專利名稱：制備二氟乙酰乙酸烷基酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯制備4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯(4，4-二氟-3-氧代丁酸烷基酯)的新方法，而4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯又由2-氯二氟乙酸烷基酯制得。
已知4，4-二氟乙酰乙酸乙酯可以通過在氫化鈉存在下二氟乙酸乙酯與乙酸乙酯的反應(yīng)獲得(參考Tetrahedron 2001，57，2689-2700)。但該反應(yīng)25％的產(chǎn)率并不令人滿意。除此之外，得到的副產(chǎn)物乙酰乙酸乙酯也很難從所需產(chǎn)品中分離。
同樣，已知4，4-二氟乙酰乙酸乙酯可以通過在鋅存在下二氟乙酸乙酯與溴乙酸乙酯的反應(yīng)獲得(參考Tetrahedron 1996，52，119-130)。但該反應(yīng)的產(chǎn)率與所希望的亦相距甚遠。
而且，上述兩種方法的一個共同的缺陷是，所用的二氟乙酸乙酯價格非常昂貴，因此作為離析物(educt)而言對于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)而言并不具有吸引力。
還已知氯代二氟乙?；鳛榉紵N取代基可以用甲醛合次硫酸氫鈉二水合物還原(參考Tetrahedron Lett.2001，42，4811-4814)。但該反應(yīng)無法轉(zhuǎn)化成4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯。
因此，本發(fā)明的任務(wù)是提供一種可以以高總產(chǎn)率獲得高純度4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯的經(jīng)濟節(jié)約的新方法。
因此，本發(fā)明的主題是一種制備結(jié)構(gòu)式(I)的4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯的方法， 其中R代表烷基，其特征在于a)在第一步中，結(jié)構(gòu)式(II)的4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯與結(jié)構(gòu)式(III)的亞磷酸三烷基酯反應(yīng)，
其中R具有如上所述的含義P(OR1)3(III)其中R1代表C1-C4烷基，而殘基R1在任何情況下可以相同或者不同，由此所獲得的結(jié)構(gòu)式(IV)的膦酸烷基酯 其中R及R1具有如上所述的含義在第二步中任選地在稀釋劑的存在下與結(jié)構(gòu)式(V)的胺反應(yīng)， 其中R2及R3各自獨立地代表氫或C1-C8烷基或者共同代表-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-或-CH2-CH2-N(R4)-CH2-CH2-，R4代表氫或C1-C8烷基，由此所獲得的結(jié)構(gòu)式(VI)的烯胺 其中R、R2及R3具有如上所述的含義在第三步中在酸的存在下水解。
出人意料的是，結(jié)構(gòu)式(IV)的膦酸烷基酯并不能通過加酸水解直接轉(zhuǎn)化為所希望的最終產(chǎn)物，而是在所述條件下觀察到分解。同樣出人意料的是，在本發(fā)明方法的第二步中，所希望的4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯及相應(yīng)的膦酰胺并不能從結(jié)構(gòu)式(IV)的膦酸烷基酯和結(jié)構(gòu)式(V)的胺獲得，而是得到結(jié)構(gòu)式(VI)的烯胺及磷酸二酯銨鹽。通過加酸水解，所述烯胺出人意料地易于轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式(I)的4，4-二氟乙酰乙酸酯。為此，所述烯胺的分離根本不必要。
因此本發(fā)明的方法克服了上述已知制備方法的缺陷，以高產(chǎn)率得到了高純度4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯。除此之外，本發(fā)明的優(yōu)點還在于，結(jié)構(gòu)式(II)的4-氯-4-二氟乙酰乙酸烷基酯中可能以雜質(zhì)形式存在的乙酰乙酸的酯類易于從反應(yīng)混合物中除去。轉(zhuǎn)化過程中，乙酰乙酸的酯類不與結(jié)構(gòu)式(III)的亞磷酸三烷基酯反應(yīng)，并且可以通過蒸餾從結(jié)構(gòu)式(IV)的膦酸烷基酯中除去。
