專利名稱：不對(duì)稱脲化合物和通過(guò)用其作催化劑的不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)制備不對(duì)稱化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作不對(duì)稱合成用催化劑的新型不對(duì)稱脲化合物。本發(fā)明還進(jìn)一步涉及不對(duì)稱化合物的制備方法，該方法的特征在于實(shí)施用該不對(duì)稱脲化合物作催化劑的不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)。
背景技術(shù)：
利用與硝基烯烴化合物或α，β-不飽和羰基化合物等缺電子烯烴的不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)所得的不對(duì)稱化合物，可用作胺類、氨基酸、醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品添加物等的的合成中間體(參照例如美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)期刊(Journal of the American Chemical Society)，2002年，第124卷，第44號(hào)，第13097-13105頁(yè))，至今已報(bào)道了各種制備方法。
然而，其多數(shù)為需要化學(xué)計(jì)算量的不對(duì)稱試劑的方法(參照美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)期刊，2002年，第124卷，第39號(hào)，第11689-11698頁(yè))，而且，在催化劑的不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)中，其大部分要求嚴(yán)格的反應(yīng)條件、使用金屬催化劑(參照Tetrahedron，2002年，第58卷，第29號(hào)，第5773-5778頁(yè)及Synlett，2001年，特別號(hào)，第879-887頁(yè))，無(wú)論成本還是操作均缺乏效率、且在環(huán)境方面存在問(wèn)題。
不使用金屬催化劑的催化劑的不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)，雖然已經(jīng)報(bào)告了使用L-脯氨酸為催化劑的硝基烯烴化合物的麥克爾反應(yīng)(參照Synlett，2002年，第1卷，p26-28)，然而其立體選擇性低，不能令人滿意。
進(jìn)一步，還報(bào)告了使用包括錳鹽和不對(duì)稱配體的不對(duì)稱催化劑制備硝基烯烴化合物的麥克爾反應(yīng)(參照美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)期刊，1999年，第121卷，第43號(hào)，p10215-10216)。雖然該方法實(shí)現(xiàn)了較高的立體選擇性，然而存在不適用于叔碳等體積龐大的親核試劑等制約。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明致力于解決存在于傳統(tǒng)不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)中的上述課題，其目的在于提供非金屬的不對(duì)稱催化劑，該催化劑使高收率且高立體選擇的不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)得以實(shí)現(xiàn)，進(jìn)一步通過(guò)開發(fā)使用該不對(duì)稱催化劑的不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)，提供可用作胺類、氨基酸、醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品添加物等的合成中間體的不對(duì)稱化合物的與傳統(tǒng)相比更有利的制備方法。
本發(fā)明者為了解決上述課題，著眼于作為共軛加成反應(yīng)的非金屬不對(duì)稱催化劑的化合物，進(jìn)行了深入研究，所述化合物中活化缺電子烯烴的酸性部位與活化親核試劑的堿性部位同時(shí)結(jié)合于光學(xué)活性部位(scaffold)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了新型的不對(duì)稱脲化合物，最終實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明。
即，本發(fā)明內(nèi)容如下。
(1)通式(I)所示化合物(以下也稱為不對(duì)稱脲化合物(I))或其鹽 式中，X表示氧原子或硫原子；C*和C**分別獨(dú)立表示不對(duì)稱碳；R1和R2相同或不同，表示可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的芳烷基或可具有取代基的芳基，或者R1和R2可與相連的氮原子一起形成可具有取代基的脂族雜環(huán)(該脂族雜環(huán)可與芳烴稠合)；R3表示可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的雜芳基；R4和R5相同或不同，表示可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的芳烷基或可具有取代基的芳基，或者R4和R5可以同其各自相連的不對(duì)稱碳一起形成可具有取代基的同素環(huán)或可具有取代基的雜環(huán)；R6和R7相同或不同，表示氫原子或可具有取代基的低級(jí)烷基。
(2)上述(1)記載的不對(duì)稱脲化合物(I)或其鹽，其中X為硫原子。
(3)上述(1)或(2)記載的不對(duì)稱脲化合物(I)或其鹽，其中R4和R5與R4和R5各自結(jié)合的不對(duì)稱碳一起形成環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷或環(huán)己烷。
(4)上述(3)記載的不對(duì)稱脲化合物(I)或其鹽，其中R4和R5與R4和R5各自結(jié)合的不對(duì)稱碳一起形成環(huán)己烷、且R6和R7為氫原子。
(5)上述(4)記載的不對(duì)稱脲化合物(I)或其鹽，其中C*和C**的絕對(duì)立體構(gòu)型均為S型或均為R型。
(6)通式(IV)所示化合物(以下也稱為不對(duì)稱化合物(IV))或其鹽的制備方法 (式中，C***表示不對(duì)稱碳，其他各記號(hào)表示與下述相同的含義。)該方法的特征在于在上述(1)-(5)任一項(xiàng)記載的不對(duì)稱脲化合物(I)或其鹽存在下，使通式(III)所示親核試劑(以下也稱為親核試劑(III))與通式(II)所示化合物(以下也稱為化合物(II))或其鹽進(jìn)行共軛加成，通式(II)
[式中，R8、R9和R10相同或不同，分別獨(dú)立表示氫原子、可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的雜芳基或可具有取代基的雜原子或吸電子基團(tuán)，或者R9和R10可以與R9和R10各自連接的碳原子一起形成可具有取代基的同素環(huán)或可具有取代基的雜環(huán)(但是，R8和R9表示相同基團(tuán)的情況不行)；EWG表示選自硝基、氰基、-COR11、-SO2R12、-COOR13和-PO(OR14)(OR15)(這里，R11、R12、R13、R14和R15相同或不同，分別獨(dú)立表示氫原子、可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的雜芳基。)的吸電子基團(tuán)。但是，R11和R8或者R11和R10可以分別與其相連的碳原子一起形成含有可具有取代基的吸電子基團(tuán)的同素環(huán)。]通式(III)H-Nu(III)[式中，Nu表示-CR16(COR17)(COR18)、-OR19、-SR20、-NR21R22、-C(NO2)R23R24(這里，R16表示氫原子、鹵素原子、具有取代基的雜原子、可具有取代基的低級(jí)烷基或可具有取代基的芳基；R17和R18相同或不同，表示氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、一低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；R16和R17可以與各自相連的碳原子一起形成可具有取代基的同素環(huán)或可具有取代基的雜環(huán)(該同素環(huán)和雜環(huán)可與芳烴稠合。)；R19、R20、R21、R22、R23和R24相同或不同，分別獨(dú)立表示氫原子、可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的雜芳基，或者R21和R22可與其各自連接的氮原子一起形成可具有取代基的脂族雜環(huán)。)或疊氮基。](7)上述(6)記載的制備方法，其中Nu為-CR16(COR17)(COR18)、-OR19、-SR20、-NR21R22、-C(NO2)R23R24(這里，R16表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基的低級(jí)烷基或可具有取代基的芳基；R17和R18相同或不同，表示氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、一低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；R19、R20、R21、R22、R23和R24相同或不同，分別獨(dú)立表示氫原子、可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的雜芳基、或者R21和R22可以與相連的氮原子一起形成可具有取代基的脂族雜環(huán)。)或疊氮基。
(8)上述(6)或(7)記載的制備方法，其中EWG所示吸電子基團(tuán)為硝基。
(9)上述(6)-(8)任一項(xiàng)記載的制備方法，其中R8和R10為氫原子，且R9為可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的雜芳基。
(10)上述(6)-(9)任一項(xiàng)記載的制備方法，其中親核試劑(III)用HCR16(COR17)(COR18)表示，式中各記號(hào)代表與上述相同的含義。
(11)上述(10)記載的制備方法，其中R16為氫原子、可具有取代基的低級(jí)烷基、鹵素原子或具有取代基的雜原子，且R17和R18為相同或不同的低級(jí)烷氧基。
(12)上述(11)記載的制備方法，其中R16為氫原子、甲基、氯原子、甲氧基或叔丁氧基羰基氨基，且R17和R18為甲氧基或乙氧基。
(13)上述(10)記載的制備方法，其中R16和R17與R16和R17各自連接的碳原子一起形成可具有取代基的同素環(huán)，該同素環(huán)可與芳烴稠合。
(14)上述(13)記載的制備方法，其中同素環(huán)為1，2，3，4-四氫化萘-1-酮。
(15)上述(6)-(14)任一項(xiàng)記載的制備方法，其特征為在選自甲苯和二氯甲烷的至少一種溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
(16)上述(6)-(14)任一項(xiàng)記載的制備方法，其特征為在無(wú)溶劑下進(jìn)行反應(yīng)。
發(fā)明詳述以下，詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。
首先，定義本說(shuō)明書所用的各記號(hào)。
本發(fā)明中的烷基，只要不帶詞頭(例如，異、新、仲、叔等)，則都為直鏈狀，例如如果單單只是丙基，則是指直鏈狀的丙基。
