示的取代的聯(lián)苯基亞甲基氨基氧基乙酸衍生物
式6其中R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12、R13、R14和n如上文對(duì)式1的定義。在式6化合物的某些示例性實(shí)施方案中，R1是-OH，R2是氫，R3是氫，R4是氫，R10是氫；R11是氫；R12是氫；R13是芐氧基，其中芐基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-C6直鏈烷基或C1-C6支鏈烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基或萘基的基團(tuán)取代；R14是氫。本發(fā)明還尤其提供下式所示的雙芐氧基苯基亞甲基氨基氧基乙酸衍生物 式9其中R1、R2、R3、R4、R15、R16、R17、R18、R19、R20和n如上文對(duì)式1的定義。在式9化合物的某些示例性實(shí)施方案中，R1是OH；R2是氫，R3是氫，R4是氫，R15是氫；R16是氫；R17是氫；R18、R19和R20獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或全氟烷基。本發(fā)明還尤其提供下式所示的取代的炔屬肟乙酸衍生物
式11其中R1、R2、R3、R4、W、R21、m和p如上文對(duì)式1的定義。在式11的某些實(shí)施方案中，R1是OH；R2是氫；R3是氫，R4是氫，W是芳基，R21是直鏈烷基、支鏈烷基或-(CH2)-O-芳基，其中芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、直鏈烷基、支鏈烷基或全氟烷基的基團(tuán)取代。本發(fā)明還尤其提供式1-13的藥物可接受鹽或酯形式。本發(fā)明進(jìn)一步尤其提供取代的乙酸衍生物的使用方法。在本發(fā)明的一個(gè)方面，給予對(duì)象治療有效量的一種或多種取代的乙酸衍生物，以例如通過(guò)抑制對(duì)象中PAI-1活性來(lái)治療PAI-1相關(guān)疾患。PAI-1活性與多種疾病和病癥有關(guān)。例如，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，PAI-1活性與纖維蛋白溶解系統(tǒng)的損害有關(guān)。在其他實(shí)施方案中，PAI-1活性與以下疾病有關(guān)血栓形成如靜脈血栓形成、動(dòng)脈血栓形成、腦血栓形成和深部靜脈血栓形成、心房纖維性顫動(dòng)、肺纖維變性、外科手術(shù)的血栓栓塞并發(fā)癥、心血管疾病如心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、慢性阻塞性肺病、腎纖維變性、多囊卵巢綜合征、阿爾茨海默病或癌癥。
詳述A.概述本發(fā)明提供抑制PAI-1活性的化合物、制備這種化合物的方法、含有這種化合物的藥物組合物以及在醫(yī)學(xué)治療中使用這種化合物的方法。所述化合物具有用于治療(包括預(yù)防和抑制)多種涉及PAI-1產(chǎn)生和/或作用的疾病和疾患的性質(zhì)。這些疾病包括由纖維蛋白溶解系統(tǒng)的損害引起的疾患，包括但不限于血栓形成、冠心病、腎纖維變性、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、肺病、心肌缺血、心房纖維性顫動(dòng)、凝固綜合征、外科手術(shù)的血栓栓塞并發(fā)癥、外周動(dòng)脈阻塞和肺纖維變性。其他疾患包括但不限于多囊卵巢綜合征、阿爾茨海默病和癌癥。本文所用術(shù)語(yǔ)“烷基”和“亞烷基”無(wú)論單獨(dú)使用或者作為另一種基團(tuán)的一部分使用，均指取代的或未取代的脂族烴鏈，區(qū)別在于烷基本質(zhì)上是單價(jià)的(即末端的)，而亞烷基是二價(jià)的，通常充當(dāng)連接基團(tuán)。兩者均包括但不限于含1至約12個(gè)，優(yōu)選1至6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈，除非另有明確規(guī)定。例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基為術(shù)語(yǔ)“烷基”所涵括。具體包括在“烷基”的定義當(dāng)中的是任選被取代的脂族烴鏈。代表性的任選取代基包括但不限于羥基、酰氧基、烷氧基、氨基、被一個(gè)或兩個(gè)1至6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、氨基酰基、?；被?、1至6個(gè)碳原子的硫代烷氧基、取代的1至6個(gè)碳原子的硫代烷氧基和三鹵甲基。優(yōu)選烷基和亞烷基未被取代。用于本文定義的碳數(shù)目指碳主鏈和碳支鏈的碳數(shù)目，但不包括取代基如烷氧基取代等(如存在)的碳數(shù)目。本文所用術(shù)語(yǔ)“烯基”無(wú)論單獨(dú)使用或者作為另一種基團(tuán)的一部分使用，均指取代的或未取代的脂族烴鏈，包括但不限于具有2至約10個(gè)碳原子(除非另有明確規(guī)定)和含有至少一個(gè)雙鍵的直鏈和支鏈。優(yōu)選烯基部分具有1或2個(gè)雙鍵。這種烯基部分可以以E或Z構(gòu)象存在，本發(fā)明的化合物包括這兩種構(gòu)象。具體包括在“烯基”的定義當(dāng)中的是任選被取代的脂族烴鏈。代表性的任選取代基包括但不限于羥基、酰氧基、烷氧基、氨基、被一個(gè)或兩個(gè)1至6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、氨基酰基、?；被?、1至6個(gè)碳原子的硫代烷氧基、取代的1至6個(gè)碳原子的硫代烷氧基和三鹵甲基。連接烯基的雜原子如O或S不應(yīng)連接與雙鍵鍵合的碳原子。優(yōu)選烯基未被取代。本文所用術(shù)語(yǔ)“炔基”無(wú)論單獨(dú)使用或者作為另一種基團(tuán)的一部分使用，均指取代的或未取代的脂族烴鏈，包括但不限于具有2至約10個(gè)碳原子(除非另有明確規(guī)定)和含有至少一個(gè)三鍵的直鏈和支鏈。優(yōu)選炔基部分具有3至6個(gè)碳原子。在某些實(shí)施方案中，炔基可含有不只一個(gè)三鍵，在這種情況下，烷基必須含有至少三個(gè)碳原子。具體包括在“炔基”的定義當(dāng)中的是任選被取代的脂族烴鏈。代表性的任選取代基包括但不限于羥基、酰氧基、烷氧基、氨基、被一個(gè)或兩個(gè)1至6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、氨基?；Ⅴ；被?、1至6個(gè)碳原子的硫代烷氧基、取代的1至6個(gè)碳原子的硫代烷氧基和三鹵甲基。連接炔基的雜原子如O或S不應(yīng)連接與三鍵鍵合的碳。優(yōu)選炔基未被取代。本文所用術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”無(wú)論單獨(dú)使用或者作為另一種基團(tuán)的一部分使用，均指取代或未取代的具有3至約20個(gè)碳原子(除非另有明確規(guī)定)、優(yōu)選3至8個(gè)碳原子的脂環(huán)烴基。具體包括在“環(huán)烷基”的定義當(dāng)中的是任選被取代的脂環(huán)烴基。例如，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，環(huán)烷基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-CN或-NO2的基團(tuán)取代。優(yōu)選環(huán)烷基未被取代。本文所用術(shù)語(yǔ)“芳基”無(wú)論單獨(dú)使用或者作為另一種基團(tuán)的一部分使用，均定義為取代或未取代的具有5至約50個(gè)碳原子、優(yōu)選6至14個(gè)碳原子的芳族烴環(huán)基團(tuán)?！胺蓟笨删哂袉蝹€(gè)環(huán)或多個(gè)稠環(huán)。術(shù)語(yǔ)“芳基”包括但不限于苯基、α-萘基、β-萘基、聯(lián)苯基、蒽基、菲基、四氫萘基、芴基、二氫化茚基、亞聯(lián)苯基和苊基。具體包括在“芳基”的定義當(dāng)中的是任選被取代的芳族基團(tuán)。因此，本文所述的芳基(例如苯基)指未取代或取代的基團(tuán)。例如，在本發(fā)明的代表性實(shí)施方案中，“芳基”任選被1至5個(gè)選自以下的取代基取代酰氧基、羥基、酰基、芳基、1至6個(gè)碳原子的烷基、1至6個(gè)碳原子的烷氧基、2至6個(gè)碳原子的烯基、2至6個(gè)碳原子的炔基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯基、取代的炔基、氨基、被一個(gè)或兩個(gè)1至6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、氨基?；Ⅴ；被B氮基、氰基、鹵素、硝基、1至6個(gè)碳原子的硫代烷氧基、取代的1至6個(gè)碳原子的硫代烷氧基和三鹵甲基。本文的芳基上的示例性取代基包括烷基、烷氧基、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基和硫代烷氧基。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，芳基的環(huán)任選被1至3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、萘基、-OH、-NH2、-CN或-NO2的基團(tuán)取代。本文所用術(shù)語(yǔ)“雜芳基”無(wú)論單獨(dú)使用或者作為另一種基團(tuán)的一部分使用，均定義為取代或未取代的芳族雜環(huán)系統(tǒng)(單環(huán)或雙環(huán))。雜芳基可具有例如約3至約50個(gè)碳原子(除非另有明確規(guī)定)，優(yōu)選4至10個(gè)碳原子。在某些實(shí)施方案中，雜芳基是具有4至14個(gè)環(huán)原子的芳族雜環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)原子包括碳原子和1、2、3或4個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子。代表性的雜芳基是呋喃、噻吩、吲哚、氮雜吲哚、唑、噻唑、異唑、異噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并異唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉和異喹啉。雙環(huán)芳族雜芳基包括如下的苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)或噠嗪(pyridizine)環(huán)，它們(a)稠合到具有一個(gè)氮原子的6元芳族(不飽和)雜環(huán)；(b)稠合到具有兩個(gè)氮原子的5元或6元芳族(不飽和)雜環(huán)；(c)稠合到具有一個(gè)氮原子及一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子的5元芳族(不飽和)雜環(huán)；或者(d)稠合到具有一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的5元芳族(不飽和)雜環(huán)。具體包括在“雜芳基”的定義當(dāng)中的是任選被取代的芳族基團(tuán)。因此，本文所述的雜芳基(例如吡啶基)指未取代或取代的基團(tuán)兩者。在本發(fā)明的代表性實(shí)施方案中，“雜芳基”任選被1至5個(gè)選自以下的取代基取代酰氧基、羥基、?；?、1至6個(gè)碳原子的烷基、1至6個(gè)碳原子的烷氧基、2至6個(gè)碳原子的烯基、2至6個(gè)碳原子的炔基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯基、取代的炔基、氨基、被一個(gè)或兩個(gè)1至6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、氨基酰基、?；被?、疊氮基、氰基、鹵素、硝基、1至6個(gè)碳原子的硫代烷氧基、取代的1至6個(gè)碳原子的硫代烷氧基和三鹵甲基。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，雜芳基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-CN或-NO2的基團(tuán)取代。本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指Ra-O-基團(tuán)，其中Ra是如上定義的烷基。具體包括在“烷氧基”的定義當(dāng)中的是任選被取代的烷氧基。上述烷基、烯基、炔基、硫代烷氧基和烷氧基的示例性取代基包括但不限于鹵素、-O-C1-C6烷基、-NH-C1-C6烷基、-CN、-OH、氨基、被一個(gè)或兩個(gè)1至6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、氨基酰基、?；被?、1至6個(gè)碳原子的硫代烷氧基、取代的1至6個(gè)碳原子的硫代烷氧基和三鹵甲基。上述環(huán)烷基、吡啶基、苯基和芐基的環(huán)任選被1至3個(gè)基團(tuán)取代。環(huán)烷基、吡啶基、苯基和芐基的環(huán)上的示例性取代基包括鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-CN、-NH2或-NO2。本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”無(wú)論單獨(dú)使用或者作為另一種基團(tuán)的一部分使用，均指-Ra-Rb基團(tuán)，其中Ra是如上定義的亞烷基，其被如上定義的芳基Rb取代。芳基烷基部分的實(shí)例包括但不限于芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基雜芳基”無(wú)論單獨(dú)使用或者作為另一種基團(tuán)的一部分使用，均指-Rc-Ra基團(tuán)，其中Rc是如上定義的雜芳基，其被如上定義的亞烷基Ra取代。本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”無(wú)論單獨(dú)使用或者作為另一種基團(tuán)的一部分使用，均指含有碳原子和1至3個(gè)選自氮、磷、氧和硫的雜原子的穩(wěn)定3元至約10元環(huán)。本發(fā)明的雜環(huán)可以是單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，且可以是飽和的或部分飽和的。雜環(huán)基團(tuán)包括但不限于吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、1，4-二烷基、六氫氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異唑基、二氫異噻唑基、二氫二唑基、二氫唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、二氫-1，4-二烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基和四氫異喹啉基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“全氟烷基”無(wú)論單獨(dú)使用或者作為另一種基團(tuán)的一部分使用，均指具有1至約6個(gè)碳原子和兩個(gè)或更多個(gè)氟原子的飽和脂族烴，包括但不限于直鏈或支鏈，如-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3和CH(CF3)2。術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵”指氯、溴、氟和碘。術(shù)語(yǔ)“m”可以是0、1、2、3、4、5。“p”可以是0、1、2、3、4或5。“n”可以是0、1、2、3、4、5。術(shù)語(yǔ)“治療”指損傷、病理或病癥的改善方面的任何成功標(biāo)志，包括任何客觀或主觀特征，如減輕；好轉(zhuǎn)；癥狀減少或者使患者更能忍受損傷、病理或病癥；減慢惡化或下降的速率；使惡化終點(diǎn)造成的虛弱較低；或者改進(jìn)對(duì)象的身體和精神安定狀態(tài)。治療或癥狀的改善可基于客觀或主觀參數(shù)；包括身體檢查、神經(jīng)學(xué)檢查和/或精神病學(xué)評(píng)估的結(jié)果?！癙AI-1相關(guān)疾患的治療”包括防止癥狀在對(duì)象中發(fā)作(預(yù)防性治療)，所述對(duì)象可傾向于發(fā)生PAI-1相關(guān)疾患，但尚未經(jīng)歷或顯示所述疾患的癥狀；抑制所述疾患的癥狀(減慢或阻止其發(fā)展)；使所述疾患的癥狀或副作用減輕(包括姑息療法)；和/或解除所述疾患的癥狀(導(dǎo)致恢復(fù))。因此，術(shù)語(yǔ)“治療”包括給予對(duì)象本發(fā)明化合物或藥物，以防止、延遲、減輕、阻止或抑制與PAI-1相關(guān)疾患有關(guān)的癥狀或病癥(如與癌癥有關(guān)的腫瘤生長(zhǎng))的發(fā)展。熟練的醫(yī)療從業(yè)人員會(huì)知道如何使用標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)確定患者是否患有與PAI-1水平和/或活性提高有關(guān)的疾病，例如通過(guò)檢查患者并確定患者是否患有已知與PAI-1水平或活性提高有關(guān)的疾病，或者通過(guò)檢測(cè)懷疑患PAI-1相關(guān)疾病的個(gè)體的血漿或組織中的PAI-1水平，并將懷疑患PAI-1相關(guān)疾病的個(gè)體的血漿或組織中的PAI-1水平與健康個(gè)體的血漿或組織中的PAI-1水平比較來(lái)確定。因此，本發(fā)明尤其提供給予對(duì)象本發(fā)明化合物并確定對(duì)象中的PAI-1水平的方法。對(duì)象中的PAI-1水平可在給予化合物之前和/或之后確定。在健康個(gè)體中，PAI-1在血漿中以低水平存在(約5-26ng/mL)，但在許多PAI-1相關(guān)疾患中其水平提高，所述疾患包括例如動(dòng)脈粥樣硬化(Schneiderman J.等，Proc Natl Acad Sci 896998-7002，1992)、深部靜脈血栓形成(Juhan-Vague I.等，Thromb Haemost 5767-72，1987)和非胰島素依賴性糖尿病(Juhan-Vague I.等，Thromb Haemost 78565-660，1997)。PAI-1使動(dòng)脈血栓和靜脈血栓穩(wěn)定，分別促成心肌梗塞后的冠狀動(dòng)脈阻塞(Hamsten A.等，Lancet 23-9，1987)和矯形外科手術(shù)恢復(fù)后的靜脈血栓形成(Siemens HJ.等，J Clin Anesthesia 11622-629，1999)。血漿PAI-1在例如絕經(jīng)后婦女中也升高，已提出其造成此人群中心血管疾病發(fā)生率提高(Koh K等，N Engl J Med 336683-690，1997)。術(shù)語(yǔ)“PAI-1相關(guān)疾患或疾病”指與PAI-1的表達(dá)或活性提高或增強(qiáng)或者PAI-1編碼基因的表達(dá)或活性提高或增強(qiáng)有關(guān)的任何疾病或病癥。這種活性或表達(dá)提高的實(shí)例可包括以下一項(xiàng)或多項(xiàng)蛋白質(zhì)的活性或編碼該蛋白質(zhì)的基因的表達(dá)高過(guò)正常對(duì)象中的水平；蛋白質(zhì)的活性或編碼該蛋白質(zhì)的基因的表達(dá)出現(xiàn)于其在正常對(duì)象中通常不被檢出的器官、組織或細(xì)胞(即蛋白質(zhì)或編碼該蛋白質(zhì)的基因的表達(dá)的空間分布發(fā)生改變)；當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)的活性或編碼該蛋白質(zhì)的基因的表達(dá)在器官、組織或細(xì)胞中存在的時(shí)間比在正常對(duì)象中更長(zhǎng)時(shí)，蛋白質(zhì)的活性或編碼該蛋白質(zhì)的基因的表達(dá)提高(即蛋白質(zhì)的活性或編碼該蛋白質(zhì)的基因的表達(dá)的持續(xù)時(shí)間增加)。正常或健康對(duì)象是沒(méi)有患PAI-1相關(guān)疾患或疾病的對(duì)象。術(shù)語(yǔ)“藥物可接受的賦形劑”意指可用于制備藥物組合物的賦形劑，其通常安全、無(wú)毒和符合需要，包括獸醫(yī)用途及人類藥物用途可接受的賦形劑。這種賦形劑可以是固體、液體、半固體，或者在氣霧劑組合物情況下是氣體?！八幬锟山邮茺}和酯”指藥物可接受且具有所需藥物學(xué)性質(zhì)的鹽和酯。這種鹽包括例如化合物中存在的酸性質(zhì)子能夠與無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿反應(yīng)情況下可形成的鹽。合適的無(wú)機(jī)鹽包括例如與堿金屬或堿土金屬如鈉、鉀、鎂、鈣和鋁所形成的鹽。合適的有機(jī)鹽包括例如與有機(jī)堿如胺堿，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N甲基葡糖胺等所形成的鹽。藥物可接受的鹽還可包括母體化合物中的堿性部分(如胺)與無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸和氫溴酸)和有機(jī)酸(例如乙酸、檸檬酸、馬來(lái)酸及鏈烷磺酸和芳烴磺酸如甲磺酸和苯磺酸)反應(yīng)所形成的酸加成鹽。藥物可接受的酯包括由化合物中存在的羧基、磺酰氧基、膦酰氧基所形成的酯，如C1-6烷基酯。當(dāng)存在兩個(gè)酸性團(tuán)時(shí)，藥物可接受的鹽或酯可以是單酸單鹽或酯，或者是二鹽或二酯；類似地，當(dāng)存在兩個(gè)以上酸性團(tuán)時(shí)，某些或所有這種基團(tuán)可成鹽或酯化。本發(fā)明中所命名的化合物可以以未成鹽或未酯化形式存在，或者以成鹽和/或酯化形式存在，這種化合物的命名意在包括原始(未成鹽和未酯化)化合物及其藥物可接受的鹽和酯。而且，本發(fā)明中命名的某些化合物可以以一種以上的立體異構(gòu)體形式存在，這種化合物的命名意在包括所有單個(gè)立體異構(gòu)體和這種立體異構(gòu)體的所有混合物(無(wú)論外消旋與否)。表達(dá)或活性的“抑制劑”、“激活物”和“調(diào)節(jié)劑”用以分別指用表達(dá)或活性的體外和體內(nèi)測(cè)定法鑒定的抑制性、激活性或調(diào)節(jié)性分子。本發(fā)明的抑制劑是以下成分，其抑制PAI-1的表達(dá)，或者結(jié)合、部分或完全阻斷刺激、降低、防止、延遲激活、失活、脫敏或負(fù)調(diào)節(jié)PAI-1的活性。包含PAI-1的樣品或化驗(yàn)物可用本發(fā)明組合物處理，并與無(wú)本發(fā)明組合物的對(duì)照樣品比較。可指定對(duì)照樣品(不經(jīng)本發(fā)明組合物處理)的相對(duì)活性值為100％。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)PAI-1相對(duì)于對(duì)照樣品的活性值為約80％或更低，任選50％、25％、10％、5％或1％時(shí)，實(shí)現(xiàn)PAI-1的抑制。術(shù)語(yǔ)“藥物可接受的”、“生理可耐受的”及它們的語(yǔ)法變化形式當(dāng)指組合物、載體、稀釋劑和試劑時(shí)可互換使用，表示能將所述材料給予人，而不產(chǎn)生會(huì)妨礙給予化合物的程度的不需要生理效果，如惡心、暈眩、胃部不適等?！爸委熡行Я俊被颉八幬镉行Я俊币庵府?dāng)給予對(duì)象時(shí)產(chǎn)生給予其所要獲得的效果的量。例如，“治療有效量”當(dāng)給予對(duì)象以抑制PAI-1活性時(shí)，足以抑制PAI-1活性?！爸委熡行Я俊碑?dāng)給予對(duì)象以治療疾病時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)所述疾病的治療。除非有所指明，術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”或“患者”可互換使用，指哺乳動(dòng)物如人患者和非人靈長(zhǎng)目動(dòng)物，以及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如兔、大鼠和小鼠及其他動(dòng)物。因此，本文所用的術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”或“患者”意指可給予本發(fā)明化合物的任何哺乳動(dòng)物患者或?qū)ο?。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，為鑒別對(duì)象患者以按本發(fā)明方法進(jìn)行治療，采用公認(rèn)的篩選方法來(lái)確定與目標(biāo)或懷疑疾病或病癥有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，或者確定對(duì)象中現(xiàn)有疾病或病癥的狀態(tài)。這些篩選方法包括例如用以確定可能與目標(biāo)或懷疑疾病或病癥有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素的常規(guī)病情檢查。這些和其他常規(guī)方法使得臨床醫(yī)生可以挑選出需要使用本發(fā)明方法和制劑治療的患者。當(dāng)任何變量在任何組分或在任何式中出現(xiàn)一次以上時(shí)，其每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于其在其他每次出現(xiàn)時(shí)的定義。取代基和/或變量的組合只有在這種組合導(dǎo)致出現(xiàn)穩(wěn)定化合物時(shí)才是允許的。