從4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯、亞磷酸三甲基酯及二異丙基胺起始，本發(fā)明的方法可以表示為以下反應(yīng)路線圖。
可通過本發(fā)明的方法獲得的4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯既可以結(jié)構(gòu)式(I)的酮式，也可以烯醇式存在 酮式烯醇式除4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯之外，通過本發(fā)明的方法也可以獲得此類化合物的水合物 水合物因此，除4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯(酮式及烯醇式)之外，相應(yīng)的水合物也應(yīng)當(dāng)被理解為本發(fā)明方法的產(chǎn)物。按照后續(xù)的化學(xué)處理方法的不同，產(chǎn)物的全部三種形式，或者是僅單獨的某些形式可以進一步反應(yīng)(參考下文)。
在本發(fā)明的第一步(a)中用作起始原料的結(jié)構(gòu)式(II)的4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯是已知化合物(參考Journal of FluorineChemistry1992，56，271-284；化學(xué)學(xué)報1983，41，729-729以及化學(xué)文摘1984，100，文摘號22308；EP-A 0 082 252)。所述化合物可以按照例如以下方法制備b)結(jié)構(gòu)式(VII)的氯代二氟乙酸烷基酯在堿及稀釋劑的存在下與結(jié)構(gòu)式(VIII)的乙酸烷基酯反應(yīng)， 其中R具有如上所述的含義 其中R具有如上所述的含義。
結(jié)構(gòu)式(IV)的膦酸烷基酯及結(jié)構(gòu)式(VI)的烯胺是新的化合物。所述化合物可以依據(jù)本發(fā)明的方法(a)制備。
結(jié)構(gòu)式(III)的亞磷酸三烷基酯、結(jié)構(gòu)式(V)的胺、結(jié)構(gòu)式(VII)的氯代二氟乙酸烷基酯(可行的制備方法見制備實施例)及結(jié)構(gòu)式(VII)的乙酸烷基酯是已知的合成化學(xué)品。
在本發(fā)明方法(a)的第一步中使用結(jié)構(gòu)式(II)的4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯，其中R優(yōu)選代表C1-C8烷基，更優(yōu)選C1-C6烷基，最優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，最特別優(yōu)選甲基或乙基。
在本發(fā)明方法(a)的第一步中使用結(jié)構(gòu)式(III)的亞磷酸三烷基酯，其中R1在任何情況下可以相同或者不同。R1優(yōu)選代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，更優(yōu)選甲基或乙基。
優(yōu)選的膦酸烷基酯是結(jié)構(gòu)式(IV)的所述化合物，其中R具有上文分別作為優(yōu)選、更優(yōu)選、最優(yōu)選及最特別優(yōu)選所給出的含義，并且其中R1在任何情況下可以相同或者不同，且具有上文分別作為優(yōu)選或更優(yōu)選所給出的含義。
在本發(fā)明方法(a)的第二步中使用結(jié)構(gòu)式(V)的胺，其中R2及R3各自獨立地優(yōu)選代表氫、C1-C6烷基或者共同代表-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-或-CH2-CH2-N(R4)-CH2-CH2-，更優(yōu)選氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或者共同代表-CH2-CH2-O-CH2-CH2-，最優(yōu)選各自獨立地代表異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基或者共同代表-CH2-CH2-O-CH2-CH2-，最特別優(yōu)選在任何情況下代表異丙基。結(jié)構(gòu)式(V)中R4優(yōu)選代表氫或C1-C6烷基，更優(yōu)選氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