R16中所示“鹵素原子”為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，優(yōu)選為氯原子或溴原子。
R17和R18中所示“低級(jí)烷基”為碳原子數(shù)1-12的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等，優(yōu)選為甲基、乙基或丙基。
R17和R18中所示“低級(jí)烷氧基”是烷基部分為如上定義的“低級(jí)烷基”的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基等，優(yōu)選為甲氧基或乙氧基。
R17和R18中所示“一低級(jí)烷基氨基”是烷基部分為如上定義的“低級(jí)烷基”的一烷基氨基，例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-異丙基氨基、N-丁基氨基、N-異丁基氨基、N-仲丁基氨基、N-叔丁基氨基、正戊基氨基、N-異戊基氨基、N-新戊基氨基、N-己基氨基、N-庚基氨基、N-辛基氨基、N-壬基氨基、N-癸基氨基、N-十一烷基氨基、N-十二烷基氨基等。
R17和R18中所示“二低級(jí)烷基氨基”是烷基部分為如上定義的、相同或不同的“低級(jí)烷基”的二烷基氨基，例如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二異丙基氨基、N，N-二丁基氨基、N，N-二異丁基氨基、N，N-二仲丁基氨基、N，N-二叔丁基氨基、N，N-二戊基氨基、N，N-二異戊基氨基、N，N-二新戊基氨基、N，N-二己基氨基、N，N-二庚基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-甲基-N-異丙基氨基、N-甲基-N-丁基氨基、N-甲基-N-異丁基氨基、N-甲基-N-仲丁基氨基、N-甲基-N-叔丁基氨基、N-甲基-正戊基氨基、N-甲基-N-異戊基氨基、N-甲基-N-新戊基氨基、N-甲基-N-己基氨基、N-甲基-N-庚基氨基、N-甲基-N-辛基氨基、N-甲基-N-壬基氨基、N-甲基-N-癸基氨基、N-甲基-N-十一烷基氨基、N-甲基-N-十二烷基氨基等。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R20、R21、R22、R23和R24中所示“可具有取代基的低級(jí)烷基”的“低級(jí)烷基”，其例子有與上述定義的“低級(jí)烷基”相同的烷基。
該低級(jí)烷基在可取代的位置上可具有取代基，這種取代基的例子有低級(jí)烷氧基(例如與上述定義的基團(tuán)相同的基團(tuán))、一低級(jí)烷基氨基(例如與上述定義基團(tuán)相同的基團(tuán))、二低級(jí)烷基氨基(例如與上述定義基團(tuán)相同的基團(tuán))、鹵素原子(例如與上述定義原子相同的原子)、硝基、氰基、-COOR25(這里，R25表示與上述定義相同的低級(jí)烷基)等。對(duì)該取代基的數(shù)量沒(méi)有特別限定，優(yōu)選為1-3個(gè)，在2個(gè)以上的情況下，可為相同或不同的取代基。
R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R20、R21、R22、R23和R24中所示“可具有取代基的芳基”的“芳基”，為碳原子數(shù)6-20的芳基，例如苯基、1-或2-萘基、聯(lián)苯基、聯(lián)萘基等。
該芳基在可取代的位置上可具有取代基，這種取代基的例子有低級(jí)烷基(例如與上述定義基團(tuán)相同的基團(tuán))、低級(jí)烷氧基(例如與上述定義基團(tuán)相同的基團(tuán))、一低級(jí)烷基氨基(例如與上述定義基團(tuán)相同的基團(tuán))、二低級(jí)烷基氨基(例如與上述定義基團(tuán)相同的基團(tuán))、鹵素原子(例如與上述定義原子相同的原子)、鹵代烷基(1個(gè)或2個(gè)以上鹵素原子取代的低級(jí)烷基，例如三氟甲基)、硝基、氰基、-COOR25(這里，R25表示與上述相同的含義)等。對(duì)該取代基的數(shù)量沒(méi)有特別限定，優(yōu)選為1-3個(gè)，在2個(gè)以上的情況下，可為相同或不同的取代基。
R3中所示“可具有取代基的芳基”的“取代基”，優(yōu)選烷基、鹵代烷基、硝基、氰基、-COOR25(這里，R25表示與上述相同的含義)等，特別優(yōu)選鹵代烷基等。
R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R19、R20、R21、R22、R23和R24中所示“可具有取代基的芳烷基”的“芳烷基”，為上述定義“芳基”在上述定義“低級(jí)烷基”的任意位置上取代而形成的芳烷基，例如芐基、1-或2-苯乙基、1-、2-或3-苯丙基、1-或2-萘基甲基、二苯甲基、三苯甲基等。
該芳烷基在可取代的位置上可具有取代基，這種取代基的例子有與上述“可具有取代基的芳基”所示取代基相同的取代基。對(duì)該取代基的數(shù)量沒(méi)有特別限定，優(yōu)選為1-3個(gè)，在2個(gè)以上的情況下，可為相同或不同的取代基。
R3、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R19、R20、R21、R22、R23和R24中所示“可具有取代基的雜芳基”的“雜芳基”，其例子有除碳原子外，還含有1-3個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的具有芳香性的5-10元雜環(huán)基及其稠合雜環(huán)基等。例如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、2-、4-或5-唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異唑基、3-、4-或5-異噻唑基、1，2，4-三唑-1、3、4或5-基、1，2，3-三唑-1、2或4-基、1H-四唑-1或5-基、2H-四唑-2或5-基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基等。
該雜芳基在可取代的位置上可具有取代基，這種取代基的例子有與上述“可具有取代基的芳基”所示取代基相同的取代基。對(duì)該取代基的數(shù)量沒(méi)有特別限定，優(yōu)選為1-3個(gè)，在2個(gè)以上的情況下，可為相同或不同的取代基。
R3中所示“可具有取代基的雜芳基”的“取代基”，優(yōu)選烷基、鹵代烷基、硝基、氰基、-COOR25(這里，R25表示與上述相同的含義)等。
R8、R9和R10中所示“可具有取代基的雜原子”的“雜原子”，其例子有氮原子、氧原子、硫原子等。
所述可含有雜原子的取代基，其例子有上述定義的“可具有取代基的低級(jí)烷基”、“可具有取代基的芳烷基”、“可具有取代基的芳基”、“可具有取代基的雜芳基”等。
R16中所示“具有取代基的雜原子”的“雜原子”，其例子有氮原子、氧原子、硫原子等。
所述含有雜原子的取代基，其例子有上述定義的“可具有取代基的低級(jí)烷基”、“可具有取代基的芳烷基”、“可具有取代基的芳基”、“可具有取代基的雜芳基”、-COOR26、-COR27、-SO2R28(這里，R26、R27和R28相同或不同，分別獨(dú)立表示與上述定義相同的低級(jí)烷基)等。
R1和R2可與相連的氮原子一起形成的“可具有取代基的脂族雜環(huán)”的“脂族雜環(huán)”是含有碳原子和至少一個(gè)氮原子，除此之外還可含有1-3個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的5-10元脂族雜環(huán)，例如吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪等。
該脂族雜環(huán)可與芳烴稠合，這種芳烴的例子有苯、萘、聯(lián)苯、聯(lián)萘等。
該脂族雜環(huán)在可取代的位置上可具有取代基，這種取代基的例子有與上述“可具有取代基的芳基”中所示取代基相同的取代基。對(duì)該取代基的數(shù)量沒(méi)有特別限定，優(yōu)選為1-3個(gè)，在2個(gè)以上情況下，可為相同或不同的取代基。
R21和R22可與相連的氮原子一起形成的“可具有取代基的脂族雜環(huán)”，其例子與上述相同。
R4和R5可與各自連接的不對(duì)稱碳一起形成的“可具有取代基的同素環(huán)”的“同素環(huán)”，其例子有含有不對(duì)稱脲化合物(I)的C*和C**所示不對(duì)稱碳、碳原子數(shù)3-7的環(huán)烷烴(例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷等)、或碳原子數(shù)4-7的環(huán)烯烴(例如環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯等)，優(yōu)選為環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷等，更優(yōu)選為環(huán)己烷等。
R4和R5可與各自連接的不對(duì)稱碳一起形成的“可具有取代基的雜環(huán)”的“雜環(huán)”，其例子有含有不對(duì)稱脲化合物(I)的C*和C**所示不對(duì)稱碳、且除碳原子外含有1-3個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的5-10元雜環(huán)，例如四氫吡喃、四氫呋喃、吡咯烷、哌啶等。
該“同素環(huán)”和“雜環(huán)”，進(jìn)一步可與芳烴(例如苯、萘、聯(lián)苯、聯(lián)萘等)稠合。
該“同素環(huán)”或“雜環(huán)”在可取代的位置上可具有取代基，這種取代基的例子有與上述“可具有取代基的芳基”所示取代基相同的取代基。對(duì)該取代基的數(shù)量沒(méi)有特別限定，優(yōu)選為1-3個(gè)，在2個(gè)以上的情況下，可為相同或不同的取代基。
R16和R17可與各自連接的碳原子一起形成的“可具有取代基的同素環(huán)”的“同素環(huán)”，其例子有用氧取代、碳原子數(shù)3-7個(gè)的環(huán)烷酮(例如環(huán)丙酮、環(huán)丁酮、環(huán)戊酮、環(huán)己酮、環(huán)庚酮等)，或碳原子數(shù)4-7個(gè)的環(huán)烯酮(例如環(huán)丁烯酮、環(huán)戊烯酮、環(huán)己烯酮、環(huán)庚烯酮等)，優(yōu)選為環(huán)丙酮、環(huán)丁酮、環(huán)戊酮、環(huán)己酮等，更優(yōu)選為環(huán)己酮等。
R16和R17可與各自連接的碳原子一起形成的“可具有取代基的雜環(huán)”的“雜環(huán)”，其例子有被氧代具取代的、且除碳原子外含有1-3個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的5-10元雜環(huán)，例如四氫吡喃酮、四氫呋喃酮、吡咯烷酮、哌啶酮等。
該“同素環(huán)”和“雜環(huán)”，進(jìn)一步可與芳烴(例如苯、萘、聯(lián)苯、聯(lián)萘等)稠合。
該“同素環(huán)”或“雜環(huán)”在可取代的位置上可具有取代基，這種取代基的例子有與上述“可具有取代基的芳基”所示取代基相同的取代基。對(duì)該取代基的數(shù)量沒(méi)有特別限定，優(yōu)選為1-3個(gè)，在2個(gè)以上的情況下，可為相同或不同的取代基。
化合物(II)中，R9和R10與各自連接的碳原子一起形成的“可具有取代基的同素環(huán)”的“同素環(huán)”，其例子有含有化合物(II)的雙鍵、碳原子數(shù)3-7個(gè)的環(huán)烯烴(例如環(huán)丙烯、環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯等)等。
