專利名稱：用作雌激素受體配體的3－(1－萘基)－2－氰基丙酸衍生物的制作方法
交叉參考相關(guān)申請本申請要求2003年4月30日申請的美國申請60/466,567和2004年4月28日申請的美國申請＿＿＿＿的優(yōu)先權(quán)，它們的公開內(nèi)容通過引用整體結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及雌激素受體(ER)配體，并且特別涉及用于治療炎性疾病的2-氰基丙酸酰胺和酯衍生物，具體用于治療動脈粥樣硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、炎癥性腸病、關(guān)節(jié)炎、II型糖尿病以及自身免疫性疾病例如多發(fā)性硬化和類風濕性關(guān)節(jié)炎。
雌激素受體配體抑制炎癥性基因表達，導致細胞因子、趨化因子、粘附分子和炎性酶減少，從而治療炎性疾病，例如動脈粥樣硬化、心肌梗塞(MI)、充血性心力衰竭(CHF)、炎癥性腸病和關(guān)節(jié)炎。這種配體化合物可治療的其它病癥包括II型糖尿病(Cefalu，J WomensHealth & Gender-based Med.，2001，10，241；Yuan et al.，Science，2001，293，1673)、骨關(guān)節(jié)炎(Pelletier et al.，Arthr.& Rheum.，2001，441237和Felson et al.，Curr Opinion Rheum，1998，10，269)、哮喘(Chin-Chi Lin et.al.，Immunol.Lett.，2000，73，57)、阿耳茨海默氏病(Roth，A.et.al.；J.Neurosci.Res.，1999，57，399)以及自身免疫性疾病例如多發(fā)性硬化和類風濕性關(guān)節(jié)炎。
這些慢性炎癥的一個共同點就是因為募集性細胞因子和粘附分子的表達增加而使多形核白細胞和單核細胞浸潤到損傷部位。細胞因子白介素(IL-6)的過度產(chǎn)生與慢性炎癥有關(guān)(Bauer M.A.，HerrmannF.，Ann.Hematol，1991，62，203)。轉(zhuǎn)錄因子、核因子κB(NF-κB)引起IL-6基因合成。干擾炎癥過程的這個步驟能有效調(diào)控這些慢性病癥的不受控制的增生。
在內(nèi)皮細胞中，17β-雌二醇(E2)以ER依賴方式抑制IL-1β誘導的NF-κB受體活性和IL-6表達(Kurebayashi S.et.al.，J.SteroidBiochem.Molec.Biol.，1997，60，11)。這種情形與體內(nèi)E2的抗炎作用有關(guān)，這在炎癥的不同動物模型得到證實。在動脈粥樣硬化模型中，E2能保護內(nèi)皮細胞的完整和機能并且降低白細胞粘附及內(nèi)膜積聚(Adams，M.R.et al.，Arterio.，1990，1051，Sullivan，T.R.et al.J.Clin.Invst.，1995，96，2482，Nathan，L.et.al.，Circ.Res.，1999，85，377)。在心肌梗塞(Delyani，J.A.et al.，J.Molec.Cell.Cardiol.，1996，28，1001)和充血性心力衰竭的動物模型中，已經(jīng)證實雌激素對血管壁的類似作用。臨床上已證實雌激素替代治療(ERT)能降低CHF(Reis et.al.，J.Am.Coll.Cardio.，2000，36，529)和MI(Grodstein，F(xiàn).et.al.，Ann.Int.Med.，2000，133，933，Alexander et.al.，J.Am.Coll.Cardio.，2001，38，1和Grodstein F.et.al.，Ann.Int.Med，2001，135，1)患者的死亡率。在ERT中，臨床研究表明E2能減少產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白1-42(Aβ42)，其中β-淀粉樣蛋白1-42是一種形成阿耳茨海默氏病老年斑的主要肽(Schonknecht，P.et.al，Neurosci.Lett.，2001，307，122)。
然而，17-β-雌二醇也強烈刺激肌酸激酶表達。因此，已經(jīng)證實ERT中存在著某些潛在的副作用，例如使用的第一年可能會增加心血管事件的發(fā)生(Hulley，S.et.al.，J.Am.Med.Assoc.，1998，280，605)，還可能引起子宮和乳腺組織的增生。
發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明涉及以下結(jié)構(gòu)式I化合物或其藥物學上可接受的鹽 其中B和D獨立為CH或N，前提條件是B和D不都為N；R1、R1a、R2各自獨立為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氰基、1-6個碳原子的硫代烷基(thioalkyl)、芳基、1-6個碳原子的烷硫基(alkylthio)、CF3、-OCF3、-NR5R6或羥基；或者R1和R2與它們連接的碳原子一起形成稠合苯環(huán)，這樣形成的萘環(huán)任選被下列基團取代鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氰基、1-6個碳原子的硫代烷基、芳基、1-6個碳原子的烷硫基、CF3、-OCF3、-NR5R6或羥基；R3為氫、1-6個碳原子的烷基、烷基部分具有1-6個碳原子的芳基烷基、2-7個碳原子的烯基、環(huán)烷基部分具有3-8個碳原子的環(huán)烷基甲基、芳基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基烷基、或烷基部分具有1-6個碳原子的Het-烷基；
R4為-NR5R6、-OR6、 或A，其中R4中的任何苯環(huán)任選被R7取代；R5和R6各自獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、芳基、烷基部分具有1-6個碳原子的芳基烷基、烷基部分具有1-6個碳原子的Het-烷基、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的二羥基烷基、或3-8個碳原子的環(huán)烷基；
R7為1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、鹵素、硝基、氰基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的硫代烷基、CF3或-OCF3；R8為1-6個碳原子的烷基；A為氫、3-8個碳原子的環(huán)烷基、烷基和烷氧基部分具有1-6個碳原子的烷氧基烷基、烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基烷基、芳基、Het、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的二羥基烷基、烷基部分具有1-6個碳原子的Het-烷基、烷基部分具有1-6個碳原子的芳基烷基或 W為芳基、-Y-芳基或者Het或-Y-Het；Y為-O-或-NH-；Z為O或S；Het為具有4-12個環(huán)原子而且具有1-3個選自N、O或S的雜原子的飽和、不飽和或部分不飽和雜環(huán)或環(huán)系，其可任選被1-3個R7取代；芳基為環(huán)或環(huán)系中具有6-14個碳原子的芳環(huán)或環(huán)系，其可任選被1-3個R7取代；前提條件是R1、R1a或R2中至少1個不為氫。
在再一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含藥用載體和結(jié)構(gòu)式I化合物或其藥物學上可接受的鹽的藥用組合物。
在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及治療炎性疾病的方法，所述方法包括給予有效量的結(jié)構(gòu)式I化合物或其藥物學上可接受的鹽。所述疾病包括動脈粥樣硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、炎癥性腸病、關(guān)節(jié)炎、II型糖尿病和自身免疫性疾病(例如多發(fā)性硬化或類風濕性關(guān)節(jié)炎)。
在更進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及制備結(jié)構(gòu)式I化合物的方法。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備結(jié)構(gòu)式I化合物的大體上純的對映異構(gòu)體。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式I的取代的2-氰基丙酸酰胺和酯衍生物，這些化合物用于治療炎性疾病，具體用于治療動脈粥樣硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、炎癥性腸病、關(guān)節(jié)炎、II型糖尿病以及自身免疫性疾病例如多發(fā)性硬化和類風濕性關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明提供以下結(jié)構(gòu)式I化合物或其藥物學上可接受的鹽 其中B和D獨立為CH或N，前提條件是B和D不都為N；R1、R1a、R2各自獨立為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氰基、1-6個碳原子的硫代烷基、芳基、1-6個碳原子的烷硫基、CF3、-OCF3、-NR5R6或羥基；或者R1和R2與它們連接的碳原子一起形成稠合苯環(huán)，這樣形成的萘環(huán)任選被下列基團取代鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氰基、1-6個碳原子的硫代烷基、芳基、1-6個碳原子的烷硫基、CF3、-OCF3、-NR5R6或羥基；R3為氫、1-6個碳原子的烷基、烷基部分具有1-6個碳原子的芳基烷基、2-7個碳原子的烯基、環(huán)烷基部分具有3-8個碳原子的環(huán)烷基甲基、芳基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基烷基、或烷基部分具有1-6個碳原子的Het-烷基；
R4為-NR5R6、-OR6、 或A，其中R4中的任何苯環(huán)任選被R7取代；R5和R6各自獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、芳基、烷基部分具有1-6個碳原子的芳基烷基、烷基部分具有1-6個碳原子的Het-烷基、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的二羥基烷基、或3-8個碳原子的環(huán)烷基；
R7為1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、鹵素、硝基、氰基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的硫代烷基、CF3或-OCF3；R8為1-6個碳原子的烷基；A為氫、3-8個碳原子的環(huán)烷基、烷基和烷氧基部分具有1-6個碳原子的烷氧基烷基、烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基烷基、芳基、Het、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的二羥基烷基、烷基部分具有1-6個碳原子的Het-烷基、烷基部分具有1-6個碳原子的芳基烷基或 W為芳基、-Y-芳基或者Het或-Y-Het；Y為-O-或-NH-；Z為O或S；Het為具有4-12個環(huán)原子而且具有1-3個選自N、O或S的雜原子的飽和、不飽和或部分不飽和雜環(huán)或環(huán)系，其可任選被1-3個R7取代；芳基為環(huán)或環(huán)系中具有6-14個碳原子的芳環(huán)或環(huán)系，其可任選被1-3個R7取代；前提條件是R1、R1a或R2中至少1個不為氫。
除非另有說明，否則本文單獨使用的術(shù)語“烷基”是指(C1-C8)直鏈或支鏈一價飽和烴部分。優(yōu)選烷基部分包含1-6個碳原子。飽和烴烷基部分的實例包括但不限于化學基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基；高級同系物例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
除非另有說明，否則本文使用的“環(huán)烷基”，無論是單獨使用還是與其它術(shù)語組合使用，是指3-8個碳原子的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)、稠合、橋接或螺環(huán)一價飽和烴部分。環(huán)烷基部分的任何合適環(huán)位可共價連接到定義的化學結(jié)構(gòu)。環(huán)烷基部分的實例包括但不限于化學基團，例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基、冰片基、金剛烷基、螺[4.5]癸烷基；以及同系物、異構(gòu)體等。
除非另有說明，否則術(shù)語“鹵基”或“鹵素”，無論是單獨使用還是與其它術(shù)語組合使用，是指氟、氯、溴或碘原子。
除非另有說明，否則術(shù)語“芳基”，無論是單獨使用還是與其它術(shù)語組合使用，是指最多14個碳原子的芳族碳環(huán)部分，其可以是單環(huán)(一環(huán))或相互稠合或共價連接的多環(huán)(雙環(huán)，最多三環(huán))。芳基部分的任何合適的環(huán)位可共價連接到定義的化學結(jié)構(gòu)。芳基部分的實例包括但不限于化學基團，例如苯基、1-萘基、2-萘基、二氫萘基、四氫萘基、聯(lián)苯基、蒽基、菲基、芴基、茚滿基、亞聯(lián)苯基、苊基、苊烯基等。
除非另有說明，否則術(shù)語“芳基烷基”，無論是單獨使用還是與其它術(shù)語組合使用，是指上文定義的芳基而且其于任何開環(huán)位被烷基合適取代，其中所述烷基鏈為(C1-C6)飽和烴基。芳基烷基部分的實例包括但不限于化學基團，例如芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、二苯基甲基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、芴基甲基；以及同系物、異構(gòu)體等。
除非另有說明，否則術(shù)語“Het”，無論是單獨使用還是與其它術(shù)語組合使用，是指4-14個環(huán)原子的雜環(huán)系，其可以是單環(huán)(一環(huán))或相互稠合或共價連接的多環(huán)(雙環(huán)，最多三環(huán))。所述環(huán)可包含1-4個選自氮(N)、氧(O)和硫(S)的雜原子，其中氮或硫原子任選被氧化，或者氮原子任選被季銨化。雜芳基部分的任何合適的環(huán)位可共價連接到定義的化學結(jié)構(gòu)。不飽和Het部分的實例包括但不限于雜環(huán)，例如呋喃、噻吩、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、咪唑、N-甲基咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、1H-四唑、1-甲基四唑、1，3，4-噁二唑、1H-1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1，3，4-三唑、1-甲基-1，3，4-三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻蒽、二苯并[b，d]呋喃、二苯并[b，d]噻吩、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、吲哚、吲唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、9H-咔唑、β-咔啉等。
本文定義的Het還包括4-14個環(huán)原子而且其中1-4個環(huán)原子為選自N、O和S的雜原子的飽和或部分飽和雜環(huán)。飽和或部分飽和雜芳基部分的實例包括但不限于化學基團，例如氮雜環(huán)丁烷基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、六氫吖庚因基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫苯并咪唑啉酮基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、二氫-1，4-二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。
除非另有說明，否則術(shù)語“Het-烷基”，無論是單獨使用還是與其它術(shù)語組合使用，是指于任何開環(huán)位被烷基部分合適取代的上文述定義的雜芳基，其中所述烷基鏈為(C1-C6)直鏈或支鏈飽和烴基。雜芳基烷基部分的實例包括但不限于化學基團，例如呋喃基甲基、噻吩基乙基、吲哚基甲基等。
除非另有說明，否則術(shù)語“羥基烷基”，無論是單獨使用還是與其它術(shù)語組合使用，是指末端被羥基取代的(C1-C6)直鏈烴。羥基烷基部分的實例包括化學基團，例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH；以及高級同系物。同樣，二羥基烷基表示被2個羥基取代的烷基部分。
除非另有說明，否則術(shù)語“烷氧基”，無論是單獨使用還是與其它術(shù)語組合使用，是指(C1-C6)直鏈或支鏈烴共價連接到氧原子。烷氧基部分的實例包括但不限于化學基團，例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；以及同系物、異構(gòu)體等。
除非另有說明，否則術(shù)語“烷硫基”，無論是單獨使用還是與其它術(shù)語組合使用，是指(C1-C6)直鏈或支鏈烴共價連接到硫原子。烷硫基部分的實例包括但不限于化學基團，例如甲硫基、乙硫基、異丙硫基、仲丁硫基、叔丁硫基；以及同系物、異構(gòu)體等。
除非另有說明，否則術(shù)語“硫代烷基”，無論是單獨使用還是與其它術(shù)語組合使用，是指巰基共價連接到(C1-C6)直鏈或支鏈烴。硫代烷基部分的實例包括但不限于化學基團，例如硫代甲基、硫代乙基、硫代異丙基；以及同系物、異構(gòu)體等。
除非另有說明，否則術(shù)語“烷氧基烷基”是指被上文定義的烷氧基取代的上文定義的烷基。烷氧基烷基部分的實例為甲氧基乙基。
除非另有說明，否則術(shù)語“芳基烷氧基烷基”是被上文定義的烷氧基取代的指上文定義的烷基而且其中所述烷氧基被上文定義的芳基取代。芳基烷氧基烷基部分的實例為苯基甲氧基甲基。
除非另有說明，否則術(shù)語“二烷基氨基烷基”是指上文定義的被氨基取代烷基而且所述氨基獨立被上文定義的烷基二取代。二烷基氨基烷基的實例為二甲基氨基乙基。
除非另有說明，否則上述各術(shù)語(例如烷基、芳基、Het)包括未取代、單取代和多取代形式的指定基團或部分。如上所述，R7代表所述基團或部分的典型取代基。
本發(fā)明化合物可包含不對稱原子，并且某些化合物可包含一個或多個不對稱原子或中心，因此它們可產(chǎn)生旋光異構(gòu)體(對映異構(gòu)體)和非對映異構(gòu)體。當結(jié)構(gòu)式(I)沒有顯示立體化學時，本發(fā)明包括這樣的旋光異構(gòu)體(對映異構(gòu)體)和非對映異構(gòu)體(幾何異構(gòu)體)；外消旋和拆分的對映異構(gòu)純R和S立體異構(gòu)體；R和S立體異構(gòu)體的其它混合物以及它們的藥物學上可接受的鹽。旋光異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準方法以純形式獲得，所述方法包括但不限于非對映異構(gòu)鹽形成、動力學拆分和不對稱合成。還應當知道，本發(fā)明包括所有可能的位置異構(gòu)體以及它們的混合物，它們可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準分離方法以純形式獲得，所述方法包括但不限于柱色譜法、薄層色譜法和高效液相色譜法。
本發(fā)明化合物可包含診斷、治療或代謝用途的同位素原子。這樣的同位素可以是放射性同位素或不是放射性同位素。
本發(fā)明化合物包括結(jié)構(gòu)式I化合物的消旋體、對映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體或前體藥物。
用有機堿或無機堿可形成含酸性部分的結(jié)構(gòu)式I化合物的藥物學上可接受的鹽。用堿形成的合適鹽例如金屬鹽，例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽；或者與氨或有機胺形成的鹽，例如嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯烷、一低級烷基胺、二低級烷基胺或三低級烷基胺，例如乙基叔丁基胺、二乙基胺、二異丙基胺、三乙基胺、三丁基胺或二甲基丙基胺，或者一羥基低級烷基胺、二羥基低級烷基胺或三羥基低級烷基胺，例如一乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺。此外可形成內(nèi)鹽。類似地，當本發(fā)明化合物包含堿性部分時，可用有機酸或無機酸形成鹽。例如可用下列酸形成鹽乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、杏仁酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸以及類似的已知的藥物學上可接受的酸。
本發(fā)明使用的關(guān)于提供本發(fā)明化合物或物質(zhì)的術(shù)語“提供”，是指直接給予這樣的化合物或物質(zhì)，或者給予可在體內(nèi)形成有效量的化合物或物質(zhì)的前體藥物、衍生物或類似物。本發(fā)明還包括提供本發(fā)明化合物以治療本文公開的疾病。
本發(fā)明優(yōu)選化合物包括這樣的結(jié)構(gòu)式I化合物或其藥物學上可接受的鹽，其中R4為-NR5R6、-OR6、
或 且A為氫、芳基或Het。
更優(yōu)選本發(fā)明化合物包括這樣的結(jié)構(gòu)式I化合物或其藥物學上可接受的鹽，其中R4為 或 且A為氫、芳基或Het。
在某些優(yōu)選實施方案中，B和D都為CH。在某些其它優(yōu)選實施方案中，B或D中一個為N。在另一些優(yōu)選實施方案中，B為N而D為CH。在其它實施方案中，B為CH而D為N。
優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式I化合物包括下列化合物和其藥物學上可接受的鹽1)2-氰基-3-(2，6-二甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；2)2-氰基-3-(2，6-二氯苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；3)2-氰基-3-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙酯；4)2-氰基-3-(1-萘基)-3-[2(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯；5)2-氰基-3-(2-異丙基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；6)2-氰基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；7)2-氰基-3-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；8)2-氰基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯；9)2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；10)(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；11)2-氰基-3-(2-異丙基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；12)2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；13)2-氰基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯；14)2-氰基-3-(1-萘基)-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯；
15)2-氰基-3-(2，6-二甲基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；16)(RR，SS)-2-氰基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯；17)(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；18)(-)(SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；19)(+)(R，R)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；20)(RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-4-戊烯酸乙酯；21)(RR，SS)-2-芐基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；22)(RR，SS)-2-氰基-3-(2-異丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；23)(RS，SR)-2-氰基-2-甲基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯；24)(RS，SR)-2-氰基-3-(2，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；25)(RR，SS)-2-芐基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；26)(RR，SS)-2-(3-氯芐基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；27)(RR，SS)-2-(2-溴芐基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；28)(RR，SS)-2-(2-氯芐基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；29)(RR，SS)-2-氰基-2-(2，6-二氯芐基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；30)(RR，SS)-2-氰基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；31)(RS，SR)-2-氰基-2-甲基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯；
32)2-氰基-3-(3-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；33)2-氰基-3-(4-甲基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；34)2-氰基-3-(2-甲基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；35)2-氰基-3-(1-萘基)-3-(2-萘基)丙酸乙酯；36)2-氰基-3-(4-氟-1-萘基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；37)2-氰基-3-[4-(甲硫基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙酯；38)3-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-2-氰基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；39)3-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基-2-氰基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；40)3-(4-氯苯基)-2-氰基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；41)2-氰基-3-[2-(甲硫基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙酯；42)(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；43)(RR，SS)-2-氰基-2-甲基-3-[2-(甲硫基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙酯；44)(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸；45)(RR，SS)-2-氰基-3-(2-異丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸；46)(RS，SR)-2-氰基-2-甲基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸；47)(RR，SS)-2-芐基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸；48)(R，R)-2-氰基-3-(2-異丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；49)(S，S)-2-氰基-3-(2-異丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；50)(S，S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；51)(R，R)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；52)(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(哌嗪-1-基羰基)丙腈；53)(RR，SS)(3-[4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈)；54)(RR，S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈；55)(SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈；56)(R，R)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈；57)(S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈；58)(S)-3-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；59)(S)3-(4-茚滿-4-基-哌嗪-1-基)-2-[(S)(2-甲氧基-苯基)-萘-1-基-甲基]-2-甲基-3-氧代-丙腈；60)(S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-{[4-(1-萘基)哌嗪-1-基]羰基}丙腈；61)(S)-3-[4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；62)(RR，SS)3-[4-(H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；63)(S)-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；64)(S)-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；65)(S)-3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；66)(S)-3-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基-苯基)-萘-1-基-甲基]-2-甲基-3-氧代-丙腈；67)(S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)丙腈；68)(S)-3-[4-(4-氯-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基-苯基)-萘-1-基-甲基]-2-甲基-3-氧代-丙腈；69)(S，S)-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羰基]-丙腈；70)(SS)2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羰基]-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-丙腈；71)(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)丙腈；72)(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(哌啶-1-基羰基)丙腈；73)(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；74)(RR，SS)-2-氰基-N-乙基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；75)(RR，SS)-N-(叔丁基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；76)(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；77)(RR，SS)-2-氰基-N-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基)-N，2-二甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；78)(RR，SS)-2-芐基-3-[4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈；79)(R，S)-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；80)(R，S)-3-[4-(3-異丙基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；81)(RR，SS)-3-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；82)(2SS)-3-[4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；83)(S)-3-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