優(yōu)選的烯胺是結(jié)構(gòu)式(VI)的所述化合物，其中R具有上文分別作為優(yōu)選、更優(yōu)選、最優(yōu)選及最特別優(yōu)選所給出的含義，R2及R3具有上文分別作為優(yōu)選、更優(yōu)選及最優(yōu)選所給出的含義。
本發(fā)明方法(a)的第一步本發(fā)明方法(a)的第一步通常在無其它稀釋劑的條件下實施。然而，該步反應(yīng)也可以另外使用稀釋劑(例如二氯甲烷)。
本發(fā)明方法(a)的第一步可以在相對寬的溫度范圍內(nèi)實施。通常溫度為10℃至50℃，優(yōu)選20℃至40℃，更優(yōu)選20℃至30℃。最優(yōu)選第一步中各反應(yīng)組分的反應(yīng)在25℃至30℃下引發(fā)。進一步反應(yīng)在40℃至45℃進行，然后冷至室溫。
反應(yīng)時間并不關(guān)鍵，可以按照生產(chǎn)批量的多少在較寬的范圍內(nèi)選擇。一般而言，各反應(yīng)物合并在一起最長達150分鐘，優(yōu)選最長為120分鐘，更優(yōu)選最長為90分鐘。進一步反應(yīng)的時間通常為3小時并且冷卻過夜(即約16小時)。
處理按常規(guī)方法進行。在本發(fā)明方法(a)的第一步中，首先，進行減壓蒸發(fā)，并通過蒸餾分離此步的產(chǎn)物。
在實施本發(fā)明方法(a)的第一步過程中，對于1mol的結(jié)構(gòu)式(II)的4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯，所使用的結(jié)構(gòu)式(III)的亞磷酸三烷基酯一般為0.5mol至5mol，優(yōu)選0.5mol至3mol，更優(yōu)選1mol至2mol，最優(yōu)選1.2mol至1.7mol。
本發(fā)明方法(a)的第二步本發(fā)明方法(a)的第二步任選地在稀釋劑的存在下實施。對于該步反應(yīng)為惰性的所有常規(guī)有機溶劑均是適合的。優(yōu)選使用的是任選鹵代的脂族烴、脂環(huán)烴或芳香烴，例如石油醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯、萘烷、氯苯、二氯苯或二氯甲烷；醚，例如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈，例如乙腈、丙腈、正丁腈、異丁腈或芐腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亞砜，例如二甲基亞砜；或砜，例如環(huán)丁砜。
本發(fā)明方法(a)的第二步可以在更寬的溫度范圍內(nèi)實施。一般采用10℃至100℃的溫度，優(yōu)選各反應(yīng)組分在20℃至30℃混合，然后在30℃至100℃、優(yōu)選50℃至75℃反應(yīng)。
反應(yīng)時間并不關(guān)鍵，可以按照生產(chǎn)批量的多少在較寬的范圍內(nèi)選擇。一般而言，反應(yīng)物在數(shù)分鐘至60分鐘、優(yōu)選10至30分鐘內(nèi)混合，然后使其反應(yīng)幾小時，優(yōu)選最長為24小時，更優(yōu)選最長為20小時。
處理按常規(guī)方法進行。在第二步中將反應(yīng)混合物冷至室溫，用氯化鈉溶液和水洗滌，將粗產(chǎn)品干燥并減壓蒸發(fā)。然后通過蒸餾將結(jié)構(gòu)式(VI)的烯胺與其它雜質(zhì)分離。
在實施本發(fā)明方法(a)的第二步過程中，對于1mol的結(jié)構(gòu)式(IV)的膦酸烷基酯，所使用的結(jié)構(gòu)式(V)的胺一般為2.5mol至5mol，優(yōu)選3mol至5mol，更優(yōu)選2mol至4mol。
本發(fā)明方法(a)的第三步本發(fā)明方法(a)的第三步中的水解在酸的存在下實施，優(yōu)選任選地用水稀釋的硫酸、磷酸或鹽酸，更優(yōu)選鹽酸，最優(yōu)選鹽酸與水的混合物。
本發(fā)明方法(a)的第三步可以在更寬的溫度范圍內(nèi)實施。一般而言，采用10℃至50℃的溫度，優(yōu)選20℃至30℃。