化合物(II)中，R9和R10與各自連接的碳原子一起形成的“可具有取代基的雜環(huán)”的“雜環(huán)”是含有化合物(II)的雙鍵、且除碳原子外含有1-3個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的5-10元雜環(huán)，例如5，6-二氫-2H-吡喃、3，4-二氫-2H-吡喃、2，3-或2，5-二氫呋喃、2-或3-吡咯啉、1，2，3，4-或1，2，3，6-四氫吡啶等。
該“同素環(huán)”和“雜環(huán)”，進(jìn)一步可與芳烴(例如苯、萘、聯(lián)苯、聯(lián)萘等)稠合。
該“同素環(huán)”或“雜環(huán)”在可取代的位置上可具有取代基，這種取代基的例子有與上述“可具有取代基的芳基”所示取代基相同的取代基。對(duì)該取代基的數(shù)量沒(méi)有特別限定，優(yōu)選為1-3個(gè)，在2個(gè)以上的情況下，可為相同或不同的取代基。
化合物(II)中，作為R8、R9、R10和EWG中所示“吸電子基團(tuán)”，只要是可使親核試劑(III)在化合物(II)的雙鍵上共軛加成的充分吸引該雙鍵電子的基團(tuán)，則對(duì)其沒(méi)有特別限定，其例子有硝基、氰基、-COR11、-SO2R12、-COOR13和-PO(OR14)(OR15)(這里，各記號(hào)表示與上述相同含義。)等，上述可為相同或不同基團(tuán)。R8、R9、R10優(yōu)選為硝基，EWG優(yōu)選為硝基或-COR11(R11表示與前述相同含義。)，更優(yōu)選為硝基。
化合物(II)中，EWG中所示“吸電子基團(tuán)”為-COR11(這里，記號(hào)表示與前述相同含義。)時(shí)，R11和R8或R11和R10可與各自連接的碳原子一起形成“含有可具有取代基的吸電子基團(tuán)的同素環(huán)”。
R11和R8可與各自連接的碳原子一起形成的“含有可具有取代基的吸電子基團(tuán)的同素環(huán)”的“含有吸電子基團(tuán)的同素環(huán)”，是含有羰基作為吸電子基團(tuán)、且可含有化合物(II)的雙鍵、碳原子數(shù)4-7的環(huán)烯酮(例如環(huán)丁烯酮、2-環(huán)戊烯-1-酮、2-環(huán)己烯-1-酮、2-環(huán)庚烯-1-酮等)。
R11和R10可與各自連接的碳原子一起形成的“含有可具有取代基的吸電子基團(tuán)的同素環(huán)”的“含有吸電子基團(tuán)的同素環(huán)”，是含有羰基作為吸電子基團(tuán)、碳原子數(shù)4-7的環(huán)烷酮(例如環(huán)丁酮、2-環(huán)戊酮、環(huán)己酮、環(huán)庚酮等)。
該“含有吸電子基團(tuán)的同素環(huán)”，進(jìn)一步可與芳烴(例如苯、萘、聯(lián)苯、聯(lián)萘等)稠合。
該“含有吸電子基團(tuán)的同素環(huán)”，在可取代的位置上可具有取代基，這種取代基的例子有與上述“可具有取代基的芳基”所示取代基相同的取代基。對(duì)該取代基的數(shù)量沒(méi)有特別限定，優(yōu)選為1-3個(gè)，在2個(gè)以上的情況下，可為相同或不同的取代基。
C*、C**和C***中所示“不對(duì)稱碳”具有各自獨(dú)立的絕對(duì)構(gòu)型，對(duì)此并無(wú)特別限定。為了得到具有所需立體構(gòu)型的不對(duì)稱化合物(IV)，可適當(dāng)優(yōu)選不對(duì)稱脲化合物(I)中的C*和C**的絕對(duì)構(gòu)型。
不對(duì)稱脲化合物(I)、化合物(II)和不對(duì)稱化合物(IV)可為鹽的形態(tài)。這種鹽的例子有無(wú)機(jī)酸鹽(例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等)；有機(jī)酸鹽(例如乙酸鹽、丙酸鹽、甲磺酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、草酸鹽、馬來(lái)酸鹽等)；堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)、有機(jī)堿鹽(例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽等)等。
不對(duì)稱脲化合物(I)的X優(yōu)選為硫原子。
不對(duì)稱脲化合物(I)的R4和R5，優(yōu)選為R4和R5與各自連接的不對(duì)稱碳一起形成的可具有取代基的同素環(huán)或可具有取代基的雜環(huán)；進(jìn)一步優(yōu)選為R4和R5與各自連接的不對(duì)稱碳一起形成的可具有取代基的同素環(huán)；更優(yōu)選為R4和R5與各自連接的不對(duì)稱碳一起形成的環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷或環(huán)己烷；更進(jìn)一步優(yōu)選為R4和R5與各自連接的不對(duì)稱碳一起形成的環(huán)己烷，當(dāng)R4和R5為R4和R5與各自連接的不對(duì)稱碳一起形成的環(huán)己烷時(shí)，R6和R7優(yōu)選為氫原子，這時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選C*和C**的絕對(duì)構(gòu)型均為S構(gòu)型或均為R構(gòu)型。
不對(duì)稱脲化合物(I)的R1和R2優(yōu)選為可具有取代基的低級(jí)烷基或者R1和R2與相連的氮原子一起形成的可具有取代基、可與芳烴稠合的脂族雜環(huán)，更優(yōu)選為甲基、乙基、異丙基或R1和R2與相連的氮原子一起形成的異吲哚啉基，更優(yōu)選為甲基或異丙基。
不對(duì)稱脲化合物(I)的R3優(yōu)選為可具有取代基的芳基，進(jìn)一步優(yōu)選為可具有取代基的苯基，更優(yōu)選為被鹵代烷基、硝基、氰基或-COOR25取代的苯基(這里，R25表示與上述相同含義)，更進(jìn)一步優(yōu)選為鹵代烷基所取代的苯基，還更進(jìn)一步優(yōu)選為被三氟甲基取代的苯基。
化合物(II)的EWG中所示吸電子基團(tuán)優(yōu)選為硝基、氰基、-COR11、-SO2R12、-COOR13或-PO(OR14)(OR15)(這里，各記號(hào)表示與前述相同含義。)，更優(yōu)選為硝基。
由于化合物(IV)的C***為不對(duì)稱碳，因此在化合物(II)中，R8和R9不表示相同的基團(tuán)。
化合物(II)的R8、R9和R10優(yōu)選為可具有取代基的芳基或可具有取代基的雜芳基，更優(yōu)選R8和R10為氫原子、且R9為可具有取代基的芳基或可具有取代基的雜芳基。
親核試劑(III)優(yōu)選為HCR16(COR17)(COR18)、HOR19、HSR20、HNR21R22或HC(NO2)R23R24(這里，各記號(hào)表示與前述相同含義。)，更優(yōu)選為HCR16(COR17)(COR18)(這里，各記號(hào)表示與前述相同含義。)。
親核試劑(III)為HCR16(COR17)(COR18)(這里，各記號(hào)表示與前述相同含義。)時(shí)的優(yōu)選方案為R16為氫原子、可具有取代基的低級(jí)烷基、鹵素原子或具有取代基的雜原子，更優(yōu)選為氫原子、甲基、氯原子、甲氧基或叔丁氧基羰基氨基，R17和R18為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基，更優(yōu)選為低級(jí)烷氧基，進(jìn)一步優(yōu)選為甲氧基或乙氧基。其它的優(yōu)選方案為R16和R17與各自連接的碳原子一起形成的可具有取代基的同素環(huán)(該同素環(huán)可與芳烴稠合。)，更優(yōu)選為1，2，3，4-四氫化萘-1-酮。
本發(fā)明的不對(duì)稱脲化合物(I)，可采用反應(yīng)步驟如下所示的制法(I)制備。
制法1 (式中，各記號(hào)表示與前述相同含義。)即，不對(duì)稱脲化合物(I)可通過(guò)下述反應(yīng)合成，例如在溶劑中，使通式(VI)所示異氰酸酯化合物或異硫氰酸酯化合物[以下也稱為異氰酸鹽類(VI)。]與通式(V)所示化合物[以下也稱為化合物(V)。]反應(yīng)。
制法1中，化合物(V)和異氰酸酯類(VI)的添加順序沒(méi)有特別限定，可同時(shí)或依次添加至溶劑中。
制法1中所用異氰酸酯類(VI)的用量，相對(duì)于1摩爾化合物(V)，優(yōu)選為0.5摩爾-5摩爾，更優(yōu)選為0.9摩爾-1.5摩爾。
制法1中所用溶劑只要是不阻害反應(yīng)的溶劑即可，可單獨(dú)或混合使用以下溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、氯苯、α，α，α-三氟甲苯等鹵素類溶劑、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1，4-二烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸叔丁酯、甲苯、二甲苯、乙腈等。當(dāng)使用混合溶劑時(shí)，可以以任意比例混合。
相對(duì)于1kg化合物(V)，溶劑的用量通常為1L-100L、更優(yōu)選10L-30L。
制法1的反應(yīng)溫度，通常為-78℃至100℃、優(yōu)選0℃-40℃。
反應(yīng)時(shí)間取決于所用試劑和反應(yīng)溫度，通常為1小時(shí)-10小時(shí)。
制法1所制備的不對(duì)稱脲化合物(I)，可采用常規(guī)方法分離、純化。例如將反應(yīng)液注入水中后，分液，然后洗凈有機(jī)層，減壓濃縮，或者通過(guò)濃縮反應(yīng)液，可分離出不對(duì)稱脲化合物(I)。分離后，可采用例如硅膠柱層析純化，但是并不限于該方法。
作為制法1原料的化合物(V)，可采用公知的方法(例如Tetrahedron，57，1765-1769(2001)中記載的方法)制備。例如，作為本發(fā)明優(yōu)選方案，通式(Va) (式中，各記號(hào)表示與前述相同含義。)所示化合物可采用TetrahedronLetters，41，8431-8434(2000)中記載的方法制備。
作為制法1中其他原料的異氰酸酯類(VI)，可采用公知的方法(例如，Eur.J.Org.Chem，3004-3014(2002)中記載的方法)，由R3-NH2(這里，R3表示與前述相同含義)所示胺合成，或可使用市售商品。
接下來(lái)，對(duì)采用本發(fā)明的不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)制備的不對(duì)稱化合物(IV)的制備方法(以下也簡(jiǎn)稱為本發(fā)明的制備方法。)進(jìn)行說(shuō)明。
本發(fā)明的制備方法，反應(yīng)步驟如下所示。
(式中，各記號(hào)表示與前述相同含義)即，本發(fā)明的制備方法是在例如溶劑中或無(wú)溶劑下，在不對(duì)稱脲化合物(I)存在下，使親核試劑(III)與化合物(II)共軛加成，由此制備不對(duì)稱化合物(IV)的方法。
本發(fā)明的制備方法所制備的不對(duì)稱化合物(IV)具有光學(xué)活性，其光學(xué)純度沒(méi)有特別限定，但是采用HPLC手性分析測(cè)定的對(duì)映體過(guò)量率通常為50％e.e.以上，優(yōu)選為90％e.e.以上。
本發(fā)明制備方法中的共軛加成是使親核試劑(III)加成至β位碳的反應(yīng)，所述β位碳是化合物(II)中與EWG所示吸電子基團(tuán)共軛結(jié)合的雙鍵碳中與EWG不相連的碳。
本發(fā)明的制備方法中對(duì)試劑的添加順序沒(méi)有特別限定，可分別同時(shí)或依次添加不對(duì)稱脲化合物(I)、化合物(II)和親核試劑(III)。