84)(S)-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；85)(S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-甲基-3-(1-萘基)丙腈；86)(R，S)-3-[4-(3-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；87)(S)-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；88)(2S)-3-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；89)(2S)-3-{4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；90)(RR/SS)-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-2-(4-氧基-4-鄰甲苯基-哌嗪-1-羰基)-丙腈；91)(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)丙腈；92)(R，S)-3-[4-(2，3-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；93)(R，S)-3-[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；94)(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈；95)(RR，SS)-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；96)(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈；97)(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(吡咯烷-1-基羰基)丙腈；
98)(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-(嗎啉-4-基羰基)-3-(1-萘基)丙腈；99)(RR，SS)-3-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；100)(RR，SS)-3-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；101)(RR，SS)-2-氰基-N，N-二乙基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；102)(RR，SS)-2-氰基-N-[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；103)(RR，SS)-3-氮雜環(huán)丁烷-1-基-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；104)(RR，SS)-2-氰基-N，N-二異丙基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；105)(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(3，3，5-三甲基氮雜環(huán)庚烷-1-基)羰基]丙腈；106)(RR，SS)-3-(2，3-二氫-H-吲哚-1-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；107)(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(硫代嗎啉-4-基羰基)丙腈；108)(RR，SS)-3-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；109)(RR，SS)-2-氰基-N-環(huán)己基-3-(2-甲氧基苯基)-N，2-二甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；110)(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-N，2-二甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；111)(RR，SS)-3-(4-芐基哌嗪-1-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；
112)(RR，SS)-3-(3，4-二氫異喹啉-2(H)-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；113)(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈；114)(RR，SS)-N，N-二芐基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；115)(RR，SS)-3-氮雜環(huán)辛烷-1-基(azocan-1-yl)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；116)4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠哌嗪-1-甲酸4-氯苯酯；117)4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酸2-硝基苯基酯；118)4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酸4-(甲氧基羰基)苯基酯；119)4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酸4-甲基苯基酯；120)4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]-N-(2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；121)4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠-N-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺；122)4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；123)4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]-N-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；124)N-(2-溴苯基)-4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠哌嗪-1-甲酰胺；125)4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠-N-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
126)4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠哌嗪-1-甲酸4-氟苯基酯；127)4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠哌嗪-1-甲酸苯酯；128)(RR，SS)-3-[4-(4-溴苯甲?；?哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；129)N-(4-氯苯基)-4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酰胺；130)(2E)-2-氰基-3-(喹啉-3-基)丙-2-烯酸甲酯。
本發(fā)明還提供制備本文定義的結(jié)構(gòu)式I化合物的方法，該方法優(yōu)選包括步驟(a)、(b)、(c)、(d)或(e)、或(f)或(g)(a)使以下結(jié)構(gòu)式化合物 (其中R6的定義同上，只是不為氫，且Ar為以下結(jié)構(gòu)式(A)、(B)或(C)的基團 或 其中R1、R2和R1a為上文定義)與結(jié)構(gòu)式Ar1MX的化合物反應(其中M為金屬例如Mg，X為鹵素例如Cl或Br，且Ar1為結(jié)構(gòu)式(A)或(B)的基團，前提條件是Ar和Ar1不都為結(jié)構(gòu)式(A)或(B))，獲得結(jié)構(gòu)式I化合物(其中R4為OR6，R6的定義同上，只是不為氫，且R3為氫)；
(b)使以下結(jié)構(gòu)式化合物 (其中R6、Ar1和Ar的定義同上，前提條件是R6不為氫)與結(jié)構(gòu)式R3L的烷化劑進行烷化反應(其中L為離去基團，R3為權(quán)利要求1的定義，只是不為氫)，獲得權(quán)利要求1定義的相應的結(jié)構(gòu)式I化合物；(c)水解以下結(jié)構(gòu)式的酯， (其中Ar、Ar1、R3和R6的定義同上，前提條件是R6不為氫)，獲得相應的結(jié)構(gòu)式I化合物(其中R4為OR6而R6為氫)；(d)使以下結(jié)構(gòu)式的活化酸化合物 (其中Ar、Ar1和R3的定義同上)，與以下結(jié)構(gòu)式的胺反應HNR5R6、
或者(e)使以下結(jié)構(gòu)式化合物， (其中R6的定義同上，只是不為氫)，在強堿存在下與以下結(jié)構(gòu)式的鹵化物反應，Ar1ArCHX
(其中Ar和Ar1的定義同前且X為鹵素)，獲得相應的結(jié)構(gòu)式I化合物(其中R3為氫)，或者(f)轉(zhuǎn)化上文定義的具有反應取代基或位點的結(jié)構(gòu)式I化合物，獲得不同的結(jié)構(gòu)式I化合物；或者(g)轉(zhuǎn)化結(jié)構(gòu)式I化合物為其藥物學上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物可用市售起始原料、文獻已知的化合物或很容易制備的中間體通過標準合成法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。從相關(guān)科技文獻或本領(lǐng)域標準教科書可以很容易地獲得制備有機分子以及官能團的轉(zhuǎn)化和處理的標準合成方法和步驟。盡管不限于任何一種或多種資料來源，但常用典型文本例如Smith，M.B.；March，J.March′s Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，andStructure，5thed.；John Wiley & SonsNew York，2001；Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，3rded.；JohnWiley & SonsNew York，1999和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的、公認的有機合成參考教科書。下列合成流程舉例說明(但不限制)制備結(jié)構(gòu)式I化合物的通用方法。
本發(fā)明使用的化合物可通過流程1所述的方法制備。
流程1縮合丙二酸衍生物與任選取代的芳族或雜芳族醛或酮，該反應在存在催化劑下進行，獲得中間體(1)。該反應為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的Knoevenagel反應。所述催化劑可為胺和羧酸衍化的銨鹽(G.Jones，Organic Reactions(1967)15，204；Y.Sumida，Polymer Journal(1981)，13，521)，Lewis酸例如含四氯化鈦的吡啶(W.Lehnert，Tetrahedron Lett.(1970)，54，4723)或固定于樹脂上的胺(J.Simpson，Tetrahedron Lett.，(1999)，40，7031)。Michael加成芳基Grignard或Gilman試劑(N.Laitif，Egypt J.Chem(1974)，17，879；C.Cativieia，Tetrahedron，(1994)50，9837)，獲得2-氰基丙酸酯(2)。將(2)的陰離子與烷基鹵或磺酸酯烷化(AA Fadda，Ind.J.Chem(1990)，29B，171)，獲得酯(3)。然后在酸性或堿性條件下水解酯，獲得酸(4)。用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的試劑活化酸，所述試劑例如亞硫酰氯或草酰氯、氰尿酰氯、新戊酰氯、二苯氧基磷酰疊氮、氰基磷酸二乙酯、偶氮二羧酸二乙酯/三苯基膦、二環(huán)己基碳二亞胺、羥基苯并三唑(hydroxbenzotriazole)，然后與胺反應，獲得酰胺。
當其中所述胺為哌嗪時，任選取代的芳基或任選取代的雜芳基可連接于哌嗪環(huán)，用Pd或Ni催化劑，有或沒有配基，在溶劑中的堿例如叔丁醇鈉，以及使用芳基氯磺酸酯、芳基溴磺酸酯、芳基碘磺酸酯或芳基硅氧烷(D.Baranano，Current Org.Chem.(1997)1，287；B.H.Yang，J.Organomet.Chem.(1999)，376，125；E.Brenner，Tetrahedron(1999)55，12829)。或者可以使用Cu催化劑、堿和芳基氯磺酸酯、芳基溴磺酸酯、芳基碘磺酸酯、芳基硼酸或芳基硅氧烷(P.Y.S.Lam，J.Am Chem.Soc(2000)122，7600；D.J.Cundy，TetrahedronLetters(1998)39，7979)。取代的哌嗪的N-氧化物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑(例如3-氯過苯甲酸、三氟過乙酸)氧化堿性氮制備。
酰胺還可用酯(3)通過修改Bodroux反應直接制備，其中所述酯通過與胺的鎂鹽反應直接轉(zhuǎn)化為酰胺(Dolling，Ulf H.；EP-A-599376)，如流程2所示， 流程2另一種制備取代的哌嗪酰胺的方法涉及金屬催化性偶合合成哌嗪酰胺，用Pd或Ni催化劑，有或沒有配基，在溶劑中的堿例如叔丁醇鈉，以及使用芳基氯磺酸酯、芳基溴磺酸酯、芳基碘磺酸酯或芳基硅氧烷(D.Baranano，Current Org.Chem.(1997)1，287；B.H.Yang，J.Organomet.Chem(1999)，376，125；E.Brenner，Tetrahedron(1999)55，12829)。或者可以使用Cu催化劑、堿和芳基氯磺酸酯、芳基溴磺酸酯、芳基碘磺酸酯、芳基硼酸或芳基硅氧烷(P.Y.S.Lam，J.Am Chem.Soc.(2000)122，7600；D.J.Cundy，Tetrahedron Letters(1998)39，7979)。
當與酸的縮合反應使用胺時，4為?；哙?，如果所述哌嗪不能商購，可使用?；?、氯甲酸酯或異氰酸酯，在堿存在下，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法通過單?；^量的哌嗪制備?；蛘撸哙乎０房扇缦轮苽渌?與過量的哌嗪縮合，獲得單?；哙骸Ｈ缓笈c活化的(任選取代的)(雜)芳基酸衍生物、異氰酸酯、異硫氰酸酯或(任選取代的)(雜)芳基氯甲酸酯反應，該反應在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的條件下進行，獲得二取代的酰胺。這種方法見流程3所述。
流程3 Z＝O，SW＝O(任選取代的)(雜)芳基、NH(任選取代的)(雜)芳基、(任選取代的)(雜)芳基3-(1-萘基)-3-苯基-2-氰基丙酸酯(中間體2)的替代合成法包括合成萘基芳基甲基鹵并用于接下來的烷化氰乙酸衍生物的反應。這種方法參見L.Voegtli(Helv.Chim Acta.38(1955)46，如流程4所示。
流程4 M＝MgX.Li，K，Na，ZnX＝Cl，Br，I，OSO2Me，OSO2Ar，OSO2CF3
通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，可將醇轉(zhuǎn)化為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的離去基團(例如Ph3P/CCl4、Ph3P/CBr4、甲基三苯氧基磷鎓碘化物、TsCl/Pyr、MsCl/TEA、Ac2O/Pyr)。
結(jié)構(gòu)式I化合物的大體上純的對映異構(gòu)體可如下拆分獲得形成權(quán)利要求1化合物或其藥物學上可接受的鹽的麻黃堿、辛可尼丁或奎尼丁鹽；然后用溶劑萃取所述麻黃堿、辛可尼丁或奎尼丁鹽。本文使用的“大體上純的對映異構(gòu)體”是指基于所有對映異構(gòu)體化合物的總重量而言，一種對映異構(gòu)體與其它對映異構(gòu)體以至少約90％(重量)的比例的混合物，優(yōu)選所述比例至少約95％(重量)，且更優(yōu)選約99％(重量)。
本發(fā)明化合物可用于治療炎性疾病，因此可特別用于治療人或其它哺乳動物的下列疾病動脈粥樣硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、II型糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘和任何其它自身免疫性疾病，所述治療包括給予人或其它哺乳動物抗炎有效量的本發(fā)明化合物。
下列標準藥理測試方法評價了本發(fā)明代表性化合物，該測試證實了本發(fā)明化合物的抗炎活性。使用的測試步驟和獲得的結(jié)果簡述如下。
測試步驟細胞將T-175培養(yǎng)瓶中的100％融合的HAECT-1細胞(永生化人主動脈內(nèi)皮細胞)用8mL HBSS(HEPES緩沖鹽水溶液)洗滌，然后用6mL1∶10稀釋的Ad5-wt-hERα病毒(腺病毒轉(zhuǎn)染載體，其介導CMV啟動子驅(qū)動的人ERα表達)在不含酚紅的內(nèi)皮細胞基礎(chǔ)培養(yǎng)基(Clonetics，San Diego CA，Catalog#CC-3129)(包含0.25％牛血清蛋白(EBM-BSA))中感染4小時。4小時后，細胞經(jīng)EBM-BSA洗滌，然后在同一培養(yǎng)基中溫育過夜。在溫育過夜后，細胞經(jīng)EBM-BSA洗滌，然后用6mL1∶10稀釋的Ad5-3×(NFκB).Luc病毒(腺病毒螢光素酶表達載體，通過胸苷激酶啟動子5′的3個重復單元的MHC NFκb位點驅(qū)動)在EBM-BSA中感染2小時。2小時后，洗滌細胞，于34℃溫育1小時。然后洗滌細胞，用胰蛋白酶消化細胞，計數(shù)后以4×106細胞/mL濃度重懸浮于95％FBS/5％二甲亞砜，按1或5mL等分試樣在冷凍瓶中冷凍并于-150℃貯藏。同上處理未經(jīng)Ad5-wt-hERα病毒感染的對照(無ER感染)細胞。
通過下述測試步驟評價選自實施例1-130化合物的代表性化合物。
IL-6和肌酸激酶(CK)測試步驟解凍ERα感染的HAECT-1細胞或?qū)φ占毎?，用微溫EBM-BSA稀釋42×，以0.1mL/孔接種于96孔板，然后于34℃溫育4小時。將受試化合物加入細胞，受試化合物為2倍母液的EBM-BSA(包含2ng/mL IL-1β(R & D Systems))，然后將96孔板放回培養(yǎng)箱(34℃)。15-20小時后，將100μL等分介質(zhì)移除細胞，用BioSource人IL-6 ELISA Kit測定IL-6的含量。然后用300μL Dulbecco′s磷酸鹽緩沖液洗滌細胞，用50μL細胞培養(yǎng)溶解試劑(Promega)裂解。通過Wallac VictorLuminometer(Gaithersburg，MD)用10μL裂解產(chǎn)物與100μL PromegaLuciferase Assay試劑的混合物測定螢光素酶。將100μL CK檢測試劑(Sigma，cat.No 47-10)加入剩余細胞裂解物部分后，測定肌酸激酶的A340增加率。
數(shù)據(jù)分析計算IC50和EC50時，平均值IL-6、螢光素酶或CK值對應于化合物濃度的log10擬合為4種參數(shù)邏輯方程。用迭代法根據(jù)曲線圖評價IC50/EC50值、“Hill斜率”、上限和下限。
小鼠將切除卵巢的C57BL/6小鼠(16-20g)(Taconic)分為8只/組。復原5-7天后，對小鼠常規(guī)喂食或致動脈粥樣化喂食(15.75％脂肪、1.25％膽甾烯醇和0.5％氯酸鈉)(Purina飼料#21539)。通過管飼法每日給予含EE或受試化合物的甲基纖維素/吐溫媒介物(每鼠0.1ml)5周。于實驗時間結(jié)束時，收集鼠肝并記錄子宮濕重。
RNA分析用Trizol試劑(BRL)制備肝總RNA。通過實時逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(RT-PCR)，用ABI PRISM 7700序列檢測系統(tǒng)按照廠商提供的方案(Applied Biosystems)檢驗雌激素和化合物對NF-κB靶基因的調(diào)控。用序列檢驗器v1.7軟件(Applied Biosystems)分析數(shù)據(jù)，并用AppliedBiosystems引物組對GAPDH歸一化。
下表總結(jié)了用本發(fā)明代表性化合物進行上述標準藥理測試步驟獲得的結(jié)果。
表1受試化合物對Ad5-wt-ERα感染的HAECT-1細胞的ER/NF-κB、IL-6和CK表達的效果
*效果值為相對于使用E2觀測到的最大抑制(ER/NF-κB或IL-6測試步驟)或刺激(CK測試步驟)值的百分率。
E2抑制Ad5-wt-ER感染的HAECT-1細胞的NF-κB和IL-6表達的IC50值約為1nM，而且在相同細胞中誘導肌酸激酶的表達具有類似作用水平(5.8nM)(表1)。而本發(fā)明化合物能夠有效抑制Ad5-wt-ER感染的HAECT-1細胞的NF-κB和IL-6表達，但不以ER依賴方式誘導CK表達(表1)。本發(fā)明化合物抑制NF-κB和IL-6表達但不誘導CK活性(如表1代表性化合物所示)的能力表明在缺乏典型雌激素活性時的抗炎活性。
下述測試步驟評價了選自實施例131-230的代表性化合物。
測試步驟細胞將T-175培養(yǎng)瓶中的100％融合的HAECT-1細胞(永生化人主動脈內(nèi)皮細胞)用8mL HBSS(HEPES緩沖鹽水溶液)洗滌，然后用6mL1∶10稀釋的Ad5-wt-hERα病毒(腺病毒轉(zhuǎn)染載體，其介導CMV啟動子驅(qū)動的人ERα表達)在不含酚紅的內(nèi)皮細胞基出培養(yǎng)基(Clonetics，San Diego CA，Catalog#CC-3129，包含0.25％牛血清蛋白(EDM-BSA))中感染4小時。4小時后，細胞經(jīng)EDM-BSA洗滌，然后在同一培養(yǎng)基中溫育過夜。在溫育過夜后，細胞經(jīng)EDM-BSA洗滌，然后用6mL1∶10稀釋的Ad5-3×(NFκB).Luc病毒(腺病毒螢光素酶表達載體，通過胸苷激酶啟動子5′的3個重復單元的MHC NFκb位點驅(qū)動)在EDM-BSA中感染2小時。2小時后，洗滌細胞，于34℃溫育1小時。然后洗滌細胞，使細胞受胰蛋白酶作用，計數(shù)后以4×108細胞/ml濃度重懸浮于95％FBS/5％二甲亞砜，按1或5mL等分試樣在冷凍瓶中冷凍并于-150℃貯藏。同上處理未經(jīng)Ad5-wt-hERα病毒感染的對照(無ER感染)細胞。
IL-6和肌酸激酶測試解凍ERα感染的HAECT-1細胞或?qū)φ占毎?，用微溫EBM-BSA稀釋42×，以0.1ml/孔接種于96孔板，然后于34℃溫育4小時。將受試化合物加入細胞(2×母液/EBM-BSA，包含2ng/ml IL-1β Ad6-IL-6(1250bp).Luc病毒))，然后將板放回培養(yǎng)箱(34℃)。15-10小時后，用50μl Promega細胞培養(yǎng)基溶胞試劑將細胞溶解(室溫、震蕩器震蕩約5分鐘)。溶胞后，將15μl溶胞產(chǎn)物移入螢光素酶測定的照度計板。用Perkin Elmer Victor2 1420多標記計數(shù)器評價螢光素酶活性。將100μL CK檢測試劑(Sigma catlog no.47-10)加入剩余的細胞溶胞產(chǎn)物后，測定肌酸激酶的A340增加率。
數(shù)據(jù)分析計算IC50和EC50時，平均值IL-6、螢光素酶或CK值對化合物濃度的log10擬合4種參數(shù)邏輯方程。根據(jù)曲線圖用迭代法評價IC50/EC50值、“Hill斜率”、上限和下限。
基于標準藥理測試步驟獲得的結(jié)果，本發(fā)明化合物為本文所述的選擇性抗炎化合物，可用于治療和預防慢性炎癥性疾病而沒有典型雌激素刺激子宮和乳腺細胞增生的作用。
因此，本發(fā)明化合物可用于治療或抑制骨質(zhì)疏松癥并且用于抑制骨礦質(zhì)脫失，骨礦質(zhì)脫失源于個體新骨組織形成和老骨組織吸收失調(diào)，導致骨凈損失。這樣的骨損耗發(fā)生于某些個體，尤其是絕經(jīng)后婦女、進行了兩側(cè)卵巢切除術(shù)的婦女、正在接受或長期接受皮質(zhì)類固醇治療的人、性腺發(fā)育不全的人和患有庫興氏綜合征的人。也可將這些化合物用于特別需要骨形成(包括牙齒和口腔骨)的下列個體骨折、骨結(jié)構(gòu)不健全以及正在接受骨相關(guān)的外科手術(shù)和/或進行假體植入術(shù)的人。除上述病癥外，這些化合物還可用于治療或抑制骨關(guān)節(jié)炎、低鈣血癥、高鈣血癥、佩吉特氏病、骨軟化、骨質(zhì)缺乏、多發(fā)性骨髓瘤和對骨組織具有不利作用的其它癌癥。
本發(fā)明化合物還對腦有效，因此可用于抑制或治療阿耳茨海默氏病、認知衰退、性欲減退、老年性癡呆、神經(jīng)變性病、抑郁癥、焦慮癥、失眠、精神分裂癥和不育癥。本發(fā)明化合物還可用于治療或抑制良性或惡性異常組織生長，包括腎小球硬化癥、前列腺肥大、子宮平滑肌瘤、乳腺癌、硬皮病、纖維瘤病、子宮內(nèi)膜異位(endometriosis)、子宮內(nèi)膜癌、多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜息肉、良性乳腺病、子宮內(nèi)膜異位(adenomyosis)、卵巢癌、黑素瘤、前列腺癌、結(jié)腸癌、CNS癌癥，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤或星形母細胞瘤(astioblastomia)。
本發(fā)明化合物為心臟保護劑和抗氧化劑，可用于降低膽固醇、甘油三酯、脂蛋白(a)(Lp(a))和低密度脂蛋白(LDL)水平；抑制或治療血膽甾醇過多、高脂血、心血管病、動脈粥樣硬化、外周血管疾病、再狹窄和血管痙攣，并且可抑制因細胞事件導致免疫介導性血管損害引起的血管壁損害。
本發(fā)明化合物還可用于治療炎癥或自身免疫性疾病相關(guān)的病癥，包括炎癥性腸病(克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、未確定型結(jié)腸炎)、關(guān)節(jié)炎(類風濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、骨關(guān)節(jié)炎)、胸膜炎、局部缺血/再灌注損傷(例如中風、移植排斥、心肌梗塞等)、哮喘、巨細胞動脈炎、前列腺炎、眼色素層炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和膿毒病。
本發(fā)明化合物還用于治療或抑制眼病，包括白內(nèi)障、眼色素層炎和黃斑變性，以及用于治療皮膚病，例如皮膚老化、禿頭癥和痤瘡。
本發(fā)明化合物還可用于治療或抑制代謝性疾病，例如脂代謝紊亂、食欲紊亂(例如神經(jīng)性厭食癥和過食癥)或II型糖尿病。
本發(fā)明化合物還可用于治療或抑制出血性疾病，例如遺傳性出血性毛細血管擴張、機能障礙性子宮出血，并且可抗出血性休克。
本發(fā)明化合物可有效用于利益性無月經(jīng)的疾病，例如白血病、子宮內(nèi)膜切除、慢性腎病或肝病或者凝血性疾病或紊亂。
應當知道，本發(fā)明活性化合物的有效劑量可根據(jù)以下因素變化使用的具體化合物、給予模式、所治療病癥的病情及其嚴重程度，以及所治療個體的各種身體因素。設(shè)計本發(fā)明化合物每日口服劑量為約0.05mg/kg-30mg/kg(體重)，優(yōu)選每日劑量以2-6次給藥或以持續(xù)釋放形式給藥。對于大多數(shù)大型哺乳動物，每日總劑量約3.5mg-2100mg，優(yōu)選約3.5-5mg。對于體重70kg的成年人，每日總劑量通常為約3.5mg-2100mg，并且可以調(diào)節(jié)劑量以達到最佳治療效果。
本發(fā)明化合物可配制為純化合物給予或者與藥用載體配制給予，根據(jù)化合物的溶解度和化學性質(zhì)、選取的給藥途徑和標準藥理學實踐決定化合物與載體的比例。藥用載體可為固體或液體。
固體載體可包括一種或多種物質(zhì)，它們也可用作調(diào)味劑、甜味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、充填劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或藥片崩解劑；其還可為包囊材料。散劑的載體為微細固體，其可與微細有效成分混合。