反應(yīng)時間并不關(guān)鍵，可以按照生產(chǎn)批量的多少選擇較寬的范圍。一般而言，各反應(yīng)物混合數(shù)分鐘至最長60分鐘、優(yōu)選10至30分鐘，并使其反應(yīng)幾小時，優(yōu)選最長為24小時，更優(yōu)選最長為20小時。
處理按常規(guī)方法進行。在第三步中反應(yīng)混合物通常用適合的溶劑萃取，用氯化鈉溶液和碳酸氫鈉溶液洗滌，將粗產(chǎn)品干燥并減壓蒸發(fā)。然后通過蒸餾將結(jié)構(gòu)式(I)的4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯與其它雜質(zhì)分離。
在實施本發(fā)明方法(a)的第三步過程中，對于1mol的結(jié)構(gòu)式(VI)的烯胺，所使用的酸一般為0.5mol至5mol，優(yōu)選1mol至5mol，更優(yōu)選1mol至2.5mol。
本發(fā)明的方法(b)在本發(fā)明的方法(b)中，使用結(jié)構(gòu)式(VII)的氯代二氟乙酸烷基酯及結(jié)構(gòu)式(VIII)的乙酸烷基酯，其中R優(yōu)選代表C1-C8烷基，更優(yōu)選C1-C6烷基，最優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，最特別優(yōu)選甲基或乙基。
本發(fā)明的方法(b)在適合的堿的存在下實施。所有的常規(guī)無機堿和有機堿均是適合的。所述堿優(yōu)選包括堿土金屬及堿金屬的氫化物、氨化物、醇化物，例如氫化鈉、氨基鈉、二異丙基氨基鋰(LDA)、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀，更優(yōu)選二異丙基氨基鋰(LDA)及氫化鈉。
本發(fā)明的方法(b)在稀釋劑的存在下實施。對于該步反應(yīng)為惰性的所有常規(guī)有機溶劑均是適合的。優(yōu)選使用的是任選鹵代的脂族烴、脂環(huán)烴或芳香烴，例如石油醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯、萘烷、氯苯、二氯苯或二氯甲烷；醚，例如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈，例如乙腈、丙腈、正丁腈、異丁腈或芐腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亞砜，例如二甲基亞砜；或砜，例如環(huán)丁砜。
本發(fā)明的方法(b)可以在較寬的溫度范圍內(nèi)實施。一般而言，采用-80℃至+100℃的溫度，優(yōu)選-70℃至0℃。
反應(yīng)時間并不關(guān)鍵，可以按照生產(chǎn)批量的多少選擇較寬的范圍。一般而言，各反應(yīng)物混合數(shù)分鐘至最長180分鐘、優(yōu)選10至90分鐘，并使其反應(yīng)幾小時，優(yōu)選最長為24小時，更優(yōu)選最長為16小時。
處理按常規(guī)方法進行。通常將反應(yīng)混合物中和，相分離，用氯化鈉溶液洗滌，將粗產(chǎn)品干燥并減壓蒸發(fā)。然后通過蒸餾將結(jié)構(gòu)式(II)的4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯與其它雜質(zhì)分離。
在實施本發(fā)明方法(b)的過程中，對于1mol的結(jié)構(gòu)式(VII)的氯代二氟乙酸烷基酯，所使用的結(jié)構(gòu)式(VIII)的乙酸烷基酯一般為0.5mol至5mol，優(yōu)選1mol至5mol，更優(yōu)選1mol至2.5mol。
本發(fā)明方法(a)和(b)的所有步驟通常在常壓下實施。但也可以在高壓或減壓下-通常為0.1至50bar，優(yōu)選1bar至10bar-實施單獨的某一步驟或所有步驟。
可通過本發(fā)明的方法(a)獲得的4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯對于制備二氟甲基取代的吡唑基羧酸和噻唑基羧酸衍生物而言是有價值的中間體，而所述衍生物又是具有抗真菌活性的化合物的前體(參考例如WO 02/08197及DE-A 102 15 292)。