相對(duì)于1摩爾化合物(II)，本發(fā)明的制備方法中所用不對(duì)稱脲化合物(I)的用量?jī)?yōu)選為催化劑量，優(yōu)選如0.01摩爾-1.00摩爾、更優(yōu)選0.05摩爾-0.20摩爾。不對(duì)稱脲化合物(I)的用量若少于此范圍，則存在反應(yīng)遲緩的傾向，超過(guò)此范圍時(shí)，與用量相應(yīng)的效果降低，經(jīng)濟(jì)上存在不利的傾向。
相對(duì)于1摩爾化合物(II)，本發(fā)明的制備方法中所用親核試劑(III)的用量?jī)?yōu)選為1摩爾-10摩爾、更優(yōu)選1.2摩爾-3摩爾。親核試劑(III)的用量若少于此范圍，則存在反應(yīng)難以完結(jié)的傾向，超過(guò)此范圍時(shí)，與用量相應(yīng)的效果降低，經(jīng)濟(jì)上存在不利的傾向。
本發(fā)明的制備方法可在溶劑中進(jìn)行，也可在無(wú)溶劑下進(jìn)行。在無(wú)溶劑下進(jìn)行的情況，由于不需要溶劑，經(jīng)濟(jì)方面比較有利，且由于可提高容積效率，工業(yè)方面也有利。
本發(fā)明的制備方法中使用溶劑時(shí)，只要是不阻礙該反應(yīng)的溶劑即可，可單獨(dú)或混合使用以下溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、氯苯、α，α，α-三氟甲苯等鹵素類溶劑、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1，4-二烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸叔丁酯、甲苯、二甲苯、乙腈等。從收率和立體選擇性良好方面考慮，優(yōu)選使用甲苯或二氯甲烷。
使用混合溶劑時(shí)，可以任意比例混合。
溶劑的用量，相對(duì)于1kg化合物(II)，通常為1L-100L、更優(yōu)選10L-30L。
本發(fā)明的制備方法的反應(yīng)溫度，通常為-78℃至100℃、優(yōu)選0℃-40℃。
反應(yīng)時(shí)間取決于所用試劑或反應(yīng)溫度，通常為0.1小時(shí)-100小時(shí)。
本發(fā)明的制備方法所制備的不對(duì)稱化合物(IV)，可采用常規(guī)方法進(jìn)行分離、純化。例如將反應(yīng)液注入水中后，分液，然后洗凈有機(jī)層，減壓濃縮，或者通過(guò)濃縮反應(yīng)液，可分離不對(duì)稱化合物(IV)。分離后，可采用例如硅膠柱層析純化，但并不限于該方法。
分離、純化不對(duì)稱化合物(IV)時(shí)，可以容易地分離回收不對(duì)稱脲化合物(I)。例如由于不對(duì)稱脲化合物(I)中存在堿性的胺，因而通過(guò)在萃取操作中采用酸性水溶液(例如鹽酸、硝酸、硫酸等)進(jìn)行處理，使其作為鹽轉(zhuǎn)移至水層，可與不對(duì)稱化合物(IV)分離。中和該水溶液后，通過(guò)采用有機(jī)溶劑(例如乙酸乙酯、甲苯、氯仿、二氯甲烷等)進(jìn)行萃取，可分離回收不對(duì)稱脲化合物(I)。此外，也可采用硅膠柱層析分離回收。
上述操作所分離回收的不對(duì)稱脲化合物(I)，可在本發(fā)明的制備方法中再利用。即，由于本發(fā)明的不對(duì)稱脲化合物(I)為非金屬，不易發(fā)生在金屬催化劑等中常見(jiàn)的催化活性變差，通過(guò)回收可進(jìn)行多次再利用，經(jīng)濟(jì)上比較有利。
作為本發(fā)明制備方法的原料的不對(duì)稱脲化合物(I)，可使用例如通過(guò)上述制法1制備的化合物。
作為本發(fā)明制備方法的原料的化合物(II)，可采用公知的方法制備，例如通過(guò)下述通式(VII)所示羰基化合物和下述通式(VIII)所示活性亞甲基化合物的脫水縮合制備。
(式中，各記號(hào)表示與前述相同含義。)上述脫水縮合反應(yīng)的例子有羥醛縮合、Knoevenagel反應(yīng)、Perkin反應(yīng)等以及由這些方法演變而成的方法。
而且，作為化合物(II)優(yōu)選例的反-β-硝基苯乙烯等可獲取的物質(zhì)，可使用市售商品。
作為本發(fā)明的原料的親核試劑(III)，可采用公知的方法制備，例如可采用Tetrahedron Letters，39，8013-8016(1998)、Bull.Chem.Soc.Jpn.，61，4029-4035(1988)等中記載的方法制備。而且，作為親核試劑(III)優(yōu)選例的丙二酸二乙酯等可獲取的化合物，可使用市售商品。
本發(fā)明的制備方法所制備的不對(duì)稱化合物(IV)，可用作胺類、氨基酸、醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品添加物等的合成中間體。例如作為化合物(IV)的一個(gè)例子的(R)-3-(3-環(huán)戊基-4-甲氧基苯基)-2-乙氧基羰基-4-硝基丁酸乙酯，采用美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)期刊，2002年，第124卷，第44號(hào)，p.13097-13105記載的方法，可誘導(dǎo)生成抗抑郁藥(R)-咯利普蘭。
實(shí)施例以下舉實(shí)施例進(jìn)一步具體說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1A(R，R)-反-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[2-(N，N-二甲基氨基)環(huán)己基]硫脲 在氬氣氣氛下，將(R，R)-反-N，N-二甲基-1，2-二氨基環(huán)己烷(317mg，2.23mmol)添加至3，5-二(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯(605mg，2.23mmol)的無(wú)水四氫呋喃溶液(1.0ml)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，接下來(lái)將混合物減壓濃縮。將所得殘?jiān)捎霉枘z柱層析法(洗脫溶劑氯仿/甲醇/三乙胺＝100/5/1)純化，得到為白色無(wú)定形固體(597mg，收率65％)的標(biāo)題化合物。
D16-32.7(c0.99，CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.0(s，1H)，8.21(s，1H)，8.17(s，2H)，7.66(s，1H)，4.09(brs，1H)，2.54(brs，1H)，2.21(s，7H)，1.82(brs，1H)，1.74(brs，1H)，1.63(brd，J＝11.0Hz，1H)，1.31-1.01(m，4H)ppm；
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ178.6，142.0，130.8，130.5，130.3，130.0，126.5，124.3，122.2，120.9，120.0，115.3，65.0，55.3，45.7，31.6，24.6，24.5，21.0ppm；IR(CHCl3)ν 3402，3200，2942，2865，1528，1469，1383，1278cm-1；MS(FAB+)414(MH+，100)；元素分析，計(jì)算值(相對(duì)于C17H21F6N3S)C，49.39；H，5.12；N，10.16；F，27.57。分析值C，49.36；H，5.28；N，10.11；F，27.71。
實(shí)施例1B(R，R)-反-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[2-(N，N-二甲基氨基)環(huán)己基]脲 在氬氣氣氛下，將(R，R)-反-N，N-二甲基-1，2-二氨基環(huán)己烷(213mg，1.5mmol)添加至3，5-二(三氟甲基)苯基異氰酸酯(0.26ml，1.5mmol)的無(wú)水苯溶液(0.60ml)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，接下來(lái)將混合物減壓濃縮。將所得殘?jiān)捎霉枘z柱層析法(CHCl3/MeOH＝20/1-7/1)純化，得到為白色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
D25-35.3(c0.93，CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，8.02(s，2H)，7.51(s，1H)，6.21(d，J＝5.5Hz，1H)，3.35(ddd，J＝15.2，10.5，4.3Hz，1H)，2.28(dt，J＝3.1，10.2Hz，1H)，2.18(brs，1H)，2.15(s，6H)，1.85-1.66(m，2H)，1.63-1.52(m，1H)，1.31-0.96(m，4H)ppm；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ154.9，142.9，131.3，131.1，130.8，130.5，126.9，124.7，122.5，120.4，117.12，117.09，113.4，113.3，65.6，50.9，39.9，33.2，24.9，24.5，21.4ppm；IR(CHCl3)ν 3424，3332，2939，2864，2792，1695，1549，1473cm-1；MS(FAB+)398(MH+，100)；元素分析，計(jì)算值(相對(duì)于C17H21F6N3O)C，51.38；H，5.33；N，10.57；F，28.69。分析值C，51.30；H，5.22；N，10.58；F，28.46。
實(shí)施例2(R，R)-反-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[2-(異吲哚啉-2-基)環(huán)己基]硫脲 除使用(R，R)-反-N-[2-(異吲哚啉-2-基)環(huán)己基]胺代替(R，R)-反-N，N-二甲基-1，2-二氨基環(huán)己烷外，進(jìn)行與實(shí)施例1A同樣的操作，得到為無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(收率21％)。熔點(diǎn)154-156℃(正己烷/乙酸乙酯)。
D17-18.1(c1.01，CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，8.30(d，J＝7.0Hz，1H)，8.15(s，2H)，7.67(s，1H)，7.24(dd，J＝3.4，5.2Hz，2H)，7.18(dd，J＝3.2，5.3Hz，2H)，4.31(brs，1H)，4.04(d，J＝11.6Hz，2H)，3.99(d，J＝11.9Hz，2H)，2.87(dt，J＝2.7，9.8Hz，1H)，2.18(brd，J＝8.2Hz，1H)，1.88(brd，J＝11.6Hz，1H)，1.76(brd，J＝7.9Hz，1H)，1.65(m，1H)，1.44(m，1H)，1.30(m，3H)ppm；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ184.1，147.0，144.9，135.6，135.3，131.6，129.5，127.5，127.3，126.4，120.8，65.6，60.5，58.3，29.0，28.82，28.77，28.1ppm；IR(CHCl3)ν 3402，2941，2862，1539，1495，1470，1382，1279，1179，1140cm-1；MS(FAB+)488(MH+，100)；元素分析，計(jì)算值(相對(duì)于C23H23F6N3S)C，56.67；H，4.76；N，8.62；F，23.38。分析值C，56.66；H，4.74；N，8.46；F，23.45。