固體劑量單位形式或組合物例如片劑、錠劑、丸劑、膠囊劑、散劑等，可包含固體載體粘合劑例如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑例如磷酸二鈣；崩解劑例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸；潤滑劑例如硬脂酸鎂；以及甜味劑例如蔗糖、乳糖或糖精。當劑量單位形式為膠囊劑時，除包含上述類型的物質(zhì)外，它還可以包含液體載體例如脂肪油。各種其它物質(zhì)可作為包衣劑或者修飾劑量單位的外觀。例如，片劑可用蟲膠、糖或二者的混合物包衣。
液體載體可用于制備液體劑型，例如溶液劑、混懸劑、分散劑、乳劑、糖漿劑、酏劑和增壓組合物。有效成分可溶于或懸浮于藥物學上可接受的液體載體，例如水、有機溶劑、二者的混合物或藥物學上可接受的油類或脂類。液體載體可包含其它合適的藥用添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。適于口服和腸胃外給藥的液體載體的實例包括水(部分情況下包含上述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)；醇，包括一元醇(例如乙醇)和多元醇(例如乙二醇)以及它們的衍生物；卵磷脂(lethicins)以及油類例如分餾的椰子油和花生油。腸胃外給藥時，所述液體載體還可為油性酯，例如油酸乙酯和豆蔻酸異丙酯。無菌液體載體用于腸胃外給予的無菌液體形式組合物。用于增壓組合物的液體載體可為鹵代烴或其它藥物學上可接受的推進劑。
液體藥用組合物例如糖漿劑或酏劑可包含一種或多種液體載體和活性物質(zhì)，還可包含甜味劑例如蔗糖、防腐劑例如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、藥物學上可接受的著色劑或調(diào)味劑例如櫻桃或桔子香精。
無菌溶液劑或混懸劑的液體藥用組合物可用于眼內(nèi)或腸胃外給藥，例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射。無菌溶液劑還可靜脈內(nèi)給藥。適于注射用的藥用形式包括無菌水溶液劑或分散劑以及用于臨時制備無菌注射溶液劑或分散劑的無菌粉劑。在所有制劑中，制劑形式必須是無菌的，并且必須為易于注射的液體形式。其在制造和貯藏條件下必須穩(wěn)定并且必須抗微生物(例如細菌和真菌)污染。載體可為包含液體載體的溶劑或分散介質(zhì)，所述液體載體例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液體聚乙二醇)、它們的合適混合物以及植物油。液體載體可為與表面活性劑例如羥丙基纖維素的合適混合物。
本發(fā)明化合物還可以常規(guī)栓劑形式通過直腸或陰道給藥。鼻內(nèi)或支氣管吸入或吹入給藥時，本發(fā)明化合物可配制為水性或部分水性的溶液劑，然后可以氣霧劑形式使用。本發(fā)明化合物可局部給藥，或者還可通過包含活性化合物和載體的皮膚貼透皮給藥，所述載體對活性化合物為惰性、對皮膚無毒并且可使藥物經(jīng)由皮膚系統(tǒng)性吸收到血液。所述載體可采用多種形式，例如霜劑和軟膏劑、糊劑、凝膠和封閉裝置。霜劑和軟膏劑可為水包油或油包水的粘性液體或者半固體乳劑。還可為合適的糊劑，其由分散于石油或親水性石油包含有效成分的吸收性粉末構(gòu)成。各種封閉裝置可用于釋放有效成分到血液中，例如半透膜覆蓋的貯器，其中包含有效成分和載體(或者沒有載體)，或者包含有效成分的基質(zhì)。其它封閉裝置為文獻已知的裝置。
下面介紹本發(fā)明代表性化合物的制備方法。通過分析性反相色譜分析以254nM UV檢測，測得所述均質(zhì)化合物為98％或更高的單峰值(對映異構(gòu)體例外)。以攝氏度記錄熔點(未校正)。紅外線數(shù)據(jù)記錄為最大吸收時波數(shù)(Vmax)，倒數(shù)厘米(cm-1)。質(zhì)譜數(shù)據(jù)記錄為質(zhì)荷比(m/z)；而高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)為計算值和實測值[M+H]+，中性結(jié)構(gòu)記錄為M。核磁共振數(shù)據(jù)記錄為δ，以四甲基硅烷內(nèi)標的低磁場表示為百萬分之幾(ppm)；以及溶劑、原子核和磁場強度參數(shù)。自旋-自旋同核偶合常數(shù)記錄為J值(赫茲)；峰的多重性記錄為s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四重峰；五重峰；或br，寬峰。下劃線(italicized)元素或基團引起化學位移。13C NMR化學位移值通過合理對比實施例1步驟a的全部化學位移值測定而產(chǎn)生。以下給出的產(chǎn)率起介紹性作用并可根據(jù)實驗條件或各個工藝方法而變化。
實施例1，部分1(E)-2-氰基-3-(2，6-二甲氧基苯基)丙-2-烯酸乙酯將氰基乙酸乙酯(817mg，7.22mol)、2，6-(二甲氧基)苯甲醛(1g，6.0mmol)、哌啶鎓乙酸鹽(0.430mg，3.0mmol)的甲苯(25mL)溶液用Dean Stark收集器回流4小時。冷卻反應物，經(jīng)乙酸異丙酯(25mL)稀釋，用1N HCl、飽和碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌。將樣品蒸發(fā)至固體。用乙醇重結(jié)晶，獲得白色晶狀標題化合物。
mp 99-101℃；1H NMR(DMSO-D6)δ0.79(t，J＝7.08Hz，3H)，3.84(s，6H)，4.29(q，J＝7.08Hz，2H)，6.77(d，J＝8.55Hz，2H)，7.50(t，J＝8.55Hz，1H)，8.28(s，1H)MS(APCI)m/z[M+H]+(262)；C14H15NO4的分析計算值C64.36H5.79 N5.36。實測值C64.13 H5.71 N5.31。
實施例1部分22-氰基-3-(2，6-二甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯將(E)-2-氰基-3-(2，6-二甲氧基苯基)丙-2-烯酸乙酯(522mg，2mmol)溶于20mL干燥四氫呋喃(THF)，氬氣氛下于室溫攪拌并滴加入0.25M1-萘基溴化鎂(9.6mL，2.4mmol)。攪拌反應物2小時，用1N HCl猝滅，溶于乙酸乙酯，經(jīng)NaHCO3、鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)。粗制反應混合物經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得390mg標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.79(t，J＝7.08Hz，1H)，0.90(t，J＝7.08Hz，1H)，3.79(d，J＝10.49Hz，4H)，3.92(m，1H)，5.18(d，J＝11.23Hz，1H)，5.26(d，J＝11.23Hz，1H)，5.84(d，J＝11.47Hz，1H)，5.94(d，J＝11.23Hz，1H)，6.60(d，J＝8.54Hz，1H)，6.67(d，J＝8.30Hz，1H)，7.17(t，J＝8.30Hz，1H)，7.22(t，J＝8.42Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.72(d，J＝6.59Hz，1H)，7.80(dd，J＝17.33，8.30Hz，1H)，7.89(m，1H)，8.30(d，J＝8.79Hz，1H)MS(APCI)m/z 390([M+H]+)；MS(APCI)m/z 407([M+NH4]+)；C24H23NO4的分析計算值C74.02 H5.95 N3.60。實測值C73.73 H5.78 N3.57。
實施例22-氰基-3-(2，6-二氯苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯將(E)-2-氰基-3-(2，6-二氯苯基)丙-2-烯酸乙酯(540mg，2mmol)溶于20mL干燥THF，在氬氣氛下于室溫攪拌并滴加入0.25M 1-萘基溴化鎂(9.6mL，2.4mmol)。攪拌反應物2小時，用1N HCl猝滅，溶于乙酸乙酯，經(jīng)NaHCO3、鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)。粗制反應混合物經(jīng)硅膠提純(20％乙酸乙酯/己烷)，獲得450mg微黃色油狀標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.97(t，J＝7.08Hz，1H)，1.07(t，J＝7.08Hz，1H)，4.04(m，1H)，4.16(dd，J＝7.08，4.15Hz，1H)，5.41(d，J＝9.27Hz，1H)，5.58(d，J＝11.23Hz，1H)，6.01(d，J＝9.03Hz，1H)，6.10(d，J＝11.47Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.47(m，2H)，7.53(d，J＝7.81Hz，1H)，7.59(t，J＝7.81Hz，1H)，7.66(d，J＝8.30Hz，1H)，7.74(d，J＝7.57Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.90(d，J＝8.05Hz，1H)，7.95(m，1H)MS(APCI)m/z 398([M+H]+)；MS(APCI)m/z 415([M+NH4]+)；C22H17Cl2NO2的分析計算值C66.34H4.30 N3.52。實測值C66.18 H4.35 N3.48。
實施例32-氰基-3-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙酯將(E)-2-氰基-3-[4-(二甲基氨基)苯基]丙-2-烯酸乙酯(489mg，2mmol)溶于20mL干燥THF，在氬氣氛下于室溫攪拌，同時滴加入0.25M 1-萘基溴化鎂(9.6mL，2.4mmol)。攪拌反應物2小時，用1N HCl猝滅，溶于乙酸乙酯，經(jīng)NaHCO3、鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)。粗制反應混合物經(jīng)硅膠提純(20％乙酸乙酯/己烷)，獲得125mg微黃色油狀標題化合物，其經(jīng)高度真空后成為硬質(zhì)泡沫狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.92(dt，J＝12.93，7.08Hz，3H)，2.79(s，3H)，2.82(s，3H)，4.01(m，1H)，5.19(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.26(d，J＝9.27Hz，0.5H)，5.38(m，1H)，6.58(d，J＝8.79Hz，1H)，6.62(d，J＝8.79Hz，1H)，7.15(d，J＝8.79Hz，1H)，7.29(m，1.33H)，7.49(m，3H)，7.58(d，J＝7.32Hz，0.5H)，7.69(d，J＝7.08Hz，0.5H)，7.88(m，3H)，8.12(m，0.66H)，8.23(d，J＝8.30Hz，0.5H)MS(APCI)m/z 373([M+H]+)；C24H24N2O2的分析計算值C77.39 H6.49 N7.52。實測值C77.31 H5.90 N6.90。
實施例42-氰基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯將2-(三氟甲基)苯基溴化鎂(550mg，2mmol)溶于10mL干燥THF和鎂(59mg，2mmol)過夜。向該溶液加入含(E)-2-氰基-3-(1-萘基)丙-2-烯酸乙酯(502mg，2mmol)的THF(10mL)。攪拌反應混合物過夜。攪拌反應物2小時，用1N HCl猝滅，溶于乙酸乙酯，經(jīng)NaHCO3、鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)。粗制反應混合物經(jīng)硅膠提純(20％乙酸乙酯/己烷)，獲得692mg黃色油狀標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.76(t，J＝7.08Hz，1H)，0.92(t，J＝7.08Hz，1H)，3.87(m，1H)，4.02(q，J＝7.08Hz，0.5H)，4.07(q，J＝7.08Hz，0.5H)，5.23(d，J＝7.32Hz，0.5H)，5.36(d，J＝8.30Hz，0.5H)，5.87(d，J＝7.32Hz，0.5H)，5.94(d，J＝8.30Hz，0.5H)，7.27(d，J＝6.59Hz，0.5H)，7.59(m，5H)，7.80(m，1.5H)，7.94(m，3H)，8.13(d，J＝8.79Hz，0.5H)，8.18(d，J＝7.81Hz，0.5H)MS(APCI)m/z 398([M+H]+)；C23H18F3NO2的分析計算值C69.52 H4.57 N3.52。實測值C68.50 H4.09 N3.22。
實施例52-氰基-3-(2-異丙基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯將2-(異丙基)苯基溴化鎂(502mg，2mmol)溶于10mL干燥THF和鎂(59mg，2mmol)過夜。向該溶液加入含(E)-2-氰基-3-(1-萘基)丙-2-烯酸乙酯(502mg，2mmol)的THF(10mL)。攪拌反應混合物過夜。攪拌反應物2小時，用1N HCl猝滅，溶于乙酸乙酯，經(jīng)NaHCO3、鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)。粗制反應混合物經(jīng)硅膠提純(20％乙酸乙酯/己烷)，獲得302mg黃色油狀標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.66(d，J＝6.59Hz，1.66H)，0.83(t，J＝7.08Hz，1.66H)，0.93(t，J＝7.08Hz，0.33H)，1.00(d，J＝6.59Hz，0.33H)，1.20(d，J＝6.83Hz，2.33H)，1.26(d，J＝6.83Hz，0.66H)，1.34(t，J＝7.20Hz，0.66H)，2.94(dt，J＝13.54，6.89Hz，0.66H)，3.93(qd，J＝7.12，1.59Hz，1.33H)，4.05(q，J＝7.08Hz，0.66H)，4.37(q，J＝7.08Hz，0.33H)，5.14(d，J＝7.81Hz，0.33H)，5.23(d，J＝8.05Hz，0.66H)，5.82(t，J＝7.69Hz，1H)，7.11(t，J＝8.18Hz，0.33H)，7.29(m，4H)，7.44(t，J＝7.81Hz，0.66H)，7.55(m，2H)，7.69(m，2.33H)，7.87(t，J＝8.42Hz，1H)，7.95(d，J＝8.30Hz，0.33H)，7.99(d，J＝7.81Hz，1H)，8.07(d，J＝7.81Hz，0.66H)，8.14(d，J＝7.32Hz，0.33H)，8.20(m，1H)MS(APCI)m/z 370([M-H]-)；C25H25NO2的分析計算值C80.83 H6.78 N3.77。實測值C79.13 H6.07 N3.94。
實施例62-氰基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯將2-氰基-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(522mg，2mmol)的THF(20mL)溶液于室溫滴入1-萘基溴化鎂(9.6mL，2.4mmol)進行處理。攪拌反應物3小時，用1N HCl猝滅后用乙酸乙酯(40mL)稀釋。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾后真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜法(20％乙酸乙酯/己烷)提純，獲得421mg乳白色固體標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.90(td，J＝7.08，1.71Hz，3H)，3.68(s，1.5H)，3.71(s，1.5H)，3.84(s，1.5H)，3.94(s，1.5H)，4.00(m，2H)，5.08(d，J＝8.30Hz，0.5H)，5.20(d，J＝9.27Hz，0.5H)，574(d，J＝8.54Hz，0.5H)，5.78(d，J＝9.27Hz，0.5H)，6.36(dd，J＝8.54，2.44Hz，0.5H)，6.45(dd，J＝8.66，2.32Hz，0.5H)，6.60(dd，J＝8.18，2.32Hz，1H)，6.80(d，J＝8.54Hz，0.5H)，7.20(d，J＝8.54Hz，0.5H)，7.51(m，3.5H)，7.64(d，J＝6.83Hz，0.5H)，7.88(m，3.5H)，8.06(d，J＝8.54Hz，0.5H)
MS(APCI)m/z 390([M+H]+)；C24H23NO4的分析計算值C74.02 H5.95 N3.60。實測值C73.84 H5.91 N3.54。
實施例72-氰基-3-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯根據(jù)實施例6，用2-氰基-3-(2，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯作為起始原料制備標題化合物。獲得309mg黃色粉末狀標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.87(t，J＝7.20Hz，1.5H)，0.91(t，J＝7.20Hz，1.5H)，3.54(s，1.5H)，3.62(s，1.5H)，3.79(s，1.5H)，3.88(s，1.5H)，3.99(m，2H)，5.16(d，J＝8.79Hz，0.5H)，5.30(d，J＝9.52Hz，0.5H)，5.81(d，J＝8.79Hz，0.5H)，5.85(d，J＝9.76Hz，0.5H)，6.54(d，J＝2.93Hz，0.5H)，6.79(ddd，J＝8.79，5.13，3.17Hz，1H)，6.97(m，1.5H)，7.54(m，3H)，7.67(d，J＝6.83Hz，0.5H)，7.90(m，3H)，8.13(d，J＝8.30Hz，0.5H)MS(APCI)m/z 390([M+H]+)；C24H23NO4的分析計算值C74.02 H5.95 N3.60。實測值C73.79 H6.09 N3.85。
實施例8--部分1(E)-2-氰基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸叔丁酯將2-三氟甲基苯甲醛(13.19mL，100mmol)、氰基乙酸叔丁酯和哌嗪樹脂(350mg)的混合物在甲苯中用Dan Stark收集器加熱2小時。冷卻反應物，經(jīng)乙酸乙酯稀釋后過濾。真空濃縮溶液，獲得澄清的油狀標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ1.52(s，9H)，7.78(t，J＝7.63Hz，1H)，7.88(t，J＝7.79Hz，1H)，7.92(d，J＝7.79Hz，1H)，8.05(d，J＝7.63Hz，1H)，8.46(d，J＝1.36Hz，1H)
MS(ESI)m/z 315([M+NH4]+)；C15H14F3NO2的分析計算值C60.61 H4.75 N4.71。實測值C60.59 H4.68 N4.72。
實施例8--部分22-氰基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯根據(jù)實施例6，用部分A制備的(E)-2-氰基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸叔丁酯作為起始原料制備標題化合物。獲得白色泡沫狀標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ1.08(s，4.5H)，1.14(s，4.5H)，5.09(d，J＝7.63Hz，0.5H)，5.26(d，J＝7.94Hz，0.5H)，5.84(d，J＝7.79Hz，0.5H)，5.91(d，J＝7.94Hz，0.5H)，7.23(d，J＝7.33Hz，0.5H)，7.45(m，0.5H)，7.54(m，1.5H)，7.59(m，1.5H)，7.67(m，1H)，7.71(td，J＝7.71，1.22Hz，0.5H)，7.81(m，1.5H)，7.94(m，3H)，8.13(d，J＝8.55Hz，0.5H)，8.17(d，J＝7.94Hz，0.5H)MS(ESI)m/z 443([M+NH4]+)；C25H22F3NO2的分析計算值C70.58H5.21 N3.29。實測值C70.64 H5.35 N3.19。
實施例9部分1(E)-2-氰基-3-(1-萘基)丙-2-烯酸叔丁酯將1-萘甲醛(17.4mL，128.06mmol)、氰基乙酸叔丁酯(21.8mL，153.67mmol)、哌啶鎓乙酸鹽(64mmol)、甲苯(250mL)和乙醇(20mL)在配備Dean-Stark裝置的燒瓶中混合，回流除水4小時。冷卻反應物，溶于乙酸異丙酯，用1N HCl洗滌2次，飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌1次，MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)。反應獲得33g油狀標題化合物。于室溫長期放置(4個月)后油狀物結(jié)晶(粗針晶)。
mp 51-53℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.55(s，9H)，7.62(m，3H)，8.00(m，2H)，8.10(s，1H)，8.12(s，1H)，8.95(s，1H)MS(APCI)m/z 280([M+H]+)；C18H17NO2的分析計算值C77.40H6.13N5.01。實測值C76.30 H5.95 N4.81。
實施例9部分22-氰基-3，3-二(1-萘基)丙酸叔丁酯將(E)-2-氰基-3-(1-萘基)丙-2-烯酸叔丁酯(559mg，2mmol)溶于15mL干燥THF，在氬氣氛下于室溫攪拌，同時滴加入0.25M 1-萘基溴化鎂(9.6mL，2.4mmol)。攪拌反應物2小時，用1N HCl猝滅，溶于乙酸乙酯，經(jīng)NaHCO3、鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)。用乙醇結(jié)晶提純粗制反應混合物，獲得480mg晶狀固體標題化合物。
mp 156-157℃；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.06(s，9H)，5.26(d，J＝8.06Hz，1H)，6.27(d，J＝8.06Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.32，1.22Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.47(m，1H)，7.61(m，2H)，7.71(ddd，J＝8.48，6.90，1.46Hz，1H)，7.90(m，5H)，8.00(dd，J＝8.18，1.10Hz，1H)，8.39(d，J＝8.54Hz，1H)MS(APCI)m/z 406([M-H]-)；C28H25NO2的分析計算值C82.53 H6.18 N3.44。實測值C81.44 H5.93 N3.39。
實施例102-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯根據(jù)實施例6，用2-氰基-3-萘-1-基-丙烯酸乙酯和2-甲氧基苯基溴化鎂作為起始原料制備標題化合物。獲得低熔點固體標題化合物，NMR顯示其為50∶50的非對映異構(gòu)體混合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.88(m，3H)，3.84(s，1.5H)，3.94(s，1.5H)，3.99(m，2H)，5.15(d，J＝8.30Hz，0.5H)，5.25(d，J＝9.27Hz，0.5H)，5.84(d，J＝8.30Hz，0.5H)，5.88(d，J＝9.52Hz，0.5H)，6.78(td，J＝7.44，0.98Hz，0.5H)，6.88(td，J＝7.38，0.85Hz，0.5H)，6.95(dd，J＝7.69，1.59Hz，0.5H)，7.05(t，J＝7.69Hz，1H)，7.23(ddd，J＝15.68，7.99，1.71Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.81，1.71Hz，0.5H)，7.52(m，3H)，7.60(d，J＝7.81Hz，0.5H)，7.65(d，J＝7.08Hz，0.5H)，7.83(d，J＝8.30Hz，0.5H)，7.90(m，3H)，8.11(d，J＝8.79Hz，0.5H)MS(EI)m/z M+.(359)；C23H21NO3的分析計算值C76.86 H5.89 N3.90。實測值C76.51 H5.85 N3.83。
實施例11(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯將實施例10的固體在乙酸乙酯/己烷中分級結(jié)晶，獲得無色針狀標題化合物。
mp 123-126℃；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.89(t，J＝7.10Hz，3H)，3.94(s，3H)，4.01(ddd，J＝14.16，7.06，1.07Hz，2H)，5.15(d，J＝8.40Hz，1H)，5.85(d，J＝8.55Hz，1H)，6.78(td，J＝7.52，0.99Hz，1H)，6.96(dd，J＝7.64，1.68Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.25，0.92Hz，1H)，7.22(ddd，J＝7.33，1.83，0.61Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.59(dd，J＝8.17，7.41Hz，1H)，7.91(m，4H)MS(ESI)m/z 377([M+NH4]+)；C23H21NO3·0.15H2O的分析計算值C76.29 H5.93 N3.87。實測值C76.33 H5.82 N3.70。
實施例122-氰基-3-(2-異丙基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯將CuI(681mg，3.58mmol)在THF(10mL)中的混合物冷卻至0°，用2-異丙基鋰(用1.43g 1-溴-2-異丙基-苯和nBuLi(4.48mL，1.6M/己烷)制備)的THF(10mL)0°的冷卻溶液處理。將混合物加入2-氰基-3-萘-1-基-丙烯酸叔丁酯的THF(10mL)冷溶液中。攪拌反應物，在1小時內(nèi)讓其升至室溫。反應經(jīng)氯化銨猝滅后用乙醚稀釋。水層經(jīng)乙醚洗滌2次，合并有機層，用飽和氯化銨溶液和鹽水洗滌。樣品經(jīng)Na2SO4干燥，過濾后濃縮為固體。研磨固體，獲得白色粉末狀標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.64(d，J＝6.72Hz，1.5H)，1.00(d，J＝6.72Hz，1H)，1.11(s，4.5H)，1.18(s，4.5H)，1.22(d，J＝6.72Hz，1.5H)，1.27(d，J＝6.57Hz，1H)，2.96(m，0.5H)，5.00(d，J＝8.25Hz，0.5H)，5.11(d，J＝7.94Hz，0.5H)，5.77(d，J＝7.94Hz，0.5H)，5.78(d，J＝8.09Hz，0.5H)，7.12(t，J＝8.09Hz，0.5H)，7.31(m，3.5H)，7.44(t，J＝7.71Hz，0.5H)，7.52(m，1H)，7.59(t，J＝7.41Hz，0.5H)，7.70(m，0.5H)，7.75(m，0.5H)，7.87(t，J＝8.78Hz，1H)，7.95(d，J＝7.94Hz，0.5H)，8.01(m，1H)，8.22(d，J＝8.70Hz，0.5H)MS(ESI)m/z 417([M+NH4]+)；C27H29NO2的分析計算值C81.17 H7.32 N3.51。實測值C81.05 H7.34 N3.49。
實施例132-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯將(E)-2-氰基-3-(1-萘基)丙-2-烯酸叔丁酯(2.23g，8mmol)溶于40mL干燥THF，在氬氣氛下于室溫攪拌，同時滴加入1M 2-甲氧基苯基溴化鎂(9.6mL，9.6mmol)。攪拌反應物2小時，用1N HCl猝滅，溶于乙酸乙酯，經(jīng)NaHCO3、鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)。粗制反應混合物經(jīng)硅膠提純(20％乙酸乙酯/己烷)，獲得微黃色油狀物，其經(jīng)乙醇重結(jié)晶，獲得1.661g多晶形固體產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.04(s，4.5H)，1.09(s，4.5H)，3.83(s，1.5H)，3.95(s，1.5H)，5.06(d，J＝8.79Hz，0.5H)，5.11(d，J＝10.49Hz，0.5H)，5.81(d，J＝8.79Hz，0.5H)，5.86(d，J＝10.74Hz，1.5H)，6.80(t，J＝7.08Hz，0.5H)，6.92(t，J＝7.44Hz，0.5H)，7.03(m，1.5H)，7.23(m，1H)，7.50(m，2H)，7.59(m，1H)，7.65(d，J＝6.59Hz，0.5H)，7.82(d，J＝8.05Hz，0.5H)，7.92(m，3H)，8.22(d，J＝8.54Hz，0.5H)MS(APCI)m/z 388([M+H]+)；C25H25NO3的分析計算值C77.49 H6，50 N3.61。實測值C77.40 H6.25 N3.57實施例142-氰基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯根據(jù)實施例6，用2-氰基-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸叔丁酯作為起始原料制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色譜法用25％乙酸乙酯/己烷提純。用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，獲得晶狀固體標題化合物。
mp 115-118℃1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ1.04(s，5H)，1.16(s，3H)，5.19(d，J＝9.32Hz，0.4H)，5.25(d，J＝9.47Hz，0.6H)，5.76(d，J＝9.16Hz，0.4H)，5.80(d，J＝9.62Hz，0.6H)，7.46(m，6.4H)，7.65(ddd，J＝8.44，6.99，1.22Hz，0.6H)，7.82(d，J＝7.18Hz，0.4H)，7.87(dd，J＝5.65，3.66Hz，0.6H)，7.91(d，J＝8.09Hz，0.4H)，7.97(d，J＝7.94Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.56，1.91Hz，0.6H)，8.04(d，J＝8.40Hz，0.4H)，8.19(d，J＝8.70Hz，0.6H)MS(ESI)m/z 440([M-H]-)；C25H22F3NO3的分析計算值C68.02 H5.02 N3.17。實測值C67.88 H5.04 N3.11。
實施例152-氰基-3-(1-萘基)-3-苯基丙酸乙酯將2-氰基-3-萘-1-基-丙烯酸乙酯(0.502mg，2mmol)的THF(15mL)溶液滴入苯基溴化鎂(1.2mL，2M/THF)處理并在氮氣氛下攪拌。1小時后反應經(jīng)1N HCl猝滅。溶液經(jīng)乙酸異丙酯(15mL)稀釋，分離有機層。有機層經(jīng)碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌。經(jīng)硅膠色譜法提純(15％MTBE/己烷)，將其靜置固化，獲得油狀標題化合物。MR顯示為6∶1的非對映異構(gòu)體。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.89(dt，J＝9.70，7.11Hz，3H)，4.00(ddd，J＝14.28，7.08，1.10Hz，2H)，5.33(d，J＝9.76Hz，0.8H)，5.40(d，J＝9.76Hz，0.2H)，5.51(d，J＝9.76Hz，0.8H)，5.55(d，J＝9.76Hz，0.2H)，7.25(m，3.2H)，7.40(d，J＝7.08Hz，1.8H)，7.52(m，2.6H)，7.60(t，J＝7.81Hz，1H)，7.72(d，J＝7.08Hz，0.2H)，7.84(d，J＝8.79Hz，0.2H)，7.90(d，J＝8.05Hz，1H)，7.94(m，1.8H)，8.18(m，0.8H)，8.30(d，J＝7.57Hz，0.2H)MS(EI)m/z M+.(329)；C22H19NO2的分析計算值C80.22 H5.81 N4.25。實測值C80.03 H5.94 N4.21。