B.取代的乙酸衍生物本發(fā)明提供取代的乙酸衍生物。優(yōu)選給予這種衍生物來(lái)抑制對(duì)象中的PAI-1表達(dá)或活性，并最終治療與對(duì)象中PAI-1活性提高有關(guān)的疾病或病癥，例如PAI-1相關(guān)疾患。取代的乙酸衍生物包括下式所示的化合物 式1其中R1是-OH、-OC1-C8烷基或NH2；R2和R3獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基；R4是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基；X是 或 其中R5是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基；R6是氫、C1-C8烷基、-(CH2)n-CH＝CH、-(CH2)n-CH＝C-烷基、-(CH2)nC≡CH、-(CH2)nC≡C-烷基、芳基、(CH2)n-芳基、雜芳基、(CH2)n-雜芳基、-CO-芳基、-CO-雜芳基、-CO-烷基、-SO2-烷基、-SO2-芳基或-SO2-雜芳基；R7、R8和R9獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基；R10、R11、R12、R13和R14獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基；R16和R17獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、芳基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基；R15、R18、R19和R20獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基；R21是氫、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、-(CH2)p-芳基、-(CH2)p-雜芳基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)p-O-雜芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-雜芳基、芳基或雜芳基；W是芳基或雜芳基；n是0-5的整數(shù)；p是1-5的整數(shù)；m是0-5的整數(shù)。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的取代的乙酸衍生物包括下式所示的取代的吲哚基亞甲基氨基氧基乙酸衍生物 式2其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n如上文對(duì)式1的定義。本發(fā)明的化合物也包括式2的前體藥物、立體異構(gòu)體或者藥物可接受的鹽或酯形式。R1可以是-OH、-OC1-C8烷基或NH2。在某些式2的化合物中，R1是-OC1-C6烷基或-OH。最優(yōu)選R1是-OH。在這種實(shí)施方案中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n如本文對(duì)式2化合物的定義。R2和R3可以是氫、C1-C8烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基。在某些式2的化合物中，R2和R3獨(dú)立地是CH2-C3-C6環(huán)烷基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基，其中環(huán)烷基、吡啶基、苯基或芐基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-CN或-NO2的基團(tuán)取代。在其他實(shí)施方案中，R2和R3獨(dú)立地是烷基或氫。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2和R3是氫。在這種實(shí)施方案中，R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n如本文對(duì)式2化合物的定義。R4可以是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基，R5可以是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基。在某些式2的化合物中，R4和R5獨(dú)立地是C3-C6環(huán)烷基、CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基，其中環(huán)烷基、吡啶基、苯基和芐基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代。在其他實(shí)施方案中，R4和R5基團(tuán)是氫或C1-C6烷基。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4和R5是氫。在這種實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9和n如本文對(duì)式2化合物的定義。R6可以是氫、C1-C8烷基、-(CH2)n-CH＝CH2、-(CH2)n-CH＝C-烷基、-(CH2)nC≡CH、-(CH2)nC≡C-烷基、芳基、(CH2)n-芳基、雜芳基、(CH2)n-雜芳基、-CO-芳基、-CO-雜芳基、-CO-烷基、-SO2-烷基、-SO2-芳基或-SO2-雜芳基。在某些式2的化合物中，R6是芳基、(CH2)n-芳基、雜芳基、(CH2)n-雜芳基、-CO-芳基、-CO-雜芳基、-SO2-芳基或-SO2-雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6是-SO2-烷基、芳烷基、烷基、烯基或炔基。例如，在某些實(shí)施方案中，R6是芐基、烯丙基、乙基、炔丙基或甲基。在這種實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和n如本文對(duì)式2化合物的定義。R7、R8和R9可以是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基。在某些式2的化合物中，R7、R8和R9獨(dú)立地是-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基，其中芳基和/或雜芳基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R7、R8和R9獨(dú)立地是氫或-O(CH2)n-芳基，其中芳基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自烷基、全氟烷基、鹵素或芳基的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方案中，R7、R8和R9獨(dú)立地是氫或芐氧基，其中芐基環(huán)任選被1至3個(gè)選自丁基、CF3、溴、氯、甲基和萘基的基團(tuán)取代。在這種實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如本文對(duì)式2化合物的定義。在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，R4是氫、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基，R1、R2、R3、R5、R6、R7、R7、R8、R9和n如本文對(duì)式2化合物的定義。在本發(fā)明的另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8和R9不能同時(shí)為氫。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，這種取代的吲哚基亞甲基氨基氧基乙酸衍生物包括以下化合物
式3 式4 式5其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n如上文對(duì)式1的定義，且R22和R23可獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基；R24、R25和R26可獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C6烷基(優(yōu)選C1-C3烷基)、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基(優(yōu)選C1-C3烷氧基)、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基。在某些示例性實(shí)施方案中，R22和R23代表的環(huán)烷基、吡啶基、苯基和芐基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代，和/或R24、R25和R26代表的芳基和雜芳基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是-OH、未取代的-OC1-C8烷基或NH2；R2和R3獨(dú)立地是氫、未取代的C1-C8烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基，其中環(huán)烷基、吡啶基、苯基或芐基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-CN、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代；R4是氫、未取代的C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基，其中環(huán)烷基、吡啶基、苯基、雜芳基或芐基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代；R5是氫、未取代的C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基，其中環(huán)烷基、吡啶基、苯基、雜芳基或芐基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代；R6是氫、未取代的C1-C8烷基、-(CH2)n-CH＝CH、未取代的-(CH2)n-CH＝C-烷基、-(CH2)nC≡CH、未取代的-(CH2)nC≡C-烷基、芳基、(CH2)n-芳基、雜芳基、(CH2)n-雜芳基、-CO-芳基、-CO-雜芳基、未取代的-CO-烷基、未取代的-SO2-烷基、-SO2-芳基或-SO2-雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代；R7、R8和R9獨(dú)立地是氫、鹵素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代；R22和R23獨(dú)立地是氫、未取代的C1-C8烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基，其中環(huán)烷基、吡啶基、苯基、雜芳基和芐基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代；R24、R25和R26獨(dú)立地是氫、鹵素、未取代的C1-C6烷基(優(yōu)選C1-C3烷基)、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C6烷氧基(優(yōu)選C1-C3烷氧基)、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代。本發(fā)明的示例性取代的吲哚基亞甲基氨基氧基乙酸衍生物包括但不限于({[(1E)-(1-烯丙基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(1-乙基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(1-芐基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{1-芐基-5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(4-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{5-[(4-溴芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{1-芐基-5-[(4-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({((1E)-(1-烯丙基-5-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基)氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(5-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1-乙基-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(1-芐基-5-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(3-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{5-[(3-溴芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{1-芐基-5-[(3-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(3-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{5-[(3-氯芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{1-芐基-5-[(3-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(4-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{1-乙基-5-[(4-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{1-芐基-5-[(4-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(1-烯丙基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(1-乙基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(1-芐基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(3-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{1-乙基-5-[(3-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{1-芐基-5-[(3-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{5-[(2-氯芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{1-芐基-5-[(2-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{5-[(2-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(1-(2-丙炔基)-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(1-甲基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；[({(1E)-[5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；[({(1E)-[5-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；[({(1E)-[5-[(3-溴芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{5-[(3-溴芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；[({(1E)-[5-[(3-氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{5-[(3-氯芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；[({(1E)-[1-烯丙基-5-(芐氧基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；[({(1E)-[1-芐基-5-(芐氧基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(1-(2-丙炔基)-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(1-甲基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；[({(1E)-[5-[(4-氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(4-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{1-芐基-5-[(4-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{5-[(4-氯芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；[({(1E)-[5-[(2-氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(2-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{5-[(2-氯芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；[({(1E)-[5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{1-芐基-5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；[({(1E)-[1-烯丙基-5-(2-萘基甲氧基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；[({(1E)-[1-芐基-5-(2-萘基甲氧基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；和[({(1E)-[1-甲基-5-(2-萘基甲氧基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式。在本發(fā)明的替代性實(shí)施方案中，乙酸衍生物包括下式所示的聯(lián)苯基亞甲基氨基氧基乙酸衍生物
式6其中R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12、R13、R14和n如上文對(duì)式1的定義。本發(fā)明的化合物還包括式6的前體藥物、立體異構(gòu)體或藥物可接受鹽或酯形式。在某些式6的化合物中，R1是-OC1-C6烷基或-OH。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是-OH。在這種實(shí)施方案中，R2、R3、R4、R10、R11、R12、R13、R14和n如本文對(duì)式6化合物的定義。在某些式6的化合物中，R2和R3獨(dú)立地是CH2-C3-C6環(huán)烷基、-CH2-吡啶基或芐基，其中環(huán)烷基、吡啶基和芐基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-CN或-NO2的基團(tuán)取代。在其他實(shí)施方案中，R2和R3獨(dú)立地是烷基或氫。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2和R3是氫。在這種實(shí)施方案中，R1、R4、R10、R11、R12、R13、R14和n如本文對(duì)式6化合物的定義。在某些式6的化合物中，R4是C3-C6環(huán)烷基、CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基，其中環(huán)烷基、吡啶基、苯基和芐基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代。在其他實(shí)施方案中，R4和R5獨(dú)立地是烷基或氫。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4是氫。在這種實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R10、R11、R12、R13、R14和n如本文對(duì)式6化合物的定義。R10、R11、R12、R13和R14可以是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基。在某些式6的化合物中，R10和R11獨(dú)立地是芳基、O(CH2)n-芳基、雜芳基或O(CH2)n-雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代。在其他實(shí)施方案中，R10和R11獨(dú)立地是C1-C6烷基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基或C1-C3烷氧基。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R10和R11是氫。在這種實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R12、R13、R14和n如本文對(duì)式6化合物的定義。在某些式6的化合物中，R12、R13和R14獨(dú)立地是芳基、O(CH2)n-芳基、雜芳基或O(CH2)n-雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R12、R13和R14獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基或C1-C3烷氧基。更優(yōu)選R12、R13和R14獨(dú)立地是氫或O(CH2)n-芳基，其中芳基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自烷基、全氟烷基、鹵素或芳基的基團(tuán)取代。例如，在某些實(shí)施方案中，R12、R13和R14獨(dú)立地是氫或芐氧基，其中芐基任選被1至3個(gè)選自丁基、CF3、溴、氯、甲基和萘基的基團(tuán)取代。在這種實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R10、R11和n如本文對(duì)式6化合物的定義。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，這種聯(lián)苯基亞甲基氨基氧基乙酸衍生物包括以下化合物
式7 式8其中R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12、R13、R14、R22、R23、R24、R25、R26和n如上文對(duì)式1和式3-5的定義。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是-OH、未取代的-OC1-C8烷基或NH2；R2和R3獨(dú)立地是氫、未取代的C1-C8烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基，其中環(huán)烷基、吡啶基、苯基或芐基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-CN、-OH、-NH2、或-NO2的基團(tuán)取代；R4是氫、未取代的C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、吡啶基或-CH2-吡啶基，其中環(huán)烷基、吡啶基、苯基或芐基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代；R10、R11、R12、R13和R14獨(dú)立地是氫、鹵素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代；R22和R23獨(dú)立地是氫、未取代的C1-C8烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基，其中環(huán)烷基、吡啶基、苯基和芐基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代；R24、R25和R26獨(dú)立地是氫、鹵素、未取代的C1-C6烷基(優(yōu)選C1-C3烷基)、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C6烷氧基(優(yōu)選C1-C3烷氧基)、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代。本發(fā)明的示例性取代的聯(lián)苯基亞甲基氨基氧基乙酸衍生物包括但不限于({[(1E)-(3′-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；[[((1E)-{3′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3′-[(4-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(3′-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3′-[(3-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；[({(1E)-[3′-(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(3′-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；[[((1E)-{3′-[(4-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3′-[(2-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3′-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；[({(1E)-[3′-(2-萘基甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3′-[(4-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3′-[(3-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3′-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(4′-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{4′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{4′-[(4-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(4′-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{4′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{4′-[(3-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；[({(1E)-[4′-(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(4′-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{4′-[(4-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{4′-[(2-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{4′-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；[({(1E)-[4′-(2-萘基甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{4′-[(4-甲基芐基)氧基]-1，1＇-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{4′-[(3-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{4′-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(3′-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(3′-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3′-[(3-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；[({(1E)-[3′-(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(3-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3′-[(4-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3′-[(2-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3′-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；[({(1E)-[3′-(2-萘基甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3′-[(4-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3′-[(3-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3′-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{4′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{4′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{4′-[(3-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；[({(1E)-[4′-(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(4′-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{4′-[(2-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{4′-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{4′-[(4-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{4′-[(3-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；和{[((1E)-{4′-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式。在本發(fā)明的替代性實(shí)施方案中，取代的乙酸衍生物包括下式所示的取代的雙芐氧基苯基亞甲基氨基氧基乙酸衍生物 式9其中R1、R2、R3、R4、R15、R16、R17、R18、R19、R20和n如上文對(duì)式1的定義。本發(fā)明的化合物還包括式9的前體藥物、立體異構(gòu)體或藥物可接受鹽或酯形式。在某些式9的化合物中，R1是-OC1-C6烷基或-OH。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是-OH。在這種實(shí)施方案中，R2、R3、R4、R15、R16、R17、R18、R19、R20和n如本文對(duì)式9化合物的定義。在某些式9的化合物中，R2和R3獨(dú)立地是CH2-C3-C6環(huán)烷基、-CH2-吡啶基或芐基，其中環(huán)烷基、吡啶基和芐基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-CN或-NO2的基團(tuán)取代。