實(shí)施例3(R，R)-反-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[2-(N-異丙基-N-甲基氨基)環(huán)己基]硫脲
除使用(R，R)-反-N-異丙基-N-甲基-1，2-二氨基環(huán)己烷代替(R，R)-反-N，N-二甲基-1，2-二氨基環(huán)己烷外，進(jìn)行與實(shí)施例1A同樣的操作，得到為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(收率64％)。
D26+51.3(c0.98，CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.21(s，2H)，7.87(s，1H)，7.69(s，1H)，4.08(brs，1H)，2.96-2.78(m，1H)，2.62(brs，1H)，2.37-2.07(m，4H)，1.82(brd，J＝10.7Hz，1H)，1.71(brd，J＝6.7Hz，1H)，1.61(brd，J＝7.7Hz，1H)，1.31-1.07(m，4H)，0.98(d，J＝6.1Hz，6H)ppm；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ179.2，142.0，130.7，130.5，130.2，129.9，126.6，124.4，122.2，121.4，120.1，115.6，63.6，55.0，31.8，31.3，25.6，25.0，24.5，21.4，20.1ppm；IR(CHCl3)ν 3402，2943，2863，1496，1470，1384，1279，1179，1141cm-1；MS(FAB+)442(MH+，100)；HRMS(FAB+)計(jì)算值(相對(duì)于[C19H26F6N3S]+)442.1752；分析值442.1743。
實(shí)施例4(R，R)-反-1-[2-(N，N-二甲基氨基)環(huán)己基]-3-苯基硫脲 除使用異硫氰酸苯酯代替3，5-二(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯外，進(jìn)行與實(shí)施例1A同樣的操作，得到為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(收率95％)。
D21-112(c0.98，CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.38(t，J＝7.8Hz，2H)，7.30-7.14(m，4H)，6.79(s，1H)，3.86(brs，1H)，2.73(brs，1H)，2.33(dt，J＝2.9，11.1Hz，1H)，2.24(s，6H)，1.93-1.75(m，2H)，1.70(brd，J＝13.7Hz，1Hz)，1.42-1.28(m，1H)，1.28-1.11(m，2H)，1.10-0.96(m，1H)ppm；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ179.1，137.4，128.9，125.5，124.3，66.0，55.4，39.4，32.4，24.6，24.2，21.0ppm；IR(CHCl3)ν 3411，2939，2864，2790，1529，1500cm-1；MS(FAB+)278(MH+，100)；HRMS(FAB+)計(jì)算值(相對(duì)于[C15H24N3S]+)278.1691；分析值278.1692。
實(shí)施例51-[(R，R)-2-(N，N-二甲基氨基)環(huán)己基]-3-(2-甲氧基苯基)硫脲 除使用2-甲氧基苯基異硫氰酸酯代替3，5-二(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯外，進(jìn)行與實(shí)施例1A同樣的操作，得到為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(收率100％)。
D19-116(c1.10，CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，7.41(d，J＝7.3Hz，1H)，7.15-6.92(m，2H)，6.89-6.69(m，2H)，3.79(brs，1H)，3.67(s，3H)，2.60(d，J＝10.7Hz，1H)，2.35-2.22(m，1H)，2.09(s，6H)，1.83-1.60(m，2H)，1.54(d，J＝13.7Hz，1H)，1.20(q，J＝13.0Hz，1H)，1.15-0.97(m，2H)，0.96-0.81(m，1H)ppm；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ179.5，151.5，126.3，125.0，124.1，120.2，111.1，66.3，55.9，65.3，39.5，32.3，24.8，24.3，21.2ppm；IR(CHCl3)ν 3406，2939，2863，1600，1512cm-1；MS(FAB+)308(MH+，100)；HRMS(FAB+)計(jì)算值(相對(duì)于[C16H26N3OS]+)308.1757；分析值308.1790。
比較例1(R，R)-反-N-[2-(N’，N’-二甲基氨基)己基]乙酰胺除使用乙酸酐代替3，5-二(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯外，進(jìn)行與實(shí)施例1A同樣的操作，得到為無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(收率87％)。
比較例21-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-環(huán)己基硫脲除使用環(huán)己胺代替(R，R)-反-N，N-二甲基-1，2-二氨基環(huán)己烷外，進(jìn)行與實(shí)施例1A同樣的操作，得到為無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(收率88％)。
實(shí)施例6A(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯在氬氣氣氛下，在室溫下將實(shí)施例1A所得(R，R)-反-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[2-(N，N-二甲基氨基)環(huán)己基]硫脲(8.2mg，0.02mmol)作為不對(duì)稱催化劑添加至反-β-硝基苯乙烯(29.8mg，0.20mmol)和丙二酸二乙酯(0.061ml，0.40mmol)的甲苯溶液(0.40ml)中。24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘?jiān)捎弥苽銽LC(洗脫溶劑正己烷/二乙醚)純化，得到為無(wú)色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物(53.3mg，收率86％)。收率和光學(xué)純度如表1-3所示。熔點(diǎn)45-47℃(正己烷/二乙醚)HPLC分析條件柱CHIRALCEL AD(Daicel化學(xué)公司制備)，流動(dòng)相正己烷/乙醇＝90/10，流速1.0ml/分鐘，檢測(cè)λ＝254nm，保留時(shí)間(S)異構(gòu)體(主峰)11.1分鐘，(R)異構(gòu)體13.9分鐘。
D30-6.00(c1.00，CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.42-7.10(m，5H)，4，93(dd，J＝4.6，13，1Hz，1H)，4.86(dd，J＝9.2，13.1Hz，1H)，4.33-4.15(m，3H)，4.00(q，J＝7.2Hz，2H)，3.82(d，J＝9.5Hz，1H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)ppm；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ167.4，166.7，136.2，128.8，128.2，127.9，77.6，62.0，61.8，54.9，42.9，13.9，13.6ppm；IR(CHCl3)ν 2989，2938，1731，1557cm-1；MS(FAB+)310(MH+，100)；元素分析，計(jì)算值(相對(duì)于C15H19NO6)C，58.24；H，6.19；N，4.53。分析值C，58.43；H，6.20；N，4.56。
實(shí)施例6B(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯在氬氣氣氛下，在室溫下將實(shí)施例1B所得(R，R)-反-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[2-(N，N-二甲基氨基)環(huán)己基]脲(7.9mg，0.02mmol)作為不對(duì)稱催化劑添加至反-β-硝基苯乙烯(29.8mg，0.20mmol)和丙二酸二乙酯(0.061ml，0.40mmol)的甲苯溶液(0.40ml)中。24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘?jiān)捎弥苽銽LC(洗脫溶劑正己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化，得到為無(wú)色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物(53.8mg，87％，91％ee)。收率和光學(xué)純度如表1所示。
實(shí)施例7(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯除使用0.20mmol丙二酸二乙酯外，進(jìn)行與實(shí)施例6A同樣的操作，得到標(biāo)題化合物。收率和光學(xué)純度如表1所示。
實(shí)施例8(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯除使用二氯甲烷代替甲苯作為溶劑外，進(jìn)行與實(shí)施例7同樣的操作，得到標(biāo)題化合物。收率和光學(xué)純度如表1所示。
實(shí)施例9(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯除使用乙腈代替甲苯作為溶劑外，進(jìn)行與實(shí)施例7同樣的操作，得到標(biāo)題化合物。收率和光學(xué)純度如表1所示。
實(shí)施例10(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯除使用四氫呋喃代替甲苯作為溶劑外，進(jìn)行與實(shí)施例7同樣的操作，得到標(biāo)題化合物。收率和光學(xué)純度如表1所示。
表1

可知使用2當(dāng)量親核試劑能提高收率。此外，與使用乙腈或四氫呋喃的情況相比，使用甲苯、二氯甲烷時(shí)收率和選擇性均更良好。
實(shí)施例11(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯除反應(yīng)時(shí)間為48小時(shí)、使用實(shí)施例2所得(R，R)-反-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[2-(異吲哚啉-2-基)環(huán)己基]硫脲作為不對(duì)稱催化劑外，進(jìn)行與實(shí)施例6A同樣的操作，得到標(biāo)題化合物。收率和光學(xué)純度如表2所示。