實施例162-氰基-3，3-二(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯將2-氰基-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(2mmol)的THF(10mL)溶液用2-甲氧基苯基溴化鎂(2.4mmol，1M THF)于室溫處理。攪拌反應物3小時，經(jīng)1N HCl猝滅后用乙酸異丙酯(15mL)稀釋。除去水層，有機層經(jīng)碳酸氫鹽、鹽水依次洗滌，Na2SO4干燥。蒸發(fā)樣品，獲得油狀物，其經(jīng)硅膠色譜法提純(25％乙酸乙酯己烷)，獲得粘性油狀標題化合物。
1H NMR(DMSO-D6)δ0.93(t，J＝7.20Hz，3H)，3.71(s，3H)，3.79(s，3H)，4.00(ddd，J＝14.15Hz，7.08Hz，1.22Hz，2H)，4.98(d，J＝8.79Hz，1H)，5.35(d，J＝8.79Hz，1H)，6.85(td，J＝7.44Hz，0.98Hz，1H)，6.97(m，3H)，7.07(dd，J＝7.57Hz，J＝1.71Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.45(dd，J＝7.57Hz，1.46Hz，1H)MS(APCI)m/z [M+NH4]+(357)；C20H21NO4的分析計算值C70.78 H6.24 N4.13。實測值C70.64 H6.07 N4.03。
實施例172-氰基-3-(1-萘基)-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯根據(jù)實施例6，用2-氰基-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酸乙酯制備標題化合物。標題化合物為粘稠油狀物。
1H NMR(DMSO-D6)0.92(td，J＝7.08Hz，3.66Hz，2.5H)，1.05(t，J＝7.08Hz，0.5H)，3.44(m，0.5H)，4.02(m，1.5H)，4.35(t，J＝5.13Hz，0.5H)，5.41(d，J＝2.20Hz，0.5H)，5.43(d，J＝2.93Hz，0.5H)，6.25(t，J＝8.18Hz，1H)，7.41(m，1.5H)，7.50(m，2.5H)，7.61(m，1.5H)，7.82(m，0.5H)，7.91(d，J＝8.05Hz，1.5H)，7.96(m，1.5H)，8.01(dd，J＝8.05Hz，1.22Hz，0.5H)，8.05(d，J＝8.30Hz，0.5H)，8.10(dd，J＝8.05Hz，1.22Hz，0.5H)MS(APCI)m/z 375([M+H]+)；C22H18N2O4的分析計算值C70.58 H4.85 N7.48。實測值C69.19 H4.87 N6.97。
實施例182-氰基-3-(2，6-二甲基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯將2，6(二甲基)苯基溴化鎂(50mL，1.0M/THF)在N2下滴加入2-氰基-3-萘-1-基-丙烯酸叔丁酯(11.6g，41.5mmol)的THF(170mL)攪拌溶液。攪拌反應物過夜，在此期間形成沉淀。然后將反應物用HCl(250ml，1N)處理，經(jīng)乙酸乙酯(500mL)稀釋。分離有機層，水層經(jīng)乙酸乙酯(250ml)萃取。合并有機層，用飽和鹽水(250mL)洗滌，Na2SO4干燥后真空濃縮，獲得16.1g固體。重結(jié)晶粗產(chǎn)物，獲得12.4g標題化合物。
mp 124-128℃；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ1.23(s，9H)，1.33(s，6H)，5.10(d，J＝6.57Hz，1H)，5.44(d，J＝11.76Hz，0.5H)，5.58(d，J＝6.87Hz，1.5H)，7.00(s，1H)，7.07(m，1H)，7.35(m，1H)，7.44(m，1H)，7.53(m，0.5H)，7.59(t，J＝7.79Hz，1H)，7.64(d，J＝7.48Hz，0.5H)，7.87(t，J＝6.95Hz，1H)，7.92(dd，J＝11.53，8.17Hz，2H)MS(ESI)m/z 403([M+NH4]+)；C26H27NO2的分析計算值C81.01 H7.06 N3.63。實測值C80.67 H7.08 N3.55。
實施例19(RR，SS)-2-氰基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯制備2-(三氟甲基)苯基溴化鎂的THF溶液(J.Med.Chem.33(1990)，1452)，將這種物質(zhì)用于實施例18所述的方法中，獲得微紅色固體標題化合物。經(jīng)SiO2色譜法用105-40％乙酸乙酯/己烷提純，獲得白色固體標題化合物。
mp 120.5-125.0℃；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ1.08(s，5H)，1.14(s，3H)，5.09(d，J＝7.79Hz，0.4H)，5.26(d，J＝7.94Hz，0.6H)，5.85(d，J＝7.79Hz，0.4H)，5.91(d，J＝7.79Hz，0.6H)，7.23(d，J＝7.18Hz，0.5H)，7.45(t，J＝7.64Hz，0.5H)，7.56(m，3H)，7.69(m，1.5H)，7.81(m，1.5H)，7.94(m，3H)，8.15(dd，J＝16.49，8.25Hz，1H)；MS(ESI)m/z 443([M+NH4]+)；C25H22F3NO2的分析計算值C70.58 H5.21 N3.29。實測值C70.62 H5.14
實施例20(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯將2-氰基-3-(2-甲氧基-苯基)-3-萘-1-基-丙酸叔丁酯的THF(25mL)溶液于室溫用二三甲基甲硅烷基氨基化鉀(3.64mL，2.4mmol，0.66M/甲苯)處理。攪拌反應物2小時，然后加入碘代甲烷(0.5mL，8mmol)。于室溫攪拌反應物1小時，用1N HCl猝滅。反應物經(jīng)乙酸乙酯稀釋，分離有機層。有機層經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。Na2SO4干燥，過濾后真空濃縮。將獲得的固體與乙醇研磨，獲得700mg白色粉末狀標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.02(s，9H)，1.62(s，3H)，4.04(s，3H)，5.76(s，1H)，6.83(td，J＝7.50，1.10Hz，1H)，7.21(m，3H)，7.47(m，2H)，7.60(t，J＝7.32Hz，1H)，7.89(m，3H)，8.06(d，J＝7.08Hz，1H)MS(APCI)m/z 402([M+H]+)；C26H27NO3的分析計算值C77.78 H6.78 N3.49。實測值C77.41 H6.84 N3.67。
實施例21部分1(-)(SS)2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯將樣品(RR，SS)氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯溶于甲醇，經(jīng)制備型HPLC系用Chiralcel OD(25×5cm)柱和8∶2的甲醇∶水為洗脫液色譜法拆分。洗脫第一峰獲得標題化合物。用乙醇重結(jié)晶，獲得無色晶體標題化合物。
mp 134.5-135.5℃；[α]D25＝-297.79°(1％，CHCl3)；實施例21部分2(+)(R，R)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯洗脫實施例21部分1的第二峰獲得標題化合物，用乙醇重結(jié)晶，獲得無色晶體標題化合物。
mp 134.5-135.5℃；[α]D25＝+289.80°(1％，CHCl3)；實施例22(RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-4-戊烯酸乙酯根據(jù)實施例20，用烯丙基溴制備標題化合物。用甲醇重結(jié)晶粗產(chǎn)物，獲得乳白色固體標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.73(t，J＝7.10Hz，3H)，2.43(dd，J＝13.74，6.72Hz，1H)，2.94(dd，J＝13.90，7.94Hz，1H)，3.92(m，2H)，4.06(s，3H)，5.18(dd，J＝11.07，1.60Hz，1H)，5.21(d，J＝3.05Hz，1H)，5.71(m，1H)，5.88(s，1H)，6.84(t，J＝7.02Hz，1H)，7.16(d，J＝8.25Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.47(m，2H)，7.58(m，1H)，7.85(d，J＝8.25Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.93(m，1H)，8.08(d，J＝7.02Hz，1H)MS(ESI)m/z 417([M+NH4]+)；C26H25NO3的分析計算值C78.17 H6.31 N3.51。實測值C78.53 H6.31 N3.48。
實施例23(RR，SS)-2-芐基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯根據(jù)實施例20，用芐基溴制備標題化合物。用甲醇重結(jié)晶粗產(chǎn)物，獲得白色固體標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.58(t，J＝7.10Hz，3H)，2.90(d，J＝13.44Hz，1H)，3.57(d，J＝13.59Hz，1H)，3.79(m，2H)，4.09(s，3H)，6.05(s，1H)，6.89(t，J＝7.86Hz，1H)，7.10(m，2H)，7.19(d，J＝7.94Hz，1H)，7.30(m，5H)，7.49(m，2H)，7.56(m，1H)，7.84(d，J＝8.25Hz，1H)，7.89(d，J＝9.47Hz，1H)，8.00(d，J＝8.09Hz，1H)，8.07(d，J＝7.18Hz，1H)MS(ESI)m/z 467([M+NH4]+)；C30H27NO3的分析計算值C80.15 H6.05 N3.12。實測值C79.99 H6.00 N3.04。
實施例24(RR，SS)-2-氰基-3-(2-異丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯根據(jù)實施例20，用2-氰基-3-(2-異丙基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯作為起始原料制備標題化合物。用MeOH重結(jié)晶，獲得標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.26(d，J＝6.72Hz，3H)，1.19(d，J＝6.72Hz，2H)，1.21(s，9H)，1.54(s，3H)，2.95(m，1H)，5.62(s，1H)，7.26(m，2H)，7.33(m，1H)，7.44(m，2H)，7.58(m，1H)，7.72(t，J＝7.18Hz，1H)，7.88(d，J＝7.79Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.79，4.28Hz，2H)，8.47(d，J＝8.70Hz，1H)MS(ESI)m/z 370([M+H]+)；C28H31NO2的分析計算值C81.32 H7.56 N3.39。實測值C81.23 H7.54 N3.38實施例25部分1(RS，SR)-2-氰基-2-甲基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯根據(jù)實施例20，用2-氰基-3-(2-三氟甲基)苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯作為起始原料制備標題化合物。用MeOH分級結(jié)晶固體，獲得白色固體標題化合物。
mp 159-161℃；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ1.14(s，9H)，1.57(s，3H)，5.78(s，1H)，7.48(t，J＝7.71Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.57(t，J＝7.56Hz，2H)，7.70(ddd，J＝8.47，6.95，1.22Hz，1H)，7.74(d，J＝7.79Hz，1H)，7.91(m，2H)，7.98(d，J＝7.48Hz，1H)，8.30(d，J＝8.70Hz，1H)，8.40(d，J＝7.94Hz，1H)MS(ESI)m/z 457([M+NH4]+)；C26H24F3NO2的分析計算值C71.06 H5.50 N3.19。實測值C71.08 H5.42 N3.19。
實施例25部分2(R，R/SS)2-氰基-2-甲基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯實施例25部分1的母液經(jīng)Primesphere C18(25×5cm)柱以1∶4水∶甲醇分離。獲得白色固體標題化合物。
mp 136-138℃；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.94(s，9H)，1.58(s，3H)，5.81(s，1H)，7.51(t，J＝7.41Hz，1H)，7.58(m，3H)，7.79(d，J＝7.79Hz，1H)，7.82(d，J＝7.63Hz，1H)，7.93(dd，J＝10.69，8.55Hz，2H)，8.08(t，J＝8.17Hz，2H)，8.22(d，J＝7.94Hz，1H)MS(ESI)m/z 457([M+NH4]+)；C26H24F3NO2的分析計算值C71.06 H5.50 N3.19。實測值C71.10 H5.48 N3.03。
實施例26(RS，SR)-2-氰基-3-(2，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯根據(jù)實施例20，用2-氰基-3-(2，6-二甲基-苯基)-3-萘-1-基-丙酸叔丁酯作為起始原料制備標題化合物。用MeOH重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 155-156℃；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ1.28(s，9H)，1.68(s，3H)，1.74(s，3H)，2.78(s，3H)，5.52(s，1H)，6.82(d，J＝7.48Hz，1H)，7.11(t，J＝7.64Hz，1H)，7.28(d，J＝7.33Hz，1H)，7.34(td，J＝7.71，1.07Hz，1H)，7.44(t，J＝7.41Hz，1H)，7.48(d，J＝8.70Hz，1H)，7.61(t，J＝7.79Hz，1H)，7.91(dd，J＝11.30，8.09Hz，2H)，8.01(d，J＝7.33Hz，1H)MS(APCI)m/z 400([M+H]+)；C27H29NO2的分析計算值C81.17 H7.32 N3.51。實測值C81.03 H7.27 N3.46。
實施例27(RR，SS)-2-芐基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯根據(jù)實施例20，用芐基溴制備標題化合物。在甲醇中研磨固體，獲得白色粉末狀標題化合物。
mp 208℃；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.85(s，9H)，2.89(d，J＝13.44Hz，1H)，3.53(d，J＝13.59Hz，1H)，4.09(s，3H)，6.00(s，1H)，6.90(td，J＝7.52，0.99Hz，1H)，7.17(m，3H)，7.29(m，4H)，7.36(dd，J＝7.79，1.53Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.59(m，1H)，7.85(d，J＝8.25Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.09，1.07Hz，1H)，8.03(d，J＝8.40Hz，1H)，8.14(d，J＝7.18Hz，1H)MS(ESI)m/z 495([M+NH4]+)；C32H31NO3的分析計算值C80.48 H6.54 N2.93。實測值C80.48 H6.42 N2.93。
實施例28(RR，SS)-2-(3-氯芐基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯根據(jù)實施例20，用(RR，SS)-2-芐基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯和3-氯-芐基溴作為起始原料制備標題化合物。與甲醇研磨，獲得白色固體標題化合物。
mp 175-179℃；
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.87(s，9H)，2.91(d，J＝13.59Hz，1H)，3.56(d，J＝13.74Hz，1H)，4.08(s，3H)，5.99(s，1H)，6.89(t，J＝7.56Hz，1H)，7.15(d，J＝7.18Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.29(td，J＝7.83，1.30Hz，1H)，7.36(m，3H)，7.50(m，2H)，7.59(t，J＝7.79Hz，1H)，7.86(d，J＝8.25Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.86，1.15Hz，1H)，8.01(d，J＝8.25Hz，1H)，8.12(d，J＝7.18Hz，1H)MS(APCI)m/z 529([M+NH4]+)；C32H30ClNO3的分析計算值C75.06 H5.91 N2.74。實測值C74.84 H5.81 N2.72。
實施例29(RR，SS)-2-(2-溴芐基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯根據(jù)實施例20，用(RR，SS)-2-芐基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯和2-溴-芐基溴作為起始原料制備標題化合物。經(jīng)硅膠色譜法用25％乙酸乙酯/己烷為洗脫液提純，獲得白色固體標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.89(s，9H)，3.36(d，J＝14.35Hz，1H)，3.75(d，J＝14.51Hz，1H)，4.11(s，3H)，6.01(s，1H)，6.90(t，J＝7.33Hz，1H)，7.32(m，6H)，7.54(m，4H)，7.86(d，J＝8.09Hz，1H)，7.90(d，J＝7.79Hz，1H)，8.06(d，J＝8.55Hz，1H)，8.17(d，J＝7.02Hz，1H)MS(ESI)m/z 575([M+NH4]+)；C32H30BrNO3的分析計算值C69.07 H5.43 N2.52。實測值C69.16 H5.42 N2.50。
實施例30(RR，SS)-2-(2-氯芐基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯根據(jù)實施例20，用(RR，SS)-2-芐基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯和2-氯芐基溴作為起始原料制備標題化合物。與甲醇研磨，獲得白色固體標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.89(s，9H)，3.32(d，J＝13.29Hz，1H)，3.71(d，J＝14.35Hz，1H)，4.10(s，3H)，6.01(s，1H)，6.90(td，J＝7.56，1.07Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.32，0.84Hz，1H)，7.30(m，4H)，7.42(m，2H)，7.51(m，2H)，7.59(m，1H)，7.86(d，J＝8.25Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.02，1.30Hz，1H)，8.06(d，J＝8.40Hz，1H)，8.16(d，J＝7.02Hz，1H)MS(ESI)m/z 529([M+NH4]+)；C32H30ClNO3·0.15 H2O的分析計算值C74.67 H5.93 N2.72。實測值C74.63 H5.87 N2.66。
實施例31(RR，SS)-2-氰基-2-(2，6-二氯芐基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯根據(jù)實施例20，用(RR，SS)-2-芐基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯和2，6-二氯芐基溴作為起始原料制備標題化合物。與甲醇研磨，獲得白色固體標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.80(s，9H)，3.61(d，J＝14.35Hz，1H)，3.83(d，J＝14.35Hz，1H)，4.11(s，3H)，6.05(s，1H)，6.89(td，J＝7.56，1.07Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.40，0.92Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.42(m，2H)，7.53(m，4H)，7.86(d，J＝8.25Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.09，1.07Hz，1H)，8.17(t，J＝7.86Hz，2H)MS(ESI)m/z 562([M+NH4]+)；
C32H29Cl2NO3·0.30 H2O的分析計算值C69.64 H5.41 N2.54實測值C69.57 H5.44 N2.44。
實施例32(RR，SS)-2-氰基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯根據(jù)實施例20，用2-氰基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯制備標題化合物。經(jīng)硅膠色譜法用25％乙酸乙酯/己烷洗脫液提純，獲得白色粉末狀標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.75(t，J＝7.02Hz，3H)，1.64(s，3H)，3.70(s，3H)，3.97(m，2H)，4.04(s，3H)，5.68(s，1H)，6.42(dd，J＝8.70，2.44Hz，1H)，6.69(d，J＝2.44Hz，1H)，7.03(d，J＝8.70Hz，1H)，7.46(dq，J＝9.62，0.92Hz，2H)，7.56(t，J＝7.48Hz，1H)，7.83(d，J＝8.25Hz，1H)，7.87(m，2H)，8.00(d，J＝7.18Hz，1H)MS(ESI)m/z 404([M+H]+)；C25H25NO4的分析計算值C74.42 H6.25 N3.47。實測值C73.77 H6.32 N3.31。
實施例33(RS，SR)-2-氰基-2-甲基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯根據(jù)實施例20，用2-氰基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯作為起始原料制備標題化合物。用乙醇重結(jié)晶，獲得晶狀固體標題化合物。
mp 150-153℃；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ1.25(s，9H)，1.48(s，3H)，5.70(s，1H)，7.29(d，J＝8.40Hz，1H)，7.46(ddd，J＝8.09，7.33，1.07Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.58(td，J＝7.25，5.65Hz，2H)，7.69(t，J＝7.41Hz，1H)，7.91(dd，J＝6.41，2.90Hz，1H)，7.99(d，J＝8.09Hz，1H)，8.18(dd，J＝7.86，0.99Hz，1H)，8.36(d，J＝8.70Hz，1H)
MS m/z 00-E1394P；C26H24F3NO3的分析計算值C68.56 H5.31 N3.08。實測值C68.36 H5.24 N2.96。
實施例342-氰基-2-甲基-3，3-二(1-萘基)丙酸乙酯將2-氰基-3，3-二-萘-1-基-丙酸乙酯的溶液溶于THF(3mL)，用二-三甲基甲硅烷基氨基化鈉(39μl，1M/THF)于室溫處理。5分鐘后加入碘代甲烷(9μl)，攪拌反應物4小時。反應經(jīng)1N HCl(3ml)猝滅，用乙酸異丙酯(3mL)稀釋。有機層經(jīng)碳酸氫鹽、鹽水依次洗滌；Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)，獲得晶狀標題化合物。
mp 186-188℃；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.81(t，J＝7.08Hz，3H)，1.66(s，3H)，4.01(m，2H)，6.19(s，1H)，7.32(td，J＝7.69，1.22Hz，1H)，7.43(q，J＝7.57Hz，2H)，7.57(d，J＝7.32Hz，1H)，7.62(td，J＝7.69，3.90Hz，2H)，7.77(td，J＝7.69，0.98Hz，1H)，7.89(m，4H)，8.01(d，J＝7.32Hz，1H)，8.10(d，J＝7.08Hz，1H)，8.76(d，J＝8.54Hz，1H)MS(EI)m/z M+.(393)；C27H23NO2的分析計算值C82.42 H5.89 N3.56。實測值C82.20 H5.84 N3.52。
實施例352-氰基-3-(3-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯根據(jù)實施例15，用3-甲氧基-苯基溴化鎂制備標題化合物。樣品為粘性油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.85(t，J＝7.08Hz，1.5H)，0.90(t，J＝7.20Hz，1.5H)，2.04(s，1H)，3.66(s，1.5H)，3.67(s，1.5H)，3.97(m，2H)，5.30(d，J＝9.52Hz，0.5H)，5.38(d，J＝10.01Hz，0.5H)，5.46(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.50(d，J＝9.76Hz，0.5H)，6.76(m，1H)，6.89(d，J＝8.30Hz，0.5H)，6.97(t，J＝1.95Hz，0.5H)，7.10(m，1H)，7.15(t，J＝7.93Hz，0.5H)，7.20(t，J＝793Hz，0.5H)，7.49(m，1.5H)，757(t，J＝7.69Hz，0.5H)，7.70(d，J＝7.08Hz，0.5H)，7.81(d，J＝8.05Hz，0.5H)，7.90(m，2H)，8.16(d，J＝9.52Hz，0.5H)，8.30(d，J＝8.05Hz，0.5H)MS(EI)m/z M+.(359)；C23H21NO3的分析計算值C76.86 H5.89 N3.90。實測值C75.45 H5.83 N3.58實施例362-氰基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯根據(jù)實施例15，用4-甲氧基-苯基溴化鎂制備標題化合物。樣品為粘性油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.91(dt，J＝13.97，7.05Hz，3H)，3.66(s，1.5H)，3.69(s，1.5H)，4.01(m，2H)，5.26(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.33(d，J＝9.52Hz，0.5H)，5.45(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.49(d，J＝9.76Hz，0.5H)，6.69(m，0.5H)，6.84(ddd，J＝14.52，6.71，1.95Hz，2H)，7.30(d，J＝8.79Hz，1H)，7.48(m，3H)，7.58(t，J＝7.57Hz，0.5H)，7.71(d，J＝7.57Hz，0.5H)，7.83(d，J＝8.30Hz，0.5H)，7.91(m，2H)，8.14(dd，J＝5.74，4.03Hz，0.5H)，8.26(d，J＝8.30Hz，0.5H)MS(EI)m/z M+.(359)；C23H21NO3的分析計算值C76.86H5.89N3.90。實測值C75.32 H5.89 N3.53。
實施例372-氰基-3-(4-甲基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯根據(jù)實施例15，用4-甲基-苯基溴化鎂制備標題化合物。樣品為粘性油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.90(dt，J＝12.45，7.08Hz，3H)，2.06(s，3H)，2.19(s，1.5H)，2.22(s，1.5H)，4.00(ddd，J＝13.85，7.02，4.03Hz，2H)，5.28(d，J＝9.52Hz，0.5H)，5.35(d，J＝9.52Hz，0.5H)，5.46(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.50(d，J＝9.52Hz，0.5H)，7.09(dd，J＝15.13，7.81Hz，2H)，7.26(d，J＝8.30Hz，1H)，7.41(d，J＝8.30Hz，1H)，7.52(m，2.5H)，7.70(d，J＝6.59Hz，0.5H)，7.83(d，J＝8.05Hz，0.5H)，7.91(m，1H)，8.14(dd，J＝5.13，4.39Hz，0.5H)，8.26(d，J＝8.54Hz，0.5H)MS(EI)m/z M+.(343)；C23H21NO2的分析計算值C80.44 H6.16 N4.08。實測值C78.76 H6.32 N3.81。
實施例382-氰基-3-(2-甲基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯根據(jù)實施例15，用2-甲基-苯基溴化鎂制備標題化合物。樣品為粘性油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.81(t，J＝7.08Hz，1.5H)，0.92(t，J＝7.08Hz，1.5H)，2.13(s，3H)，3.88(m，1H)，4.05(q，J＝7.08Hz，1H)，5.22(t，J＝8.18Hz，1H)，5.62(d，J＝7.57Hz，0.5H)，5.67(d，J＝8.79Hz，0.5H)，7.20(m，3.5H)，7.48(m，1.5H)，7.57(m，1H)，7.65(m，1.5H)，7.77(d，J＝6.83Hz，0.5H)，7.89(m，2H)，7.97(dd，J＝8.05，0.98Hz，0.5H)，8.22(d，J＝8.54Hz，0.5H)MS(APCI)m/z [M+H]+(344)；C23H21NO2的分析計算值C80.44 H6.16 N4.08。實測值C78.56 H6.10 N3.91。
