專利名稱：制備ccr-2拮抗劑的方法
專利說明制備CCR-2拮抗劑的方法
背景技術(shù)：
2003年4月25日提交的國際專利申請US03/12929和2003年4月25日提交的US03/13042公開了四氫吡喃基環(huán)戊基四氫吡啶并吡啶化合物。這些化合物可用于治療人或其他物種的可用趨化因子受體功能的抑制劑、調(diào)節(jié)劑或促進(jìn)劑治療的疾病或病癥。這樣的疾病或功能包括在上述參考專利申請中提及的那些。
((1R，3S)-3-異丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基]胺，1
是強效CCR-2抑制劑。國際專利申請US03/12929和US03/13042中描述了化合物1的實驗室制備，包括實驗室制備用于合成化合物1的一些中間體和前體。
合成化合物1的現(xiàn)有技術(shù)的效率低并且耗時，因此從生產(chǎn)的角度來看是高成本的。例如，二氮雜萘構(gòu)建單元的合成包括9個單獨的步驟，并且需要使用幾種昂貴的試劑，這妨礙了整個合成過程的效率。類似地，環(huán)戊烯構(gòu)建單元的合成導(dǎo)致產(chǎn)生高比例的不希望的立體異構(gòu)體。該合成的其它方面同樣是低效率、高成本和/或不能進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)。此外，以前合成的化合物1的鹽酸鹽表現(xiàn)出不理想的溶解性、加工性(例如吸濕性)和其它性質(zhì)。因此，需要能夠?qū)崿F(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)配制、貯存和配送的合成化合物1的改進(jìn)途徑。還需要開發(fā)出化合物1的改進(jìn)的鹽形式。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供了用于制備((1R，3S)-3-異丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基]胺及其琥珀酸鹽的高效合成方法。本發(fā)明還提供了用于制備以下中間體和前體的高效合成中間體(3R)-3-甲氧基四氫-4H-吡喃-4-酮；(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸；和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘；和前體(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-異丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺。本發(fā)明還提供了((1R，3S)-3-異丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基]胺的琥珀酸鹽的優(yōu)良性質(zhì)。
發(fā)明詳述 在一個方面，本發(fā)明提供了制備(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-異丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺，2的方法
包括以下步驟 (1)將(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸與3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘反應(yīng)以形成6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘； (2)用羥基胺處理6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘以形成(1S，4S)-4-異丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊-2-烯-1-胺；和 (3)將(1S，4S)-4-異丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊-2-烯-1-胺與(3R)-3-甲氧基四氫-4H-吡喃-4-酮通過還原胺化來偶聯(lián)。
在另一個方面，本發(fā)明提供了制備((1R，3S)-3-異丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基]胺，1的方法
包括以下步驟 (4)將(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-異丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺氫化。
在本發(fā)明的另一個方面(在下面更詳細(xì)地描述)中，氫化步驟是在形成化合物2之前完成的。
(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-異丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺，2和((1R，3S)-3-異丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基]胺，1的合成如反應(yīng)方案1所示 反應(yīng)方案1
N-((1R，3S)-3-異丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊基)-N-[(順式-3S，4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基]胺，1是通過依次偶聯(lián)3個構(gòu)建單元化合物4、5和6(下面的反應(yīng)方案3、4和5)而合成的。在甲磺酰氯存在下進(jìn)行3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘，5與(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸，4之間的酰胺化反應(yīng)，獲得了6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘。作為直達(dá)方法，在該階段使用羥基胺進(jìn)行吡咯基團(tuán)的脫保護(hù)，獲得了胺鹽。在三丁基胺緩沖劑存在下，使用NaBH(OAc)3，將該胺鹽與(3R)-3-甲氧基四氫-4H-吡喃-4-酮，6通過還原胺化偶聯(lián)，獲得(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-異丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺，2.然后將化合物2的環(huán)戊烯部分氫化，形成了游離堿化合物1。