例如，4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯可以先與乙酸酐和原甲酸三烷基酯以較高的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為2-(二氟乙?；?-3-烷氧基丙烯酸烷基酯(乙酯的產(chǎn)率高于90％，參考制備實施例)。與甲肼環(huán)化得到1-甲基-3-二氟甲基-吡唑-4-羧酸(就乙酯而言產(chǎn)率高于65％)。不需要的異構(gòu)體(1-甲基-5-二氟甲基-吡唑-4-羧酸)可以通過結(jié)晶分離。轉(zhuǎn)化過程可以表示為以下反應(yīng)路線圖 同樣，4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯也可以先氯化，此時獲得單氯化和二氯化產(chǎn)物(2，2-二氯-4，4-二氟-3-氧代丁酸烷基酯和2-氯-4，4-二氟-3-氧代丁酸烷基酯)，二者均可以幾乎定量地與硫代乙酰胺反應(yīng)制得3-甲基-4-二氟甲基噻唑-5-羧酸烷基酯(參考以下路線圖) 以下實施例進一步示例解釋以上說明，其中討論本發(fā)明的4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯的制備方法及其用于制備二氟甲基取代雜環(huán)的用途。然而，所述實施例不應(yīng)以限制的方式解釋。
制備實施例實施例1步驟13-[(二甲氧基磷?；?氧基]-4，4-二氟丁-3-烯酸乙酯(IV-1)的制備 在冰浴冷卻和氣體發(fā)生的條件下，25℃至30℃時將亞磷酸三甲基酯(232.0g，1.87mol)于90分鐘滴入4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯(305.1g，含量77.0％，1.17mol)中。30℃下繼續(xù)攪拌1小時，然后在40℃至45℃下攪拌3小時。處理時將反應(yīng)混合物冷至室溫(約16小時)并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)品通過蒸餾進一步提純。
獲得302.0g(97％，理論值的91％)3-[(二甲氧基磷?；?氧基]-4，4-二氟丁-3-烯酸乙酯(0.4hPa沸點92-95℃)。
步驟23-(二異丙基氨基)-4，4-二氟丁-3-烯酸乙酯(VI-1)的制備 將二異丙基胺(15.2g，0.15mol)滴入3-[(二甲氧基磷?；?氧基]-4，4-二氟丁-3-烯酸乙酯(IV-1)(14.2g，97％，0.05mol)溶于100ml甲基叔丁基醚的溶液中，滴加時間10分鐘。加熱回流19小時后將反應(yīng)混合物冷至室溫，用10％的氯化鈉溶液洗滌兩次、每次10ml，用硫酸鈉干燥、過濾并減壓蒸發(fā)。對殘余物進行蒸餾以待進一步使用。
獲得8.8g(95％，理論值的67.4％)3-(二異丙基氨基)-4，4-二氟丁-3-烯酸乙酯(0.5hPa沸點55-57℃)。
步驟2和3
未分離3-(二異丙基氨基)-4，4-二氟丁-3-烯酸乙酯(VI-1)的情況下的4，4-二氟乙酰乙酸乙酯(I)的制備 20℃將二異丙基胺(2811.6g，27.8mol)滴入3-[(二甲氧基磷?；?氧基]-4，4-二氟丁-3-烯酸乙酯(VI-1)(2570g，98.8％，9.26mol)的甲基叔丁基醚(18.5l)溶液中，滴加時間10分鐘?；亓鳁l件下(57℃)繼續(xù)攪拌20小時。然后在20℃至25℃時冷卻條件下滴入2037g濃鹽酸溶于4080ml水的溶液，并繼續(xù)攪拌20小時。將形成的兩相分離。水相用甲基叔丁基醚萃取兩次、每次2.3l。合并的有機相先用2.8l 10％的氯化鈉溶液，然后用10％的碳酸氫鈉溶液，再用10％的氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥，然后過濾并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)品通過蒸餾提純。
獲得1179g(92％，理論值的76.6％)的4，4-二氟乙酰乙酸乙酯。
實施例24-氯-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯(II)的制備 將312.6g(3.09mol)二異丙基胺溶于1.55l的四氫呋喃中并冷至-70℃。-60℃時將852.9g(3.08mol)正丁基鋰(2.5mol/L的正己烷溶液)滴入上述溶液中，滴加時間80分鐘，-70℃下繼續(xù)攪拌45分鐘。溫度短暫處于-20℃，再立即冷卻至-70℃。然后在-60℃時滴入264.3g(3.0mol)乙酸乙酯，滴加時間50分鐘。相同溫度下滴入242.7g氯代二氟乙酸乙酯，滴加時間30分鐘，-65℃至-70℃下繼續(xù)攪拌3小時，然后使溫度升至室溫。升至-5℃時加入1500ml的4N HCl并使反應(yīng)混合物靜置16小時。分離水相(pH 6-7)，有機相用750ml的2N HCl和1200ml的飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。蒸餾粗產(chǎn)品以進一步提純。