實(shí)施例12(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯除反應(yīng)時(shí)間為48小時(shí)、使用實(shí)施例3所得(R，R)-反-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[2-(N-異丙基-N-甲基氨基)環(huán)己基]硫脲作為不對(duì)稱催化劑外，進(jìn)行與實(shí)施例6A同樣的操作，得到標(biāo)題化合物。收率和光學(xué)純度如表2所示。
實(shí)施例13(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯除反應(yīng)時(shí)間為48小時(shí)、使用實(shí)施例4所得(R，R)-反-1-[2-(N，N-二甲基氨基)環(huán)己基]-3-苯基硫脲作為不對(duì)稱催化劑外，進(jìn)行與實(shí)施例6A同樣的操作，得到標(biāo)題化合物。收率和光學(xué)純度如表2所示。
實(shí)施例14(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯除反應(yīng)時(shí)間為48小時(shí)、使用實(shí)施例5所得1-[(R，R)-2-(N，N-二甲基氨基)環(huán)己基]-3-(2-甲氧基苯基)硫脲作為不對(duì)稱催化劑外，進(jìn)行與實(shí)施例6A同樣的操作，得到標(biāo)題化合物。收率和光學(xué)純度如表2所示。
比較例3(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯除使用三乙胺代替不對(duì)稱催化劑外，進(jìn)行與實(shí)施例6A同樣的操作，得到標(biāo)題化合物。收率如表2所示。
比較例4(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯除使用比較例1所得(R，R)-反-N-[2-(N’，N’-二甲基氨基)己基]乙酰胺作為不對(duì)稱催化劑外，進(jìn)行與實(shí)施例6A同樣的操作，得到標(biāo)題化合物。收率和光學(xué)純度如表2所示。
比較例5(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯除使用比較例2所得1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-環(huán)己基硫脲和0.1當(dāng)量的三乙胺代替不對(duì)稱催化劑外，進(jìn)行與實(shí)施例6A同樣的操作，得到標(biāo)題化合物。收率如表2所示。
表2

若將大體積取代基導(dǎo)入不對(duì)稱脲化合物(I)的R1和R2，則存在收率降低傾向。而且，在R3為取代苯基的情況下，當(dāng)被供電子性的甲氧基取代時(shí)，存在收率、立體選擇性降低的傾向。
僅具有胺部位或硫脲部位的催化劑，收率會(huì)大幅降低，若同時(shí)添加僅具有胺部位或硫脲部位的催化劑，雖然收率改善，但是仍不及實(shí)施例15(S)-3-(2，6-二甲氧基苯基)-2-乙氧基羰基-4-硝基丁酸乙酯除反應(yīng)時(shí)間為72小時(shí)、使用反-2，6-二甲氧基-β-硝基苯乙烯代替反-β-硝基苯乙烯外，進(jìn)行與實(shí)施例6A同樣的操作，得到為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。收率和光學(xué)純度如表3所示。
HPLC分析條件柱CHIRALCEL AD(Daicel化學(xué)公司制備)，流動(dòng)相正己烷/2-丙醇＝95/5，流速1.0ml/分鐘，檢測(cè)λ＝254nm，保留時(shí)間(S)異構(gòu)體(主峰)12.8分鐘，(R)異構(gòu)體15.7分鐘。
D24-11.4(c1.03，CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.18(t，J＝8.4Hz，1H)，6.52(d，J＝8.2Hz，2H)，5.08-4.99(m，1H)，4.93(dd，J＝12.1，9.0Hz，1H)，4.85(dd，J＝12.1，4.7Hz，1H)，4.32-4.15(m，3H)，3.92-3.80(m，2H)，3.82(s，6H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)ppm；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ168.4，167.3，158.9，129.6，112.5，104.3，76.6，61.8，61.2，52.8，52.5，33.2，13.9，13.5ppm；IR(CHCl3)ν 3030，2985，2842，1730，1555cm-1；MS(EI+)369(M+)，249(MH+，100)；元素分析，計(jì)算值(相對(duì)于C17H23NO8)C，55.28；H，6.28；N，3.79。分析值C，55.31；H，6.13；N，3.55。
實(shí)施例16(S)-2-乙氧基羰基-3-(1-氟苯基)-4-硝基丁酸乙酯除反應(yīng)時(shí)間為12小時(shí)、使用反-4-氟-β-硝基苯乙烯代替反-β-硝基苯乙烯外，進(jìn)行與實(shí)施例6A同樣的操作，得到為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。收率和光學(xué)純度如表3所示。
HPLC分析條件柱CHIRALCEL AD(Daicel化學(xué)公司制備)，流動(dòng)相正己烷/乙醇＝90/10，流速1.0ml/分鐘，檢測(cè)λ＝254nm，保留時(shí)間(S)異構(gòu)體(主峰)；16.3分鐘，(R)異構(gòu)體；23.9分鐘。
D28-7.20(c1.00，CHCl3)；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.28-7.18(m，2H)，7.05-6.96(m，2H)，4.91(dd，J＝13.1，4.6Hz，1H)，4.83(dd，J＝13.1，9.5Hz，1H)，4.30-4.15(m，3H)，4.03(q，J＝7.0Hz，2H)，3.78(d，J＝9.2Hz，1H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.08(t，J＝7.0Hz，3H)ppm；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ167.4，166.8，163.6，161.6，132.02，131.99，129.9，129.8，116.0，115.9，77.6，62.2，61.9，54.9，42.2，13.9，13.7ppm；IR(CHCl3)ν 3031，2987，1733，1558cm-1；MS(EI+)327(M+)，207(100)；元素分析，計(jì)算值(相對(duì)于C15H18FNO6)C，55.04；H，5.54；N，4.28；F，5.80。分析值C，55.24；H，5.46；N，4.15，F(xiàn)，5.67。
實(shí)施例172-乙氧基羰基-3-(1-萘基)-4-硝基丁酸乙酯除使用反-1-(2-硝基乙烯基)萘代替反-β-硝基苯乙烯外，進(jìn)行與實(shí)施例6A同樣的操作，得到為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。收率和光學(xué)純度如表3所示。所得化合物的絕對(duì)構(gòu)型尚未確定。
HPLC分析條件柱CHIRALCEL OD(Daicel化學(xué)公司制備)，流動(dòng)相正己烷/2-丙醇＝90/10，流速1.0ml/分鐘，檢測(cè)λ＝254nm，保留時(shí)間異構(gòu)體(主峰)；14.6分鐘，異構(gòu)體；16.7分鐘。
D32+1.60(c1.14，CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79(d，J＝7.3Hz，1H)，7.65-7.56(m，1H)，7.52(t，J＝7.5Hz，1H)，7.47-7.34(m，2H)，5.29-5.18(m，1H)，5.18-5.10(m，1H)，5.06(dd，J＝4.7，13.3Hz，1H)，4.28-4.12(m，2H)，4.07(d，J＝8.6Hz，1H)，4.01-3.88(m，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93(t，J＝7.0Hz，3H)ppm；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ167.7，167.0，134.1，132.4，131.1，129.2，128.9，127.0，126.1，125.1，124.3，122.4，77.0，62.0，61.9，54.7，36.7，13.8，13.5ppm；IR(CHCl3)ν 3025，2987，1732，1557cm-1；MS(EI+)359(M+)，152(100)；元素分析，計(jì)算值(相對(duì)于C19H21NO6)C，63.50；H，5.89；N，3.90。分析值C，63.58；H，5.96；N，3.76。
實(shí)施例182-乙氧基羰基-4-硝基-3-(2-噻吩基)丁酸乙酯除反應(yīng)時(shí)間為48小時(shí)、使用反-2-(2-硝基乙烯基)噻吩代替反-β-硝基苯乙烯外，進(jìn)行與實(shí)施例6A同樣的操作，得到為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。收率和光學(xué)純度如表3所示。所得化合物的絕對(duì)構(gòu)型尚未確定。
HPLC分析條件柱CHIRALCEL AD(Daicel化學(xué)公司制備)，流動(dòng)相正己烷/2-丙醇＝90/10，流速1.0ml/分鐘，檢測(cè)λ＝254nm，保留時(shí)間異構(gòu)體(主峰)；12.0分鐘，異構(gòu)體；21.9分鐘. D32+4.28(c0.90，CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d16)δ7.22(d，J＝4.9Hz，1H)，7.01-6.85(m，2H)，5.01-4.81(m，2H)，4.62-4.47(m，1H)，4.30-4.16(m，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，3.87(d，J＝8.2Hz，1H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.15(t，J＝7，2Hz，3H)ppm；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ167.3，166.8，138.6，127.0，126.8，125.6，78.0，62.2，62.1，55.5，38.3，13.9，13.7ppm；IR(CHCl3)ν 3031，2988，1733，1558cm-1；MS(EI+)315(M+)，195(100)；元素分析，計(jì)算值(相對(duì)于C13H17NO6S)C，49.51；H，5.43；N，4.44。分析值C，49.67；H，5.43；N，4.23。
實(shí)施例19(S)-2-乙氧基羰基-3-(硝基甲基)辛酸乙酯除反應(yīng)時(shí)間為48小時(shí)、使用反-1-硝基-1-庚烯代替反-β-硝基苯乙烯外，進(jìn)行與實(shí)施例6A同樣的操作，得到為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。收率和光學(xué)純度如表3所示。
HPLC分析條件柱CHIRALCEL OD(Daicel化學(xué)公司制備)，流動(dòng)相正己烷/2-丙醇＝98/2，流速0.5ml/分鐘，檢測(cè)λ＝210nm，保留時(shí)間(S)異構(gòu)體(主峰)；12.7分鐘，(R)異構(gòu)體；16.3分鐘。