實施例392-氰基-3-(1-萘基)-3-(2-萘基)丙酸乙酯根據(jù)實施例15，用2-萘基溴化鎂制備標題化合物。樣品為粘性油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.82(t，J＝7.08Hz，1.5H)，0.89(t，J＝7.08Hz，1.5H)，3.99(m，2H)，5.46(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.51(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.70(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.74(d，J＝9.76Hz，0.5H)，7.51(m，5H)，7.64(m，1H)，7.83(m，4H)，7.93(m，2H)，8.02(d，J＝7.08Hz，0.5H)，8.15(d，J＝1.46Hz，0.5H)，8.25(m，0.5H)，8.38(d，J＝8.54Hz，0.5H)MS(APCI)m/z 380([M+H]+)；C26H21NO2的分析計算值C82.30H5.58N3.69。實測值C81.94H5.55N3.43。
實施例402-氰基-3-(4-氟-1-萘基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯根據(jù)實施例15，用4-氟-(1-萘基)溴化鎂制備標題化合物。樣品為白色泡沫狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.83(m，3H)，3.93(m，J＝17.51，14.15，7.14，3.66Hz，2H)，5.37(d，J＝2.20Hz，0.5H)，5.39(d，J＝2.20Hz，0.5H)，6.30(d，J＝7.81Hz，1H)，7.25(d，J＝8.05Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.32，0.98Hz，0.5H)，7.41(m，1H)，7.47(m，1H)，7.53(ddd，J＝8.48，6.89，1.46Hz，0.5H)，7.60(m，1.5H)，7.67(m，0.5H)，7.73(d，J＝7.32Hz，0.5H)，7.83(m，2.5H)，7.97(m，2H)，8.09(dd，J＝8.30，0.98Hz，0.5H)，8.13(dd，J＝8.18，1.10Hz，0.5H)，8.35(d，J＝8.54Hz，0.5H)，8.46(d，J＝8.79Hz，0.5H)MS(APCI)m/z 398([M+H]+)；
C26H20FNO2的分析計算值C78.57 H5.07 N3.52。實測值C77.65 H4.97 N3.43。
實施例412-氰基-3-[4-(甲硫基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙酯根據(jù)實施例15，用4-(硫代甲基)苯基溴化鎂制備標題化合物。樣品為白色泡沫狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.91(dt，J＝14.34，7.11Hz，3H)，2.39(d，J＝9.76Hz，3H)，4.01(m，2H)，5.31(d，J＝9.52Hz，0.5H)，5.39(d，J＝9.52Hz，0.5H)，5.49(d，J＝9.52Hz，0.5H)，5.52(d，J＝9.76Hz，0.5H)，7.17(m，2H)，7.33(d，J＝8.30Hz，1H)，7.50(m，3.5H)，7.59(dd，J＝8.30，7.32Hz，0.5H)，7.72(d，J＝6.59Hz，0.5H)，7.84(d，J＝8.30Hz，0.5H)，7.92(m，2H)，8.15(m，0.5H)，8.27(d，J＝8.54Hz，0.5H)MS(EI)m/z M+.(375)；C23H21NO2S的分析計算值C73.57 H5.64 N3.73。實測值C73.45 H5.44 N3.71。
實施例423-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-2-氰基-3-(1-萘基)丙酸乙酯根據(jù)實施例15，用4-聯(lián)苯基溴化鎂制備標題化合物。樣品為白色泡沫狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.90(q，J＝7.08Hz，3H)，4.01(m，2H)，5.39(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.46(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.58(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.62(d，J＝10.01Hz，0.5H)，7.32(m，1H)，7.42(m，2H)，7.57(m，9H)，7.78(d，J＝6.59Hz，0.5H)，7.85(d，J＝8.30Hz，0.5H)，7.94(m，2H)，8.23(m，0.5H)，8.35(d，J＝8.30Hz，0.5H)MS(APCI)m/z 404([M-H]-)；
C28H23NO2的分析計算值C82.94 H5.72 N3.45。實測值C82.84 H5.71 N3.38。
實施例433-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基-2-氰基-3-(1-萘基)丙酸乙酯根據(jù)實施例15，用2-聯(lián)苯基溴化鎂制備標題化合物。樣品為白色泡沫狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.73(t，J＝7.08Hz，1.5H)，0.90(t，J＝7.08Hz，1.5H)，3.82(m，1H)，4.02(q，J＝7.08Hz，1H)，5.23(d，J＝8.30Hz，0.5H)，5.31(d，J＝9.52Hz，0.5H)，5.55(d，J＝8.30Hz，0.5H)，5.66(d，J＝9.52Hz，0.5H)，7.03(d，J＝8.79Hz，1.5H)，7.18(m，2.5H)，7.40(m，7.5H)，7.62(m，1H)，7.82(m，2H)，8.05(d，J＝7.57Hz，0.5H)MS(APCI)m/z 404([M-H]-)；C28H23NO2的分析計算值C82.94 H5.72 N3.45。實測值C82.40 H5.94 N3.39。
實施例443-(4-氯苯基)-2-氰基-3-(1-萘基)丙酸乙酯根據(jù)實施例15，用4-氯苯基溴化鎂制備標題化合物。樣品為粘稠油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.89(dt，J＝16.60，7.08Hz，3H)，2.42(s，1.5H)，2.63(s，1.5H)，4.01(m，2H)，5.12(d，J＝7.08Hz，0.5H)，5.26(d，J＝8.79Hz，0.5H)，5.83(d，J＝7.32Hz，0.5H)，5.92(d，J＝8.79Hz，0.5H)，7.02(m，1H)，7.28(m，1.5)，7.39(t，J＝8.30Hz，1H)，7.56(m，3H)，7.88(m，3H)，8.24(d，J＝8.54Hz，0.5H)MS(APCI)m/z [M+H]+(364)；C22H18ClNO2的分析計算值C72.63 H4.99 N3.85。實測值C71.56 H4.95 N3.65。
實施例452-氰基-3-[2-(甲硫基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙酯根據(jù)實施例15，用2-(硫代甲基)苯基溴化鎂制備標題化合物。樣品為白色粘性泡沫狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.91(dt，J＝16.23，7.14Hz，3H)，4.01(m，2H)，5.36(d，J＝9.52Hz，0.5H)，5.43(d，J＝9.76Hz，0.5H)，5.56(d，J＝9.52Hz，0.5H)，5.60(d，J＝10.01Hz，0.5H)，7.39(m，3H)，7.55(m，4H)，7.72(d，J＝6.83Hz，0.5H)，7.85(d，J＝8.30Hz，0.5H)，7.92(m，2H)，8.17(m，0.5H)，8.29(d，J＝8.54Hz，0.5H)MS(APCI)m/z[M+H]+(376)；C23H21NO2S的分析計算值C73.57 H5.64 N3.73。實測值C73.58 H5.88 N3.58。
實施例46(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯將2-氰基-3-(2-甲氧基-苯基)-3-萘-1-基-丙酸乙酯(205mg，0.57mmol)的THF(10mL)溶液在干燥冰乙醇浴中冷卻。滴加入KHMDS的溶液(1.04ml，0.68mmol，0.66M甲苯)。除去冷卻浴，讓反應物在1小時內(nèi)升至室溫。向反應物加入碘代甲烷(162mg，1.14mmol)，于室溫攪拌反應物30分鐘。反應經(jīng)1N HCl猝滅后用乙酸乙酯稀釋。分離有機層，經(jīng)飽和碳酸氫鹽溶液、鹽水依次洗滌。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾后蒸發(fā)至固體。經(jīng)硅膠色譜法提純(20％乙酸乙酯/己烷)，獲得固體標題化合物。用MeOH重結(jié)晶，獲得白色晶狀標題化合物(80mg)。
mp 134.5-135.5℃；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.75(t，J＝7.08Hz，3H)，1.65(s，3H)，3.98(m，J＝17.79，10.65，7.08，3.78Hz，2H)，4.05(s，3H)，5.81(s，1H)，6.83(td，J＝7.50，1.10Hz，1H)，7.16(dt，J＝7.87，1.56Hz，1H)，7.26(td，J＝7.81，1.71Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.58(dd，J＝8.18，7.44Hz，1H)，7.85(d，J＝8.54Hz，1H)，7.89(m，1H)，8.03(d，J＝7.08Hz，1H)MS(APCI)m/z [M+H]+(374)；C24H23NO3的分析計算值C77.19 H6.21 N3.75。實測值C77.05 H6.24 N3.74。
實施例47(RR，SS)-2-氰基-2-甲基-3-[2-(甲硫基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙酯根據(jù)實施例46，用2-氰基-3-(2-甲基硫基-苯基)-3-萘-1-基-丙酸乙酯制備標題化合物。用MeOH獲得白色晶狀標題化合物。
mp 154-156℃；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.75(t，J＝7.08Hz，3H)，1.71(s，3H)，2.70(s，3H)，3.96(m，2H)，5.81(s，1H)，7.11(td，J＝7.69，1.22Hz，1H)，7.29(td，J＝7.57，1.46Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.93，1.34Hz，1H)，7.48(dt，J＝6.53，2.96Hz，2H)，7.53(dd，J＝8.05，0.98Hz，1H)，7.60(t，J＝7.57Hz，1H)，7.89(m，2H)，8.05(d，J＝7.08Hz，1H)，8.15(d，J＝9.52Hz，1H)MS(APCI)m/z [M+H]+(390)；C24H23NO2S的分析計算值C74.01 H5.95 N3.60。實測值C73.97 H5.91 N3.55。
實施例48(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸將(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯(12.42g，33.33mmol)溶于100mL THF，加入2.5M NaOH(18mL)。加熱反應混合物至回流8小時，冷卻后攪拌過夜。用1N HCl酸化反應混合物，溶于乙酸乙酯，經(jīng)鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，用乙醇重結(jié)晶，獲得11.44g晶狀固體標題化合物。
mp 229℃(dec)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.62(s，2H)，4.05(s，2H)，5.77(s，1H)，6.80(td，J＝7.50，110Hz，1H)，7.11(dd，J＝769，1.59Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.30，0.98Hz，1H)，7.23(td，J＝7.81，1.71Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.59(m，1H)，7.84(d，J＝8.30Hz，1H)，7.89(m，1H)，8.10(d，J＝7.32Hz，1H)MS(APCI)m/z 344([M-H]-)；C22H19NO3·0.35H2O的分析計算值C75.13 H5.65 N3.98。實測值C75.16 H5.61 N3.76。
實施例49(RR，SS)-2-氰基-3-(2-異丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸將樣品(RR，SS)-2-氰基-3-(2-異丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯(3.9g，9.4mmol)溶于CH2Cl2(40mL)。用三氟乙酸(40mL)處理樣品，攪拌2小時。蒸發(fā)混合物至固體。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得白色粉末狀標題化合物。
mp 214℃(dec)；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ0.33(d，J＝6.72Hz，3H)，1.17(d，J＝6.87Hz，3H)，1.52(s，3H)，2.97(m，1H)，5.68(s，1H)，7.25(m，2H)，7.32(td，J＝7.22，2.21Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.33，1.22Hz，1H)，7.47(t，J＝7.71Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.70(td，J＝7.71，1.07Hz，1H)，7.87(d，J＝7.79Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.17，0.69Hz，1H)，8.05(d，J＝7.63Hz，1H)，8.46(d，J＝8.70Hz，1H)，14.01(bs，1H)MS(ESI)m/z 375([M+NH4]+)；C24H23NO2的分析計算值C80.64 H6.49 N3.92。實測值C80.75 H6.54 N3.87。
實施例50(RS，SR)-2-氰基-2-甲基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸根據(jù)實施例49，用(RS，SR)-2-氰基-2-甲基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯作為起始原料制備標題化合物。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 220℃(dec)；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ1.54(s，3H)，5.83(s，1H)，7.52(m，4H)，7.69(m，2H)，7.90(m，2H)，7.97(d，J＝7.94Hz，1H)，8.32(d，J＝8.70Hz，1H)，8.48(d，J＝8.09Hz，1H)，14.08(bs，1H)MS(ESI)m/z 401([M+NH4]+)；C22H16F3NO2的分析計算值C68.93 H4.21 N3.65。實測值C68.93 H4.20 N3.61。
實施例51(RR，SS)-2-芐基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸根據(jù)實施例49，用(RR，SS)-2-芐基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯作為起始原料制備標題化合物。與庚烷研磨，獲得白色固體標題化合物。
mp 230-233℃；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ2.81(d，J＝13.29Hz，1H)，3.55(d，J＝13.44Hz，1H)，4.08(s，3H)，6.01(s，1H)，6.87(td，J＝7.52，0.69Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.18，2.29Hz，2H)，7.18(d，J＝8.25Hz，1H)，7.29(m，5H)，7.47(m，2H)，7.57(m，1H)，7.84(d，J＝8.25Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.18，2.75Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.48，1.68Hz，1H)，8.18(d，J＝7.18Hz，1H)MS(ESI)m/z 422([M+H]+)；C28H23NO3·0.30H2O的分析計算值C78.78 H5.57 N3.28。實測值C78.84 H5.50 N3.28。
實施例52部分1(R，R)-2-氰基-3-(2-異丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯將樣品(RR，SS)-2-氰基-3-(2-異丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯溶于甲醇，經(jīng)制備型HPLC系用Chiralcel OD(25×5cm)柱和8∶2甲醇∶水為洗脫液色譜法拆分。洗脫第一峰獲得標題化合物。用乙醇重結(jié)晶，獲得無色晶體標題化合物。D25＝-439.8°(1％，CHCl3)；實施例52部分2(S，S)-2-氰基-3-(2-異丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯洗脫實施例51部分1的第二峰獲得標題化合物。用甲醇重結(jié)晶，獲得無色針狀標題化合物。D25＝+434.2°(1％，CHCl3)；實施例53部分1(S，S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯將樣品(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯溶于甲醇，經(jīng)制備型HPLC系用Chiralcel OD(25×5cm)柱和8∶2甲醇∶水為洗脫液色譜法拆分。洗脫第一峰獲得標題化合物。用乙醇重結(jié)晶，獲得無色晶體標題化合物。D25＝-283.8°(0.5％，CHCl3)；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ1.03(s，9H)，1.63(s，3H)，4.06(s，3H)，5.78(s，1H)，6.85(td，J＝7.48，1.07Hz，1H)，7.17(d，J＝8.25Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.71，1.60Hz，1H)，7.26(ddd，J＝8.63，6.95，1.68Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.62(t，J＝7.48Hz，1H)，7.87(d，J＝8.25Hz，1H)，7.92(m，2H)，8.08(d，J＝7.18Hz，1H)C26H27NO3的分析計算值C77.78 H6.78 N3.49。實測值C76.93 H6.86 N3.47。
實施例53部分2(R，R)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯洗脫實施例53部分1的第二峰獲得標題化合物。用甲醇重結(jié)晶，獲得無色針狀標題化合物。D25＝+272.0°(0.5％，CHCl3)；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ1.03(s，9H)，1.63(s，3H)，4.06(s，3H)，5.78(s，1H)，6.85(td，J＝7.48，1.07Hz，1H)，7.17(d，J＝8.25Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.71，1.60Hz，1H)，7.26(ddd，J＝8.63，6.95，1.68Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.62(t，J＝7.48Hz，1H)，7.87(d，J＝8.25Hz，1H)，7.92(m，2H)，8.08(d，J＝7.18Hz，1H)C26H27NO3的分析計算值C77.78 H6.78 N3.49。實測值C77.31 H6.86 N3.48。
實施例54(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(哌嗪-1-基羰基)丙腈將(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(10g，28.95mmol)溶于250mL THF。將催化量的DMF加入反應混合物。緩慢加入草酰氯(3.03mL，34.72mmol)。攪拌反應混合物直到不再放出氣體?？焖偌訜岱磻旌衔镏粱亓?，冷卻后蒸發(fā)。加入50mL甲苯，蒸發(fā)反應混合物至干。將?；热苡?00mL CH2Cl2后在氮氣氛下放置。在另外一個燒瓶中將哌嗪(3g，34.74mmol)在氮氣氛下溶于200mLCH2Cl2。向這種攪拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(14.12mL，101.33mmol)。將?；热芤壕徛尤朐摂嚢杌旌衔铮屍浞磻^夜，然后將水加入反應混合物。分離有機層，經(jīng)鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)至干，經(jīng)硅膠色譜法提純(5％甲醇/二氯甲烷+0.5％Et3N)，獲得7.26g白色泡沫狀標題化合物。
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ7.95(d，1H，J＝7.18Hz)，7.85(m，2H)，7.78(d，1H，J＝8.25Hz)，7.52(t，1H，J＝7.48Hz)，7.41(m，2H)，7.21(td，1H，J＝7.71Hz，1.53Hz)，7.12(d，1H，J＝8.25Hz)，7.08(dd，1H，J＝7.79Hz，1.53Hz)，6.77(t，1H，J＝7.48Hz)，5.99(s，1H)，4.00(s，3H)，3.44(bs，4H)，2.62(bs，2H)，2.55(bs，2H)，1.59(s，3H)MS(ESI)m/z 414([M+H]+)；C26H27N3O2·0.20H2O的分析計算值C74.95 H6.95 N9.80。實測值C74.73 H6.72 N9.68實施例55(RR，SS)(3-[4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈)將2-[(2-甲氧基-苯基)-萘-1-基-甲基]-2-甲基-3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙腈(442mg，1.05mmol)、1-氯-3-碘-2-甲基-苯(258mg，1.02mol)、NaOtBu(140mg，1.45mmol)、Pd2(dba)3(27mg，0.029mol)、外消旋BINAP(39mg，0.06mmol)在甲苯(5mL)中的混合物在Carius管中用氬脫氣。密封反應管后放入預熱的油浴中(80°)21小時。冷卻樣品，經(jīng)乙酸異丙酯(50mL)稀釋，用鹽水、水依次洗滌，Na2SO4干燥，過濾后濃縮為油狀物。經(jīng)硅膠色譜法用15％乙酸異丙酯/己烷提純，獲得泡沫狀物，其經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得220mg白色無定形粉末狀標題化合物。
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ7.99(d，1H，J＝7.18Hz)，7.88(m，2H)，7.80(d，1H，J＝8.24Hz)，7.55(t，1H，J＝7.63Hz)，7.42(m，2H)，7.23(dt，1H，J＝8.56，1.53Hz)，&.14(m，4H)，7.12(brs，1H)，6.80(t，1h，J＝7.48Hz)，4.01(s，3H)，2.26(s，3H)，1.64(s，3H)；MS(ESI)m/z 538([M+H]+)；C33H32ClN3O2的分析計算值C73.66H5.99 N7.81。實測值C73.98 H6.33 N7.46。
實施例56部分1(RR，S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈將(R，R/S，S)2-氰基-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-丙酸(1.2g，347mmol)的THF(40mL)溶液用DMF(2滴)處理。滴加入草酰氯(0.4mL，4.60mmol)以便控制氣體放出；當氣體放出停止時，加熱溶液至回流5分鐘。冷卻溶液，真空蒸發(fā)THF，將固體溶于干燥甲苯(15mL)，蒸發(fā)至固體。重復該步驟2次。將?；热苡诙燃淄?60mL)。將1-鄰甲苯基-哌嗪鹽酸鹽(830mg，3.91mmol)和催化DMAP(acrystal of DMAP)加入酸溶液。然后滴加入TEA(1.1mL，7.84mmol)。攪拌反應物過夜。反應混合物經(jīng)二氯甲烷(50mL)稀釋，用HCl水溶液(10mL 0.5N)、飽和NaHCO3(10mL)和鹽水(10mL)依次洗滌。樣品經(jīng)NaSO4干燥，過濾后真空濃縮。獲得1.7g黃褐色固體。
MS(ESI)m/z 504([M+H]+)；C33H33N3O2的分析計算值C78.70 H6.60 N8.34。實測值C78.51 H6.85 N7.91。
實施例56部分2(SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈將實施例56部分1制備的(RR，S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈在5％甲醇/水中進行制備型手性HPLC(Chiracel OD，25×2cm)，洗脫第一峰獲得570mg標題化合物。用乙醇/己烷重結(jié)晶，獲得乳白色晶體。
mp 175-177℃；[α]D25＝-188.7°(1％，CHCl3)；1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ7.99(d，1H，J＝7.17Hz)，87.89(d，1H，J＝9.78)，7.87(d，1H，J＝10.38Hz)，7.80(d，1H，J＝8.10Hz)，7.55(t，1H，J＝7.48Hz)，7.42(m，2H)，7.23(t，1H，J＝7.63Hz)，7.14(m，4H)，6.95(t，1H，J＝7.18Hz)，6.48(brs，1H)，6.79(t，1H，J＝7.48Hz)，6.02(s，1H)，4.01(s，3H)，3.86(brs，3H)，2.68(brs，3H)，2.22(s，3H)，1.65(s，3H)MS(ESI)m/z 504([M+H]+)C33H33N3O2的分析計算值C78.70 H6.60 N8.34。實測值C78.33 H6.63 N8.28。
實施例56部分3(R，R)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈從實施例56部分2所述的制備型HPLC第二峰，獲得510mg標題化合物。用乙醇/己烷重結(jié)晶，獲得白色粉末狀物。
mp 173-176℃；[α]D25＝+184.1°(1％，CHCl3)；C33H33N3O2的分析計算值C78.70 H6.60 N8.34。實測值C77.93 H6.63 N8.13。
實施例57(S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈根據(jù)實施例2B，用外消旋體(RR，SS)(3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈作為起始原料制備標題化合物。用乙醇/乙醚重結(jié)晶，獲得白色晶體。
mp 104-105℃；[α]D25＝-175.00°(1％，CHCl3)；對1.00 C33H33N3O2的HRMS分析理論值503.644；實測值503.257277
實施例58(S)-3-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈將(S，S)2-氰基-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-丙酸(0.45g，1.30mmol)的THF(150mL)溶液用DMF(2滴)處理。滴加入草酰氯(0.16mL，1.84mmol)以便控制氣體放出；當氣體放出停止時，加熱溶液至回流5分鐘。冷卻溶液，真空蒸發(fā)THF，將固體溶于干燥甲苯(15mL)，蒸發(fā)至固體。重復該步驟2次。將?；热苡诙燃淄?10mL)，將這種溶液加入1-(3，5-二甲氧基-苯基)-哌嗪(305mg，1.36mmol)和催化DMAP的二氯甲烷(15mL)溶液。然后滴加入TEA(0.6mL，4.27mmol)。攪拌反應物過夜。反應混合物經(jīng)二氯甲烷(50mL)稀釋，用HCl水溶液(10mL 0.5N)、飽和NaHCO3(10mL)和鹽水(10mL)依次洗滌。樣品經(jīng)NaSO4干燥，過濾后真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜法用30％乙酸乙酯/己烷提純，獲得510mg白色固體標題化合物。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得無色針狀物。
mp 186-188℃；[α]D25＝-153.91°(1％，CHCl3)；1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ7.96(d，1H，J＝7.33Hz)，7.86(m，2H)，7.78(d，1H，J＝8.24Hz)，7.53(t，1H，J＝7.94Hz)，7.22(t，1H，J＝7.48Hz)，7.12(m，2H)，6.79(t，1H，J＝7.49Hz)，6.01(m，4H)，4.01(s，3H)，3.68(s，6H)，3.05(brs，4H)，1.63(s，3H)(ESI)m/z 550([M+H]+)；C34H35N3O4的分析計算值C74.29 H6.42 N7.64。實測值C74.10 H6.35 N7.87。
實施例59(S)3-(4-茚滿-4-基-哌嗪-1-基)-2-[(S)(2-甲氧基-苯基)-萘-1-基-甲基]-2-甲基-3-氧代-丙腈根據(jù)實施例58，用1-茚滿-4-基-哌嗪鹽酸鹽制備標題化合物(77％產(chǎn)率)。用乙醇/乙醚重結(jié)晶，獲得白色晶體。