在其他實(shí)施方案中，R2和R3獨(dú)立地是烷基或氫。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2和R3是氫。在這種實(shí)施方案中，R1、R4、R15、R16、R17、R18、R19、R20和n如本文對(duì)式9化合物的定義。在某些式9的化合物中，R4是C3-C6環(huán)烷基、CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基，其中環(huán)烷基、吡啶基、苯基和芐基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代。在其他實(shí)施方案中，R4是烷基或氫。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4是氫。在這種實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R15、R16、R17、R18、R19、R20和n如本文對(duì)式9化合物的定義。R16和R17可以是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、芳基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基。在某些式9的化合物中，R16和R17獨(dú)立地是C3-C6環(huán)烷基、CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基或芐基，其中環(huán)烷基、吡啶基和芐基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代。在其他實(shí)施方案中，R16和R17獨(dú)立地是烷基或氫。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R16和R17是氫。在這種實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R15、R18、R19、R20和n如本文對(duì)式9化合物的定義。R15、R18、R19和R20可以是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基。在某些式9的化合物中，R15是芳基、O(CH2)n-芳基、雜芳基或O(CH2)n-雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代。在其他實(shí)施方案中，R15是氫、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基或C1-C3烷氧基。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R15是氫。在這種實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R16、R17、R18、R19、R20和n如本文對(duì)式9化合物的定義。在某些式9的化合物中，R18、R19和R20獨(dú)立地是芳基、O(CH2)n-芳基、雜芳基或O(CH2)n-雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方案中，R18、R19和R20獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基或C1-C3烷氧基。例如，在一些實(shí)施方案中，R18、R19和R20獨(dú)立地是氫、甲基、丁基、CF3、氯或溴。在這種實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R15、R17和n如本文對(duì)式9化合物的定義。在某些實(shí)施方案中，這種取代的雙芐氧基苯基亞甲基氨基氧基乙酸衍生物包括以下化合物 式10其中R1、R2、R3、R4、R15、R16、R17、R18、R19、R20和n如上文對(duì)式1的定義。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R1是-OH、未取代的-OC1-C8烷基或NH2；R2和R3獨(dú)立地是氫、未取代的C1-C8烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基，其中環(huán)烷基、吡啶基、苯基或芐基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-CN、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代；R4是氫、未取代的C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、吡啶基或-CH2-吡啶基，其中環(huán)烷基、吡啶基、苯基或芐基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代；R16和R17獨(dú)立地是氫、未取代的C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、芳基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代。
R15、R18、R19和R20獨(dú)立地是氫、鹵素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代。示例性的雙芐氧基苯基亞甲基氨基氧基乙酸衍生物包括但不限于{[((1E)-{3，4-雙[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3，4-雙[(4-氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(3，4-雙{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3，4-雙[(4-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3，4-雙[(3-氯芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3，4-雙[(3-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3，4-雙[(3-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(3，4-雙{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3，4-雙[(4-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3，4-雙[(3，4-二氟芐基)氧基]苯基}亞甲基]氨基}氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，4-雙[(4-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，4-雙[(4-氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基)氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(2，4-雙{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，4-雙[(4-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，4-雙[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，4-雙[(3-氯芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，4-雙[(3-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，4-雙[(3-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(2，4-雙{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，4-雙[(3，4-二氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，3-雙[(4-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，3-雙[(4-氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(2，3-雙{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，3-雙[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，3-雙[(3-氯芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，3-雙[(3-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，3-雙[(3-甲基芐基)氧基]苯基)亞甲基]氨基]氧基]乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(2，3-雙{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，3-雙[(4-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，3-雙[(3，4-二氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3，5-雙[(3-氯芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3，5-雙[(4-氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(3，5-雙{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3，5-雙[(4-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3，5-雙[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3，5-雙[(3-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3，5-雙[(3-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(3，5-雙{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3，5-雙[(4-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3，5-雙[(3，4-二氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(2，5-雙{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，5-雙[(4-氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(2，5-雙{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，5-雙[(4-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，5-雙[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，5-雙[(3-氯芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，5-雙[(3-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，5-雙[(3-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，5-雙[(4-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{2，5-雙[(3，4-二氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式。在本發(fā)明的替代性實(shí)施方案中，取代的乙酸衍生物包括下式所示的取代的炔屬肟乙酸衍生物 式11其中R1、R2、R3、R4、W、R21、m和p如上文對(duì)式1的定義。本發(fā)明的化合物還包括式11的前體藥物、立體異構(gòu)體或藥物可接受鹽或酯形式。在某些式11的化合物中，R1是-OC1-C6烷基或-OH。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是-OH。在這種實(shí)施方案中，R2、R3、R4、W、R21、m和p如本文對(duì)式11化合物的定義。在某些式11的化合物中，R2和R3獨(dú)立地是CH2-C3-C6環(huán)烷基、-CH2-吡啶基或芐基，其中環(huán)烷基、吡啶基和芐基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-CN或-NO2的基團(tuán)取代。在其他實(shí)施方案中，R2和R3獨(dú)立地是烷基或氫。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2和R3是氫。在這種實(shí)施方案中，R1、R4、W、R21、m和p如本文對(duì)式11化合物的定義。在某些式11的化合物中，R4是C3-C6環(huán)烷基、CH2-C3-C6環(huán)烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基，其中環(huán)烷基、吡啶基、苯基和芐基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代。在其他實(shí)施方案中，R4是烷基或氫。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4是氫。在這種實(shí)施方案中，R1、R2、R3、W、R21、m和p如本文對(duì)式11化合物的定義。R21可以是氫、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、-(CH2)p-芳基、-(CH2)p-雜芳基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)p-O-雜芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-雜芳基、芳基或雜芳基。在式11化合物的某些實(shí)施方案中，R21是-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、-(CH2)n-O-芳基、-(CH2)n-O-雜芳基、-(CH2)n-O-(CH2)m-芳基、-(CH2)n-O-(CH2)m-雜芳基、芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-CN或-NO2的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方案中，R21是芳基、烷基、-(CH2)-O-芳基，其中芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、全氟烷基、烷基或支鏈烷基的基團(tuán)取代。例如，在一些實(shí)施方案中，R21是-(CH2)-O-苯基，其中苯基任選被氯、溴、丁基或支鏈丁基取代。在這種實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、W、m和p如本文對(duì)式11化合物的定義。W可以是芳基或雜芳基。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，W是苯基。在這種實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R21、m和p如本文對(duì)式11化合物的定義。在某些實(shí)施方案中，這種取代的炔屬肟乙酸衍生物包括以下化合物
式12 式13其中R1、R2、R3、R4、W、R21、m和p如上文對(duì)式1的定義。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R1是-OH、未取代的-OC1-C8烷基或NH2；R2和R3獨(dú)立地是氫、未取代的C1-C8烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基，其中環(huán)烷基、吡啶基、苯基或芐基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-CN、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代；R4是氫、未取代的C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、吡啶基或-CH2-吡啶基，其中環(huán)烷基、苯基、芐基和吡啶基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代；R21是氫、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、-(CH2)p-芳基、-(CH2)p-雜芳基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)p-O-雜芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-雜芳基、芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、未取代的C1-C3烷基、未取代的C1-C3全氟烷基、未取代的-O-C1-C3全氟烷基、未取代的C1-C3烷氧基、-OH、-CN、-NH2或-NO2的基團(tuán)取代；W是未取代的芳基或未取代的雜芳基。本發(fā)明的示例性取代的炔屬肟乙酸衍生物包括但不限于{[((1E)-{4-[3-(4-叔丁基苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{4-[3-(4-溴苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(4-{3-[3，5-雙(三氟甲基)苯氧基]丙-1-炔基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{4-[3-(3，5-二氯苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{4-[3-(3-氯苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{4-[3-(4-異丁基苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3-[3-(4-叔丁基苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3-[3-(4-溴苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；({[(1E)-(3-{3-[3，5-雙(三氟甲基)苯氧基]丙-1-炔基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3-[3-(3，5-二氯苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；{[((1E)-{3-[3-(3-氯苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式；和{[((1E)-{3-[3-(4-異丁基苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。本發(fā)明還提供包含取代的乙酸衍生物和一種或多種藥物可接受載體、賦形劑或稀釋劑的組合物，所述乙酸衍生物包括式1-13的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受鹽。這種組合物包括用以治療或控制與PAI-1活性提高有關(guān)的疾病狀態(tài)或病癥的藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，所述組合物包含一種或多種取代的乙酸衍生物的混合物。某些式1-13化合物含有手性(stereogenic)碳原子或其他手性(chiral)元素，因此產(chǎn)生立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明包括式1-13的所有立體異構(gòu)體以及異構(gòu)體的混合物。在本申請(qǐng)當(dāng)中，在未標(biāo)示非對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)型的情況下，產(chǎn)物的名稱意在包括單個(gè)立體異構(gòu)體以及立體異構(gòu)體的混合物。當(dāng)有必要使對(duì)映異構(gòu)體相互區(qū)別和與外消旋物相區(qū)別時(shí)，使用旋光性符號(hào)[(+)、(-)和(±)]。此外，在本申請(qǐng)當(dāng)中，采用化學(xué)文摘(Chemical Abstracts)慣例，用標(biāo)記R*和S*表示相對(duì)立體化學(xué)，所述慣例自動(dòng)將R*分配給編號(hào)最低的非對(duì)稱中心。在優(yōu)選某對(duì)映異構(gòu)體的情況下，它在某些實(shí)施方案中可以以基本無(wú)對(duì)應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體的形式提供。因此，基本無(wú)對(duì)應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體的某對(duì)映異構(gòu)體指這樣的化合物，其是通過(guò)分離技術(shù)分離成，或者被制備成無(wú)相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體。本文所用的“基本無(wú)”意指化合物由明顯較大比例的一種對(duì)映異構(gòu)體組成。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物由至少約90％(重量)的優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體組成。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，化合物由至少約99％(重量)的優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體組成?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何方法，包括高效液相色譜(HPLC)和手性鹽的形成和結(jié)晶，從外消旋混合物單離出優(yōu)選的對(duì)映異構(gòu)體，或者可通過(guò)本文描述的方法來(lái)制備優(yōu)選的對(duì)映異構(gòu)體。制備優(yōu)選的對(duì)映異構(gòu)體的方法描述于例如Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron332725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.Tables of Resolving Agentsand Optical Resolutions，第268頁(yè)(E.L.Eliel編輯，Univ.of Notre DamePress，Notre Dame，IN 1972)。本文化合物的示例性鹽形式包括但不限于鈉鹽和鉀鹽。這些化合物的其他示例性鹽形式包括但不限于與本領(lǐng)域公知的藥物可接受無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿形成的鹽形式。用無(wú)機(jī)堿制備的鹽形式包括治療上可接受的堿金屬或堿土金屬如鈉、鉀、鎂、鈣等的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括胺如芐胺、一烷基胺、二烷基胺和三烷基胺(優(yōu)選具有1至6個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至3個(gè)碳原子的烷基的一烷基胺、二烷基胺和三烷基胺)，如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、一乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。示例性的鹽還包括含最多6個(gè)碳原子的烷撐二胺，如六亞甲基二胺；含最多6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和或不飽和堿，包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪和它們的N-烷基和N-羥基烷基衍生物，如N-甲基-嗎啉和N-(2-羥乙基)-哌啶或吡啶。也可形成季胺鹽，例如四烷基形式如四甲基形式、烷基-鏈烷醇形式，如甲基-三乙醇或三甲基-一乙醇形式，及環(huán)狀銨鹽形式如N-甲基吡啶、N-甲基-N-(2-羥乙基)-嗎啉、N，N-二甲基嗎啉、N-甲基-N-(2-羥乙基)-嗎啉或N，N-二甲基-哌啶鹽形式?？捎檬?-13的酸性化合物和本領(lǐng)域公知的方法，來(lái)制備這些鹽形式。本發(fā)明化合物的示例性酯形式包括但不限于具有1至6個(gè)碳原子的直鏈烷基酯或者含有3或6個(gè)碳原子的支鏈烷基酯，包括甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、2-甲基丙酯和1，1-二甲基乙酯。其他示例性的酯包括但不限于式-COOR31的酯，其中R31選自下式
其中R27、R28、R29、R30獨(dú)立選自氫、1至10個(gè)碳原子的烷基、6至12個(gè)碳原子的芳基、6至12個(gè)碳原子的芳烷基；雜芳基或烷基雜芳基，其中雜芳基環(huán)與1至6個(gè)碳原子的烷基鏈連接。本文化合物的酯形式包括但不限于C1-C6烷基酯、環(huán)烷基酯和烷基芳基酯。本發(fā)明的優(yōu)選化合物抑制PAI-1活性。因此，所述化合物可用以治療(包括防止、抑制和/或改善)對(duì)象中的PAI-1相關(guān)疾患，包括例如用以治療非胰島素依賴性糖尿病，用以治療心血管疾病和用以治療與冠狀動(dòng)脈和腦血管疾病有關(guān)的血栓事件。熟練的醫(yī)療從業(yè)人員使用本發(fā)明的方法，會(huì)知道如何將取代的乙酸衍生物(包括式1-13所示的取代的乙酸衍生物)給予患有任何與PAI-1活性或表達(dá)增高有關(guān)的疾病(例如糖尿病或心血管疾病)的患者，以實(shí)現(xiàn)該疾病的治療。在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，給予患者取代的乙酸衍生物，以治療涉及血栓和前血栓狀態(tài)的疾病過(guò)程，所述疾病過(guò)程包括但不限于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、靜脈和動(dòng)脈血栓形成、心肌缺血、心房纖維性顫動(dòng)、深部靜脈血栓形成、凝固綜合征、肺血栓形成、腦血栓形成、外科手術(shù)(關(guān)節(jié)或髖置換術(shù))的血栓栓塞并發(fā)癥和外周動(dòng)脈阻塞?？捎萌〈囊宜嵫苌镏委熍c對(duì)象中PAI-1活性或表達(dá)增高有關(guān)的任何疾病或病癥。示例性的疾病和病癥包括中風(fēng)，例如與心房纖維性顫動(dòng)有關(guān)或由其引起的中風(fēng)；與胞外基質(zhì)積累有關(guān)的疾病，包括但不限于腎纖維變性、慢性阻塞性肺病、多囊卵巢綜合征、再狹窄、腎血管疾病和器官移植排斥；與新血管生成有關(guān)的疾病，包括但不限于糖尿病性視網(wǎng)膜?。话柎暮Ｄ?，例如由對(duì)象中纖溶酶濃度水平提高或正?；穑还撬枥w維化伴髓樣化生，例如由調(diào)節(jié)間質(zhì)細(xì)胞增生和胞外基質(zhì)蛋白增加引起；糖尿病性腎病和由腎病引起的腎透析；惡性腫瘤或癌癥，包括但不限于白血病、乳腺癌和卵巢癌；腫瘤，包括但不限于脂肉瘤和上皮瘤；敗血??；肥胖癥；胰島素抗性；增殖性疾病，包括但不限于牛皮癬；與異常凝固平衡有關(guān)的病癥；低等級(jí)血管炎癥；腦血管疾?。桓哐獕?；癡呆；骨質(zhì)疏松癥；關(guān)節(jié)炎；呼吸道疾病，如哮喘；心力衰竭；心律失常；絞痛，包括但不限于心絞痛；動(dòng)脈粥樣硬化及后遺癥；腎衰竭；多發(fā)性硬化；骨質(zhì)疏松癥；骨量減少；癡呆；外周血管疾??；外周動(dòng)脈疾病；急性血管綜合征；微血管疾病，包括但不限于腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和腎病綜合征；高血壓；I型和II型糖尿病及相關(guān)疾??；高血糖癥；高胰島素血癥；惡性病變；惡化前病變；胃腸惡性腫瘤；冠心病，包括但不限于心肌梗塞的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防、穩(wěn)定性和非穩(wěn)定性絞痛、冠狀事件的一級(jí)預(yù)防和心血管事件的二級(jí)；和炎性疾病，包括但不限于敗血癥性休克和與感染有關(guān)的血管損害。本發(fā)明的化合物也可與第二治療藥物組合給予對(duì)象，或者與其他療法組合給予對(duì)象，所述第二治療藥物包括但不限于促血栓溶解藥物、纖維蛋白溶解藥物和抗凝藥物，所述其他療法例如包含蛋白酶抑制劑的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)，其用以治療HIV-1感染患者的纖維蛋白溶解損害和過(guò)高凝固性引起的疾病。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可與涉及維持血管開放的過(guò)程或方法聯(lián)合給予，和/或在其之后給予，所述過(guò)程或方法包括血管外科手術(shù)、血管移植和支架開放、器官、組織和細(xì)胞的植入和移植。本發(fā)明的化合物也可用以處理透析中使用的血液和血液制品、液相的血液儲(chǔ)藏，尤其用于活體外血小板聚集。也可將本發(fā)明的化合物給予對(duì)象，以作為激素替代藥物，或者減少炎性標(biāo)記或C活性蛋白?？山o予所述化合物，以改善凝固平衡、改善內(nèi)皮功能或者局部應(yīng)用于傷口愈合，例如防止結(jié)疤?？蓪⒈景l(fā)明的化合物給予對(duì)象，以降低進(jìn)行心肌血管重建術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。也可在醫(yī)院裝置中分析血液化學(xué)時(shí)將本發(fā)明的化合物加入到人血漿中，以確定其纖維蛋白溶解能力。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用作造影劑，以鑒定轉(zhuǎn)移性癌。