獲得282.9g(92％，理論值的86.3％)的4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯。
實施例3氯代二氟乙酸乙酯(VII)的制備 將504.3g(3.87mol)氯代二氟乙酸和5.0g對甲苯磺酸溶于775ml二氯甲烷中，并在室溫下用311.6g(6.76mol)乙醇處理30分鐘(溫度升至33℃)。在脫水器存在的條件下繼續(xù)回流攪拌38小時，然后冷至室溫。處理時按以下順序洗滌先用水(200ml)，然后用飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)，再用水(200ml)，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸餾除去溶劑。最后通過分餾進一步提純。
獲得488.9g(98％，理論值78.5％)的氯代二氟乙酸乙酯(沸點94-96℃)。
實施例41-甲基-5-二氟甲基-吡唑-4-羧酸的制備-15℃至-5℃時將527.8g(11.45mol)甲肼溶于0.7l乙醇的溶液滴入2394g(10.35mol)2-(二氟乙?；?-3-乙氧基丙烯酸乙酯溶于5.4l乙醇的溶液中，滴加時間3.5小時，繼續(xù)攪拌16小時。然后加入560g(14mol)氫氧化鈉和3.5l水，50℃下繼續(xù)攪拌7小時。將反應(yīng)混合物冷卻并減壓蒸發(fā)。殘余物在6l水和7kg冰中處理，并用二氯甲烷洗滌(一次3l，一次2l)。冰冷的水相用濃鹽酸調(diào)pH至2，將沉淀產(chǎn)物濾出并在干燥箱中干燥。回流條件下將粗產(chǎn)品溶于8l異丙醇(熱)中，冷卻，0℃至5℃時攪拌30分鐘，過濾，用1.4l異丙醇(5℃)洗滌，在40℃干燥箱中干燥。
獲得1226.4g(99.8％，理論值的67.1％)的1-甲基-5-二氟甲基吡唑-4-羧酸[Log P(pH 2.3)＝0.52]。
實施例53-甲基-4-二氟甲基噻唑-5-羧酸乙酯的制備將28g(0.27mol)硫代乙酰胺加至500ml 1，2-二氯乙烷中的2-氯-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(50.4％)和2，2-二氯-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的混合物(68.2g，0.2mol，50.4％的單氯代化合物，19.2％的二氯代化合物)中，加熱回流2小時然后靜置16小時。然后攪拌下緩慢加入300ml飽和碳酸氫鈉溶液，分離兩相。有機溶液用硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。殘余溶液進行過濾，用20ml二氯甲烷洗滌并減壓蒸發(fā)。
獲得53.4g(72％，理論值的86.7％)的3-甲基-4-二氟甲基噻唑-5-羧酸乙酯[Log P(pH 2.3)＝2.18]。
上表及制備實施例中所報道的log P值的測定按照EEC第79/831號手冊附錄V.A8(EEC Directive 79/831 Annex V.A8)，通過反相柱(C 18)HPLC(高效液相色譜)法進行。溫度43℃。
用0.1％的磷酸水溶液在pH 2.3的酸區(qū)(acid region)內(nèi)進行測定，乙腈作洗脫劑；從10％乙腈至90％乙腈的線性梯度。
用無支鏈的烷-2-酮(3至16個碳原子)進行校準(zhǔn)，所述化合物的log P值已知(通過兩個連續(xù)的烷酮之間的線形內(nèi)推，基于保留時間確定log P值)。
權(quán)利要求
1.制備結(jié)構(gòu)式(I)的4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯的方法， 其中R代表烷基，其特征在于，在第一步中，結(jié)構(gòu)式(II)的4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯與結(jié)構(gòu)式(III)的亞磷酸三烷基酯反應(yīng)， 其中R具有如上所述的含義P(OR1)3(III)其中R1代表C1-C4烷基，而殘基R1在任何情況下可以相同或者不同，由此所獲得的結(jié)構(gòu)式(IV)的膦酸烷基酯 其中R及R1具有如上所述的含義在第二步中，任選地在稀釋劑的存在下與結(jié)構(gòu)式(V)的胺反應(yīng)，其中 R2及R3各自獨立地代表氫或C1-C8烷基或者共同代表-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-或-CH2-CH2-N(R4)-CH2-CH2-，R4代表氫或C1-C8烷基，由此所獲得的結(jié)構(gòu)式(VI)的烯胺， 其中R、R2及R3具有如上所述的含義在第三步中在酸的存在下水解。