mp 188-190℃；[α]D25＝-180.0°(1％，CHCl3)；1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ7.98(d，1H，J＝7.07Hz)，7.87(m，2H)，7.79(d，1H，J＝8.17Hz)，7.54(t，1H，J＝7.78Hz)，7.43(m，2H)，7.23(t，1H，J＝7.38Hz)，7.13(m，2H)，7.03(t，1H，J＝7.63Hz)，6.88(d，1H，J＝7.33Hz)，6.79(t，1H，J＝7.63Hz)，6.57(brs，1H)，6.02(s，1H)，4.01(s，3H)，2.79(t，2H，J＝7.18Hz)，2.74(t，2H，J＝7.03Hz)，1.94(qiun，2H，J＝7.18Hz)，1.64(s，3H)；MS(ESI)m/z 530([M+H]+)；C35H35N3O2的分析計算值C79.37 H6.66 N7.93。實測值C78.82 H6.76 N7.81實施例60(S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-{[4-(1-萘基)哌嗪-1-基]羰基}丙腈根據(jù)實施例58，用1-萘-4-基-哌嗪鹽酸鹽制備白色粉末狀標題化合物。D25＝-156.06°(1％，CHCl3)；1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ8.13(d，1H，J＝8.86Hz)，8.03(d，1H，J＝7.33Hz)，7.89(m，2H)，7.81(d，1H，J＝8.25Hz)，7.61(d，1H，J＝8.09Hz)，7.57(t，1H，J＝8.09Hz)，7.49(quin，2H，J＝3.82Hz)，7.43(quin，2H，J＝3.82Hz)，7.42D(t，1H，J＝8.25Hz)，7.23(t，1H，J＝7.33Hz)，7.14(s，1H)，7.13(d，1H，J＝4.29Hz)，6.98(brs，2H)，6.80(t，1H，J＝7.78Hz)，4.02(s，3H)，2.88(brs，2H)，1.67(s，3H)
MS(ESI)m/z 540([M+H]+)；C36H33N3O2的分析計算值C80.12 H6.16 N7.79。實測值C79.37 H6.42 N7.25。
實施例61(S)-3-[4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈根據(jù)實施例58，用1-茚滿-4-基-哌嗪鹽酸鹽制備標題化合物(25％產(chǎn)率)。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得白色固體。
mp 181-183℃；[α]D25＝-180.07°(1％，CHCl3)；H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ7.97(d，1H，J＝6.99Hz)，7.86(m，2H)，7.78(d，1H，J＝7.97Hz)，7.52(t，1H，J＝7.39Hz)，7.42(m，2H)，7.23(dt，1H，J＝8.36，1.60Hz)，7.12(m，2H)，6.95(d，1H，J＝8.36Hz)，6.79(t，1H，J＝7.57Hz)，6.70(s，1H)，6.61(d，1H，J＝7.38Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.67(brs，3H)，2.97(brs，3H)，2.14(s，3H)，2.10(s，3H)，1.63(s，3H)MS(ESI)m/z 518([M+H]+)；C34H35N3O2的分析計算值C78.89 H6.81 N8.12。實測值C77.36 H6.59 N7.85。
實施例62(RR，SS)3-[4-(H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈根據(jù)實施例58，用4-哌嗪-1-基-1H-吲哚鹽酸鹽和(RR，SS)2-氰基-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-丙酸制備標題化合物(74％產(chǎn)率)。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得粉紅色晶體。
mp 225-226℃；
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ11.03(s，1H)，7.98(d，1H j＝2.08Hz)，7.85(m，2H)，7.77(d，1H，J＝8.17Hz)，7.53(t，1H，J＝7.45Hz)，7.42(m，2H)，7.21(m，2H)，7.11(t，2H，J＝8.42Hz)，7.00(t，1H，J＝8.06Hz)，6.78(t，1H，J＝7.57Hz)，6.38(s，1H)，6.34(m，1H)，6.02(s，1H)，3.73(brm，3H)，2.97(brm，3H0，1.64(s，3H)MS(ESI)m/z 529([M+H]+)；C34H32N4O2的分析計算值C77.25 H6.10 N10.60。實測值C76.86 H6.13 N10.43。
實施例63(S)-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈根據(jù)實施例58，用1-(3-氯苯基)-哌嗪鹽酸鹽制備標題化合物(72％產(chǎn)率)。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得白色晶體。
mp 174-176℃；[α]D25＝-146.5°(1％，CHCl3)；1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ7.97(d，1H，J＝7.33Hz)，7.86(m，2H)，7.78(d，1H J＝8.24Hz)，7.52(t，1H，J＝7.63Hz)，7.41(m，2H)，7.23(m，2H)，7.13(d，1H，J＝9.47Hz)，7.11(dd，1H，J＝6.11，1.68Hz)，6.91(s，1H)，6.86(dd，1H J＝8.40，1.83Hz)，6.80(d，1H，J＝7.64Hz)，6.78(dt，1H，J＝7.33，1.06Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.75(brm，3H)，3.12(brm，3H)，1.63(s，3H)MS(ESI)m/z 524([M+H]+)；C32H30ClN3O2的分析計算值C73.34 H5.77 N8.02。實測值C73.71 H6.23 N7.51。
實施例64(S)-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈根據(jù)實施例58，用1-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪鹽酸鹽制備標題化合物(67％產(chǎn)率)。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得白色晶體。
mp 194-195℃；[α]D25＝-180.00°(1％，CHCl3)；1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ7.99(d，1H，J＝7.33Hz)，7.88(m，1H)，7.81(d，1H，J＝8.09Hz)，7.56(t，1H，J＝7.63Hz)，7.43(quin，2H，J＝1.83Hz)，7.23(t，1H，J＝6.88Hz)，7.13(d，2H，J＝8.09Hz)，7.01(t，1H，J＝7.64Hz)，6.87(d，1H，J＝7.48Hz)，6.80(t，1H，J＝7.63Hz)，6.71(brs，1H)，6.03(s，3H)，4.01(s，3H)，3.65(brm，3H)，2.65(brm，3H)，2.19(s，3H)，2.14(s，3H)，1.65(s，3H)，MS(ESI)m/z 518([M+H]+)；C34H35N3O2的分析計算值C78.01 H6.76 N8.12。實測值C78.48 H6.88 N8.00。
實施例65(S)-3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈根據(jù)實施例58，用1-(4-氯-苯基)-哌嗪二鹽酸鹽制備標題化合物(35％產(chǎn)率)。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得白色晶體。
mp 178-180℃；[α]D25＝-155.6°(1％，CHCl3)；1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ7.98(d，1H，J＝7.33Hz)，7.87(m，2H)，7.98(d，1H，J＝8.25Hz)，7.53(t，1H，J＝7.63Hz)，7.43(d，1H，J＝9.32Hz)，7.43(quin，1H，J＝4.54Hz)，7.24(m，3H)，7.14(t，2H，J＝8.25Hz)，6.80(t，1H，J＝7.48Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.65(brs，3H)，3.09(brm，4H)，1.64(s，3H)MS(ESI)m/z 524([M+H]+)；C32H30ClN3O2的分析計算值C73.34 H5.77 N8.02。實測值C72.8 H5.97 N7.67實施例66(S)-3-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基-苯基)-萘-1-基-甲基]-2-甲基-3-氧代-丙腈根據(jù)實施例58，用(S，S)2-氰基-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-丙酸制備標題化合物(67％產(chǎn)率)。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得白色晶體。
mp 174-176℃；[α]D25＝-191.9°(1％，CHCl3)；MS(ESI)m/z 529([M+H]+)；C34H32N4O2的分析計算值C77.25 H6.10 N10.60。實測值C75.4 H6.31 N10.16實施例67(S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)丙腈根據(jù)實施例58，用4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶制備標題化合物(75％產(chǎn)率)。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得白色晶體。
mp 123-127℃；[α]D25＝-144.4°(1％，CHCl3)；1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ8.02(d，1H，J＝7.03Hz)，7.88(m，2H)，7.82(d，1H，J＝8.25Hz)，7.56(t，1H，J＝7.79Hz)，7.51(brm，2H)，7.42(d，1H，J＝7.48Hz)，7.42(quin，1H，J＝3.51Hz)，7.23(t，1H，J＝7.03Hz)，7.14(m，2H)，6.80(t，1H，J＝7.48Hz)，6.02(s，1H)，4.37(brm，2H)，4.01(s，3H)，2.88(brm，2H)，1.66(s，3H)MS(ESI)m/z 557([M+H]+)；C34H31F3N2O2的分析計算值C73.35 H5.61 N5.03。實測值C73.99 H6.00 N4.72實施例68(S)-3-[4-(4-氯-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基-苯基)-萘-1-基-甲基]-2-甲基-3-氧代-丙腈根據(jù)實施例58，用4-(4-氯-苯基)-1，2，3，6-四氫-吡啶制備標題化合物(75％產(chǎn)率)。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得白色晶體。
mp 118-122℃；[α]D25＝-129.1°(1％，CHCl3)；1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ7.94(d，1H，J＝7.17Hz)，7.92(d，1H，J＝8.70Hz)，7.79(brm，1H)，7.76(d，1H，J＝8.25Hz)，7.49(t，1H，J＝7.64Hz)，7.39(m，6H)，7.23(t，1H，J＝7.18Hz)，7.18(brd，1H，J＝6.24Hz)，7.12(d，1H，J＝8.40Hz)，6.82(d，1H，J＝7.48Hz)，6.11(brs，1H)，6.03(s，1H)，3.99(s，1H)，1.64(s，3H)MS(ESI)m/z 521([M+H]+)；C33H29ClN2O2的分析計算值C76.07 H5.61 N5.38。實測值C75.51 H5.63 N5.19實施例69(S，S)-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羰基]-丙腈根據(jù)實施例58，用4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫-吡啶鹽酸鹽制備白色固體標題化合物(49％產(chǎn)率)。D25＝-123.5°(1％，CHCl3)
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ7.97(d，1H，J＝3.30Hz)，7.91(d，1H，J＝8.70Hz)，7.76(d，1H，J＝3.30Hz)，7.76(brs，1H)，7.75(d，1H，J＝8.24Hz)，7.65(brs，1H)，7.62(d，1H，J＝7.63Hz)，7.58(d，1H，J＝7.60Hz)，7.50(t，1H，J＝7.64Hz)，7.42(t，1H，J＝7.48Hz)，7.38(brm，1H)，7.24(t，1H，J＝7.18Hz)，7.22(brm，1H)，7.12(d，1H，J＝8.25Hz)，6.82(t，1H，J＝7.64Hz)，6.21(brs，1H)，6.03(s，1H)，4.01(s，3H)，1.65(s，3H)MS(ESI)m/z 555([M+H]+)C34H29F3N2O2的分析計算值C73.63 H5.27 N5.05。實測值C73.45 H5.51 N5.06。
實施例70(SS)2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羰基]-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-丙腈根據(jù)實施例58，用4-(4-氯苯基)哌啶鹽酸鹽制備白色固體標題化合物(97％產(chǎn)率)。
mp 156-158℃；[α]D25＝-174.89°，(1％，CHCl3)；1H NMR(DMSO-D6)δ8.01(d，1H，J＝6.87Hz)，7.88(t，2H，J＝10.09Hz)，7.83(d，1H，J＝8.25Hz)，7.56(t，1H，J＝7.63Hz)，7.42(quin，2H，J＝9.05Hz)，7.30(brm，1H)，7.23(t，1H，J＝7.18Hz)，7.13(d，2H，J＝8.24Hz)，6.80(t，1H，J＝7.38Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，1.64(s，3H)MS(ESI)m/z 523([M+H]+)；C33H31ClN2O2的分析計算值C75.78 H5.97 N5.36。實測值C75.58 H5.99N5.07
實施例71(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)丙腈根據(jù)實施例56，用外消旋體4-(3-三氟甲基苯基)哌啶鹽酸鹽制備標題化合物(35％產(chǎn)率)。
MS(ESI)m/z 595([M+K]+)；C34H31F3N2O2的分析計算值C73.37 H5.61 N5.03。實測值C73.31 H5.88 N4.78。
實施例72(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(哌啶-1-基羰基)丙腈將(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(1g，2.89mmol)溶于50mL THF。將催化量的DMF加入反應混合物。緩慢加入草酰氯(0.303mL，3.47mmol)。攪拌反應混合物直到看不到氣體放出。快速加熱反應混合物至回流，冷卻后蒸發(fā)。加入50mL甲苯，蒸發(fā)反應混合物至干。將?；热苡?0mL CH2Cl2后在氮氣氛下放置。在另外一個燒瓶中將哌啶(0.49mL，4.91mmol)在氮氣氛下溶于50mL CH2Cl2。向這種攪拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.69mL，4.91mmol)。將含?；鹊腃H2Cl2快速加入這種攪拌混合物，讓其反應2小時，然后將水加入反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)至干，經(jīng)乙醇重結(jié)晶，獲得851mg晶狀固體標題化合物。
mp 194-196℃；1H NMR 400MHz(DMSO-D6)δ7.94(d，1H，J＝7.32Hz)，7.85(m，2H)，7.78(d，1H，J＝8.30Hz)，7.52(t，1H，J＝7.32Hz)，7.40(m，2H)，7.21(td，1H，J＝7.75Hz，1.71Hz)，7.12(dd，1H J＝8.30Hz，0.98Hz)，7.06(dd，1H，J＝7.81Hz，1.71Hz)，6.77(td，1H，J＝7.57Hz，0.98Hz)，5.99(s，1H)，4.01(s，3H)，3.49(bs，4H)，1.58(s，1H)，1.41(bs，6H)
MS(APCI)m/z 413([M+H]+)；C27H28N2O2的分析計算值C78.61 H6.84 N6.79。實測值C78.32 H6.86 N6.69。
實施例73(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺將(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(345mg，1mmol)溶于10mL THF。將催化量的DMF加入反應混合物。緩慢加入亞硫酰氯(131mg，1.1mmol)。攪拌反應混合物2小時?？焖偌訜岱磻旌衔镏粱亓?，冷卻后蒸發(fā)。加入10mL甲苯，蒸發(fā)反應混合物至干。將酰基氯溶于5mL CH2Cl2后在氮氣氛下放置。在另外一個燒瓶中將甲醇氨水(2M 1.5mL，3mmol)在氮氣氛下溶于10mLCH2Cl2。向這種攪拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.35mL，2.5mmol)。將含酰基氯的CH2Cl2快速加入這種攪拌混合物，讓其反應2小時，然后將水加入反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)至干，經(jīng)硅膠色譜法提純(30％乙酸乙酯/己烷)，獲得66mg標題化合物。
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ8.07(d，1H，J＝7.18Hz)，7.94(m，1H)，7.85(m，1H)，7.79(m，2H)，7.53(t，1H，J＝7.79Hz)，7.41(m，2H)，7.35(s，1H)，7.20(td，1H，J＝7.55Hz，1.53Hz)，7.11(d，1H，J＝7.94Hz)，7.08(dd，1H，J＝7.78Hz，1.53Hz)，6.76(t，1H，J＝7.17Hz)，85(s，1H)，4.03(s，3H)，1.57(s，3H)。
MS(ESI)m/z 362[M+NH4]+)；C22H20N2O2的分析計算值C76.72 H5.85 N8.13。實測值C76.68 H5.83 N8.13。
實施例74(RR，SS)-2-氰基-N-乙基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺將(RRR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(345mg，1mmol)溶于10mL THF。將催化量的DMF加入反應混合物。緩慢加入亞硫酰氯(131mg，1.1mmol)。攪拌反應混合物2小時?？焖偌訜岱磻旌衔镏粱亓?，冷卻后蒸發(fā)。加入10mL甲苯，蒸發(fā)反應混合物至干。將酰基氯溶于CH2Cl2(5mL)后在氮氣氛下放置。在另外一個燒瓶中將乙胺(135mg，3mmol)在氮氣氛下溶于10mL CH2Cl2。向這種攪拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.35mL，2.5mmol)。將含?；鹊腃H2Cl2快速加入這種攪拌混合物，讓其反應2小時，然后將水加入反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)至干，經(jīng)硅膠色譜法提純(30％乙酸乙酯/己烷)，獲得89mg標題化合物。
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ8.27(t，1H，J＝5.65Hz)，8.01(d，1H，J＝7.33Hz)，7.94(m，1H)，7.84(m，1H)，7.79(d，1H，J＝8.25Hz)，7.51(t，1H，J＝7.64Hz)，7.41(m，2H)，7.21(td，1H，J＝7.79Hz，1.60Hz)，7.13(m，2H)，7.78(td，1H，7.48Hz，0.91Hz)，5.86(s，1H)，4.02(s，3H)，2.89(q，1H，J＝7.02Hz)，2.87(q，1H，J＝7.02Hz)，1.55(s，3H)，0.58(t，3H，J＝7.18Hz)MS(ESI)m/z 373([M+H]+)；C24H24N2O2的分析計算值C77.39 H6.49 N7.52。實測值C77.37 H6.65 N7.59。
實施例75(RR，SS)-N-(叔丁基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺將(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(345mg，1mmol)溶于10mL THF。將催化量的DMF加入反應混合物。緩慢加入亞硫酰氯(131mg，1.1mmol)。攪拌反應混合物2小時?？焖偌訜岱磻旌衔镏粱亓?，冷卻后蒸發(fā)。加入10mL甲苯，蒸發(fā)反應混合物至干。將?；热苡?mL CH2Cl2后在氮氣氛下放置。在另外一個燒瓶中將叔丁胺(219mg，3mmol)在氮氣氛下溶于10mL CH2Cl2。向這種攪拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.35mL，2.5mmol)。將含?；鹊腃H2Cl2快速加入這種攪拌混合物，讓其反應2小時，然后將水加入反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)至干，經(jīng)硅膠色譜法提純(30％乙酸乙酯/己烷)，獲得135mg標題化合物。
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ8.02(d，1H，J＝7.18Hz)，7.95(m，1H)，7.84(m，1H)，7.78(d，1H，J＝8.25Hz)，7.52(t，1H，J＝7.94Hz)，7.41(m，2H)，7.22(s，1H)，7.20(dd，1H，J＝7.48Hz，1.07Hz)，7.15(dd，1H，J＝7.79Hz，1.68Hz)，7.11(d，1H，J＝7.64Hz)，6.78(td，1H，J＝7.48Hz，0.92Hz)，5.86(s，1H)，4.02(s，3H)，1.59(s，3H)，0.94(s，9H)MS(ESI)m/z 399([M-H]-)；C26H28N2O2的分析計算值C77.97 H7.05 N6.99。實測值C77.80 H7.19 N6.84。
實施例76(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基-3-(1-萘基)丙酰胺將(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(345mg，1mmol)溶于10mL THF。將催化量的DMF加入反應混合物。緩慢加入亞硫酰氯(131mg，1.1mmol)。攪拌反應混合物2小時?？焖偌訜岱磻旌衔镏粱亓?，冷卻后蒸發(fā)。加入10mL甲苯，蒸發(fā)反應混合物至干。將酰基氯溶于5mL CH2Cl2后在氮氣氛下放置。在另外一個燒瓶中將二甲胺(135mg，3mmol)在氮氣氛下溶于10mL CH2Cl2。向這種攪拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.35mL，2.5mmol)。將含?；鹊腃H2Cl2快速加入這種攪拌混合物，讓其反應2小時，然后將水加入反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)至干，經(jīng)硅膠色譜法提純(30％乙酸乙酯/己烷)，獲得129mg標題化合物。
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ7.91(d，1H，J＝7.18Hz)，7.86(t，1H，J＝6.41Hz)，7.85(t，1H，J＝7.18Hz)，7.78(d，1H，J＝8.25Hz)，7.52(t，1H，J＝7.64Hz)，7.41(m，2H)，7.21(td，1H，J＝7.79Hz，1.53Hz)，7.12(d，1H，J＝7.64Hz)，7.08(dd，1H，J＝6.26Hz，1.53Hz)，6.77(td，1H，J＝7.48Hz，0.84Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，2.95(bs，6H)，1.60(s，3H)MS(ESI)m/z 373([M+H]+)；C24H24N2O2的分析計算值C77.39 H6.49 N7.52。實測值C77.00 H6.65 N7.46。
實施例77(RR，SS)-2-氰基-N-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基)-N，2-二甲基-3-(1-萘基)丙酰胺將(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(1g，2.89mmol)溶于50mL THF。將催化量的DMF加入反應混合物。緩慢加入草酰氯(0.303mL，3.47mmol)。攪拌反應混合物直到看不到氣體放出?？焖偌訜岱磻旌衔镏粱亓鳎鋮s后蒸發(fā)。加入50mL甲苯，蒸發(fā)反應混合物至干。將?；热苡?0mL CH2Cl2后在氮氣氛下放置。在另外一個燒瓶中將N-O-二甲基-羥胺鹽酸鹽(424mg，4.34mmol)在氮氣氛下溶于50mL CH2Cl2。向這種攪拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.69mL，4.91mmol)。將含?；鹊腃H2Cl2快速加入這種攪拌混合物，讓其反應2小時，然后將水加入反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)至干，經(jīng)甲醇重結(jié)晶，獲得644mg晶狀固體標題化合物。
mp 151-153℃；
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ7.79(d，1H，J＝7.18Hz)，7.85(m，2H)，7.79(d，1H，J＝8.25Hz)，7.54(t，1H，J＝7.79Hz)，7.41(m，2H)，7.21(td，1H，J＝8.86Hz，1.68Hz)，7.13(d，1H，J＝8.25Hz)，7.06(dd，1H，J＝7.79Hz，1.37Hz)，6.76(t，1H，J＝7.48Hz)，6.01(s，1H)，4.03(s，3H)，3.82(s，3H)，3.00(s，3H)，1.59(s，3H)MS(ESI)m/z 389([M+H]+)；MS(ESI)m/z 406([M+NH4]+)；C24H24N2O3的分析計算值C74.21 H6.23 N7.21。實測值C73.82 H6.20 N7.02。
實施例78(RR，SS)-2-芐基-3-[4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈將(RR，SS)-2-芐基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸(250mg，mmol)溶于10mL THF。將催化量的DMF加入反應混合物。緩慢加入草酰氯(0.062mL，0.712mmol)。攪拌反應混合物直到看不到氣體放出?？焖偌訜岱磻旌衔镏粱亓?，冷卻后蒸發(fā)。加入20mL甲苯，蒸發(fā)反應混合物至干。將?；热苡?mL CH2Cl2后在氮氣氛下放置。在另外一個燒瓶中將1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪(207mg，0.890mmol)在氮氣氛下溶于15mL CH2Cl2。向這種攪拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.250mL，1.78mmol)。將含?；鹊腃H2Cl2快速加入這種攪拌混合物，讓其反應2小時，然后將水加入反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)至干，經(jīng)硅膠色譜法提純(20％乙酸乙酯/己烷+1％NH4OH)，獲得140mg白色泡沫狀標題化合物。
1H NMR(DMSO-D6)δ8.42(s，1H)，8.02(d，1H，J＝6.37Hz)，7.95(d，1H，J＝4.41Hz)，7.87(d，1H，J＝5.43Hz)，7.82(d，1H，8.19Hz)，7.57(t，1H，J＝7.63Hz)，7.47(m，2H)，7.35(m，3H)，7.28(m，3H)，7.19(m，3H)，6.86(t，1H，J＝7.54Hz)，6.36(s，1H)，4.07(s，3H)MS(ESI)m/z 635([M+H]+)；C37H32Cl2N4O2·0.20C6H14的分析計算值C70.28 H5.37 N8.58。實測值C70.03 H5.04 N8.26。
實施例79(R，S)-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈將(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(5g，14.47mmol)溶于50mL THF。將催化量的DMF加入反應混合物。緩慢加入草酰氯(1.52mL，17.36mmol)。攪拌反應混合物直到看不到氣體放出?？焖偌訜岱磻旌衔镏粱亓?，冷卻后蒸發(fā)。加入50mL甲苯，蒸發(fā)反應混合物至干。將?；热苡?0mL CH2Cl2后在氮氣氛下放置。在另外一個燒瓶中將1-(2，3-二甲基-苯基)-哌嗪鹽酸鹽(5.58g，24.60mmol)在氮氣氛下溶于100mL CH2Cl2。向這種攪拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(6.87mL，49.20mmol)。將含?；鹊腃H2Cl2快速加入這種攪拌混合物，讓其反應2小時，然后將水加入反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)至干，經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得2.37g晶狀固體標題化合物。
mp 219℃；1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ8.00(d，1H，J＝7.18Hz)，7.88(m，2H)，7.80(d，1H，J＝8.25Hz)，7.55(t，1H，J＝7.64Hz)，7.42(m，2H)，7.23(td，1H，J＝8.70Hz，1.68Hz)，7.13(dd，2H，J＝7.94Hz，1.68Hz)，7.00(t，1H，J＝7.79Hz)，6.80(t，1H，J＝7.94Hz)，6.70(bs，1H)，6.02(s，1H)，4.01(s，3H)，3.70(bs，4H)，2.62(bs，4H)，2.18(s，3H)，2.13(s，3H)，1.65(s，3H)MS(ESI)m/z 518([M+H]+)；
C34H35N3O2的分析計算值C78.89 H6.81 N8.12。實測值C78.76 H6.93 N7.94。
實施例80(R，S)-3-[4-(3-異丙基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈將(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(0.25g，0.72mmol)溶于10mL THF。將催化量的DMF加入反應混合物。緩慢加入草酰氯(0.075mL，0.87mmol)。攪拌反應混合物直到看不到氣體放出?？焖偌訜岱磻旌衔镏粱亓?，冷卻后蒸發(fā)。加入20mL甲苯，蒸發(fā)反應混合物至干。將酰基氯溶于10mL CH2Cl2后在氮氣氛下放置。在另外一個燒瓶中將1-(3-異丙基-苯基)-哌嗪(178mg，0.087mmol)在氮氣氛下溶于10mL CH2Cl2。向這種攪拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.35mL，2.53mmol)。將含?；鹊腃H2Cl2快速加入這種攪拌混合物，讓其反應過夜，然后將水加入反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)至干，經(jīng)硅膠色譜法提純(35％乙酸乙酯/己烷)，獲得150mg白色粉末狀標題化合物。