取代的乙酸衍生物的合成可由有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員采用常規(guī)方法制備本發(fā)明的化合物，該常規(guī)方法利用容易得到的試劑和原料?？捎靡韵潞铣煞桨钢苽浔景l(fā)明的代表性化合物。熟練專業(yè)人員會(huì)知道如何利用這些過(guò)程步驟的變化形式，所述變化形式本身是本領(lǐng)域公知的。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，代表性的取代的吲哚基亞甲基氨基氧基乙酸衍生物可用方案1來(lái)制備。
方案1 在溶劑如丙酮中，在堿如碳酸銫或碳酸鉀存在下，使5-羥基吲哚與芐基溴2反應(yīng)，產(chǎn)生芐基醚3。用磷酰氯和二甲基甲酰胺使芐基醚3甲?；?，產(chǎn)生醛4。在溶劑如四氫呋喃中，在堿如叔丁醇鉀存在下，使醛4與溴化物5反應(yīng)，產(chǎn)生化合物6。醛6在吡啶和乙醇的混合物中與半鹽酸羧基甲氧基胺反應(yīng)，產(chǎn)生吲哚肟乙酸(I)。代表性的取代的聯(lián)苯基亞甲基氨基氧基乙酸衍生物可用方案2來(lái)制備。
方案2 在溶劑如丙酮中，在堿如碳酸銫或碳酸鉀存在下，使溴苯酚1與芐基溴2反應(yīng)，產(chǎn)生芐基醚3。在溶劑如乙二醇二甲醚(DME)中，用四(三苯基膦)合鈀(O)和碳酸鈉使芐基醚3與甲酰硼酸4反應(yīng)，產(chǎn)生醛5。醛5在吡啶和乙醇的混合物中與羧基甲氧基胺反應(yīng)，產(chǎn)生聯(lián)苯基肟乙酸(I)。代表性的取代的雙芐氧基苯基亞甲基氨基氧基乙酸衍生物可用方案3來(lái)制備。
方案3 在方案3中，在溶劑如丙酮中，在堿如碳酸鉀存在下，使二羥基苯甲醛1與芐基溴反應(yīng)，產(chǎn)生芐基醚2。芐基醚2在吡啶和乙醇的混合物中與羧基甲氧基胺反應(yīng)，產(chǎn)生雙芐氧基苯基肟乙酸(I)。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，代表性的取代的炔屬肟乙酸衍生物可用方案4來(lái)制備。
方案4 在方案4中，用報(bào)告的條件(Synlett，1995，1115-6)使3-或4-溴苯甲醛1與炔丙醇反應(yīng)，產(chǎn)生炔醇2。所述醇可在Mitsunobu條件下通過(guò)與各種苯酚3反應(yīng)容易地轉(zhuǎn)化成苯基醚4。醛4在吡啶和乙醇的混合物中與半鹽酸羧基甲氧基胺反應(yīng)，產(chǎn)生吲哚肟乙酸(I)。
C.取代的乙酸衍生物作為藥物組合物本發(fā)明提供取代的乙酸衍生物作為藥品。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，乙酸衍生物配制成藥品，用以例如通過(guò)抑制對(duì)象中的PAI-1活性治療與PAI-1活性增高有關(guān)的疾病。一般來(lái)說(shuō)，可通過(guò)本領(lǐng)域公知的任何給予治療性藥物的方法，包括口服、口腔內(nèi)、局部、全身(例如透皮、鼻內(nèi)或通過(guò)栓劑)或胃腸外(例如肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)注射)給藥，將取代的乙酸衍生物作為藥物組合物給予。組合物可采取片劑、丸劑、膠囊劑、半固體劑、散劑、緩釋劑型、溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑、酏劑、氣霧劑或任何其他適當(dāng)組合物的形式；包含至少一種本發(fā)明化合物與至少一種藥物可接受賦形劑的組合。合適的賦形劑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的，它們及配制組合物的方法可在標(biāo)準(zhǔn)參考資料例如Alfonso ARRemington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack PublishingCompany，Easton PA，1985中找到。合適的液體載體(特別是用于可注射溶液)包括水、鹽水溶液、葡萄糖水溶液和乙二醇。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，適合用于實(shí)施本發(fā)明的取代的乙酸衍生物將單獨(dú)給予，或者與至少一種本發(fā)明的其他化合物組合給予。適合用于實(shí)施本發(fā)明的取代的乙酸衍生物也可與至少一種用于待治療疾病的其他常規(guī)治療性藥物一起給予。本發(fā)明的含水混懸劑可含有取代的乙酸衍生物，其與適合于生產(chǎn)含水混懸劑的賦形劑混合。這種賦形劑可包括懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠，以及分散劑或濕潤(rùn)劑如天然磷脂(例如卵磷脂)、環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七乙烯氧基鯨蠟醇)、源自脂肪酸和己糖醇的偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)或衍自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。含水混懸劑還可含有一種或多種防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑及一種或多種甜味劑如蔗糖、阿司帕坦或糖精?？烧{(diào)節(jié)配方的摩爾滲透壓濃度。可通過(guò)將取代的乙酸衍生物懸浮于植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或者懸浮于礦物油如液狀石蠟中，或者懸浮于它們的混合物中，來(lái)配制油混懸劑。所述油混懸劑可含有增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤胩鹞秳┤绺视?、山梨醇或蔗糖，以提供可口的口服配方。可通過(guò)添加抗氧化劑如抗壞血酸來(lái)保存這些制劑。作為可注射油載體(vehicle)的一個(gè)實(shí)例，參見(jiàn)Minto，J.Pharmacol.Exp.Ther.28193-102，1997。本發(fā)明的藥物制劑也可為水包油乳劑的形式。油相可以是上述植物油或礦物油或它們的混合物。合適的乳化劑包括天然樹膠如阿拉伯膠和黃芪膠、天然磷脂如大豆卵磷脂、衍自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯如山梨醇酐單油酸酯及這些偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。如在糖漿劑和酏劑的制劑中一樣，乳劑也可含有甜味劑和矯味劑。這種制劑也可含有緩和劑、防腐劑或著色劑。選擇的化合物可單獨(dú)或與其他合適的成分組合，制成氣霧劑制劑(即它們可“霧化”)，以供吸入給藥?？蓪忪F劑制劑置于加壓的可接受推進(jìn)劑中，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮?dú)獾?。適合胃腸外給藥如通過(guò)關(guān)節(jié)內(nèi)(在關(guān)節(jié)中)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下途徑給藥的制劑，包括含水和非水等滲無(wú)菌注射溶液劑，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與預(yù)定接受者的血液等滲的溶質(zhì)，還包括含水和非水等滲無(wú)菌混懸劑，其可包含懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和防腐劑?？梢圆捎玫目山邮茌d體和溶劑當(dāng)中有水和林格氏液(一種等滲氯化鈉溶液)。此外，可按常規(guī)將無(wú)菌不揮發(fā)油用作溶劑或懸浮介質(zhì)。對(duì)于此目的，可使用溫和的不揮發(fā)油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同樣可用于注射劑的制備。這些溶液是無(wú)菌的，通常不含不需要的物質(zhì)。在化合物充分可溶的情況下，可使用或不使用合適的有機(jī)溶劑如丙二醇或聚乙二醇，將它們直接溶解在普通鹽水中?？稍诘矸刍螋燃谆w維素鈉水溶液中，或者在合適的油如花生油中，制成微細(xì)化合物的分散劑。這些制劑可通過(guò)常規(guī)的公知滅菌技術(shù)滅菌。所述制劑可含有為接近生理?xiàng)l件所需的藥物可接受輔助物質(zhì)，如pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑、毒性調(diào)節(jié)劑，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。這些制劑中取代的乙酸衍生物的濃度可有很大變化，主要根據(jù)液體體積、粘度、體重等，依照所選擇的具體給藥方式和患者的需要來(lái)加以選擇。對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，制劑可以是無(wú)菌可注射制品，如無(wú)菌可注射含水或含油混懸劑?？砂凑展募夹g(shù)，使用合適的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑，來(lái)配制這種混懸劑。無(wú)菌可注射制品也可以是在無(wú)毒胃腸外可接受稀釋劑或溶劑如1，3-丁二醇中的無(wú)菌可注射溶液劑或混懸劑。推薦的制劑可在單位劑量或多重劑量密閉容器如安瓿和小瓶中提供?？蓮纳鲜龇N類的無(wú)菌散劑、顆粒劑和片劑制備注射溶液劑和混懸劑。適合用于實(shí)施本發(fā)明的取代的乙酸衍生物可口服給予。取決于組合物的類型、單位劑量的大小、賦形劑的種類和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的其他因素，組合物中的本發(fā)明化合物的量可有很大變化。一般來(lái)說(shuō)，最終組合物可包含例如0.000001重量百分比(％w)至10％w的取代的乙酸衍生物，優(yōu)選0.00001％w至1％w，其余的是一種或多種賦形劑?？捎帽绢I(lǐng)域公知的藥物可接受載體以適合于口服給藥的劑量配制供口服給藥的藥物制劑。這種載體使得藥物制劑能夠配制成適合由患者咽下的單位劑量形式，如片劑、丸劑、散劑、糖衣劑、膠囊劑、液體劑、錠劑、凝膠劑、糖漿劑、漿液劑、混懸劑等。適合口服給藥的制劑可由以下組成(a)液體溶液劑，如懸浮于稀釋劑如水、鹽水或PEG 400的有效量的包裝核酸；(b)膠囊劑、扁囊劑或片劑，各含有預(yù)定量的活性成分，如液體、固體、顆粒或明膠；(c)適當(dāng)?shù)囊后w中的混懸劑；和(d)合適的乳劑?？扇缦芦@得供口服使用的藥物制品將本發(fā)明的化合物與固體賦形劑合并，任選碾磨所得的混合物，并在加入合適的另外化合物后(如需要)，加工顆?；旌衔铮垣@得片劑或糖衣劑核心。合適的固體賦形劑是碳水化合物或蛋白質(zhì)填充劑，包括但不限于糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；來(lái)自玉米、小麥、大米、馬鈴薯或其他植物的淀粉；纖維素，如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；樹膠，包括阿拉伯膠和黃芪膠；以及蛋白質(zhì)如明膠和膠原。如需要，可加入崩解劑或增溶劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、海藻酸或其鹽如海藻酸鈉。片劑形式可包含乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸鈣、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、微晶纖維素、明膠、膠體二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸中的一種或多種，以及其他賦形劑、著色劑、填充劑、黏合劑、稀釋劑、緩沖劑、增濕劑、防腐劑、矯味劑、染劑、崩解劑和藥物相容性載體。錠劑形式可包含活性成分于矯味劑如蔗糖中，以及軟錠劑包含活性成分于惰性基質(zhì)中，所述惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠乳狀液、凝膠等，其除含有活性成分外，還含有本領(lǐng)域公知的載體。本發(fā)明的取代的乙酸衍生物也可以以供直腸給藥的栓劑形式給予?？赏ㄟ^(guò)將藥物與在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體從而會(huì)在直腸中熔化釋放出藥物的合適非刺激性賦形劑混合，來(lái)制備這些制劑。這種材料為可可脂和聚乙二醇。本發(fā)明的化合物也可通過(guò)鼻內(nèi)、眼內(nèi)、陰道內(nèi)和直腸內(nèi)途徑給予，包括栓劑、吸入劑、散劑和氣霧劑制劑(有關(guān)類固醇吸入劑的實(shí)例參見(jiàn)Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.351187-1193，1995；Tjwa，Ann.Allergy Asthma Immunol.75107-111，1995)。本發(fā)明的取代的乙酸衍生物可配制成施用棒、溶液劑、混懸劑、乳劑、凝膠劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑、糊劑、膠凍劑、涂劑、散劑和氣霧劑，通過(guò)局部途徑透皮遞藥。膠囊材料也可與本發(fā)明的化合物一起使用，術(shù)語(yǔ)“組合物”可包括與膠囊材料組合作為制劑的活性成分，含有或不含其他載體。例如，本發(fā)明的化合物也可作為微球體遞藥，以供在體內(nèi)緩慢釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，微球體可通過(guò)皮內(nèi)注射在皮下緩慢釋放的含藥物微球體來(lái)給予(參見(jiàn)Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.7623-645，1995)；作為生物可降解和可注射的凝膠劑制劑來(lái)給予(參見(jiàn)例如Gao，Pharm Res.12857-863，1995)；或者作為供口服給藥的微球體來(lái)給予(參見(jiàn)例如Eyles，J.Pharm Pharmacol.49669-674，1997)。透皮和皮內(nèi)途徑均提供幾個(gè)星期或幾個(gè)月的恒定遞藥。也可將扁囊劑用于本發(fā)明化合物的遞藥，例如抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可通過(guò)使用與細(xì)胞膜融合或被胞吞的脂質(zhì)體來(lái)遞送本發(fā)明的化合物，所述作用即通過(guò)使用連接脂質(zhì)體或直接連接寡核苷酸的配體，配體結(jié)合細(xì)胞的表面膜蛋白受體而導(dǎo)致胞吞。通過(guò)使用脂質(zhì)體，特別是在脂質(zhì)體表面攜帶靶細(xì)胞特異性的配體或者優(yōu)先導(dǎo)向具體器官的配體的情況下，可使化合物的遞送集中于體內(nèi)靶細(xì)胞。(參見(jiàn)例如Al-Muhammed，J.Microencapsul.13293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.461576-1587，1989)。在其他情況下，優(yōu)選的制品可以是凍干粉，其可含有例如任何或所有的以下成分1mM-50mM組氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露醇、pH范圍在4.5-5.5，臨用前與緩沖劑合并。本發(fā)明的藥物組合物除含有取代的乙酸衍生物之外，還任選含有至少一種可用于治療與PAI-1活性提高有關(guān)的疾病或病癥的其他治療性藥物。藥物組合物通常配制成無(wú)菌的基本等滲的組合物，且完全符合美國(guó)食品與藥物管理局的所有良好生產(chǎn)規(guī)范(GMP)條例。
D.確定取代的乙酸衍生物的劑量方案本發(fā)明提供使用取代的乙酸衍生物來(lái)抑制對(duì)象中的PAI-1活性，以治療與PAI-1活性提高有關(guān)的疾病和病癥的方法。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，熟練的從業(yè)人員會(huì)用本發(fā)明的化合物治療患有與PAI-1水平和/或活性提高有關(guān)的疾病的對(duì)象。對(duì)于治療目的，本文公開的組合物或化合物可以以單一大劑量遞送形式通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)遞送(例如連續(xù)透皮、粘膜或靜脈內(nèi)遞送)給予對(duì)象，或者按多次給藥方案(例如通過(guò)每小時(shí)、每日或每周多次給藥方案)給予對(duì)象。本發(fā)明的藥物制劑可例如每日給予一次或多次，每周給予3次或1次。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑每日一次或兩次口服給予。就此而論，生物活性劑的治療有效劑量可包括長(zhǎng)期治療方案當(dāng)中的多次劑量，其會(huì)產(chǎn)生臨床上顯著的效果，以減輕與PAI-1活性提高有關(guān)的一種或多種癥狀或可檢測(cè)病癥。這種情況下有效劑量的確定通?；趧?dòng)物模型研究及隨后的人體臨床試驗(yàn)，通過(guò)確定顯著降低對(duì)象中目標(biāo)暴露癥狀或病癥的發(fā)生或嚴(yán)重性的有效劑量和給藥方案來(lái)指導(dǎo)。在這方面，合適的模型包括例如鼠、大鼠、豬、貓、非人靈長(zhǎng)目動(dòng)物和本領(lǐng)域公知的其他公認(rèn)動(dòng)物模型對(duì)象。另外，有效劑量也可用體外模型(例如免疫學(xué)和組織病理學(xué)試驗(yàn))來(lái)確定。使用這種模型，通常只需要進(jìn)行一般計(jì)算和調(diào)整即可確定給予治療有效量(例如引起所需反應(yīng)的鼻內(nèi)有效量、透皮有效量、靜脈內(nèi)有效量或肌肉內(nèi)有效量)的生物活性劑的適當(dāng)濃度和劑量。在替代性實(shí)施方案中，對(duì)于治療目的或診斷目的，生物活性劑的“有效量”或“治療有效量”將只是抑制或提高上文所述的與疾病或病癥相關(guān)的一種或多種所選生物活性。當(dāng)然，生物活性劑的實(shí)際劑量將根據(jù)例如對(duì)象的暴露程度及具體狀態(tài)(例如對(duì)象的年齡、大小、健康情況、癥狀的程度、敏感性因素等)、給藥時(shí)間與途徑以及同時(shí)給予的其他藥物或治療而變化。可調(diào)整劑量方案，以提供最佳的預(yù)防或治療反應(yīng)。本文所說(shuō)的“治療有效量”是指產(chǎn)生給予其所要獲得的效果的量。更具體的說(shuō)，本發(fā)明化合物的治療有效量?jī)?yōu)選減輕與PAI-1活性提高有關(guān)的疾病的癥狀、并發(fā)癥或生化指征。準(zhǔn)確劑量將決定于治療的目的，并可由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用公知的技術(shù)來(lái)確定(參見(jiàn)例如Lieberman，Pharmaceutical DosageForms(第1-3卷，1992)；Lloyd，1999，The Art，Science，and Technology ofPharmaceutical Compounding；和Pickar，1999，Dosage Calculations)。治療有效量也是這樣的劑量，其中以臨床觀點(diǎn)來(lái)看，活性劑的治療有益效果超過(guò)其任何有毒或有害的副作用。還要指出的是，對(duì)于每個(gè)特定對(duì)象，應(yīng)根據(jù)對(duì)象個(gè)體的需要和化合物給予的執(zhí)行或監(jiān)督人員的專業(yè)判斷，來(lái)隨時(shí)評(píng)估和調(diào)整具體的劑量方案。在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案中，為標(biāo)準(zhǔn)的給藥方案制備化合物的單位劑量形式。這樣，可在醫(yī)師指導(dǎo)下容易地將組合物再分成更小的劑量。例如，將可單位劑量制備成包裝的散劑、小瓶或安瓿，優(yōu)選為膠囊劑或片劑形式。根據(jù)患者的具體需要，這些組合物單位劑量形式中的活性化合物可以約一克至約十五克或更多的量存在，以供每日單次或多次給藥。通過(guò)以例如約一克的最低日劑量開始治療方案，可利用對(duì)PAI-1的血液水平和患者癥狀減輕的分析，來(lái)確定是否表明需要更大或更小的劑量?？梢砸岳缂s0.1mg/kg/日至約1,000mg/kg/日的口服劑量，進(jìn)行本發(fā)明化合物的有效給藥。優(yōu)選以約10/mg/kg/日至約600mg/kg/日，更優(yōu)選以約25至約200mg/kg/日，甚至更優(yōu)選以約50mg/kg/日至約100mg/kg/日進(jìn)行給藥。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式1-13化合物的前體藥物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“前體藥物”意指可在體內(nèi)通過(guò)代謝途徑(例如通過(guò)水解)轉(zhuǎn)化為式1-15化合物的化合物。各種形式的前體藥物為本領(lǐng)域所公知，例如在以下文獻(xiàn)中討論的前體藥物Bundgaard(編輯)，Design ofProdrugs，Elsevier(1985)；Widder等(編輯)，Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等(編輯).“Design andApplication of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal of Drug Delivery Reviews，81-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77285以及下列等等(1988)；及Higuchi和Stella(編輯)Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems，American Chemical Society(1975)。
E.藥盒包含取代的乙酸衍生物的藥物在合適的載體中配制后，可裝入適當(dāng)?shù)娜萜髦?，并?biāo)記為用以治療PAI-1相關(guān)疾患，例如白血病。另外，也可將包含至少一種用于治療PAI-1相關(guān)疾患的其他治療劑的另一種藥物裝入容器中，并標(biāo)記為用以治療指示的疾病?；蛘撸部蓪〈囊宜嵫苌锖椭辽僖环N用于治療PAI-1相關(guān)疾患的其他治療劑的單一藥物裝入合適的容器中，并標(biāo)記為用于治療。為給予包含取代的乙酸衍生物的藥物，以及于單一藥物中包含取代的乙酸衍生物和至少一種用于治療PAI-1相關(guān)疾患的其他治療劑的藥物，這種標(biāo)記包括例如有關(guān)給藥的用量、頻率和方法的說(shuō)明。類似地，為給予在容器中提供的多重藥物。這種標(biāo)記常包括例如有關(guān)給予每種藥物的用量、頻率和方法的說(shuō)明。
實(shí)施例化合物1-173的合成分別在實(shí)施例1-173中描述。實(shí)施例1({[(1E)-(1-烯丙基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成。步驟1.向5-羥基吲哚(66.3mg，0.5mmol)的丙酮溶液中加入碳酸銫(651.6mg，2mmol)和4-(三氟甲基)芐基溴(0.120ml，0.5mmol)。反應(yīng)混合物在60℃下振搖過(guò)夜。過(guò)濾混合物并洗滌。真空蒸發(fā)溶劑。步驟2.在6℃下，向步驟1獲得的粗芐基醚(0.5mmol)的DMF(0.2ml)溶液中加入摩爾比為1.1∶4的POCl3/DMF溶液(0.2ml)。讓反應(yīng)混合物升溫至12℃，持續(xù)1小時(shí)。再加入0.1ml的POCl3/DMF溶液，反應(yīng)混合物再振搖1小時(shí)。用水小心猝滅混合物，過(guò)濾固體。將固體溶于1∶1MeOH/THF(5ml)。向此溶液中加入0.2ml濃HCl，在室溫下振搖反應(yīng)1小時(shí)?；旌衔镉?N NaOH中和，減壓除去溶劑。粗殘余物在EtOAc和水之間分配。有機(jī)層用MgSO4干燥，真空濃縮。步驟3.向步驟2獲得的醛(0.5mmol)的THF(0.5ml)溶液中加入1M t-BuOK的THF溶液(0.75ml，0.75mmol)和烯丙基溴(0.065ml，0.75mmol)。反應(yīng)在室溫下振搖過(guò)夜。真空蒸發(fā)溶劑。步驟4.向醛(0.5mmol)溶解于吡啶(0.5ml)和EtOH(4.5ml)的溶液中加入半鹽酸羧基甲氧基胺(54.6mg，0.25mmol)。將反應(yīng)加熱至60℃，保持2小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物通過(guò)RP-HPLC純化，得到實(shí)施例224。