在另一個方面，本發(fā)明提供了制備((1R，3S)-3-異丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基]胺琥珀酸鹽，3的方法
包括以下步驟 (5)將((1R，3S)-3-異丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基]胺，1與琥珀酸接觸。
任選地，在步驟(5)之前，可采用重結(jié)晶純化琥珀酸鹽或其它鹽例如苯磺酸鹽形式的化合物1，然后進(jìn)行脫鹽。在下面的實施例中描述了以該方式的純化。
化合物3，琥珀酸鹽的合成如反應(yīng)方案2所示 反應(yīng)方案2
在另一個方面，本發(fā)明提供了制備中間體(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸，4的方法，包括以下步驟 (1)將(1R，4S)-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸與MeOH在亞硫酰氯存在下反應(yīng)以形成(1R，4S)-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯； (2)將所述(1R，4S)-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯與乙酰丙酮反應(yīng)以形成(1R，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯； (3)將所述(1R，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯與2-碘丙烷反應(yīng)以形成(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯；和 (4)將所述(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯與NaOH和MeOH反應(yīng)以形成(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸。
(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸，4的合成如反應(yīng)方案3所示 反應(yīng)方案3
通過在甲醇中用亞硫酰氯處理，將(1R，4S)-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲酯。然后通過在DIEA存在下將(1R，4S)-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯與2，4-戊二酮反應(yīng)來合成(1R，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯。接下來的用碘丙烷將(1R，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯的烷基化是使用二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰作為堿來進(jìn)行的。之后將所得烷基化產(chǎn)物水解以形成(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸4。
雖然上面的描述假定環(huán)戊烯部分將在以后的步驟中被氫化以獲得環(huán)戊烷，但是實際上，許多在反應(yīng)方案1和3中描繪的化合物可以在一個插入的步驟中被氫化以生成環(huán)戊烷類似物(由于在該方法期間如果存在的話吡咯保護(hù)基也將被還原成吡咯烷，可以采用另一種保護(hù)基)。
此外，在本發(fā)明該方面的另一個特征中，可以合成具有除2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基之外的保護(hù)基的中間體。因此，化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員將采用以下通式所示的中間體化合物
其中保護(hù)基“pG1”包括但不限于叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、烷氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯甲?；?、甲?；⒁阴；⑷阴；?-硝基苯磺?；?、4-硝基苯磺?；?、2，4-二硝基苯磺?；?、芐基、三苯基甲基、亞胺(例如二苯基亞甲基)和本領(lǐng)域已知的其它保護(hù)基，例舉在Greene，T；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY 1999中。
在另一個方面，本發(fā)明提供了制備中間體3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘，5的方法，包括以下步驟 (1)將3，3，3-三氟丙酸與POCl3、DMF、NaPF6和堿反應(yīng)以形成N-[3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亞丙-2-烯基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(CF3DT)； (2)將CF3DT與保擴的哌啶酮反應(yīng)以形成-N-(保護(hù)基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘(例如，將CF3DT與BOC-哌啶酮反應(yīng)以形成-N-(叔丁氧基羰基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘)；和(3)將所述-N-(保護(hù)基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘(例如N-(叔丁氧基羰基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘)在HCl和甲醇存在下反應(yīng)以形成-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘。
3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘，5的合成如下面的反應(yīng)方案4A和4B所示 反應(yīng)方案4A