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ7.97(d，1H，J＝7.18Hz)，7.88(m，1H)，7.84(m，1H)，7.78(d，1H，J＝8.09Hz)，7.52(t，1H，J＝7.64Hz)，7.42(m，2H)，7.23(td，1H，J＝7.79Hz，1.53Hz)，7.12(m，3H)，6.79(t，1H，J＝7.48Hz)，6.69(d，2H，J＝7.64Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.68(bs，4H)，3.03(bs，4H)，2.79(sep，1H，J＝6.87Hz)，1.64(s，3H)，1.17(s，3H)，1.15(s，3H)MS(ESI)m/z 532([M+H]+)；C35H37N3O2·0.10H2O·0.15C6H14的分析計算值C78.91 H7.25N7.69。實測值C78.91 H7.49 N7.48。
實施例81(RR，SS)-3-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈將(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(1.5g，4.34mmol)溶于50mL THF。將催化量的DMF加入反應混合物。緩慢加入草酰氯(0.46mL，5.21mmol)。攪拌反應混合物直到看不到氣體放出?？焖偌訜岱磻旌衔镏粱亓鳎鋮s后蒸發(fā)。加入50mL甲苯，蒸發(fā)反應混合物至干。將酰基氯溶于20mL CH2Cl2后在氮氣氛下放置。在另外一個燒瓶中將2，6-二氯-4-吡啶基-哌嗪(1.51g，6.51mmol)在氮氣氛下溶于20mL CH2Cl2。向這種攪拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(1.81mL，13.02mmol)。將含?；鹊腃H2Cl2快速加入這種攪拌混合物，讓其反應過夜，然后將水加入反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)至干，經(jīng)乙醇重結(jié)晶，獲得1.92g晶狀固體標題化合物。
mp 242-243℃；1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ8.44(s，2H)，8.00(d，1H，J＝33Hz)，7.87(m，2H)，7.80(d，1H，J＝8.25Hz)，7.55(t，1H，J＝7.64Hz)，7.42(m，2H)，7.23(td，1H，J＝7.79Hz，1.53Hz)，7.14(m，2H)，6.80(td，1H，J＝7.48，0.92Hz)，6.02(s，1H)，4.01(s，3H)，3.65(bs，4H)，3.27(bs，4H)，1.66(s，3H)MS(ESI)m/z 559([M+H]+)；C31H28Cl2N4O2的分析計算值C66.55 H5.04 N10.01。實測值C66.29 H4.79 N9.76
實施例82(2SS)-3-[4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈將(S，S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(12g，34.74mmol)溶于500mL THF。將催化量的DMF加入反應混合物。緩慢加入草酰氯(3.64mL，41.69mmol)。攪拌反應混合物直到看不到氣體放出。快速加熱反應混合物至回流，冷卻后蒸發(fā)。加入250mL甲苯，蒸發(fā)反應混合物至干。將?；热苡?50mL CH2Cl2后在氮氣氛下放置。在另外一個燒瓶中將1-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽(10.67g，41.69mmol)在氮氣氛下溶于250mL CH2Cl2。向這種攪拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(21.80mL，156.33mmol)。將含?；鹊腃H2Cl2快速加入這種攪拌混合物，讓其反應過夜，然后將水加入反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)至干，經(jīng)硅膠提純(20％己烷/CH2Cl2)，蒸發(fā)提純的部分，經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得12.58g晶狀固體標題化合物。
mp 150-153℃；[α]D25＝-167.90(1％，CHCl3)；1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ8.00(d，1H，J＝7.33Hz)，7.88(m，2H)，7.86(d，1H，J＝8.25Hz)，7.55(t，1H，J＝7.64Hz)，7.43(m，2H)，7.23(td，1H，J＝7.79Hz，1.37Hz)，7.14(m，3H)，6.86(bs，1H)，6.80(t，1H，J＝7.48Hz)，6.02(s，1H)，4.01(s，3H)，3.69(bs，4H)，2.70(bs，4H)，2.27(s，3H)，1.65(s，3H)MS(ESI)m/z 538([M+H]+)；C33H32ClN3O2的分析計算值C73.66 H5.99 N7.81。實測值C73.33 H6.04 N7.72。
實施例83(S)-3-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈將(S，S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(450mg，1.30mmol)溶于20mL THF。將催化量的DMF加入反應混合物。緩慢加入草酰氯(0.160mL，1.82mmol)。攪拌反應混合物直到看不到氣體放出?？焖偌訜岱磻旌衔镏粱亓?，冷卻后蒸發(fā)。加入25mL甲苯，蒸發(fā)反應混合物至干。將?；热苡?0mL CH2Cl2后在氮氣氛下放置。在另外一個燒瓶中將1-(2-氟-苯基)哌嗪鹽酸鹽(247mg，1.37mmol)在氮氣氛下溶于15mL CH2Cl2。向這種攪拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.82mL，5.86mmol)。將含酰基氯的CH2Cl2快速加入這種攪拌混合物，讓其反應過夜，然后將水加入反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)至干，經(jīng)甲醇重結(jié)晶，獲得480mg晶狀固體標題化合物。
mp 145-148℃；[α]D25＝-172.15°(1％，CHCl3)；1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ7.98(d，1H，J＝7.33Hz)，7.87(m，2H)，7.79(d，1H，J＝825Hz)，7.54(t，1H，J＝7.94Hz)，7.42(m，2H)，7.23(td，1H，J＝8.86Hz，1.53Hz)，7.12(m，4H)，6.98(m，1H)，6.93(bs，1H)，6.79(t，1H，J＝7.33Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.69(bs，4H)，2.88(bs，4H)，1.64(s，3H)MS(ESI)m/z 508([M+H]+)；C32H30FN3O2·0.25H2O的分析計算值C75.05 H6.00 N8.21。實測值C75.02 H6.07 N8.23。
實施例84(S)-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈將(S，S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(450mg，1.30mmol)溶于20mL THF。將催化量的DMF加入反應混合物。緩慢加入草酰氯(0.160mL，1.82mmol)。攪拌反應混合物直到看不到氣體放出。快速加熱反應混合物至回流，冷卻后蒸發(fā)。加入25mL甲苯，蒸發(fā)反應混合物至干。將?；热苡?0mL CH2Cl2后在氮氣氛下放置。在另外一個燒瓶中將1-(2-氯-苯基)哌嗪鹽酸鹽(269mg，1.37mmol)在氮氣氛下溶于15mL CH2Cl2。向這種攪拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.82mL，5.86mmol)。將含?；鹊腃H2Cl2快速加入這種攪拌混合物，讓其反應過夜，然后將水加入反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)至干，經(jīng)甲醇重結(jié)晶，獲得430mg晶狀固體標題化合物。
mp 145-147℃；[α]D25＝-168.03°(1％溶液，CHCl3)；1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ7.98(d，1H，J＝7.18Hz)，7.87(m，2H)，7.79(d，1H，J＝8.25Hz)，7.54(t，1H，J＝7.94Hz)，7.42(m，3H)，7.28(t，1H，J＝7.33Hz)，7.23(t，1H，J＝7.18Hz)，7.12(m，2H)，6.80(t，1H，J＝7.64Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.69(bs，4H)，2.88(bs，4H)，1.64(s，3H)MS(ESI)m/z 524([M+H]+)；C32H30ClN3O2O2·0.20H2O的分析計算值C72.84 H5.81 N7.96。實測值C72.79 H5.88 N7.92。
實施例85(S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-甲基-3-(1-萘基)丙腈將(S，S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(450mg，1.30mmol)溶于20mL THF。將催化量的DMF加入反應混合物。緩慢加入草酰氯(0.160mL，1.82mmol)。攪拌反應混合物直到看不到氣體放出?？焖偌訜岱磻旌衔镏粱亓?，冷卻后蒸發(fā)。加入25mL甲苯，蒸發(fā)反應混合物至干。將酰基氯溶于10mL CH2Cl2后在氮氣氛下放置。在另外一個燒瓶中將1-(3-甲氧基-苯基)哌嗪二鹽酸鹽(593mg，1.37mmol)在氮氣氛下溶于15mL CH2Cl2。向這種攪拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.82mL，5.86mmol)。將含?；鹊腃H2Cl2快速加入這種攪拌混合物，讓其反應過夜，然后將水加入反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)至干，經(jīng)乙醇/二乙醚重結(jié)晶，獲得530mg晶狀固體標題化合物。
mp 147-148℃；[α]D25＝-160.87°(1％，CHCl3)；1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ7.97(d，1H，J＝7.33Hz)，7.87(m，1H)，7.84(m，1H)，7.78(d，1H，J＝8.25Hz)，7.52(t，1H，J＝7.79Hz)，7.41(m，2H)，7.23(td，1H，J＝7.79Hz，1.53Hz)，7.12(m，3H)，6.79(t，1H，J＝7.33Hz)，6.48(d，1H，J＝8.40Hz)，6.42(s，1H)，6.38(dd，1H，J＝8.09Hz，1.83Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.70(s，3H)，3.67(bs，4H)，3.08(bs，4H)，1.63(s，3H)MS(ESI)m/z 520([M+H]+)；C33H33N3O3的分析計算值C76.28 H6.40 N8.09。實測值C76.06 H6.39 N8.06。
實施例86(R，S)-3-[4-(3-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈將(R，S)-3-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈(600mg)、10％碳載鈀(50mg)、三乙胺(1mL)溶于THF(20mL)，抽空后在1個氫氣壓下放置過夜。過濾反應混合物后濃縮至干。經(jīng)硅膠提純(50％乙酸乙酯/CH2Cl2)，獲得167mg乳白色固體標題化合物。
1H NMR 400MHz(DMSO-D6)δ8.41(s，1H)，8.32(d，1H，J＝5.44Hz)，7.97(d，1H，J＝7.19Hz)，7.87(m，2H)，7.79(d，1H，8.16Hz)，7.54(t，1H，J＝7.87Hz)，7.42(m，2H)，7.23(m，1H)，7.12(m，2H)，7.00(s，1H)，6.80(t，1H，J＝6.80Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.71(bs，4H)，3.25(bs，4H)，1.64(s，3H)；MS(ESI)m/z 525([M+H]+)；C31H29ClN4O2·0.30C6H14·CH2Cl2的分析計算值C70.22 H5.99N9.94。實測值C70.31 H5.86 N9.81。
實施例87(S)-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈將(S，S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(450mg，1.30mmol)溶于20mL THF。將催化量的DMF加入反應混合物。緩慢加入草酰氯(0.160mL，1.82mmol)。攪拌反應混合物直到看不到氣體放出?？焖偌訜岱磻旌衔镏粱亓鳎鋮s后蒸發(fā)。加入25mL甲苯，蒸發(fā)反應混合物至干。將?；热苡?0mL CH2Cl2后在氮氣氛下放置。在另外一個燒瓶中將1-(2，3-二氯-苯基)哌嗪鹽酸鹽(367mg，1.37mmol)在氮氣氛下溶于15mL CH2Cl2。向這種攪拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.82mL，5.86mmol)。將含?；鹊腃H2Cl2快速加入這種攪拌混合物，讓其反應過夜，然后將水加入反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)至干。經(jīng)硅膠提純(CH2Cl2)，獲得462mg粉末狀標題化合物。D25＝-159.1°(1％，CHCl3)；1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ799(d，1H，J＝7.33Hz)，7.87(m，2H)，7.79(d，1H，8.25Hz)，7.55(t，1H，J＝7.79Hz)，7.42(m，2H)，7.31(m，2H)，7.23(m，1H)，7.13(d，2H，J＝8.09Hz)，7.02(bs，1H)，6.80(t，1H，J＝7.48Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.67(bs，4H)，2.85(bs，4H)，1.64(s，3H)MS(ESI)m/z 558([M+H]+)；C32H29Cl2H29Cl2N3O2·0.25C6H14的分析計算值C69.37 H5.65N7.24。實測值C69.61 H5.53 N7.24。
實施例88(2S)-3-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈將(S，S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(500mg，1.45mmol)溶于20mL THF。將催化量的DMF加入反應混合物。緩慢加入草酰氯(0.152mL，1.73mmol)。攪拌反應混合物直到看不到氣體放出?？焖偌訜岱磻旌衔镏粱亓?，冷卻后蒸發(fā)。加入25mL甲苯，蒸發(fā)反應混合物至干。將?；热苡?0mL CH2Cl2后在氮氣氛下放置。在另外一個燒瓶中將1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3，6-二氫吡啶鹽酸鹽(520mg，1.73mmol)在氮氣氛下溶于15mL CH2Cl2。向這種攪拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.91mL，6.51mmol)。將含?；鹊腃H2Cl2快速加入這種攪拌混合物，讓其反應過夜，然后將水加入反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)至干。經(jīng)硅膠提純(20％己烷/CH2Cl2)，獲得406mg標題化合物。
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ7.95(d，1H，J＝7.18Hz)，7.91(d，1H，J＝8.70Hz)，7.71(m)，7.49(t，1H，J＝7.79Hz)，7.42(m，1H)，7.37(bs，1H)，7.24(m，1H)，7.22(bs，1H)，7.12(d，1H，J＝8.25Hz)，6.83(t，1H，J＝7.48Hz)，6.22(bs，1H)，6.02(s，1H)，3.98(s，3H)，3.60(2H，bs)，1.65(s，3H)MS(ESI)m/z 587([M-H]-)；C34H28ClF3N2O2的分析計算值69.33 H4.79 N4.76。實測值C69.06 H4.87 N4.65。
實施例89(2S)-3-{4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈將(S，S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(500mg，1.45mmol)溶于20mL THF。將催化量的DMF加入反應混合物。緩慢加入草酰氯(0.152mL，1.73mmol)。攪拌反應混合物直到看不到氣體放出。快速加熱反應混合物至回流，冷卻后蒸發(fā)。加入25mL甲苯，蒸發(fā)反應混合物至干。將?；热苡?0mL CH2Cl2后在氮氣氛下放置。在另外一個燒瓶中將1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-吡啶鹽酸鹽(520mg，1.73mmol)在氮氣氛下溶于15mL CH2Cl2。向這種攪拌溶液加入DMAP(催化量)和三乙胺(0.91mL，6.51mmol)。將含酰基氯的CH2Cl2快速加入這種攪拌混合物，讓其反應過夜，然后將水加入反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)至干。經(jīng)硅膠提純(20％己烷/CH2Cl2)，獲得510mg標題化合物。
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ8.02(d，1H，J＝7.02Hz)，7.88(dd，2H，J＝6.18Hz，2.52Hz)，7.81(d，1H，J＝8.40Hz)，7.61(bs，2H)，7.56(t，1H，J＝7.79Hz)，7.42(m，2H)，7.23(td，1H，J＝6.87Hz，1.37Hz)，7.14(m，2H)，6.80(t，1H，J＝7.48Hz)，6.02(s，1H)，4.35(bs，1H)，4.01(s，3H)，2.89(bs，4H)，1.75(bs，4H)，1.65(s，3H)
MS(ESI)m/z 649([M+CH3COO]-)；C34H30C1F3N2O2的分析計算值C69.09 H5.12 N4.74。實測值C69.21 H5.13 N4.62。
實施例902-氰基-3，3-二(1-萘基)丙酰胺將2-氰基-3，3-二(1-萘基)丙酸乙酯(250mg，0.66mmol)溶于THF(2mL)，向其加入濃氫氧化銨(5mL)。攪拌反應混合物過夜，然后溶于乙酸乙酯，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥后蒸發(fā)，用硅膠提純，獲得38mg標題化合物。
1H NMR 400MHz(DMSO-D6)δ8.27(m，2H)，7.93(m，3H)，7.81(m，2H)，7.65(d，1H，J＝7.65Hz)，7.50(m，8H)，6.35(d，1H，J＝9.76Hz)，4.90m(d，1H，J＝9.76Hz)。
MS(APCI)m/z 368([M+NH4)+)；C24H18N2O·0.5H2O·0.25C6H14的分析計算值C80.39 H5.95 N7.35。實測值C80.27 H5.69 N7.11。
實施例91(RR/SS)-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-2-(4-氧基-4-鄰甲苯基-哌嗪-1-羰基)-丙腈將(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈(256mg，0.50mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用3-氯過苯甲酸(86mg，0.5mmol)于回流處理53小時(LC/MS顯示約35％轉(zhuǎn)化)。冷卻樣品后用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅。有機層經(jīng)水洗滌，Na2SO4干燥，過濾后真空濃縮。經(jīng)二氧化硅色譜法用5％甲醇/二氯甲烷提純，獲得80mg標題化合物。用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得白色晶體標題化合物。
mp 178-180℃dec；
1H NMR 500MHz(CDCl3)δ8.01(d，1H，J＝7.17Hz)，7.88(m，2H)，7.81(d，1H，J＝8.24Hz)，7.56(t，1H，J＝7.63Hz)，7.44(quin，2H，J＝4.12Hz)，7.28(brm，2H)，7.81(t，2H，J＝7.18Hz)，7.14(d，1H，J＝8.24Hz)，7.13(t，1H，J＝4.59Hz)，6.03(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.24Hz)，4.02(s，3H)，3.63(brs，3H)，3.23(brs，3H)，2.72(brs，3H)，3.63(brs，3H)，1.68(s，3H)，MS(ESI)m/z 520([M+H]+)；C33H33N3O3的分析計算值C76.28 H6.40 N8.09。實測值C75.19 H6.53 N7.86。
實施例92(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)丙腈將(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(哌嗪-1-基羰基)丙腈(377mg，0.913mmol)、間三氟甲氧基溴苯(200mg，0.830mmol)、叔丁醇鈉(111mg，1.16mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(22.8mg，0.025mmol)、外消旋BINAP(31mg，0.05mmol)和甲苯(3mL)在Carius管中混合，真空脫氣后在氬氣氛下放置，密封后加熱至80℃過夜。冷卻反應物，溶于二乙醚后過濾，經(jīng)水、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，經(jīng)硅膠提純(10％己烷/CH2Cl2)，獲得255mg白色粉末狀標題化合物。
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ7.97(d，1H，J＝7.18Hz)，7.88(m，1H)，7.84(m，1H)，7.78(d，1H，J＝8.25Hz)，7.52(t，1H，J＝7.48Hz)，7.41(m，2H)，7.30(t，1H，J＝8.25Hz)，7.23(td，1H，J＝7.79Hz，1.68Hz)，7.12(m，2H)，6.91(dd，1H，J＝8.40Hz，1.68Hz)，6.79(m，2H)，6.72(d，1H，J＝8.09Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.68(bs，4H0，3.16(bs，4H)，1.63(s，3H)MS(ESI)m/z 574([M+H]+)；
C33H30F3N3O3·0.35C6H14的分析計算值C69.82 H5.83 N6.96。實測值C69.81 H5.91 N6.74。
實施例93(R，S)-3-[4-(2，3-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈將(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(哌嗪-1-基羰基)丙腈(471mg，1.14mmol)、2，3-二氟溴苯(200mg，1.04mmol)、叔丁醇鈉(139mg，1.45mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(28mg，0.031mmol)、外消旋BINAP(39mg，0.062mmol)和甲苯(3mL)在Carius管中混合，真空脫氣，在氬氣氛下放置，密封后加熱至80℃過夜。冷卻反應物，溶于二乙醚后過濾，經(jīng)水、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，經(jīng)硅膠提純(10％己烷/CH2Cl2)，獲得280mg乳白色晶狀固體標題化合物。
mp 198-200℃；1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ7.98(d，1H，J＝7.33Hz)，7.86(m，2H)，7.79(d，1H，J＝8.25Hz)，7.54(t，1H，J＝7.64Hz)，7.42(m，2H)，7.23(t，1H，J＝7.64Hz)，7.12(m，2H)，7.08(m，1H)，7.00(q，1H，J＝9.01Hz)，6.79(m，2H)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.73(bs，4H)，2.96(bs，4H)，1.64(s，3H)MS(ESI)m/z 526([M+H]+)；C32H29F2N3O2·0.20H2O的分析計算值C72.63 H5.60 N7.94實測值C72.65 H5.58 N7.79。
實施例94(R，S)-3-[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈將(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(哌嗪-1-基羰基)丙腈(519mg，1.25mmol)、3-氟溴苯(200mg，1.14mmol)、叔丁醇鈉(154mg，1.60mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(31mg，0.034mmol)、外消旋BINAP(42mg，0.068mmol)和甲苯(3mL)在Carius管中混合，真空脫氣，在氬氣氛下放置，密封后加熱至80℃過夜。冷卻反應物，溶于二乙醚后過濾，經(jīng)水、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，經(jīng)硅膠提純(10％己烷/CH2Cl2)，獲得295mg白色粉末狀標題化合物。
1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ7.96(d，1H，J＝7.18Hz)，7.88(m，1H)，7.83(m，1H)，7.52(t，1H，J＝7.48Hz)，7.41(m，2H)，7.21(m，2H)，7.12(m，2H)＜6.79(td，1H，J＝7.48Hz，0.84Hz)，6.72(m，2H)，6.56(td，1H，J＝8.40Hz，1.68Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.68(bs，4H)，3.14(bs，4H)，1.63(s，3H)MS(ESI)m/z 508([M+H]+)；C32H30FN3O2·0.20H2O的分析計算值C75.18 H5.99 N8.22。實測值C75.15 H5.95 N8.02。
實施例95(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈將(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(哌嗪-1-基羰基)丙腈(576mg，1.39mmol)、3-溴吡啶(200mg，1.27mmol)、叔丁醇鈉(170mg，1.77mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(35mg，0.038mmol)、外消旋BINAP(47mg，0.076mmol)和甲苯(3mL)在Carius管中混合，真空脫氣，在氬氣氛下放置，密封后加熱至80℃過夜。冷卻反應物，溶于二乙醚后過濾，經(jīng)水、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，經(jīng)硅膠提純(5％甲醇/乙酸異丙酯)，獲得234mg標題化合物，其經(jīng)乙醇重結(jié)晶，獲得158mg晶狀固體標題化合物。
mp 186-188℃；1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ8.26(d，1H，J＝2.75Hz)，8.01(dd，1H，J＝4.43Hz，1.07Hz)，7.97(d，1H，J＝7.18Hz)，7.88(m，1H)，7.78(d，1H，J＝8.25z)，7.53(t，1H，7.64Hz)，7.42(m，2H)，7.28(dd，1H，J＝8.40Hz，1.53Hz)，7.22(m，2H)，7.12(t，2H，J＝7.79Hz)，6.79(t，1H，J＝7.79Hz)，6.01(s，1H)，4.01(s，3H)，3.62(bs，4H)，3.17(bs，4H)，1.64(s，3H)MS(ESI)m/z 491([M+H]+)；C31H30N4O2的分析計算值C75.89 H6.16 N11.42。實測值C75.70 H6.22 N11.32。
實施例96(RR，SS)-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈將(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(哌嗪-1-基羰基)丙腈(403mg，0.97mmol)、2，3-二氯溴苯(200mg，0.89mmol)、叔丁醇鈉(119mg，1.24mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(24mg，0.027mmol)、外消旋BrNAP(33mg，0.053mmol)和甲苯(3mL)在Carius管中混合，真空脫氣，在氬氣氛下放置，密封后加熱至80℃過夜。冷卻反應物，溶于二乙醚后過濾，經(jīng)水、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)，經(jīng)硅膠提純(10％己烷/CH2Cl2)，用乙醇重結(jié)晶，獲得228mg晶狀固體標題化合物。
mp 220-222℃；1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ7.99(d，1H，J＝7.33Hz)，7.87(m，2H)，7.80(d，1H，J＝8.25Hz)，7.55(t，1H，J＝7.64Hz)，7.43(m，2H)，7.31(m，2H)，7.23(td，1H，J＝8.55Hz，1.53Hz)，7.14(d，2H，J＝7.94Hz)，7.02(bs，1H)，6.80(td，1H，J＝7.56Hz，0.92Hz)，6.02(s，1H)，4.02(s，3H)，3.63(bs，4H)，2.85(bs，4H)，1.65(s，3H)MS(ESI)m/z 558([M+H]+)；C32H29Cl2N3O2的分析計算值C68.82 H5.23 N7.52。實測值C68.59 H5.19 N7.34。