D30-4.87(c1.00，CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.71(dd，J＝13.4，4.9Hz，1H)，4.54(dd，J＝13.3，6.9Hz，1H)，4.30-4.10(m，4H)，3.63(d，J＝5.8Hz，1H)，3.02-2.76(m，1H)，1.51-1.42(m，2H)，1.53-1.19(m，12H)，0.88(t，J＝6.9Hz，3H)ppm；
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ168.1，167.9，76.7，61.9，61.7，52.6，36.9，31.4，29.9，26.2，22.3，14.0，13.9，13.8ppm；IR(CHCl3)ν 3030，2960，2932，2865，1730，1553cm-1；MS(FAB+)304(MH+，100)；HRMS(FAB+)計(jì)算值(相對(duì)于[C14H26NO6]+)304.1760；分析值304.1762。
實(shí)施例20(S)-2-乙氧基羰基-5-甲基-3-(硝基甲基)己酸乙酯除反應(yīng)時(shí)間為48小時(shí)、使用反-4-甲基-1-硝基-1-戊烯代替反-β-硝基苯乙烯外，進(jìn)行與實(shí)施例6A同樣的操作，得到為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。收率和光學(xué)純度如表3所示。
HPLC分析條件柱CHIRALCEL OD(Daicel化學(xué)公司制備)，流動(dòng)相正己烷/2-丙醇＝98/2，流速0.5ml/分鐘，檢測(cè)λ＝210nm，保留時(shí)間(R)異構(gòu)體；12.1分鐘，(S)異構(gòu)體(主峰)；16.2分鐘。
D24-6.92(c1.04，CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.71(dd，J＝13.3，5.0Hz，1H)，4.53(dd.J＝13.3，6.6Hz，1H)，4.31-4.14(m，4H)，3.62(d，J＝5.5Hz，1H)，3.07-2.82(m，1H)，1.73-1.57(m，1H)，1.36-1.25(m，8H)，0.95-0.89(m，6H)ppm；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ168.0，167.9，76.8，61.8，61.7，52.6，38.9，34.8，25.0，22.3，22.1，13.93，13.90ppm；IR(CHCl3)ν 3030，2962，2873，1730，1553cm-1；MS(EI+)290(MH+)，160(100)；元素分析，計(jì)算值(相對(duì)于C13H23NO6)C，53.97；H，8.01；N，4.84。分析值C，54.20；H，7.95；N，4.85。
表3

1)絕對(duì)構(gòu)型未確定實(shí)施例212-氧基羰基-2-甲基-4-硝基-3-苯基丁酸甲酯除反應(yīng)時(shí)間為36小時(shí)、使用甲基丙二酸二甲酯代替丙二酸二乙酯外，進(jìn)行與實(shí)施例6A同樣的操作，得到為無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(收率82％、光學(xué)純度93％ee)。熔點(diǎn)130-132℃(正己烷/乙酸乙酯)。所得化合物的絕對(duì)構(gòu)型尚未確定。
HPLC分析條件柱CHIRALCEL OD(Daicel化學(xué)公司制備)，流動(dòng)相正己烷/2-丙醇＝90/10，流速1.0ml/分鐘，檢測(cè)λ＝254nm，保留時(shí)間(R)異構(gòu)體；8.9分鐘，(S)異構(gòu)體(主峰)；13.9分鐘。
D32+32.3(c1.06，CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.39-7.23(m，3H)，7.21-7.09(m，2H)，5.12-4.95(m，2H)，4.18(dd，J＝9.9，4.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73(s，3H)，1.35(s，3H)ppm；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ171.4，170.8，135.0，129.0，128.8，128.5，77.5，56.7，53.0，52.8，48.3，20.2ppm；IR(CHCl3)ν 3032，2955，1735，1557cm-1；MS(EI+)295(M+)，189(100)；MS(FAB+)310(MH+，100)；元素分析，計(jì)算值(相對(duì)于C14H17NO6)C，56.94；H，5.80；N，4.74。分析值C，56.92；H，5.82；N，4.64。
實(shí)施例22(S)-2-乙氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸乙酯(無(wú)溶劑系)在氬氣氣氛下、在室溫將實(shí)施例1A所得(R，R)-反-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[2-(N，N-二甲基氨基)環(huán)己基]硫脲(20.7mg，0.05mmol)作為不對(duì)稱催化劑添加至反-β-硝基苯乙烯(149mg，1.0mmol)和丙二酸二乙酯(0.304ml，2.0mmol)的混合物中。12小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用制備TLC(洗脫溶劑正己烷/二乙醚)純化，得到為無(wú)色針狀結(jié)晶(257mg、收率83％、光學(xué)純度88％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例23(R)-2-甲氧基-2-甲氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸甲酯除使用甲氧基丙二酸二甲酯代替丙二酸二乙酯外，進(jìn)行與實(shí)施例6A同樣的操作，得到為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。收率和光學(xué)純度如表4所示。
HPLC分析條件柱CHIRALCEL OD(Daicel化學(xué)公司制備)，流動(dòng)相正己烷/2-丙醇＝90/10，流速0.5ml/分鐘，檢測(cè)λ＝210nm，保留時(shí)間(R)異構(gòu)體(主峰)；16.3分鐘，(S)異構(gòu)體；21.0分鐘。
D28-4.69(c1.13，CHCl3)；1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35-7.18(m，5H)，5.24(dd，J＝13.7，3.4Hz，2H)，4.84(dd，J＝10.1，13.7Hz，1H)，4.28(dd，J＝9.9，3.5Hz，1H)，3.83(S，3H)，3.58(S，3H)，3.46(S，3H)ppm；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ168.0，167.4，135.1，129.4，128.5，128.4，86.0，76.8，56.0，52.9，52.2，48.8ppm；IR(CHCl3)ν 3032，2954，1742，1556cm-1；MS(FAB+)311(MH+)，104(100)；元素分析，計(jì)算值(相對(duì)于C14H17NO7)C，54.02；H，5.50；N，4.50。分析值C，54.18；H，5.49；N，4.43。
實(shí)施例24(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸甲酯除使用叔丁氧基羰基氨基丙二酸二甲酯代替丙二酸二乙酯外，進(jìn)行與實(shí)施例6A同樣的操作，得到為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。收率和光學(xué)純度如表4所示。
HPLC分析條件柱CHIRALCEL AD(Daicel化學(xué)公司制備)，流動(dòng)相正己烷/2-丙醇＝90/10，流速1.0ml/分鐘，檢測(cè)λ＝210nm，保留時(shí)間(R)異構(gòu)體(主峰)；11.5分鐘，(S)異構(gòu)體；17.5分鐘。
D24+27.1(c0.94，CHCl3)；1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.36-7.17(m，5H)，5.94(S，1H)，5.50(dd，J＝13.1，2.4Hz，1H)，4.72t，J＝1z.5Hz，1H)，4.62(dd，J＝11.9，2.8Hz，1H)，4.34-4.21(m，2H)，4.19-4.09(m，1H)，4，05-3，95(m，1H)，1.46(s，9H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)ppm；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ166.4，166.3，154.8，134.1，129.0，128.7，128.7，81.2，77.0，67.5，63.4，62.7，48.2，28.1，13.8，13.7ppm；IR(CHCl3)ν 3396，3027，2985，1743，1715，1555，1485cm-1；MS(FAB+)425(MH+)，325(100)；HRMS(FAB+)計(jì)算值(相對(duì)于[C20H29N2O8]+)424.1846；分析值425.1932。
實(shí)施例25(R)-2-氯-2-甲氧基羰基-4-硝基-3-苯基丁酸甲酯除使用氯丙二酸二甲酯代替丙二酸二乙酯外，進(jìn)行與實(shí)施例6A同樣的操作，得到為無(wú)色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物。收率和光學(xué)純度如表4所示。熔點(diǎn)175-177℃(正己烷/乙酸乙酯)。
HPLC分析條件柱CHIRALCEL OD(Daicel化學(xué)公司制備)，流動(dòng)相正己烷/2-丙醇＝90/10，流速0.5ml/分鐘，檢測(cè)λ＝210nm，保留時(shí)間(R)異構(gòu)體(主峰)；18.6分鐘，(S)異構(gòu)體；23.3分鐘。
D20-6.16(c0.85，CHCl3)；1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.42-7.25(m，3H)，5.21(dd，J＝13.4，3.3Hz，1H)，5.00(dd，J＝13.4，10.4Hz，1H)，4.63(dd，J＝10.5，3.2Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.59(s，3H)ppm；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ165.7，164.5，133.3，129.4，129.0，128.6，76.6，72.3，54.6，54.3，48.2ppm；IR(CHCl3)ν 3029，2957，1750，1560cm-1；MS(FAB+)316(MH+)，154(100)；元素分析，計(jì)算值(相對(duì)于C13H14ClNO6)C，49.46；H，4.47；N，4.44。分析值C，49.46；H，4.44；N，4.41。