1H NMR(DMSO d6，300MHz)δ4.61(s，2H)，4.81(d，J＝5.4Hz，2H)，5.02-5.18(m，2H)，5.22-5.27(m，3H)，5.94-6.03(m，1H)，6.97(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69-7.79(m，5H)，8.38(s，1H)，12.72(s，1H)；MS(M+H)433.0實(shí)施例2({[(1E)-(1-乙基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用4-(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(1-乙基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸，所得的醚用乙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例3({[(1E)-(1-芐基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用4-(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(1-芐基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸，所得的醚用芐基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例4{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用4-叔丁基芐基溴合成{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用烯丙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例5{[((1E)-{5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用4-叔丁基芐基溴合成{[((1E)-{5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用乙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例6{[((1E)-{1-芐基-5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用4-叔丁基芐基溴合成{[((1E)-{1-芐基-5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用芐基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例7{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(4-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用4-溴芐基溴合成{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(4-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用烯丙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例8{[((1E)-{5-[(4-溴芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用4-溴芐基溴合成{[((1E)-{5-[(4-溴芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用乙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例9{[((1E)-{1-芐基-5-[(4-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用4-溴芐基溴合成{[((1E)-{1-芐基-5-[(4-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用芐基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例10({[(1E)-(1-烯丙基-5-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3，5-雙(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(1-烯丙基-5-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸，所得的醚用烯丙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例11({[(1E)-(5-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1-乙基-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3，5-雙(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(5-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1-乙基-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸，所得的醚用乙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例12({[(1E)-(1-芐基-5-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3，5-雙(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(1-芐基-5-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸，所得的醚用芐基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例13{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(3-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3-溴芐基溴合成{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(3-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用烯丙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例14{[((1E)-{5-[(3-溴芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3-溴芐基溴合成{[((1E)-{5-[(3-溴芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用乙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例15{[((1E)-{1-芐基-5-[(3-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3-溴芐基溴合成{[((1E)-{1-芐基-5-[(3-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用芐基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例16{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(3-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3-氯芐基溴合成{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(3-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用烯丙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例17{[((1E)-{5-[(3-氯芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3-氯芐基溴合成{[((1E)-{5-[(3-氯芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用乙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例18{[((1E)-{1-芐基-5-[(3-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3-氯芐基溴合成{[((1E)-{1-芐基-5-[(3-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用芐基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例19{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(4-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用4-甲基芐基溴合成{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(4-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用烯丙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例20{[((1E)-{1-乙基-5-[(4-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用4-甲基芐基溴合成{[((1E)-{1-乙基-5-[(4-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用乙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例21{[((1E)-{1-芐基-5-[(4-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用4-甲基芐基溴合成{[((1E)-{1-芐基-5-[(4-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用芐基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例22({[(1E)-(1-烯丙基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3-(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(1-烯丙基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸，所得的醚用烯丙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例23({[(1E)-(1-乙基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3-(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(1-乙基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸，所得的醚用乙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例24({[(1E)-(1-芐基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3-(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(1-芐基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸，所得的醚用芐基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例25{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(3-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3-甲基芐基溴合成{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(3-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用烯丙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例26{[((1E)-{1-乙基-5-[(3-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3-甲基芐基溴合成{[((1E)-{1-乙基-5-[(3-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用乙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例27{[((1E)-{1-芐基-5-[(3-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3-甲基芐基溴合成{[((1E)-{1-芐基-5-[(3-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用芐基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例28{[((1E)-{5-[(2-氯芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用2-氯芐基溴合成{[((1E)-{5-[(2-氯芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用乙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例29{[((1E)-{1-芐基-5-[(2-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用2-氯芐基溴合成{[((1E)-{1-芐基-5-[(2-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用芐基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例30{[((1E)-{5-[(2-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用2-氯芐基溴合成{[((1E)-{5-[(2-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例31({[(1E)-(1-(2-丙炔基)-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用4-(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(1-(2-丙炔基)-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸，所得的醚用炔丙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例32({[(1E)-(1-甲基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用4-(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(1-甲基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸，所得的醚用甲基碘進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例33[({(1E)-[5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用4-叔丁基芐基溴合成[({(1E)-[5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸，所得的醚用炔丙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例34{[((1E)-{5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用4-叔丁基芐基溴合成{[((1E)-{5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用甲基碘進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例35[({(1E)-[5-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3，5-雙(三氟甲基)芐基溴合成[({(1E)-[5-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸，所得的醚用炔丙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例36[({(1E)-[5-[(3-溴芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3-溴芐基溴合成[({(1E)-[5-[(3-溴芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸，所得的醚用炔丙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例37{[((1E)-{5-[(3-溴芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3-溴芐基溴合成[[((1E)-[5-[(3-溴芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用甲基碘進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例38[({(1E)-[5-[(3-氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3-氯芐基溴合成[({(1E)-[5-[(3-氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸，所得的醚用炔丙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例39{[((1E)-{5-[(3-氯芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3-氯芐基溴合成{[((1E)-{5-[(3-氯芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用甲基碘進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例40[({(1E)-[1-烯丙基-5-(芐氧基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用芐基溴合成[({(1E)-[1-烯丙基-5-(芐氧基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸，所得的醚用烯丙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例41[({(1E)-[1-芐基-5-(芐氧基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用芐基溴合成[({(1E)-[1-芐基-5-(芐氧基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸，所得的醚用芐基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例42({[(1E)-(1-(2-丙炔基)-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3-(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(1-(2-丙炔基)-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸，所得的醚用炔丙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例43({[(1E)-(1-甲基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3-(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(1-甲基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸，所得的醚用甲基碘進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例44[({(1E)-[5-[(4-氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用4-氯芐基溴合成[({(1E)-[5-[(4-氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸，所得的醚用炔丙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例45{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(4-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用4-氯芐基溴合成{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(4-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用烯丙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例46{[((1E)-{1-芐基-5-[(4-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用4-氯芐基溴合成{[((1E)-{1-芐基-5-[(4-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用芐基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例47{[((1E)-{5-[(4-氯芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用4-氯芐基溴合成{[((1E)-{5-[(4-氯芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用甲基碘進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例48[({(1E)-[5-[(2-氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用2-氯芐基溴合成[({(1E)-[5-[(2-氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸，所得的醚用炔丙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例49{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(2-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用2-氯芐基溴合成{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(2-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用烯丙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例50{[((1E)-{5-[(2-氯芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用2-氯芐基溴合成{[((1E)-{5-[(2-氯芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用甲基碘進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例51[({(1E)-[5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3，4-二氯芐基溴合成[({(1E)-[5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸，所得的醚用炔丙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例52{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3，4-二氯芐基溴合成{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用烯丙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例53{[((1E)-{1-芐基-5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3，4-二氯芐基溴合成{[((1E)-{1-芐基-5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用芐基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例54{[((1E)-{5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用3，4-二氯芐基溴合成{[((1E)-{5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸，所得的醚用甲基碘進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例55[({(1E)-[1-烯丙基-5-(2-萘基甲氧基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用2-萘基溴合成[({(1E)-[1-烯丙基-5-(2-萘基甲氧基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸，所得的醚用烯丙基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例56[({(1E)-[1-芐基-5-(2-萘基甲氧基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用2-萘基溴合成[({(1E)-[1-芐基-5-(2-萘基甲氧基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸，所得的醚用芐基溴進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例57[({(1E)-[1-甲基-5-(2-萘基甲氧基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸的合成采用實(shí)施例1所述的方法，使用2-萘基溴合成[({(1E)-[1-甲基-5-(2-萘基甲氧基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸，所得的醚用甲基碘進(jìn)一步烷基化。實(shí)施例58({[(1E)-(3′-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成步驟1.向3-溴苯酚(86.5mg，0.5mmol)的丙酮溶液中加入碳酸銫(651.6mg，2mmol)和4-(三氟甲基)芐基溴(0.120ml，0.5mmol)。反應(yīng)混合物在60℃下振搖過(guò)夜。過(guò)濾混合物，洗滌。真空蒸發(fā)溶劑。步驟2.向干燥反應(yīng)容器中的步驟1獲得的粗芐基醚(0.5mmol)的乙二醇二甲醚(DME)(2ml)溶液中加入3-甲?；交鹚?112.5mg，0.75mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O)(28.9mg，0.025mmol)和2M碳酸鈉溶液(1.25mmol)。反應(yīng)混合物在80℃下振搖過(guò)夜。過(guò)濾混合物，洗滌。真空蒸發(fā)溶劑。步驟3.向步驟2獲得的醛(0.25mmol)溶于吡啶(0.5ml)和EtOH(4.5ml)的溶液中加半鹽酸羧基甲氧基胺(54.6mg，0.25mmol)。將反應(yīng)加熱至60℃，保持2小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物通過(guò)RP-HPLC純化。1H NMR(DMSO d6，300MHz)δ4.69(s，2H)，5.33(s，2H)，7.06(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.42(t，J＝7.9Hz，1H)，7.54(t，J＝7.7Hz，1H)，7.64(d，J＝6.8Hz，1H)，7.67-7.82(m，5H)，7.89(s，1H)，8.42(s，1H)，12.86(s，1H)；MS(M+H)430.1實(shí)施例59{[((1E)-{3′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例58所述的方法，在步驟1中使用4-叔丁基芐基溴合成{[((1E)-{3′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例60{[((1E)-{3′-[(4-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例58所述的方法，在步驟1中使用4-溴芐基溴合成{[((1E)-{3′-[(4-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例61({[(1E)-(3′-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例58所述的方法，在步驟1中使用3，5-雙(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(3′-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸。實(shí)施例62{[((1E)-{3′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例58所述的方法，在步驟1中使用3-溴芐基溴合成{[((1E)-{3′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例63{[((1E)-{3′-[(3-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例58所述的方法，在步驟1中使用3-氯芐基溴合成{[((1E)-{3′-[(3-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例64[({(1E)-[3′-(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸的合成采用實(shí)施例58所述的方法，在步驟1中使用芐基溴合成[({(1E)-[3＇-(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸。實(shí)施例65({[(1E)-(3′-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例58所述的方法，在步驟1中使用3-(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(3′-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸。實(shí)施例66{[((1E)-{3′-[(4-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例58所述的方法，在步驟1中使用4-氯芐基溴合成{[((1E)-{3′-[(4-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例67{[((1E)-{3′-[(2-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例58所述的方法，在步驟1中使用2-氯芐基溴合成{[((1E)-{3′-[(2-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例68{[((1E)-{3′-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例58所述的方法，在步驟1中使用3，4-二氯芐基溴合成{[((1E)-{3′-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例69[({(1E)-[3′-(2-萘基甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸的合成采用實(shí)施例58所述的方法，在步驟1中使用2-萘基芐基溴合成[({(1E)-[3′-(2-萘基甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸。實(shí)施例70{[((1E)-{3′-[(4-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例58所述的方法，在步驟1中使用4-甲基芐基溴合成{[((1E)-{3′-[(4-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例71{[((1E)-{3′-[(3-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例58所述的方法，在步驟1中使用3-甲基芐基溴合成{[((1E)-{3′-[(3-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例72{[((1E)-{3′-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例58所述的方法，在步驟1中使用2，6-二氯芐基溴合成{[((1E)-{3′-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例73({[(1E)-(4′-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例58所述的方法，在步驟1中使用4-溴苯酚合成({[(1E)-(4′-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸。1H NMR(DMSO d6，300MHz)δ4.68(s，2H)，5.30(s，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(d，J＝9.2Hz，1H)，7.56-7.71(m，6H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.83(s，1H)，8.40(s，1H)，12.82(s，1H)；MS(M+H)430.0實(shí)施例74{[((1E)-{4′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例73所述的方法，在步驟1中使用4-叔丁基芐基溴合成{[((1E)-{4′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例75{[((1E)-{4′-[(4-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例73所述的方法，在步驟1中使用4-溴芐基溴合成{[((1E)-{4′-[(4-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例76({[(1E)-(4′-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例73所述的方法，在步驟1中使用3，5-雙(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(4′-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸。實(shí)施例77{[((1E)-{4′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例73所述的方法，在步驟1中使用3-溴芐基溴合成{[((1E)-{4′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例78{[((1E)-{4′-[(3-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例73所述的方法，在步驟1中使用3-氯芐基溴合成{[((1E)-{4′-[(3-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例79[({(1E)-[4′-(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸的合成采用實(shí)施例73所述的方法，在步驟1中使用芐基溴合成[({(1E)-[4′-(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸。實(shí)施例80({[(1E)-(4′-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例73所述的方法，在步驟1中使用3-(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(4′-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸。實(shí)施例81{[((1E)-{4′-[(4-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例73所述的方法，在步驟1中使用4-氯芐基溴合成{[((1E)-{4′-[(4-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例82{[((1E)-{4′-[(2-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例73所述的方法，在步驟1中使用2-氯芐基溴合成{[((1E)-{4′-[(2-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例83{[((1E)-{4′-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成
采用實(shí)施例73所述的方法，在步驟1中使用3，4-二氯芐基溴合成{[((1E)-{4′-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例84[({(1E)-[4′-(2-萘基甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸的合成采用實(shí)施例73所述的方法，在步驟1中使用2-萘基芐基溴合成[({(1E)-[4′-(2-萘基甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸。實(shí)施例85{[((1E)-{4′-[(4-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例73所述的方法，在步驟1中使用4-甲基芐基溴合成{[((1E)-{4′-[(4-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例86{[((1E)-{4′-[(3-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例73所述的方法，在步驟1中使用3-甲基芐基溴合成{[((1E)-{4′-[(3-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例87{[((1E)-{4′-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例73所述的方法，在步驟1中使用2，6-二氯芐基溴合成{[((1E)-{4′-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例88({[(1E)-(3′-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例58所述的方法，在步驟2中使用4-甲酰基苯基硼酸合成({[(1E)-(3′-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸。1H NMR(DMSO d6，300MHz)δ4.68(s，2H)，5.33(s，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.44(m，3H)，7.68-7.79(m，8H)，8.39(s，1H)，12.80(s，1H)；MS(M+H)430.2實(shí)施例89{[((1E)-{3′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例88所述的方法，在步驟1中使用4-叔丁基芐基溴合成{[((1E)-{3′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例90({[(1E)-(3′-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例88所述的方法，在步驟1中使用3，5-雙(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(3′-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸。實(shí)施例91{[((1E)-{3′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例88所述的方法，在步驟1中使用3-溴芐基溴合成{[((1E)-{3′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例92{[((1E)-{3′-[(3-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例88所述的方法，在步驟1中使用3-氯芐基溴合成{[((1E)-{3′-[(3-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例93[({(1E)-[3′-(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸的合成采用實(shí)施例88所述的方法，在步驟1中使用芐基溴合成[({(1E)-[3′-(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸。實(shí)施例94({[(1E)-(3′-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例88所述的方法，在步驟1中使用3-(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(3′-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸。實(shí)施例95{[((1E)-{3′-[(4-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例88所述的方法，在步驟1中使用4-氯芐基溴合成{[((1E)-{3′-[(4-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例96{[((1E)-{3′-[(2-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例88所述的方法，在步驟1中使用2-氯芐基溴合成{[((1E)-{3′-[(2-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例97{[((1E)-{3′-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例88所述的方法，在步驟1中使用3，4-二氯芐基溴合成{[((1E)-{3′-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例98[({(1E)-[3′-(2-萘基甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸的合成采用實(shí)施例88所述的方法，在步驟1中使用2-萘基芐基溴合成[({(1E)-[3′-(2-萘基甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸。實(shí)施例99{[((1E)-{3′-[(4-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例88所述的方法，在步驟1中使用4-甲基芐基溴合成{[((1E)-{3′-[(4-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例100{[((1E)-{3′-[(3-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例88所述的方法，在步驟1中使用3-甲基芐基溴合成{[((1E)-{3′-[(3-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例101{[((1E)-{3′-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例88所述的方法，在步驟1中使用2，6-二氯芐基溴合成{[((1E)-{3′-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例102{[((1E)-{4′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例58所述的方法，在步驟1中使用4-溴苯酚，在步驟2中使用4-甲?；交鹚?，合成{[((1E)-{4′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。1H NMR(DMSO d6，300MHz)δ4.66(s，2H)，5.12(s，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37-7.44(m，4H)，7.64-7.75(m，6H)，8.36(s，1H)，12.78(s，1H)；MS(M+H)418.2實(shí)施例103{[((1E)-{4′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例102所述的方法，在步驟1中使用3-溴芐基溴合成{[((1E)-{4′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例104{[((1E)-{4′-[(3-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例102所述的方法，在步驟1中使用3-氯芐基溴合成{[((1E)-{4′-[(3-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例105[({(1E)-[4′-(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸的合成采用實(shí)施例102所述的方法，在步驟1中使用芐基溴合成[({(1E)-[4′-(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸。實(shí)施例106({[(1E)-(4′-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例102所述的方法，在步驟1中使用3-(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(4′-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸。實(shí)施例107{[((1E)-{4′-[(2-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例102所述的方法，在步驟1中使用2-氯芐基溴合成{[((1E)-{4′-[(2-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例108{[((1E)-{4′-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例102所述的方法，在步驟1中使用3，4-二氯芐基溴合成{[((1E)-{4′-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例109{[((1E)-{4′-[(4-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例102所述的方法，在步驟1中使用4-甲基芐基溴合成{[((1E)-{4′-[(4-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例110{[((1E)-{4′-[(3-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例102所述的方法，在步驟1中使用3-甲基芐基溴合成{[((1E)-{4′-[(3-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例111{[((1E)-{4′-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例102所述的方法，在步驟1中使用2，6-二氯芐基溴合成{[((1E)-{4′-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例112{[((1E)-{3，4-雙[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成步驟1.向3，4-二羥基苯甲醛(69mg，0.5mmol)的丙酮溶液中加入碳酸鉀(276mg，2mmol)和4-叔丁基芐基溴(0.227mg，1.0mmol)。反應(yīng)化合物在60℃下振搖過(guò)夜。過(guò)濾混合物，洗滌。真空蒸發(fā)溶劑。步驟2.向步驟1獲得的粗雙芐基醚(0.5mmol)溶于吡啶(0.5ml)和EtOH(4.5ml)的溶液中加入半鹽酸羧基甲氧基胺(109.2mg，0.5mmol)。將反應(yīng)加熱至60℃，保持2小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物通過(guò)RP-HPLC純化。1H NMR(DMSO d6，300MHz)δ1.28(s，18H)，4.61(s，2H)，5.07(s，2H)，5.12(s，2H)，7.13(m，2H)，7.32-7.41(m，10H)，8.21(s，1H)；MS(M+H)504。實(shí)施例113{[((1E)-{3，4-雙[(4-氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例112所述的方法，在步驟1中使用4-氟芐基溴合成{[((1E)-{3，4-雙[(4-氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例114({[(1E)-(3，4-雙{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例112所述的方法，在步驟1中使用4-(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(3，4-雙{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸。實(shí)施例115{[((1E)-{3，4-雙[(4-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例112所述的方法，在步驟1中使用4-溴芐基溴合成{[((1E)-{3，4-雙[(4-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例116{[((1E)-{3，4-雙[(3-氯芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例112所述的方法，在步驟1中使用3-氯芐基溴合成{[((1E)-{3，4-雙[(3-氯芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例117{[((1E)-{3，4-雙[(3-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例112所述的方法，在步驟1中使用3-溴芐基溴合成{[((1E)-{3，4-雙[(3-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例118{[((1E)-{3，4-雙[(3-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例112所述的方法，在步驟1中使用3-甲基芐基溴合成{[((1E)-{3，4-雙[(3-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例119({[(1E)-(3，4-雙{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例112所述的方法，在步驟1中使用3-(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(3，4-雙{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸。實(shí)施例120{[((1E)-{3，4-雙[(4-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例112所述的方法，在步驟1中使用4-甲基芐基溴合成{[((1E)-{3，4-雙[(4-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例121{[((1E)-{3，4-雙[(3，4-二氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例112所述的方法，在步驟1中使用3，4-二氟芐基溴合成{[((1E)-{3，4-雙[(3，4-二氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例122{[((1E)-{2，4-雙[(4-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成步驟1.向2，4-二羥基苯甲醛(69mg，0.5mmol)的丙酮溶液中加入碳酸鉀(276mg，2mmol)和4-甲基芐基溴(0.184mg，1.0mmol)。反應(yīng)混合物在60℃下振搖過(guò)夜。過(guò)濾混合物，洗滌。真空蒸發(fā)溶劑。步驟2.向步驟1獲得的粗雙芐基醚(0.5mmol)溶于吡啶(0.5ml)和EtOH(4.5ml)的溶液中加入半鹽酸羧基甲氧基胺(109.2mg，0.5mmol)。將反應(yīng)加熱至60℃，保持2小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物通過(guò)RP-HPLC純化。1H NMR(DMSO d6，300MHz)δ2.31(s，6H)，4.58(s，2H)，5.09(s，2H)，5.12(s，2H)，6.64(d，1H)，6.82(s，1H)7.2(d，4H)，7.41(d，4H)，7.54(d，1H)，8.32(s，1H)；MS(M+H)420。實(shí)施例123{[((1E)-{2，4-雙[(4-氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例122所述的方法，在步驟1中使用4-氟芐基溴合成{[((1E)-{2，4-雙[(4-氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例124({[(1E)-(2，4-雙{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例122所述的方法，在步驟1中使用4-(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(2，4-雙{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸。實(shí)施例125{[((1E)-{2，4-雙[(4-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例122所述的方法，在步驟1中使用4-溴芐基溴合成{[((1E)-{2，4-雙[(4-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例126{[((1E)-{2，4-雙[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例122所述的方法，在步驟1中使用4-叔丁基芐基溴合成{[((1E)-{2，4-雙[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例127{[((1E)-{2，4-雙[(3-氯芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例122所述的方法，在步驟1中使用3-氯芐基溴合成{[((1E)-{2，4-雙[(3-氯芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例128{[((1E)-{2，4-雙[(3-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例122所述的方法，在步驟1中使用3-溴芐基溴合成{[((1E)-{2，4-雙[(3-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例129{[((1E)-{2，4-雙[(3-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例122所述的方法，在步驟1中使用3-甲基芐基溴合成{[((1E)-{2，4-雙[(3-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例130({[(1E)-(2，4-雙{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例122所述的方法，在步驟1中使用3-(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(2，4-雙{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸。實(shí)施例131{[((1E)-{2，4-雙[(3，4-二氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例122所述的方法，在步驟1中使用3，4-二氟芐基溴合成{[((1E)-{2，4-雙[(3，4-二氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例132{[((1E)-{2，3-雙[(4-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成步驟1.向2，3-二羥基苯甲醛(69mg，0.5mmol)的丙酮溶液中加入碳酸鉀(276mg，2mmol)和4-溴芐基溴(0.248mg，1.0mmol)。反應(yīng)混合物在60℃下振搖過(guò)夜。過(guò)濾混合物，洗滌。真空蒸發(fā)溶劑。步驟2.向步驟1獲得的粗雙芐基醚(0.5mmol)溶于吡啶(0.5ml)和EtOH(4.5ml)的溶液中加入半鹽酸羧基甲氧基胺(109.2mg，0.5mmol)。將反應(yīng)加熱至60℃，保持2小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物通過(guò)RP-HPLC純化。1H NMR(DMSO d6，300MHz)δ4.62(s，2H)，4.99(s，2H)，5.18(s，2H)，7.10(m，1H)，7.25(m，2H)7.31(d，2H)，7.44(d，2H)，7.52(d，2H)，7.(d，2H)，8.29(s，1H)；MS(M+H)550。