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，第一步中用作起始原料的結(jié)構(gòu)式(II)的4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯按以下方法制備結(jié)構(gòu)式(VII)的氯代二氟乙酸烷基酯在堿及稀釋劑的存在下與結(jié)構(gòu)式(VIII)的乙酸烷基酯反應(yīng)， 其中R具有如上所述的含義 其中R具有如上所述的含義。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于使用權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式(II)的化合物，其中R代表C1-C8烷基。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于使用權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式(II)的化合物，其中R代表C1-C6烷基。
5.權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于使用權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式(II)的化合物，其中R代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，并且使用權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式(III)的化合物，其中R1代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，并且使用權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式(V)的化合物，其中R2和R3各自獨立地代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或共同代表-CH2-CH2-O-CH2-CH2-。
6.權(quán)利要求1、2、3、4或5的方法，其特征在于，第一步在無稀釋劑的條件下進行。
7.權(quán)利要求1、2、3、4、5或6的方法，其特征在于第三步中的水解在硫酸、磷酸或鹽酸的存在下進行，所述酸可各任選地用水稀釋。
8.結(jié)構(gòu)式(I)的4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯在制備二氟甲基取代的吡唑基羧酸或噻唑基羧酸衍生物中的應(yīng)用， 其中R代表烷基。
9.結(jié)構(gòu)式(IV)的膦酸烷基酯， 其中R代表烷基，R1代表C1-C4烷基，而殘基R1在任何情況下可以相同或者不同。
10.結(jié)構(gòu)式(VI)的烯胺， 其中R代表烷基，R2及R3各自獨立地代表氫或C1-C8烷基或者共同代表-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-或-CH2-CH2-N(R4)-CH2-CH2-，R4代表氫或C1-C8烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種三步制備4，4－二氟乙酰乙酸烷基酯的方法，其中在第一步中4－氯－4，4－二氟乙酸烷基酯與結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的亞磷酸三烷基酯反應(yīng)，P(OR
文檔編號C07D231/14GK1812959SQ200480018512
公開日2006年8月2日 申請日期2004年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月1日
發(fā)明者B·加倫卡姆普, L·繆德爾 申請人:拜爾農(nóng)作物科學(xué)股份公司