反應(yīng)方案4B
將三氯氧化磷(POCl3)以使得溫度保持在10℃以下的速度(約1小時)加到冷卻的DMF中。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后加?，3，3-三氟丙酸(放熱至約45℃)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃，在該溫度下保持約4小時。文那米定堿鎓(vinamidinium)形成完成后，讓該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。然后將該反應(yīng)混合物與5N NaOH一起加到冷卻至0℃的NaPF6的水溶液中。控制這兩個溶液的加入速度，以使得水漿液的溫度保持在10℃以下，并且pH為3-4(加入時間需要約2小時)。加入完成后，將所得黃色漿液在0℃老化1小時，然后過濾以收集固體。將濾餅用冰冷的水漿洗(2次)，用氮氣/真空將濾餅干燥。典型產(chǎn)率為85％。
然后將保護(hù)的哌啶酮例如BOC保護(hù)的哌啶酮在THF中的溶液加到六甲基二甲硅烷基氨基鋰(LiN(TMS)2)在THF內(nèi)的冷(-20℃)溶液中，把溫度保持在10℃以下，以形成烯醇鋰(約45分鐘)。溫?zé)嶂潦覝睾螅瑢⒃撓┐见}溶液轉(zhuǎn)移到CF3DT在THF內(nèi)的冷(-20℃)漿液中，加入速度使得內(nèi)溫保持在-10℃以下(約45分鐘)。將該混合物在-20℃老化2小時，然后加入乙酸，用30分鐘將該混合物溫?zé)嶂潦覝?。然后加入乙酸銨，將該混合物加熱至65℃。在65℃保持2小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。然后加入水和庚烷，并分離各層。將有機層用2M檸檬酸水溶液洗滌，然后測定BOC二氮雜萘。典型產(chǎn)率為65％。
接下來，將得自二氮雜萘形成的有機層濃縮，把溶劑換為甲醇。然后加入HCl在IPA中的溶液，將該混合物在60℃加熱直至脫保護(hù)完成(約1小時)。冷卻至室溫后，加入水，將pH調(diào)節(jié)至約10.5。加入IPAc，并分離各層。再用IPAc將水層反萃取2次。將合并的有機層濃縮，把溶劑換為IPA。將該IPA溶液過濾以除去無機鹽，將濾餅用IPA洗滌，把合并的濾液和洗滌液再次濃縮至總體積為約5mL/g。將該游離堿/IPA溶液加熱至60℃以后，用30分鐘加入HCl在IPA中的溶液。在加入約50％時固體是明顯的。HCl/IPA的加入完成之后，加入庚烷以完成結(jié)晶，并將該漿液冷卻至室溫。通過過濾分離出固體，用IPA/庚烷洗滌(1mL/g，3次)，然后干燥。從BOC二氮雜萘開始計算的典型產(chǎn)率為75％。
如上所述，可使用具有除叔丁氧基羰基之外的保護(hù)基(“PG2”)的哌啶酮。用于二氮雜萘的合成的其它保護(hù)基包括但不限于芐氧基羰基、烷氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯甲?；⒁阴；⒓柞；?、三氟乙?；?-硝基苯磺?；?、4-硝基苯磺?；?、2，4-二硝基苯磺?；-芐基、三苯基甲基和本領(lǐng)域已知的其它保護(hù)基，例舉在Greene，T；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，JohnWiley&Sons，Inc.，New York，NY 1999中。
在另一個方面，本發(fā)明提供了制備中間體(3R)-3-甲氧基四氫-4H-吡喃-4-酮，6的方法，所述方法包括以下步驟 (1)將四氫-4H-吡喃-4-酮與原甲酸三丙酯和氯苯反應(yīng)以形成4-丙氧基四氫-2H-吡喃-乙烯； (2)將所述4-丙氧基四氫-2H-吡喃-乙烯在丙酮、水、氫化奎尼定-1，4-酞嗪二基二醚(DHQD2PHAI)、鋨酸鉀二水合物和4-甲基嗎啉N-氧化物一水合物(NMO)存在下反應(yīng)以形成3，4-二羥基四氫-2H-吡喃-4-磺酸鈉鹽； (3)將所述3，4-二羥基四氫-2H-吡喃-4堿酸鈉鹽與甲醇和原甲酸三甲酯在酸存在下反應(yīng)以形成4，4-二甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇；和 (4)將所述4，4-二甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇在THF、NaOt-Bu、Me2SO4和酸存在下反應(yīng)以形成(3R)-3-甲氧基四氫-4H-吡喃-4-酮。
(3R)-3-甲氧基四氫-4H-吡喃-4-酮，6的合成如反應(yīng)方案5所示 反應(yīng)方案5
通過在酸催化劑存在下用原甲酸三丙酯處理來將吡喃酮原料轉(zhuǎn)化成酮縮二丙醇。然后將該酮縮二丙醇在氯苯存在下加熱。在這些條件下，消除丙醇，獲得了丙基烯醇醚。在反應(yīng)期間，通過蒸餾除去丙醇，來驅(qū)動該反應(yīng)。然后將該烯醇醚粗產(chǎn)物在改進(jìn)的Sharpless不對稱二羥基化條件下氧化。在該反應(yīng)中，使用N-甲基嗎啉氧化物作為化學(xué)計量氧化劑。該反應(yīng)通常給出約80-85％ee的產(chǎn)物α-羥基酮。不直接分離出α-羥基酮，但是加入Na2S2O5水溶液以形成酮的亞硫酸氫鹽加合物。從丙酮水混合物中結(jié)晶出外消旋亞硫酸氫鹽加合物。通過過濾除去外消旋體，所得母液具有通常95-99％的對映體過量(ee)。真空除去丙酮，加入異丙醇，獲得了具有高對映體過量的結(jié)晶亞硫酸氫鹽加合物。將其用HCl和甲醇處理，使用原甲酸三甲酯作為水清除劑，獲得了酮縮二甲醇。然后使用NaOt-Bu和Me2SO4將羥基甲基化。向該反應(yīng)混合物中加入水和HCl，以約96％ee獲得了目標(biāo)α-甲氧基吡喃酮。
本文中使用了幾種縮寫、首字母縮寫和其它速記文。雖然這些術(shù)語是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，但是在總結(jié)這些術(shù)語的表中列出 實施例1 ((1R，3S)-3-異丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基]胺 步驟1-6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘
將吡咯環(huán)戊烯酸(730g，90.4wt％，2.67mmol)和二異丙基乙胺(0.93L，5.34mol)在THF(6.6L)中混合。將所得深色溶液(KF＝195mg/mL)冷卻至0℃，然后用1分鐘加入甲磺酰氯(228mL，2.94mol)，用幾分鐘將內(nèi)溫提高至13℃。移去冷卻浴，將該混合物在室溫老化4小時。將該反應(yīng)溶液冷卻至-15℃，加入四氫二氮雜萘-HCl鹽(670g，73.2wt％游離堿同等物，2.42mol)。將該溫度提高至23℃，在-25℃冷卻下用15分鐘加入另一部分二異丙基乙胺(0.93L，534mol)。將該混合物老化大于1小時，然后用5％NaHCO3(16L)稀釋。將該產(chǎn)物用乙酸乙酯(EtOAc)(16L)萃取。將有機相用水(10L)洗滌，真空濃縮，用甲醇替換EtOAc至體積為10L。分析酰胺的產(chǎn)率，為定量產(chǎn)率(1.055kg，2.45mol)。
步驟2-(1S，4S)-4-異丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二-氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊-2-烯-1-胺
向在甲醇(10L)內(nèi)的酰胺(1.055kg，2.45mol)中加入羥基胺-HCl(1kg，14.4mol)、50％羥基胺在水中的溶液(1L，16.3mol)和水(5L)。將所得漿液加熱至回流(71℃)，在該溫度下保持6小時。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，用10N NaOH將pH調(diào)節(jié)至11.0。將該反應(yīng)溶液用水(12L)稀釋，用氯苯將產(chǎn)物萃取3次(14L、13L和13L)。將有機層用相同的水(10L)洗滌一次。將含有產(chǎn)物的有機層(0.79kg(分析)，2.24mol，產(chǎn)率為92％)合并，并濃縮。將溶劑換為異丙醇(8L)。加入在IPA中的無水HCl(4.3N，1.4L，6.0mol)。將該混合物濃縮至約～2L。將所得漿液加熱至70℃，緩慢地加入正庚烷(8L)。將該漿液冷卻，在室溫老化過夜(16小時)。將該固體過濾，用20％IPA/庚烷(1.5L)洗滌，在氮氣下干燥，獲得了1.12kg HCl鹽(0.76kg游離堿同等物)，總產(chǎn)率為91％。
步驟3-(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-異丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺
將胺二鹽酸鹽(777g，552g游離堿，1.56mol)在IPAc(3L)中漿化。將該混合物在冰浴中冷卻，加入n-Bu3N(860mL，3.61mol)，然后加入異丙醇(260mL，3.40mol)。在5℃加入三乙酰氧基硼氫化鈉(724g，3.42mol)。1小時后，在1℃向該混合物中加入甲氧基吡喃酮在IPAc中的溶液(1.76L 160g/L溶液，2.17mol)。6小時后，將該混合物在飽和NaHCO3水溶液(3L)、水(8L)與EtOAc(10L)之間分配。將水相進(jìn)一步用EtOAc(15L)萃取。將合并的有機相用飽和NaHCO3(4L)萃取，用MgSO4(600g)干燥，然后濃縮。將所得油狀物溶解在CH3CN(15L)中，用庚烷(3×4L)萃取。乙腈相含有654g(1.4mol，90％)(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-異丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺真空除去溶劑，獲得了油狀物，其用于最后的氫化步驟。
步驟4-((1R，3S)-3-異丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基]胺
將步驟3的偶聯(lián)的環(huán)戊烯粗產(chǎn)物(640g)用甲醇(3.2L)稀釋，將該溶液濃縮至油狀物。用甲醇(3.2L)稀釋，將濃縮再重復(fù)2次。最后一次濃縮之后，將油狀物用甲醇(6.4L)稀釋，轉(zhuǎn)移到高壓釜中。向高壓釜中加入催化劑5％Pd/C(256g)在甲醇(1.4L)中的漿液。在25℃進(jìn)行氫化(40psi)過夜(18小時)。將該混合物在8L燒結(jié)玻璃漏斗中經(jīng)由solka floc(深度為約1.5in)過濾。將高壓釜用甲醇(5.0L)洗滌，使用該洗滌液來洗滌濾餅。將濾餅再次用甲醇(1.3L)洗滌。該順序洗滌再重復(fù)4次。通過LC分析，合并的濾液和洗滌液(總wt＝17.1kg)含有633g(分析)(產(chǎn)率為98.5％)游離堿產(chǎn)物。將濾液和洗滌液濃縮至油狀物(770g(分析)，1.634mol)。將該油狀物溶解在IPA(3.1L)中，將該溶液濃縮至棕色油狀物。用IPA(3.1L)稀釋，再重復(fù)2次濃縮。
實施例2 ((1R，3S)-3-異丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基]胺琥珀酸鹽 合成1 由苯磺酸鹽純化將得自實施例1的油狀物溶解在PA(1.54L)中，轉(zhuǎn)移到結(jié)晶燒瓶中。將IPA(2×385mL)洗滌液加到該混合物內(nèi)。將該溶液溫?zé)嶂?6℃，加入苯磺酸(283g，1.79mol)，結(jié)果導(dǎo)致溫度升至71℃。將該溶液冷卻至60℃，加入苯磺酸鹽晶種(1g)。將該稀薄的漿液老化30分鐘以形成濃厚的晶種床，然后用50分鐘加入庚烷(4.62L)。在55-65℃老化2小時后，將該漿液冷卻至室溫并保持過夜。將該漿液過濾，將濕的濾餅用2∶1庚烷/IPA(2×2.3L)洗滌。將該灰白色固體在N2/真空下干燥，獲得了苯磺酸鹽(875g，98.3wt％)，為黃褐色固體(調(diào)整產(chǎn)率為84％)。將水(11.1L)、IPAc(32L)和((1R，3S)-3-異丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基]胺苯磺酸鹽(1.645kg)加到K2CO3(6.58kg)在水(18.3L)內(nèi)的溶液中。將該混合物老化15分鐘。分離各層，將有機層用水(16L)洗滌。將((1R，3S)-3-異丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基]胺游離堿(60.5kg含有1.16kg游離堿)的IPAc溶液濃縮至油狀物。將所得油狀物用乙醇(3.785L)稀釋，再次濃縮至油狀物。將該稀釋和濃縮再重復(fù)3次。