實(shí)施例133{[((1E)-{2，3-雙[(4-氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例132所述的方法，在步驟1中使用4-氟芐基溴合成{[((1E)-{2，3-雙[(4-氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例134({[(1E)-(2，3-雙{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例132所述的方法，在步驟1中使用4-(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(2，3-雙{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸。實(shí)施例135{[((1E)-{2，3-雙[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例132所述的方法，在步驟1中使用4-叔丁基芐基溴合成{[((1E)-{2，3-雙[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例136{[((1E)-{2，3-雙[(3-氯芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例132所述的方法，在步驟1中使用3-氯芐基溴合成{[((1E)-{2，3-雙[(3-氯芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例137{[((1E)-{2，3-雙[(3-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例132所述的方法，在步驟1中使用3-溴芐基溴合成{[((1E)-{2，3-雙[(3-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例138{[((1E)-{2，3-雙[(3-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例132所述的方法，在步驟1中使用3-甲基芐基溴合成{[((1E)-{2，3-雙[(3-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例139({[(1E)-(2，3-雙{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例132所述的方法，在步驟1中使用3-(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(2，3-雙{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸。實(shí)施例140{[((1E)-{2，3-雙[(4-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例132所述的方法，在步驟1中使用4-甲基芐基溴合成{[((1E)-{2，3-雙[(4-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例141{[((1E)-{2，3-雙[(3，4-二氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例132所述的方法，在步驟1中使用3，4-二氟芐基溴合成{[((1E)-{2，3-雙[(3，4-二氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例142{[((1E)-{3，5-雙[(3-氯芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成步驟1.向3，5-二羥基苯甲醛(69mg，0.5mmol)的丙酮溶液中加入碳酸鉀(276mg，2mmol)和3-氯芐基溴(0.204mg，1.0mmol)。反應(yīng)混合物在60℃下振搖過(guò)夜。過(guò)濾混合物，洗滌。真空蒸發(fā)溶劑。步驟2.向步驟1獲得的粗雙芐基醚(0.5mmol)溶于吡啶(0.5ml)和EtOH(4.5ml)的溶液中加入半鹽酸羧基甲氧基胺(109.2mg，0.5mmol)。將反應(yīng)加熱至60℃，保持2小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物通過(guò)RP-HPLC純化。1H NMR(DMSO d6，300MHz)δ4.64(s，2H)，5.13(s，4H)，6.77(s，1H)，6.91(s，2H)7.40(s，6H)，7.45(s，2H)，8.26(s，1H)；MS(M+H)460。實(shí)施例143{[((1E)-{3，5-雙[(4-氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例142所述的方法，在步驟1中使用4-氟芐基溴合成{[((1E)-{3，5-雙[(4-氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例144({[(1E)-(3，5-雙{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例142所述的方法，在步驟1中使用4-(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(3，5-雙{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸。實(shí)施例145{[((1E)-{3，5-雙[(4-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例142所述的方法，在步驟1中使用4-溴芐基溴合成{[((1E)-{3，5-雙[(4-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例146{[((1E)-{3，5-雙[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例142所述的方法，在步驟1中使用4-叔丁基芐基溴合成{[((1E)-{3，5-雙[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例147{[((1E)-{3，5-雙[(3-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例142所述的方法，在步驟1中使用3-溴芐基溴合成{[((1E)-{3，5-雙[(3-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例148{[((1E)-{3，5-雙[(3-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例142所述的方法，在步驟1中使用3-甲基芐基溴合成{[((1E)-{3，5-雙[(3-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例149({[(1E)-(3，5-雙{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例142所述的方法，在步驟1中使用3-(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(3，5-雙{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸。實(shí)施例150{[((1E)-{3，5-雙[(4-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例142所述的方法，在步驟1中使用4-甲基芐基溴合成{[((1E)-{3，5-雙[(4-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例151{[((1E)-{3，5-雙[(3，4-二氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例142所述的方法，在步驟1中使用3，4-二氟芐基溴合成{[((1E)-{3，5-雙[(3，4-二氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例152({[(1E)-(2，5-雙{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成步驟1.向2，5-二羥基苯甲醛(69mg，0.5mmol)的丙酮溶液中加入碳酸鉀(276mg，2mmol)和3-三氟甲基芐基溴(0.240mg，1.0mmol)。反應(yīng)混合物在60℃下振搖過(guò)夜。過(guò)濾混合物。步驟2.向步驟1獲得的粗雙芐基醚(0.5mmol)溶于吡啶(0.5ml)和EtOH(4.5ml)的溶液中加入半鹽酸羧基甲氧基胺(109.2mg，0.5mmol)。將反應(yīng)加熱至60℃，保持2小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物通過(guò)RP-HPLC純化。1H NMR(DMSO d6，300MHz)δ4.64(s，2H)，5.18(s，2H)，5.25(s，2H)，7.12-7.19(m，2H)，7.27(s，1H)7.64-7.82(m，8H)，8.44(s，1H)；MS(M+H)528。實(shí)施例153{[((1E)-{2，5-雙[(4-氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例152所述的方法，在步驟1中使用4-氟芐基溴合成{[((1E)-{2，5-雙[(4-氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例154({[(1E)-(2，5-雙{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例152所述的方法，在步驟1中使用4-(三氟甲基)芐基溴合成({[(1E)-(2，5-雙{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸。實(shí)施例155{[((1E)-{2，5-雙[(4-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例152所述的方法，在步驟1中使用4-溴芐基溴合成{[((1E)-{2，5-雙[(4-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例156{[((1E)-{2，5-雙[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例152所述的方法，在步驟1中使用4-叔丁基芐基溴合成{[((1E)-{2，5-雙[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例157{[((1E)-{2，5-雙[(3-氯芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例152所述的方法，在步驟1中使用3-氯芐基溴合成{[((1E)-{2，5-雙[(3-氯芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例158{[((1E)-{2，5-雙[(3-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例152所述的方法，在步驟1中使用3-溴芐基溴合成{[((1E)-{2，5-雙[(3-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例159{[((1E)-{2，5-雙[(3-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例152所述的方法，在步驟1中使用3-甲基芐基溴合成{[((1E)-{2，5-雙[(3-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例160{[((1E)-{2，5-雙[(4-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例152所述的方法，在步驟1中使用4-甲基芐基溴合成{[((1E)-{2，5-雙[(4-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例161{[((1E)-{2，5-雙[(3，4-二氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例152所述的方法，在步驟1中使用3，4-二氟芐基溴合成{[((1E)-{2，5-雙[(3，4-二氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例162{[((1E)-{4-[3-(4-叔丁基苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成步驟1.將4-溴苯甲醛(20mmole)吸收到1∶1二甲氧基乙烷和水(50Ml)。在室溫下，向其中加入50mmole的碳酸鉀，然后加入三苯基膦(1.6mmole)、0.4mmole的10％披鈀碳和0.8mmole的碘化銅(I)。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。向其中加入炔丙醇(50mmole)，將反應(yīng)混合物加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濾過(guò)celite墊并濃縮。殘余油通過(guò)快速柱色譜法使用10％EtOAc/己烷進(jìn)行純化。步驟2.將步驟1獲得的醇(1mmole)溶于THF，用三苯基膦(1mmole)、偶氮二甲酸二乙酯(1mmole)和4-叔丁基苯酚處理，在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，通過(guò)快速柱色譜法(20％EtOAc/己烷)純化。步驟3.向步驟2獲得的醛(0.5mmol)溶于吡啶(0.5ml)和EtOH(4.5ml)的溶液中加入半鹽酸羧基甲氧基胺(54.6mg，0.25mmol)。將反應(yīng)加熱至60℃，保持2小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物通過(guò)RP-HPLC純化。實(shí)施例163{[((1E)-{4-[3-(4-溴苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例162所述的方法，但在步驟2中將4-溴苯酚用于Mitsunobu反應(yīng)，合成{[((1E)-{4-[3-(4-溴苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例164({[(1E)-(4-{3-[3，5-雙(三氟甲基)苯氧基]丙-1-炔基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例162所述的方法，但在步驟2中將3，5-雙三氟甲基苯酚用于Mitsunobu反應(yīng)，合成({[(1E)-(4-{3-[3，5-雙(三氟甲基)苯氧基]丙-1-炔基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸。實(shí)施例165{[((1E)-{4-[3-(3，5-二氯苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例162所述的方法，但在步驟2中將3，5-二氯苯酚用于Mitsunobu反應(yīng)，合成{[((1E)-{4-[3-(3，5-二氯苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例166{[((1E)-{4-[3-(3-氯苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例162所述的方法，但在步驟2中將3-氯苯酚用于Mitsunobu反應(yīng)，合成{[((1E)-{4-[3-(3-氯苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例167{[((1E)-{4-[3-(4-異丁基苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例162所述的方法，但在步驟2中將4-仲丁基苯酚用于Mitsunobu反應(yīng)，合成{[((1E)-{4-[3-(4-異丁基苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例168{[((1E)-{3-[3-(4-叔丁基苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例162所述的方法，但在步驟1中使用3-溴苯甲醛，在步驟2中將4-叔丁基苯酚用于Mitsunobu反應(yīng)，合成{[((1E)-{3-[3-(4-叔丁基苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例169{[((1E)-{3-[3-(4-溴苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例162所述的方法，但在步驟1中使用3-溴苯甲醛，在步驟2中將4-溴苯酚用于Mitsunobu反應(yīng)，合成{[((1E)-{3-[3-(4-溴苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例170({[(1E)-(3-{3-[3，5-雙(三氟甲基)苯氧基]丙-1-炔基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸的合成采用實(shí)施例162所述的方法，但在步驟1中使用3-溴苯甲醛，在步驟2中將3，5-雙三氟甲基苯酚用于Mitsunobu反應(yīng)，合成({[(1E)-(3-{3-[3，5-雙(三氟甲基)苯氧基]丙-1-炔基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸。實(shí)施例171{[((1E)-{3-[3-(3，5-二氯苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例162所述的方法，但在步驟1中使用3-溴苯甲醛，在步驟2中將3，5-二氯苯酚用于Mitsunobu反應(yīng)，合成{[((1E)-{3-[3-(3，5-二氯苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例172{[((1E)-{3-[3-(3-氯苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例162所述的方法，但在步驟2中將3-氯苯酚用于Mitsunobu反應(yīng)，合成{[((1E)-{3-[3-(3-氯苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例173{[((1E)-{3-[3-(4-異丁基苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸的合成采用實(shí)施例162所述的方法，但在步驟1中使用3-溴苯甲醛，在步驟2中將4-仲丁基苯酚用于Mitsunobu反應(yīng)，合成{[((1E)-{3-[3-(4-異丁基苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸。實(shí)施例174PAI-1抑制的篩選。將試驗(yàn)化合物溶于DMSO至終濃度為10Mm，然后在生理緩沖液中稀釋100X。通過(guò)將試驗(yàn)化合物(1-100μM終濃度，最大DMSO濃度為0.2％)加入到含140Nm重組人纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1；Molecular Innovations，Royal Oak，MI)的Ph 6.6緩沖液中，開始抑制試驗(yàn)。在室溫下溫育1小時(shí)后，加入70Nm的重組人組織纖溶酶原激活物(Tpa)，將試驗(yàn)化合物、PAI-1和Tpa的組合再溫育30分鐘。在第二次溫育之后，加入Tpa的顯色底物Spectrozyme-Tpa(American Diagnostica，Greenwich，CT)，在0分鐘和60分鐘時(shí)于405nm讀取吸光度。相對(duì)PAI-1抑制等于試驗(yàn)化合物和PAI-1存在下的殘余Tpa活性。對(duì)照處理包括在所采用的摩爾比(2∶1)下PAI-1對(duì)Tpa的完全抑制，以及試驗(yàn)化合物單獨(dú)對(duì)TPA無(wú)任何作用。實(shí)施例175用以確定PAI-1的抑制IC50的試驗(yàn)。此試驗(yàn)基于Tpa和活性PAI-1之間的非SDS可解離相互作用。首先將試驗(yàn)板涂以人Tpa(10μg/ml)。將試驗(yàn)化合物以10Mm溶于DMSO，然后用生理緩沖液(Ph 7.5)稀釋至1-50μM的終濃度。在室溫下，將試驗(yàn)化合物與人PAI-1(50ng/ml)一起溫育15分鐘。用0.05％Tween 20和0.1％BSA的溶液洗滌Tpa涂布板，然后用3％BSA的溶液封閉所述板。然后將試驗(yàn)化合物的PAI-1溶液的等分試樣加到Tpa涂布板上，在室溫下溫育1小時(shí)，洗滌。通過(guò)加入1∶1000稀釋的抗人PAI-1的33B8單克隆抗體(Molecular Innovations，Royal Oak，MI)的等分試樣，并將板在室溫下溫育1小時(shí)，來(lái)評(píng)估結(jié)合板的活性PAI-1。再次洗滌所述板，加入以1∶50,000稀釋于山羊血清的山羊抗小鼠IgG堿性磷酸酶綴合物的溶液。將所述板在室溫下溫育30分鐘，洗滌，加入堿性磷酸酶底物溶液。將所述板在室溫下溫育45分鐘，于OD405nm測(cè)定顯色情況。使用各種濃度的試驗(yàn)化合物下結(jié)合Tpa的活性PAI-1定量來(lái)確定IC50。結(jié)果用對(duì)數(shù)最佳擬合方程分析。從0-100ng/ml范圍的標(biāo)準(zhǔn)曲線確定出試驗(yàn)靈敏度為5ng/ml人PAI-1。抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1的本發(fā)明代表性化合物在表1中總結(jié)。
表1實(shí)施例176代表性的取代的吲哚基甲基乙酸衍生物。
表2
1LC條件HP 1100；40℃；5μL注射；柱YMC PRO，2.1×50，5F；梯度A0.02％TFA/水，B0.02％TFA/乙腈；時(shí)間0min90％A和10％B；5min90％A和10％B；1min時(shí)間后；流速1.3ml/min；檢測(cè)220和254DAD和MSD陽(yáng)性方式。實(shí)施例177代表性的取代的聯(lián)苯基亞甲基乙酸衍生物。
表3
1LC條件HP 1100；23℃；10μL注射；柱YMC ODS-AM，4.6×50，5μ；梯度A0.05％TFA/水，B0.05％TFA/乙腈；時(shí)間0min98％A和2％B；0.3min95％A和5％B；3.8min10％A和90％B；4.7min10％A和90％B；1.9min95％A和5％B；流速3ml/min；檢測(cè)220和254DAD2MS條件Micromass Quatro
表4
表5
表6 實(shí)施例178代表性的取代的雙芐氧基苯基亞甲基乙酸衍生物。
表7 實(shí)施例179代表性的取代的炔屬肟乙酸衍生物
表8

權(quán)利要求
1.一種下式所示的化合物或其藥物可接受鹽形式 其中R1是-OH、-OC1-C8烷基或NH2；R2和R3獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基；R4是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基；X是 其中R5是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基；R6是氫、C1-C8烷基、-(CH2)n-CH＝CH2、-(CH2)n-CH＝CH-烷基、-(CH2)nC≡CH、-(CH2)nC≡CH-烷基、芳基、(CH2)n-芳基、雜芳基、(CH2)n-雜芳基、-CO-芳基、-CO-雜芳基、-CO-烷基、-SO2-烷基、-SO2-芳基或-SO2-雜芳基；R7、R8和R9獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基；R10、R11、R12、R13和R14獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基；R16和R17獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、芳基、芐基、雜芳基或-CH2-雜芳基；R15、R18、R19和R20獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基；R21是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CH2)p-芳基、-(CH2)p-雜芳基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)p-O-雜芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-雜芳基、芳基或雜芳基；W是芳基或雜芳基；n是0-5的整數(shù)；p是1-5的整數(shù)；m是0-5的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽形式，其中R4是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、吡啶基或-CH2-吡啶基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物或其藥物可接受鹽形式，其中R5是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、吡啶基或-CH2-吡啶基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其藥物可接受鹽形式，其中R16和R17獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、芳基、芐基、吡啶基或-CH2-吡啶基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物或其藥物可接受鹽形式，其中環(huán)烷基、吡啶基、苯基或芐基的環(huán)任選被1至3個(gè)選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-CN或-NO2的基團(tuán)取代。
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽形式，所述化合物具有下式或其藥物可接受鹽或酯形式
7.權(quán)利要求6的化合物或其藥物可接受鹽形式，所述化合物具有下式或其藥物可接受鹽或酯形式 其中R22和R23獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基；R24、R25和R26獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基。
8.權(quán)利要求7的化合物或其藥物可接受鹽形式，其中R24、R25和R26獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基。
9.權(quán)利要求7的化合物或其藥物可接受鹽形式，其中R1是-OH；R2、R3、R4、R5、R8、R9、R22、R23、R24和R25獨(dú)立地是氫；R6是C1-C8烷基、-(CH2)n-CH＝CH2、-(CH2)n-CH＝CH-烷基、-(CH2)nC≡CH、-(CH2)nC≡C-烷基或(CH2)n-芳基；R26是鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基或萘基。
10.權(quán)利要求6的化合物或其藥物可接受鹽形式，所述化合物選自以下
11.權(quán)利要求6的化合物，所述化合物是({[(1E)-(1-烯丙基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、({[(1E)-(1-乙基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、({[(1E)-(1-芐基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式。
12.權(quán)利要求6的化合物，所述化合物是{[((1E)-{1-芐基-5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(4-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{5-[(4-溴芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{1-芐基-5-[(4-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、({[(1E)-(1-烯丙基-5-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、({[(1E)-(5-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1-乙基-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、({[(1E)-(1-芐基-5-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(3-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{5-[(3-溴芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{1-芐基-5-[(3-溴芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式。