實(shí)施例262-(2’-硝基-1’-苯乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸甲酯除使用1-氧代-1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酸甲酯代替丙二酸二乙酯外，進(jìn)行與實(shí)施例6A同樣的操作，得到標(biāo)題化合物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物(90％d.e.，主要非對(duì)映體的光學(xué)純度90％e.e.，收率97％)。通過(guò)將所得非對(duì)映異構(gòu)體混合物進(jìn)一步在正己烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到為無(wú)色板狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物的主要非對(duì)映異構(gòu)體。收率和光學(xué)純度如表4所示。熔點(diǎn)101-103℃(正己烷/乙酸乙酯)。所得化合物的絕對(duì)構(gòu)型尚未確定。
HPLC分析條件柱CHIRALCEL OD(Daicel化學(xué)公司制備)，流動(dòng)相正己烷/2-丙醇＝90/10，流速0.5ml/分鐘，檢測(cè)λ＝254nm，保留時(shí)間異構(gòu)體(主峰)；27.9分鐘，異構(gòu)體；46.7分鐘。
D20+51.0(c0.75，CHCl3)；1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(t，J＝7.5Hz，1H)，7.41-7.23(m，6H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，5.15(dd，J＝13.5，3.5Hz，1H)，5.05(dd，J＝13.5，10.5Hz，1H)，4.20(dd，J＝10.5，3.5Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.05-2.89(m，2H)，2.47-2.39(m，1H)，2.10-1.98(m，1H)ppm；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ194.3，170.3，142.5，135.9，134.1，131.6，129.9，128.8，128.7，128.5，128.3，127.1，77.8，59.7，52.7，47.1，30.7，25.5ppm；IR(CHCl3)ν 3031，2954，1736，1687，1601cm-1；MS(FAB+)354(MH+)，189(100)；元素分析，計(jì)算值(相對(duì)于C20H19ClNO5)C，67.98；H，5.42；N，3.96。分析值C，67.79；H，5.43；N，3.95。
表4
1)重結(jié)晶后2)非對(duì)映異構(gòu)體混合物(90％d.e.)3)主要非對(duì)映異構(gòu)體4)絕對(duì)構(gòu)型尚未確定產(chǎn)業(yè)實(shí)用性通過(guò)本發(fā)明，可提供作為非金屬不對(duì)稱催化劑的新型不對(duì)稱脲化合物(I)，該化合物使高收率且高立體選擇性的不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)成為可能，進(jìn)一步通過(guò)將該化合物應(yīng)用于不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)，還可提供不對(duì)稱化合物[不對(duì)稱化合物(IV)]的有利的制備方法。
由于本發(fā)明的不對(duì)稱脲化合物(I)為非金屬，不需要進(jìn)行金屬?gòu)U液的處理等，因此是對(duì)環(huán)境無(wú)害的催化劑。而且由于該化合物為非金屬，所以還能夠容易地進(jìn)行回收再利用。
而且，由于可適用于叔碳等體積龐大的親核試劑，本發(fā)明的制備方法應(yīng)用范圍廣泛。
進(jìn)一步，由于反應(yīng)條件溫和、且在無(wú)溶劑下也可實(shí)施，因此該方法是實(shí)用性較高的方法。
本申請(qǐng)以在日本提交的專利申請(qǐng)2003-189096和專利申請(qǐng)2003-421688為基礎(chǔ)，其內(nèi)容全部包含在本說(shuō)明書中。
權(quán)利要求
1.通式(I)所示化合物或其鹽 式中，X表示氧原子或硫原子；C*和C**分別獨(dú)立表示不對(duì)稱碳；R1和R2相同或不同，表示可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的芳烷基或可具有取代基的芳基，或者R1和R2可與相連的氮原子一起形成可具有取代基的脂族雜環(huán)(該脂族雜環(huán)可與芳烴稠合)；R3表示可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的雜芳基；R4和R5相同或不同，表示可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的芳烷基或可具有取代基的芳基，或者R4和R5可以同其各自相連的不對(duì)稱碳一起形成可具有取代基的同素環(huán)或可具有取代基的雜環(huán)；R6和R7相同或不同，表示氫原子或可具有取代基的低級(jí)烷基。
2.權(quán)利要求1記載的化合物或其鹽，其中X為硫原子。
3.權(quán)利要求1或2記載的化合物或其鹽，其中R4和R5與R4和R5各自連接的不對(duì)稱碳一起形成環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷或環(huán)己烷。
4.權(quán)利要求3記載的化合物或其鹽，其中R4和R5與R4和R5各自連接的不對(duì)稱碳一起形成環(huán)己烷，且R6和R7為氫原子。
5.權(quán)利要求4記載的化合物或其鹽，其中C*和C**的絕對(duì)立體構(gòu)型均為S型或均為R型。
6.通式(IV)所示化合物或其鹽的制備方法，該方法的特征在于在權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)記載的化合物或其鹽存在下，使通式(III)所示親核試劑與通式(II)所示化合物或其鹽進(jìn)行共軛加成，通式(II) 式中，R8、R9和R10相同或不同，分別獨(dú)立表示氫原子、可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的雜芳基或可具有取代基的雜原子或吸電子基團(tuán)，或者R9和R10可以與R9和R10各自連接的碳原子一起形成可具有取代基的同素環(huán)或可具有取代基的雜環(huán)(但是，R8和R9表示相同基團(tuán)的情況不行)；EWG表示選自硝基、氰基、-COR11、-SO2R12、-COOR13和-PO(OR14)(OR15)(這里，R11、R12、R13、R14和R15相同或不同，分別獨(dú)立表示氫原子、可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的雜芳基)的吸電子基團(tuán)；但是，R11和R8或者R11和R10可以分別與其相連的碳原子一起形成含有可具有取代基的吸電子基團(tuán)的同素環(huán)；通式(III)H-Nu(III)式中，Nu表示-CR16(COR17)(COR18)、-OR19、-SR20、-NR21R22、-C(NO2)R23R24(這里，R16表示氫原子、鹵素原子、具有取代基的雜原子、可具有取代基的低級(jí)烷基或可具有取代基的芳基；R17和R18相同或不同，表示氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、一低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；R16和R17可以與各自連接的碳原子一起形成可具有取代基的同素環(huán)或可具有取代基的雜環(huán)(該同素環(huán)和雜環(huán)可與芳烴稠合)；R19、R20、R21、R22、R23和R24相同或不同，分別獨(dú)立表示氫原子、可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的雜芳基，或者R21和R22可與其各自連接的氮原子一起形成可具有取代基的脂族雜環(huán))或疊氮基； 式中，C***表示不對(duì)稱碳，其他各記號(hào)表示與上述相同的含義。
7.權(quán)利要求6記載的制備方法，其中Nu為-CR16(COR17)(COR18)、-OR19、-SR20、-NR21R22、-C(NO2)R23R24(這里，R16表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基的低級(jí)烷基或可具有取代基的芳基；R17和R18相同或不同，表示氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、一低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基；R19、R20、R21、R22、R23和R24相同或不同，分別獨(dú)立表示氫原子、可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的雜芳基，或者R21和R22可以與相連的氮原子一起形成可具有取代基的脂族雜環(huán))或疊氮基。
8.權(quán)利要求6或7記載的制備方法，其中EWG所示吸電子基團(tuán)為硝基。
9.權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)記載的制備方法，其中R8和R10為氫原子，且R9為可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的雜芳基。
10.權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)記載的制備方法，其中親核試劑用HCR16(COR17)(COR18)表示，式中各記號(hào)代表與上述相同的含義。
11.權(quán)利要求10記載的制備方法，其中R16為氫原子、可具有取代基的低級(jí)烷基、鹵素原子或具有取代基的雜原子，且R17和R18為相同或不同的低級(jí)烷氧基。
12.權(quán)利要求11記載的制備方法，其中R16為氫原子、甲基、氯原子、甲氧基或叔丁氧基羰基氨基，且R17和R18為甲氧基或乙氧基。
13.權(quán)利要求10記載的制備方法，其中R16和R17與R16和R17各自連接的碳原子一起形成可具有取代基的同素環(huán)，該同素環(huán)可與芳烴稠合。
14.權(quán)利要求13記載的制備方法，其中同素環(huán)為1，2，3，4-四氫化萘-1-酮。
15.權(quán)利要求6-14中任一項(xiàng)記載的制備方法，其特征為在選自甲苯和二氯甲烷的至少一種溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
16.權(quán)利要求6-14中任一項(xiàng)記載的制備方法，其特征為在無(wú)溶劑情況下進(jìn)行反應(yīng)。
全文摘要
一種制備不對(duì)稱化合物(IV)的方法，其特征在于在不對(duì)稱脲化合物(I)存在下，使親核試劑(III)與化合物(II)進(jìn)行共軛加成。還提供一種能實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)的非金屬不對(duì)稱催化劑，該催化劑能獲得高收率和高立體選擇性。所述方法是通過(guò)采用所述催化劑的不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)來(lái)制備不對(duì)稱化合物的有利方法。通式中，X代表氧或硫；C
文檔編號(hào)C07C201/12GK1839116SQ20048002403
公開日2006年9月27日 申請(qǐng)日期2004年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月30日
發(fā)明者竹本佳司 申請(qǐng)人:住友化學(xué)株式會(huì)社