合成琥珀酸鹽最后一次濃縮后，將油狀物用乙醇(4.055L)稀釋。然后將該乙醇溶液加熱至65℃。一次性加入琥珀酸(294g，2.48mol)，然后用10分鐘加入庚烷(530mL)。向該溶液中加入作為晶種的((1R，3S)-3-異丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基]胺琥珀酸鹽(5.8g)在庚烷(50mL)中的漿液。將所得漿液在65℃老化1小時，期間其顯著變濃厚。在晶種床老化結(jié)束時，用1.5小時加入庚烷(7.54L)。將該漿液在65℃老化2小時，然后讓其冷卻至室溫并保持過夜(約9小時)。過濾該固體，用2∶1庚烷/乙醇(2×2.3L，2mL/g游離堿)洗滌，在N2流下真空干燥2小時。將濾餅打碎，進(jìn)一步用N2/真空干燥約48小時，獲得了1.328kg琥珀酸鹽(91.6％)。使用460μm篩網(wǎng)，將干燥的((1R，3S)-3-異丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基]胺琥珀酸鹽產(chǎn)物(1.328g)經(jīng)由Comil過濾，獲得了1.313g。
合成2 形成琥珀酸鹽將游離堿(3034.2g)經(jīng)由1μm管線濾器加到72L燒瓶內(nèi)，該燒瓶裝配有熱電偶、高架攪拌器、N2/真空入口和分批濃縮器，該燒瓶已經(jīng)在11.2L刻上標(biāo)記。將合并的濃縮物進(jìn)一步濃縮至約7L，使用17L EtOH以恒定體積將溶劑換為EtOH。將該溶液用EtOH稀釋至燒瓶上的11.2L標(biāo)記。釋放真空，用進(jìn)料漏斗替換分批濃縮器。加入839g琥珀酸，將該混合物溫?zé)嶂?5℃。用7分鐘加入庚烷(1.4L)。將5g晶種溶解在100mL庚烷中，并加到該混合物內(nèi)。將該稀薄的漿液老化60分鐘以形成濃厚的晶種床，然后用120分鐘加入34.9L庚烷。在65℃老化2小時后，將該漿液冷卻至室溫并保持過夜。母液的LC分析表明損失了6.5mg/mL。將該漿液過濾，把濕的濾餅用2×8L 3/1庚烷/EtOH洗滌，然后用3/1庚烷/EtOH進(jìn)行4L置換洗滌。將所得灰白色固體在濾器罐中于N2/真空下干燥，獲得了3404g黃褐色固體96.7wt％，調(diào)整產(chǎn)率為86％，有10.3％的分析損失。
琥珀酸鹽的重結(jié)晶(任選的)將12.1L EtOH加到憑視覺看上去干凈的50L燒瓶中，所述燒瓶裝配有真空入口、機械攪拌器、熱電偶和入口接合器。加入琥珀酸鹽，用4.7L EtOH洗滌。把漿液溫?zé)嶂?5℃，在靜態(tài)真空下經(jīng)由1μm管線濾器將該溶液轉(zhuǎn)移到72L燒瓶內(nèi)。當(dāng)轉(zhuǎn)移完成時，將50L燒瓶用1L EtOH洗滌，經(jīng)由管線濾器把洗滌液轉(zhuǎn)移到在72L燒瓶內(nèi)的所述混合物中。將過濾的EtOH溶液在38-44℃以25in Hg濃縮至小于＜12L，在濃縮期間琥珀酸鹽結(jié)晶。把漿液稀釋至12.1L，然后溫?zé)嶂?5℃。加入1L庚烷，然后加入14g晶種在300mL庚烷中的漿液。讓漿液在65℃老化1小時10分鐘，然后用2小時加入17.5L庚烷。讓漿液在65℃老化2小時，然后冷卻至室溫并保持過夜(約13小時)。把漿液過濾以收集固體，將濾餅用2∶1庚烷∶乙醇5.4L漿洗液洗滌，然后用5.4L置換洗滌液和5.4L漿洗液洗滌。將濾餅通過在真空下通入N23小時來進(jìn)行干燥，然后將濾餅打碎，并用N2/真空進(jìn)一步干燥約48小時。干燥完成后，將整批產(chǎn)物在置于纖維桶內(nèi)的雙聚合袋中貯存以等待研磨。總共獲得了3.018kg琥珀酸鹽(產(chǎn)率為93.9％)。
實施例3 (1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸步驟1-(1R，4S)-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯
將固體(1R，4S)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸(1.0kg，7.72mol)溶解在MeOH(3.0L)中。把該漿液冷卻至0-5℃。用2小時滴加亞硫酰氯(0.576L，7.92mol)，同時將溫度保持在＜20℃。在亞硫酰氯的加入完成后，移去冷卻浴，將該反應(yīng)混合物在20℃老化1-2小時。然后用1-2小時將該產(chǎn)物混合物滴加到IPAc(22.5L)中，由此產(chǎn)物作為鹽酸鹽直接從溶液中結(jié)晶出來。將該混合物過濾，真空干燥過夜，獲得了該氨基環(huán)戊烯甲酯鹽酸鹽(1081g，產(chǎn)率為77％)。
步驟2-(1R，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯
在氮氣氛下于20℃，將固體氨基環(huán)戊烯甲酯鹽(1.076kg，6.059mol)溶解在MeOH(3L，2M)中。加入二異丙基乙胺(DIEA，0.78kg，6.059mol)，然后加入丙酮基丙酮(0.711kg，6.241mol)。該混合物具有放熱，使得溫度升至32-35℃。然后將該反應(yīng)混合物在25℃老化16小時。將該混合物用IPAc(9-10L)稀釋，用10％NH4Cl(2×3L)和5％鹽水(2×3L)洗滌。將該IPAc混合物用硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮至油狀物。使用THF(3L)作為沖洗液，將該混合物再次濃縮至油狀物。將該對客氣敏感的吡咯-保護(hù)的氨基環(huán)戊烯甲酸酯(1189g，產(chǎn)率為92％)在氮氣氛下于5-7℃貯存直至開始烷基化步驟。
步驟3-(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯
在-20℃，將溶解在THF(1.2L)中的該吡咯甲酯(1189g)用40分鐘滴加到1M六甲基乙硅氮烷鋰(lithium hexamethyldisilazide)(LHMDS)在THF內(nèi)的溶液(8.65L，8.650mol)中。將該混合物老化30分鐘，用1小時加入2-碘丙烷。將該混合物老化1小時，然后用2小時溫?zé)嶂?0℃，在20℃老化1-2小時直至HPLC表面反應(yīng)完全(＜0.5％原料)。將該混合物加到6％NH4Cl溶液(10L)中。加入IPAc(20L)，并分離各層。將有機層用6％NH4Cl水溶液(10L)、5％鹽水(2×10L)洗滌，濃縮至油狀物。將該對空氣敏感的烷基化吡咯甲酯(1419g，產(chǎn)率為98％)在氮氣氛下于5-7貯存直至進(jìn)行皂化。
步驟4-(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸
將該烷基化吡咯甲酯(1.38kg，5.197mol)溶解在MeOH(7.7L)中。加入DI水(2.5L)，然后加入10N NaOH(2.08L，20.786mol)。然后將該混合物在65℃加熱16小時。將該混合物冷卻至10℃。通過用濃鹽酸把pH調(diào)節(jié)至4.5來讓產(chǎn)物結(jié)晶。把該漿液老化1小時，向該混合物中加入DI水(15L)。把漿液在20-25℃老化18小時。將該固體過濾，用10％MeOH/DI水洗滌，在真空烘箱中干燥(40-50℃，25-26”Hg)，獲得了烷基化吡咯環(huán)戊烯酸(1223g，產(chǎn)率為95％)。
實施例4 3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘 步驟1-N-[3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亞丙-2-烯基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽(CF3DT)
在4℃，用1小時將三氯氧化磷(1.1L，11.8mol)加到二甲基甲酰胺(2.6L)中，讓該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃。用6分鐘加入3，3，3-三氟丙酸(TFPA)(771g，6.02mol)。然后將該反應(yīng)混合物在50-60℃老化4小時，之后讓其冷卻至室溫。將TFPA/POCl3/DMF反應(yīng)混合物加到5L進(jìn)料漏斗中。將該反應(yīng)燒瓶用DMF，3×75mL洗滌，液把洗滌液轉(zhuǎn)移到5L進(jìn)料漏斗中。在4℃冷卻下，把六氟磷酸(980mL，60wt％水溶液)加到水(7.1L)。緩慢地加入氫氧化鈉(5N，2.0L)，同時將內(nèi)溫保持在15℃以下。然后將該溶液冷卻至0℃。把氫氧化鈉(5N)加到2L進(jìn)料漏斗中，同時以使得內(nèi)溫保持在5℃以下的速度加入TFPA/POCl3/DMF反應(yīng)混合物，pH從3.05變?yōu)?.6(在加入大部分期間pH約為3.2)。然后將所得黃色漿液在約0℃老化60分鐘。將固體過濾，用冰冷的水(2×4.0L)漿洗，之后在真空下用N2流干燥?？偣搏@得了1.785kg(87％)CF3DT(文那米定堿鎓鹽)。
步驟2-N-(叔丁氧基羰基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘
在-12℃，用45分鐘將在THF(2.72L)中的N-BOC-4-哌啶酮(672g)加到二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(LHMDS)(3.55L，1.0M在THF中的溶液)在THF(3.7L)中的溶液。讓該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。?0分鐘將該混合物加到CF3DT(1.17kg)在THF(5.45L)內(nèi)的冷卻至-24℃的漿液中。然后將該反應(yīng)混合物在約-20℃老化2小時。用3分鐘加入乙酸(295mL)。用1小時15分鐘將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃，一次性加入乙酸銨(741g)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?4℃，在該溫度下老化2小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用水(15.4L)和甲基環(huán)己烷(15.4L)稀釋。攪拌該混合物，停止攪拌，分離各層以沉降。除去下面的水層，將有機層用2M檸檬酸水溶液(6.2L)洗滌。攪拌并且分離各層之后，有機層(總重量＝19.8kg)的LC分析表面，獲得了617g(產(chǎn)率為64％)BOC二氮雜萘。
步驟3-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘
將得自上面的二氮雜萘形成的含有N-(叔丁氧基羰基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘的有機層(總重量為34.2，含有989g BOC二氮雜萘)濃縮至油狀物。將殘余物用甲醇(6L)稀釋，將溶液濃縮至油狀物。向殘余物中加入甲醇(6L)，將該溶液濃縮至2.3L。將該溶液用甲醇稀釋至體積為7.3L，加入4.58M HCl在IPA中的溶液(3.6L)。將該溶液加熱至55℃，老化1小時。冷卻至室溫后，加入水(5L)。然后小心地加入K2CO3(2.28kg)在水(5L)中的溶液(pH＝10)。將該混合物用IPAc(3×10L)萃取。有機萃取液含有601g(91％)脫保護(hù)的二氮雜萘。將合并的有機層濃縮，把殘余物用IPA(6L)稀釋，并再濃縮。將所得油狀物用IPA(6L)稀釋，將該溶液濃縮至總體積為約2L。將該溶液經(jīng)由燒結(jié)玻璃漏斗過濾，用IPA(3×1L)洗滌。將合并的濾液和洗滌液濃縮至約0.5，然后用IPA(1.95L)稀釋。將該溶液加熱至60℃，用40分鐘加入HCl在IPA中的溶液(790mL，滴定測得為4.33M)。在加入期間，固體的形成變得明顯。用30分鐘加入庚烷(2.75L)，然后停止加熱，讓漿液冷卻至室溫并保持過夜。再加入HC1/IPA(80mL)和庚烷(2×1.38L)。將固體過濾，用2∶1庚烷/IPA(3×550mL)洗滌，在氮氣流下真空干燥，獲得了678.8g 3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘(497g，73.2％重量的游離堿)，由BOC二氮雜萘計的產(chǎn)率為75％。
實施例5 (3R)-3-甲氧基四氫-4H-吡喃-4-酮 步驟1-四氫-4H-吡喃-4-酮向裝配有機械攪拌器、熱電偶和氮氣入口的22L圓底燒瓶內(nèi)進(jìn)料四氫-4H-吡喃-4-酮(3.00kg，30.0mol)和原甲酸三丙酯(5.70kg，30.0mol)。將用于該進(jìn)料的泵用氯苯(300mL)沖洗，把沖洗液加到該燒瓶內(nèi)。將所得溶液在冰浴中冷卻至5℃。一次性加入之前依次用DI水和丙醇洗滌并干燥的Amberlyst-15(60g)。將該混合物在室溫攪拌16小時。這提供了2的溶液(GC)。將該混合物在真空下(75mm Hg)濃縮。通過經(jīng)由solka floc墊過濾來除去固體，將濾餅用MTBE(2L)洗滌。將濾液用MTBE(26L)稀釋，依次用飽和NaHCO3水溶液(24L)和水(2×16L)萃取。將有機相在真空(500mmHg)下濃縮以除去MTBE。當(dāng)內(nèi)溫達(dá)到44℃以后，加入氯苯(3L)。使用填充柱繼續(xù)進(jìn)行蒸餾，蒸餾速度使得蒸氣溫度保持在約85-90℃。定期加入氯苯，以保持恒定體積。總共使用15L。在蒸餾期間，將該混合物的溫度保持在122-125℃。16小時后，GC分析表明轉(zhuǎn)化比例＞9∶1。將真空升至50mm Hg，把該反應(yīng)蒸餾，獲得3(3.13kg，產(chǎn)率為73％)與氯苯的53wt％溶液。