13.權(quán)利要求6的化合物，所述化合物是{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(3-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{5-[(3-氯芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{1-芐基-5-[(3-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(4-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{1-乙基-5-[(4-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{1-芐基-5-[(4-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、({[(1E)-(1-烯丙基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、({[(1E)-(1-乙基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、({[(1E)-(1-芐基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(3-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式。
14.權(quán)利要求6的化合物，所述化合物是{[((1E)-{1-乙基-5-[(3-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{1-芐基-5-[(3-甲基芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{5-[(2-氯芐基)氧基]-1-乙基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{1-芐基-5-[(2-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{5-[(2-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、({[(1E)-(1-(2-丙炔基)-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、({[(1E)-(1-甲基-5-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、[({(1E)-[5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸、{[((1E)-{5-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、[({(1E)-[5-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式。
15.權(quán)利要求6的化合物，所述化合物是[({(1E)-[5-[(3-溴芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸、{[((1E)-{5-[(3-溴芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、[({(1E)-[5-[(3-氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸、{[((1E)-{5-[(3-氯芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、[({(1E)-[1-烯丙基-5-(芐氧基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸、[({(1E)-[1-芐基-5-(芐氧基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸、({[(1E)-(1-(2-丙炔基)-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、({[(1E)-(1-甲基-5-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1H-吲哚-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、[({(1E)-[5-[(4-氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸、{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(4-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式。
16.權(quán)利要求6的化合物，所述化合物是{[((1E)-{1-芐基-5-[(4-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{5-[(4-氯芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、[({(1E)-[5-[(2-氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸、{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(2-氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{5-[(2-氯芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、[({(1E)-[5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1-(2-丙炔基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸、{[((1E)-{1-烯丙基-5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{1-芐基-5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{5-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、[({(1E)-[1-烯丙基-5-(2-萘基甲氧基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸、[({(1E)-[1-芐基-5-(2-萘基甲氧基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸、[({(1E)-[1-甲基-5-(2-萘基甲氧基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式。
17.權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽或酯形式，所述化合物具有下式
18.權(quán)利要求17的化合物或其藥物可接受鹽或酯形式，所述化合物具有下式 其中，R22和R23獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-CH2-吡啶基、苯基或芐基；R24、R25和R26獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基；n是0-6的整數(shù)。
19.權(quán)利要求18的化合物或其藥物可接受鹽形式，其中R24、R25和R26獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-雜芳基、芳基或雜芳基。
20.權(quán)利要求18的化合物，其中R1是-OH；R2、R3、R4、R10、R11、R12、R14、R22、R23、R24和R25獨(dú)立地是氫；R26是鹵素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基或萘基。
21.權(quán)利要求18的化合物或其藥物可接受鹽或酯形式，所述化合物具有下式
22.權(quán)利要求17的化合物，所述化合物是({[(1E)-(3′-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{3′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3′-[(4-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、({[(1E)-(3′-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{3′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3′-[(3-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、[({(1E)-[3′-(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸、({[(1E)-(3′-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{3′-[(4-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3′-[(2-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式。
23.權(quán)利要求17的化合物，所述化合物是{[((1E)-{3′-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、[({(1E)-[3′-(2-萘基甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸、{[((1E)-{3′-[(4-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3′-[(3-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3′-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、({[(1E)-(4′-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{4′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{4′-[(4-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、({[(1E)-(4′-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{4′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式。
24.權(quán)利要求17的化合物，所述化合物是{[((1E)-{4′-[(3-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、[({(1E)-[4′-(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸、({[(1E)-(4′-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-3-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{4′-[(4-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{4′-[(2-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{4′-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、[({(1E)-[4′-(2-萘基甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-3-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸、{[((1E)-{4′-[(4-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{4′-[(3-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{4′-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-3-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式。
25.權(quán)利要求17的化合物，所述化合物是({[(1E)-(3′-{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{3′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、({[(1E)-(3′-{[3，5-雙(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{3′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3′-[(3-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、[({(1E)-[3′-(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸、({[(1E)-(3′-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{3′-[(4-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3′-[(2-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3′-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式。
26.權(quán)利要求17的化合物，所述化合物是[({(1E)-[3′-(2-萘基甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸、{[((1E)-{3′-[(4-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3′-[(3-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3′-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{4′-[(4-叔丁基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{4′-[(3-溴芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{4′-[(3-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、[({(1E)-[4′-(芐氧基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]亞甲基}氨基)氧基]乙酸、({[(1E)-(4′-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}-1，1′-聯(lián)苯-4-基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{4′-[(2-氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{4′-[(3，4-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{4′-[(4-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{4′-[(3-甲基芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{4′-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式。
27.權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽或酯形式，所述化合物具有下式
28.權(quán)利要求27的化合物或其藥物可接受鹽或酯形式，所述化合物具有下式
29.權(quán)利要求27或28的化合物或其藥物可接受鹽形式，其中R1是-OH；R2、R3、R4、R15、R16、R17、R18和R19獨(dú)立地是氫；R20是氫、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基或鹵素。
30.權(quán)利要求27的化合物，所述化合物是{[((1E)-{3，4-雙[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3，4-雙[(4-氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、({[(1E)-(3，4-雙{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{3，4-雙[(4-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3，4-雙[(3-氯芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3，4-雙[(3-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3，4-雙[(3-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、({[(1E)-(3，4-雙{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{3，4-雙[(4-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3，4-雙[(3，4-二氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式。
31.權(quán)利要求27的化合物，所述化合物是{[((1E)-{2，4-雙[(4-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{2，4-雙[(4-氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、({[(1E)-(2，4-雙{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{2，4-雙[(4-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{2，4-雙[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{2，4-雙[(3-氯芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{2，4-雙[(3-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{2，4-雙[(3-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、({[(1E)-(2，4-雙{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{2，4-雙[(3，4-二氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式
32.權(quán)利要求27的化合物，所述化合物是{[((1E)-{2，3-雙[(4-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{2，3-雙[(4-氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、({[(1E)-(2，3-雙{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{2，3-雙[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{2，3-雙[(3-氯芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{2，3-雙[(3-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{2，3-雙[(3-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、({[(1E)-(2，3-雙{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{2，3-雙[(4-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{2，3-雙[(3，4-二氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式。
33.權(quán)利要求27的化合物，所述化合物是{[((1E)-{3，5-雙[(3-氯芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3，5-雙[(4-氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、({[(1E)-(3，5-雙{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{3，5-雙[(4-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3，5-雙[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3，5-雙[(3-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3，5-雙[(3-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、({[(1E)-(3，5-雙{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{3，5-雙[(4-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3，5-雙[(3，4-二氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式。
34.權(quán)利要求27的化合物，所述化合物是({[(1E)-(2，5-雙{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{2，5-雙[(4-氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、({[(1E)-(2，5-雙{[4-(三氟甲基)芐基]氧基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{2，5-雙[(4-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{2，5-雙[(4-叔丁基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{2，5-雙[(3-氯芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{2，5-雙[(3-溴芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{2，5-雙[(3-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{2，5-雙[(4-甲基芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{2，5-雙[(3，4-二氟芐基)氧基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式。
35.權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽或酯形式，所述化合物具有下式
36.權(quán)利要求35的化合物或其藥物可接受鹽或酯形式，所述化合物選自
37.權(quán)利要求35的化合物或其藥物可接受鹽形式，其中R1是-OH；R2、R3和R4是氫；W是芳基；R21是C1-8烷基或-(CH2)-O-芳基，其中芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、烷基或全氟烷基的基團(tuán)取代。
38.權(quán)利要求35的化合物，所述化合物是{[((1E)-{4-[3-(4-叔丁基苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{4-[3-(4-溴苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、({[(1E)-(4-{3-[3，5-雙(三氟甲基)苯氧基]丙-1-炔基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{4-[3-(3，5-二氯苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{4-[3-(3-氯苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{4-[3-(4-異丁基苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3-[3-(4-叔丁基苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3-[3-(4-溴苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、({[(1E)-(3-{3-[3，5-雙(三氟甲基)苯氧基]丙-1-炔基}苯基)亞甲基]氨基}氧基)乙酸、{[((1E)-{3-[3-(3，5-二氯苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3-[3-(3-氯苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸、{[((1E)-{3-[3-(4-異丁基苯氧基)丙-1-炔基]苯基}亞甲基)氨基]氧基}乙酸或其藥物可接受鹽或酯形式
39.一種抑制PAI-1活性的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的化合物。
40.權(quán)利要求39的方法，其中治療有效量是25mg/kg/日至200mg/kg/日。
41.一種治療對(duì)象中PAI-1相關(guān)疾患的方法，所述方法包括給予有需要的對(duì)象治療有效量的權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的化合物。
42.權(quán)利要求41的方法，其中治療有效量是25mg/kg/日至200mg/kg/日。
43.權(quán)利要求41的方法，其中PAI-1相關(guān)疾患是纖維蛋白溶解系統(tǒng)的損害。
44.權(quán)利要求41的方法，其中PAI-1相關(guān)疾患是血栓形成、心房纖維性顫動(dòng)、肺纖維變性、心肌缺血、中風(fēng)、外科手術(shù)的血栓栓塞并發(fā)癥、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、慢性阻塞性肺病、腎纖維變性、多囊卵巢綜合征、阿爾茨海默病或癌癥。
45.權(quán)利要求44的方法，其中血栓形成選自靜脈血栓形成、動(dòng)脈血栓形成、腦血栓形成和深部靜脈血栓形成。
46.權(quán)利要求44的方法，其中PAI-1相關(guān)疾患是由對(duì)象中非胰島素依賴性糖尿病引起的心血管疾病。
47.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的化合物或其藥物可接受鹽或酯形式，以及藥物可接受賦形劑或載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的吲哚肟衍生物，其中R
文檔編號(hào)C07C251/60GK1893936SQ200480034397
公開日2007年1月10日 申請(qǐng)日期2004年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月25日
發(fā)明者A·戈帕爾薩米, S·L·金凱德 申請(qǐng)人:惠氏公司