步驟2-3，4-二羥基-四氫-2-H-吡喃-4-磺酸，鈉鹽向裝配有機械攪拌器、氮氣入口和熱電偶的50L圓底燒瓶內(nèi)進(jìn)料丙酮(12.7L)和水(1.28L)。向溶劑中依次加入氫化奎尼定-1，4-酞嗪二基二醚(DHQD2PHAI，54.8g，0.070mol)、鋨酸鉀脫二合物(12.95g，0.035mol)和4-甲基嗎啉N-氧化物一水合物(NMO，1.078kg，7.74mol)，將所得溶液冷卻至0℃。用7小時加入該丙基烯醇醚(1.85kg，54wt％溶液，7.03mol)，同時將反應(yīng)溫度保持在約0℃。加入新制備的Na2S2O5(802g，4.22mol)與水(5.63L)的溶液，然后加入冰醋酸(1.2L)。在室溫老化16小時后，通過過濾除去固體，將濾液真空濃縮以除去丙酮。用3.5小時加入異丙醇(28L)，獲得無色漿液。在玻璃料上收集固體，用異丙醇(6L)洗滌，在真空烘箱中干燥，獲得了958g 92wt％(分離后的產(chǎn)率為57％)產(chǎn)物，其是97.2％ee。
步驟3-4，4-二甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇向裝配有機械攪拌器、5L進(jìn)料漏斗、氮氣入口和熱電偶的22L圓底燒瓶中進(jìn)料亞硫酸氫鹽加合物(893g 92wt％固體，4.06mol)、MeOH(8.1L)和原甲酸三甲酯(948g，8.93mol)。將所得漿液溫?zé)嶂?0℃，用40分鐘經(jīng)由進(jìn)料漏斗加入1.89M HCl在MeOH中的溶液(2.48L，4.69mol)。將該漿液冷卻至7℃，以緩慢液流方式加入50wt％NaOH(340mL)。在玻璃料上收集固體，使用總共12L攪拌將濾液中的溶劑換為甲苯。將該混合物濃縮至約3L，然后通過過濾除去固體，用THF(2L)洗滌濾餅。獲得了含有577g產(chǎn)物(3.56mol，在5.33L中，產(chǎn)率為88％，97.5％ee)的溶液。步驟4-(3R)-3-甲氧基四氫-4H-吡喃-4-酮向裝配有熱電偶、氮氣入口和進(jìn)料漏斗的22L圓底燒瓶中進(jìn)料6的溶液(3.56mol，在5.33L中)和THF(5.8L)。溶液的KF表明存在1.11摩爾水。一次性加入NaOt-Bu(494g，5.14mol)，獲得了澄清的黃色溶液。將燒瓶浸入在冰浴中，用20分鐘加入Me2SO4(737g，5.84mol)，把內(nèi)溫保持在36℃以上。移去冷卻浴，將該反應(yīng)混合物老化4小時，獲得了粗產(chǎn)物溶液。加入水(1.5L)，然后加入2N HCl(840mL)。該兩相混合物的表觀pH為0.6。在室溫保持20小時后，加入NaHCO3(497g)，將該混合物用IPAc(4×5L)萃取。將合并的有機相濃縮，用玻璃料除去殘余固體，獲得了產(chǎn)物的溶液(429g，在2.635kg溶液中，d＝0.914，149g/L，產(chǎn)率為93％，97.2％ee)。
雖然已經(jīng)描述了本發(fā)明，并且用其一些特定的具體實施方案對其進(jìn)行了舉例說明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在不背離本發(fā)明實質(zhì)和范圍的情況下，可以做出不同的適應(yīng)性變化、改變、修飾、取代、刪除或加入操作和方案。例如，對于任何適應(yīng)癥，在采用上述本發(fā)明化合物時，除了本文給出的具體劑量之外的有效劑量可以是適用的，這是被治療哺乳動物的反應(yīng)性的變化的結(jié)果。同樣，所觀測到的特定藥理反應(yīng)可根據(jù)所選擇的具體活性化合物或者是否存在藥物載體以及所采用的制劑類型和給藥方式而改變，并且這樣的預(yù)計的結(jié)果改變或不同是根據(jù)本發(fā)明的目的和實施。因此，本發(fā)明應(yīng)當(dāng)由權(quán)利要求書的范圍來限定，并且權(quán)利要求書應(yīng)當(dāng)做盡可能合理的寬地解釋。
權(quán)利要求
1.制備(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-異丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺的方法，所述方法包括以下步驟
(1)將(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸與3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘反應(yīng)；
(2)用羥基胺處理6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘；和(3)將(1S，4S)-4-異丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊-2-烯-1-胺與(3R)-3-甲氧基四氫-4H-吡喃-4-酮偶聯(lián)。
2.制備((1R，3S)-3-異丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基]胺的方法，所述方法包括以下步驟
(1)將(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸與3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘反應(yīng)；
(2)用羥基胺處理6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘；
(3)將(1S，4S)-4-異丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊-2-烯-1-胺與(3R)-3-甲氧基四氫-4H-吡喃-4-酮偶聯(lián)；和
(4)將(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-異丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺氫化。
3.制備((1R，3S)-3-異丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基]胺琥珀酸鹽的方法，所述方法包括以下步驟
(1)將(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸與3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘反應(yīng)；
(2)用羥基胺處理6-{[(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-基]羰基}-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘；
(3)將(1S，4S)-4-異丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊-2-烯-1-胺與(3R)-3-甲氧基四氫-4H-吡喃-4-酮偶聯(lián)；
(4)將(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-異丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺氫化；和
(5)將((1R，3S)-3-異丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基]胺與琥珀酸接觸。
4.制備(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸的方法，所述方法包括以下步驟
(1)將(1R，4S)-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸與MeOH和亞硫酰氯反應(yīng)；
(2)將(1R，4S)-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯與乙酰丙酮反應(yīng)；
(3)將所述(1R，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯與2-碘丙烷反應(yīng)；和
(4)將所述(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯與NaOH和MeOH反應(yīng)。
5.制備下式所示化合物的方法
所述方法包括以下步驟
(1)將(1R，4S)-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸與MeOH和亞硫酰氯反應(yīng)；
(2)給(1)的產(chǎn)物加上保護(hù)基(P.G.1)以形成
(3)將步驟(2)的產(chǎn)物與2-碘丙烷反應(yīng)以形成
和
(4)將步驟(3)的產(chǎn)物與NaOH和MeOH反應(yīng)。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述保護(hù)基選自叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、烷氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯甲酰基、甲酰基、三氟乙?；⒁阴；?、2-硝基苯磺?；?、4-硝基苯磺?；?，4-二硝基苯磺酰基、芐基、三苯基甲基和各種亞胺(包括二苯基亞甲基亞胺)。
7.制備3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘的方法，所述方法包括以下步驟
(1)將3，3，3-三氟丙酸與POCl3、DMF、NaPF6和堿反應(yīng)；
(2)將CF3DT與保護(hù)的哌啶酮反應(yīng)；和
(3)將N-(保護(hù)基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘在HCl和甲醇存在下反應(yīng)。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述保護(hù)基選自叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、烷氧基羰基、烯丙氧基羰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、2，4-二硝基苯磺?；?、苯甲?；?、乙?；?、甲?；?、三氟乙?；?、N-芐基和三苯基甲基。
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述保護(hù)基是叔丁氧基羰基(BOC)。
10.制備(3R)-3-甲氧基四氫-4H-吡喃-4-酮的方法，所述方法包括以下步驟
(1)將四氫-4H-吡喃-4-酮與原甲酸三丙酯和氯苯反應(yīng)；
(2)將4-丙氧基四氫-2H-吡喃-乙烯在丙酮、水、氫化奎尼定-1，4-酞嗪二基二醚(DHQD2PHAI)、鋨酸鉀二水合物和4-甲基嗎啉N-氧化物一水合物(NMO)存在下反應(yīng)；
(3)將3，4-二羥基四氫-2H-吡喃-4-磺酸鈉鹽與甲醇和原甲酸三甲酯在酸存在下反應(yīng)；和
(4)將4，4-二甲氧基四氫-2H-吡喃-3-醇在THF、NaOt-Bu、Me2SO4和酸存在下反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于制備((1R，3S)-3-異丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基]胺及其琥珀酸鹽的高效率合成。本發(fā)明還提供了用于制備中間體(3R)-3-甲氧基四氫-4H-吡喃-4-酮；(1S，4S)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸；和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘；以及用于制備前體(3S，4S)-N-((1S，4S)-4-異丙基-4-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊-2-烯-1-基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺的高效率合成。本發(fā)明還涉及((1R，3S)-3-異丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-二氮雜萘-6(5H)-基]羰基}環(huán)戊基)[(3S，4S)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基]胺琥珀酸鹽的優(yōu)良特性。
文檔編號C07C311/20GK101160286SQ200480031591
公開日2008年4月9日 申請日期2004年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月27日
發(fā)明者D·柴, F·弗萊茨, 敏 葛, S·赫爾納, G·亞瓦迪, M·詹森, R·拉森, W·李, D·納爾遜, E·蘇米加拉, 楊立虎, 周昌友 申請人:默克公司