制備芳基哌嗪酰胺的通用步驟用含草酰氯和DMF的二氯甲烷由母酸制備(SS)2-氰基-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-丙酰氯的乙腈溶液(0.5M)。制備胺的乙腈溶液(0.5M)，以及制備三乙胺的乙腈溶液(1.5M)。
將450μL胺溶液、酰基氯溶液和三乙胺溶液各150μL加入小瓶，蓋上瓶蓋并于室溫震蕩過夜。真空除去溶劑，將樣品再溶于二氯甲烷(2mL)和磷酸鹽緩沖液(2mL，1.0M，pH7.0)。將樣品渦旋1分鐘，然后離心分離直到形成2層。將二氯甲烷層移除加入干凈小瓶。水層經(jīng)二氯甲烷(2mL)萃取，合并有機層。有機層經(jīng)10％NaHCO3水溶液(2mL)和水(2mL)萃取。每次渦旋混合物1分鐘，離心分離獲得2層，除去水層。真空下取出有機層，將殘余物用DMSO稀釋到至多800μL。這種溶液直接用于測試步驟。
實施例97(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈1.00 C33H33N3O2的HRMS分析理論值503.644；實測值503.257277實施例98(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(吡咯烷-1-基羰基)丙腈C26H26N2O2的HRMS分析；理論值398.5047；實測值398.199428
實施例99(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-(嗎啉-4-基羰基)-3-(1-萘基)丙腈1.00 C26H26N2O3的HRMS分析理論值414.5041；實測值414.194343實施例100(RR，SS)-3-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈1.00 C28H31N3O3的HRMS分析理論值457.5726；實測值457.236542實施例101(RR，SS)-3-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈1.00 C28H30N2O3的HRMS分析理論值442.5579；實測值442.225643實施例102(RR，SS)-2-氰基-N，N-二乙基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺1.00 C26H28N2O2的HRMS分析理論值400.5206；實測值400.215078實施例103(RR，SS)-2-氰基-N-[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺1.00 C25H26N2O4的HRMS分析理論值418.4925；實測值418.189258
實施例104(RR，SS)-3-氮雜環(huán)丁烷-1-基-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈1.00 C25H24N2O2的HRMS分析理論值384.4778；實測值384.183778實施例105(RR，SS)-2-氰基-N，N-二異丙基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺1.00 C28H32N2O2的HRMS分析理論值428.5744；實測值428.246378實施例106(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(3，3，5-三甲基氮雜環(huán)庚烷-1-基)羰基]丙腈1.00 C31H36N2O2的HRMS分析理論值468.6391；實測值468.27767878實施例107(RR，SS)-3-(2，3-二氫-H-吲哚-1-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈1.00 C30H26N2O2的HRMS分析理論值446.5487；實測值446.199428實施例108(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(硫代嗎啉-4-基羰基)丙腈1.00 C26H26N2O2S的HRMS分析理論值430.5707；實測值430.171498
實施例109(RR，SS)-3-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈1.00 C28H30N2O2的HRMS分析理論值426.5585；實測值426.230728實施例110(RR，SS)-2-氰基-N-環(huán)己基-3-(2-甲氧基苯基)-N，2-二甲基-3-(1-萘基)丙酰胺1.00 C29H32N2O2的HRMS分析理論值440.5854；實測值440.246378實施例111(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-N，2-二甲基-3-(1-萘基)丙酰胺1.00 C23H22N2O2的HRMS分析理論值358.44；實測值358.168128實施例112(RR，SS)-3-(4-芐基哌嗪-1-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈1.00 C33H33N3O2的HRMS分析理論值503.644；實測值503.257277實施例113(RR，SS)-3-(3，4-二氫異喹啉-2(H)-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈1.00 C31H28N2O2的HRMS分析理論值460.5756；實測值460.215078
實施例114(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈1.00 C33H33N3O2的HRMS分析理論值503.644；實測值503.257277實施例115(RR，SS)-N，N-二芐基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺1.00 C36H32N2O2的HRMS分析理論值524.6624；實測值524.246378實施例116(RR，SS)-3-氮雜環(huán)辛烷-1-基-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈1.00 C36H32N2O2的HRMS分析理論值440.5854；實測值440.246378制備“?；哙骸滨０返耐ㄓ梅椒ㄖ苽?RR，SS)3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-2-(哌嗪-1-羰基)-丙腈溶于THF的0.25M儲備溶液和?；瘎?異氰酸酯、?；取惲蚯杷狨?、氯甲酸酯或酸酐)溶于THF的0.25M儲備溶液。制備三乙胺溶于THF的0.25M儲備溶液。
將200μL(50μmol，leq)?；哙喝芤河?00μL(50μmol，leq)?；瘎┤芤涸谛∑恐刑幚?。?；瘎轷；?、酸酐或氯甲酸酯時，將220μL(55μmol，1.leq)的TEA溶液加入小瓶中。于室溫震蕩溶液6小時。真空蒸發(fā)樣品，將殘余物用DMSO稀釋到至多800μL。這種溶液直接用于測試步驟。
實施例1174-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酸4-氯苯基酯C33H30ClN3O4的HRMS分析；理論值568.0717；實測值567.192484實施例1184-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠哌嗪-1-甲酸2-硝基苯基酯C33H30N4O6的HRMS分析；理論值578.6246；實測值578.216536實施例1194-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠哌嗪-1-甲酸4-(甲氧基羰基)苯基酯C35H33N3O6的HRMS分析；理論值578.6246；實測值591.236937實施例1204-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠哌嗪-1-甲酸4-甲基苯基酯C34H33N3O4的HRMS分析；理論值547.6538；實測值547.247107實施例1214-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]-N-(2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺C34H34N4O3的HRMS分析；理論值546.6691；實測值5462637實施例1224-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠-N-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺C34H31F3N4O3的HRMS分析；理論值600.6405；實測值600.234825
實施例1234-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺C34H34N4O4的HRMS分析；理論值562.6685；實測值562.258006實施例1244-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠-N-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺C35H36N4O4的HRMS分析；理論值576.6954；實測值576.273656實施例125N-(2-溴苯基)-4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠哌嗪-1-甲酰胺C33H31BrN4O3的HRMS分析；理論值611.5383；實測值610.157952實施例1264-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠-N-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺C34H34N4O3的HRMS分析；理論值546.6691；實測值546.263091實施例1274-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酸苯酯C33H31N3O4的HRMS分析；理論值533.627；實測值533.231457實施例1284-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠哌嗪-1-甲酸4-氟苯基酯C33H30FN3O3的HRMS分析；理論值551.6174；實測值551.222035
實施例129(RR，SS)-3-[4-(4-溴苯甲?；?哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈C33H30BrN3O3的HRMS分析；理論值596.5236；實測值595.14705實施例130N-(4-氯苯基)-4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠哌嗪-1-甲酰胺C33H31ClN4O3的HRMS分析；理論值567.087；實測值566.208468。
實施例131(2S)-3-[4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈根據(jù)實施例58，用3-溴苯基哌嗪鹽酸鹽制備標題化合物(256mg)。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得白色晶體。
mp 180-182℃；[α]D25＝-130.90°(c＝1％溶液，CHCl3)C32H30BrN3O2的計算值C，67.61；H，5.32；N，7.39。實測值C，67.84；H，5.75；N，6.76。
實施例132(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-{[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]羰基}丙腈根據(jù)實施例58，用2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)哌啶制備標題化合物。用甲醇/水重結(jié)晶，獲得194mg粉紅色晶體。
mp 227-230℃；[α]D25＝-211.20°(c＝1％溶液，CHCl3)；MS(ES)m/z 542.2C35H33N3O3的分析計算值C，77.32；H，6.12；N，7.73。實測值C，77.03；H，5.82；N，7.42。
實施例133(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈根據(jù)實施例58，用4-吡啶基哌嗪制備標題化合物。用甲醇/水重結(jié)晶，獲得175mg白色晶體。
mp 142-144℃；[α]D25＝-129.42°(c＝.79％溶液，CHCl3)；MS(ES)m/z 491.15；C31H30N4O2的分析計算值C，75.89；H，6.16；N，11.42。實測值C，73.40；H，6.43；N，10.68實施例134(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-{[4-(2-氧代-3，4-二氫喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基]羰基}丙腈根據(jù)實施例58，用[4-(2-氧代-3，4-二氫喹啉-1(2H)-基)哌啶制備標題化合物。用CH2Cl2/己烷重結(jié)晶，獲得267mg微細晶體。
mp 265-267℃；[α]D25＝-203.0°(c＝1％溶液，CHCl3)；MS(ES)m/z 558.2；MS(ES)m/z 575.2；MS(ES)m/z 580.2；C36H35N3O3的分析計算值C，77.53；H，6.33；N，7.53。實測值C，77.29；H，6.51；N，7.46。
實施例135(2S)-3-[4-(4-溴苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈根據(jù)實施例58，用4-(4-溴苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶制備標題化合物。用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶固體，獲得695mg乳白色玫瑰花形標題化合物。
mp 136-139℃；[α]D25＝-120.36°(c＝1％溶液，CHCl3)；MS(ESI)m/z 565([M+H]+)；實施例136(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)丙腈根據(jù)實施例58，用1-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪鹽酸鹽制備標題化合物(76％產(chǎn)率)。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得白色固體。
mp 158-162℃；[α]D25＝-136.07°(c＝.59％溶液，CHCl3)；MS(ESI)m/z 558([M+H]+)；C33H30F3N3O2的分析計算值C，71.08；H，5.42；N，7.54。實測值C，71.60；H，5.76；N，7.22。
實施例137(2S)-3-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈根據(jù)實施例58，用4-(4-氟-苯基)-1，2，3，6-四氫-吡啶鹽酸鹽制備標題化合物(86％產(chǎn)率)。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得乳白色固體。D25＝-137.12°(c＝.57％溶液，CHCl3)；。
MS(ESI)m/z 505([M+H]+)；C33H29FN2O2的分析計算值C，78.55；H，5.79；N，5.55。實測值C，77.84；H，5.75；N，5.31。
實施例138(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]羰基}-2-甲基-3-(1-萘基)丙腈根據(jù)實施例58，用4-(2-甲氧基-苯基)哌啶制備標題化合物(84％產(chǎn)率)。用丙酮重結(jié)晶，獲得蓮座晶體標題化合物(78％產(chǎn)率)。
mp 135-140℃；[α]D25＝-189.58°(c＝1％溶液，CHCl3)；MS(ESI)m/z 519([M+H]+)；C34H34N2O3的分析計算值C，78.74；H，6.61；N，5.40。實測值C，77.71；H，6.89；N，5.09。
實施例139(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲基)環(huán)己基]哌啶-1-基}羰基)丙腈如下分離標題化合物將35g樣品(S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)丙腈(實施例67)進行色譜分離。經(jīng)硅膠色譜法用25％CH2Cl2/己烷提純，獲得6g含標題化合物的混合流分。經(jīng)硅膠用40％甲基叔丁基醚/己烷進一步提純，獲得200mg標題化合物。
mp 160-165℃；[α]D25＝-124.68°(c＝1％溶液，CHCl3)；MS(ES)m/z 563.2([M+H]+)；MS(ES)m/z 580.3([M+NH4]+)；C34H37F3N2O2的分析計算值C，72.58；H，6.63；N，4.98。實測值C，72.50；H，6.73；N，4.75。
實施例140(2S)-3-{4-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈經(jīng)硅膠色譜法用30％甲基叔丁基醚/己烷分離實施例67的母液，獲得4.5g混合流分。將其中2.5g樣品經(jīng)硅膠用40％乙酸乙酯/己烷進一步提純。獲得180mg白色固體標題化合物(95％HPLC純度)。D25＝-142.94°(c＝5.98mg/0.7mL，CHCl3)；MS(ESI)m/z 573([M+H]+)；實施例141(2S*，3S*)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯向NaH(600mg，15mmol，60％礦物油分散液)在冷卻至0℃的干燥DMF(75mL)中的懸浮液一次性加入2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(5.18g，15.0mmol)。于0℃攪拌反應混合物1小時，然后加入氯甲基甲醚(12.08g，11.4mL，150mmol)。于0℃攪拌反應混合物45分鐘，然后除去冷卻浴。于室溫攪拌反應物過夜后將其倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并的有機層經(jīng)水洗滌后用Na2SO4干燥。真空除去溶劑，獲得油狀物，其經(jīng)SiO2快速色譜法提純(15％乙酸乙酯/己烷-20％乙酸乙酯/己烷)。分離獲得2種組分組分1(2.88g)和組分2(490mg)。用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷重結(jié)晶主要成分，獲得白色晶體標題化合物(2.53g)。
mp 148.3-151℃；1H NMR 500MHz(DMSO-D6)δ3.31(s，3H)；3.49(d，J＝9.16Hz，1H)；3.51(s，3H)；4.09(s，3H)；4.14(d，J＝9.16Hz，1H)；5.83(s，1H)；6.84(t，J＝7.10Hz，1H)；7.17(t，J＝8.39Hz，2H)；7.25-7.29(m，1H)；7.47-7.49(m，2H)；7.60(t，J＝7.79Hz，1H)；7.84-7.91(m，3H)；8.08(d，J＝3.59Hz，1H)；
MS(ESI)m/z 390([M+H]+)；MS(ESI)m/z 407([M+NH4]+)；C24H23NO4的分析計算值C74.02 H5.95 N3.60。實測值C74.51 H6.33 N3.41實施例142(2S*，3S*)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-4-基甲基)丙酸甲酯根據(jù)實施例141，用4-氯甲基吡啶鹽酸鹽(1.23g)制備標題化合物(31％產(chǎn)率)。后續(xù)處理時，需要注意某些固體既不溶于水層也不溶于有機層。濾出這種物質(zhì)，用水洗滌，獲得白色固體標題化合物(1.02g)。
mp 228-230℃dec.；1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ2.95(d，J＝13.27Hz，1H)；3.37(s，3H)；3.61(d，J＝13.28Hz，1H)；4.10(s，3H)；6.07(s，1H)；6.90(t，J＝7.55Hz，1H)；7.13(d，J＝5.95Hz，2H)；7.21(d，J＝7.94Hz，1H)；7.27(dd，J＝1.53Hz，7.79Hz，1H)；7.32(td，J＝1.37Hz，7.82Hz，1H)；7.48-7.53(m，2H)；7.58(t，J＝7.79Hz，1H)；7.87(d，J＝8.24Hz，1H)；7.91-7.92(m，1H)；7.98(d，J＝8.69Hz，1H)；8.03(d，J＝7.33Hz，1H)；8.53(d，J＝5.95Hz，2H)；MS(ES)m/z 437.13([M+H]+)；C28H24N2O3·0.50H2O的分析計算值C75.49 H5.66 N6.29。實測值C75.52 H5.34 N6.19。
實施例143(2S*，3S*)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-2-基甲基)丙酸甲酯向NaH(80mg，2mmol，60％礦物油分散液)在冷卻至0℃的干燥DME(5mL)中的懸浮液一次性加入2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(345mg，1.0mmol)。于0℃攪拌反應物1小時，然后將2-氯甲基吡啶鹽酸鹽(164mg，1.0mmol)加入反應物。75℃加熱反應物1小時，然后將冷卻的反應混合物如實施例141進行后續(xù)處理。粗物質(zhì)經(jīng)SiO2快速色譜法提純(25％乙酸乙酯/己烷)，獲得白色粉末狀標題化合物(180mg，41％)。
mp 194.4-196.3℃；1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ3.06(d，J＝13.88Hz，1H)；3.41(s，3H)；3.77(d，J＝13.89Hz，1H)；4.11(s，3H)；6.05(s，1H)；6.89(t，J＝7.48Hz，1H)；7.20(dd，J＝7.93Hz，14.19Hz，2H)；7.31-7.33(m，3H)；7.48-7.53(m，2H)；7.58(t，J＝7.78Hz，1H)；7.74(td，J＝1.78Hz，7.71Hz，1H)；7.86(d，J＝8.24Hz，1H)；7.90-7.92(m，1H)；8.00(d，J＝8.24Hz，1H)；8.10(d，J＝7.17Hz，1H)；8.50(dt，J＝0.84Hz，4.73Hz，1H)；MS(ES)m/z 437.13([M+H]+)；C28H24N2O3的分析計算值C77.04 H5.54 N6.42。實測值C76.78 H5.52 N6.30實施例144(2S*，3S*)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯根據(jù)實施例141，用2-甲氧基乙氧基甲基氯(9.34g，8.56mL，75.0mmol)制備標題化合物。粗物質(zhì)經(jīng)SiO2快速色譜法提純2次(20％乙酸乙酯/己烷)，然后用10％乙酸乙酯/己烷1次，獲得白色至無色油性泡沫狀標題化合物(560mg，b)。
1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ3.17(s，3H)；3.36(t，J＝4.52Hz，2H)；3.46(s，3H)；3.48-3.59(m，3H)；4.02(s，3H)；4.20(d，J＝9.51Hz，1H)；5.77(s，1H)；6.76-6.80(m，1H)；7.10-7.13(m，2H)；7.19-7.24(m，1H)；7.40-7.44(m，2H)；7.55(t，J＝7.75Hz，1H)；7.77-7.87(m，3H)；8.02(d，J＝7.08Hz，1H)；MS(ES)m/z 434.2([M+H]+)；MS(ES)m/z 451.1([M+NH4]+)；MS(ES)m/z 884.4([2M+NH4]+)；C26H27NO5的分析計算值C72.04 H6.28 N3.23。實測值C71.65 H6.54 N3.03。
實施例145(2S*，3S*)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸甲酯向NaH(360mg，15mmol，干燥)在冷卻至0℃的干燥DMF(38mL)中的懸浮液一次性加入2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(2.59g，7.5mmol)。于0℃攪拌反應混合物1.5小時，然后加入3-氯甲基吡啶鹽酸鹽(1.23g，7.5mmol)。于78℃加熱反應物3.75小時。然后將冷卻的反應混合物如實施例141后續(xù)處理。粗物質(zhì)經(jīng)SiO2快速色譜法提純(25％乙酸乙酯/己烷)，獲得黃色固體，該固體經(jīng)乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶，獲得米色晶體標題化合物(400mg，12％)。
mp 160-164.4℃；1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ2.93(d，J＝13.67Hz，1H)；3.30(s，3H)；3.59(d，J＝13.79Hz，1H)；4.06(s，3H)；6.03(s，1H)；6.85(td，J＝0.98Hz，7.50Hz，1H)；7.16(dd，J＝0.98Hz，8.30Hz，1H)；7.20-34(m，3H)；7.42-7.55(m，4H)；7.82(d，J＝8.30Hz，1H)；7.85-7.87(m，1H)；7.93-7.95(m，1H)；7.97(d，J＝7.19Hz，1H)；8.25(d，J＝1.70Hz，1H)；8.47(dd，J＝1.59Hz，4.76Hz，1H)；MS(ES)m/z 437.15([M+H]+)；C28H24N2O3的分析計算值C77.04 H5.54 N6.42。實測值C76.64 H5.59 N6.25。
實施例146(2S*，3S*)-2-[(芐氧基)甲基]-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯向NaH(200mg，5mmol，60％礦物油分散液)在冷卻至0℃的干燥DMF(5mL)中的懸浮液一次性加入2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(1.73g，5.0mmol)。于0℃攪拌反應混合物1小時，然后將芐氧基甲基氯(783mg，1.16mL，5.0mmol；75％純度)一次性加入反應混合物。然后于95℃加熱反應混合物2小時，冷卻反應混合物后倒入水中，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。有機層經(jīng)水洗滌，Na2SO4干燥后過濾。真空除去溶劑，獲得2.8g黃色油狀物。該油狀物經(jīng)SiO2快速色譜法用混合物乙酸乙酯/己烷提純，獲得1.17g標題化合物(50％)。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶這種物質(zhì)，獲得白色晶體標題化合物。
mp 132.9-134.4℃；1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ3.51(s，3H)；3.56(d，J＝9.00Hz，1H)；3.99(s，3H)；4.17(d，J＝9.15Hz，1H)；4.52(d，J＝12.06Hz，1H)；4.60(d，J＝12.06Hz，1H)；5.79(s，1H)；6.82(t，J＝7.48Hz，1H)；7.11-7.15(m，2H)；7.23-7.39(m，6H)；7.43-7.48(m，2H)；7.61(t，J＝7.78Hz，1H)；7.79-7.81(m，1H)；7.87-7.91(m，2H)；8.07(d，J＝7.32Hz，1H)；MS(ES)m/z 466.2([M+H]+)；MS(ES)m/z 483.2([M+NH4]+)；MS(ES)m/z 488.2([M+Na]+)；MS(ES)m/z 948.4([2M+NH4]+)；C30H27NO4的分析計算值C77.40 H5.85 N3.01。實測值C77.26 H6.02 N2.92。
實施例147(2S*)-2-氰基-2-[(S*)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-4-嗎啉-4-基丁酸甲酯向NaH(400mg，10mmol，60％礦物油分散液)在冷卻至0℃的干燥DMF(25mL)中的懸浮液一次性加入2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(1.725g，5.0mmol)。于0℃攪拌反應混合物1小時然后一次性加入4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(930mg，5mmol)。于100℃加熱反應混合物4小時，然后于室溫攪拌混合物60小時。于100℃加熱反應混合物3小時，然后冷卻。將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3×75mL)。合并的有機層經(jīng)水洗滌，Na2SO4干燥后過濾。真空除去溶劑，獲得米色泡沫狀物。將泡沫狀物溶于MeOH后將干燥HCl氣體通入溶液。真空除去溶劑，獲得淺黃色固體。該固體經(jīng)乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶，獲得淺黃色正方晶標題化合物(535mg)。濃縮母液，重結(jié)晶殘余物，獲得額外的標題化合物(417mg)。
1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ2.29(t，J＝11.07Hz，1H)；2.75(t，J＝11.45Hz，1H)；3.03-3.15(m，3H)；3.17(s，3H)；3.23-3.40(m，3H)；3.76(四重峰，13.12Hz，2H)；3.81-3.99(m，2H)；4.10(s，3H)；5.90(s，1H)；6.86(t，J＝7.55Hz，1H)；7.19(t，J＝9.23Hz，2H)；7.27-7.30(m，1H)；7.48-7.51(m，2H)；7.61(t，J＝7.71Hz，1H)；7.88-7.92(m，3H)；8.02(d，J＝7.17Hz，1H)；11.20(d，J＝1.22Hz，1H)；MS(ES)m/z 459.2([M+H]+)；C28H30N2O4·HCl的分析計算值C67.94 H6.31 N5.66。實測值C65.80 H6.78 N5.35。
實施例148(2S*)-2-氰基-4-(二乙基氨基)-2-[(S*)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]丁酸甲酯向NaH(400mg，10mmol，60％礦物油分散液)在冷卻至0℃的干燥DMF(25mL)中的懸浮液一次性加入2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(1.725g，5.0mmol)。于0℃攪拌反應混合物1小時，然后一次性加入2-(二乙基氨基)乙基溴氫溴化物(1.31g，5mmol)。于100℃攪拌反應物4小時，然后將其冷卻至室溫，攪拌過夜。反應物然后如實施例141后續(xù)處理，獲得油狀物。將這種油狀物溶于MeOH后將干燥HCl氣體通入溶液。真空除去溶劑，獲得固體，其經(jīng)二乙醚/乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶，獲得217mg白色晶體。重結(jié)晶母液獲得額外的產(chǎn)物。獲得白色晶體標題化合物(784mg，32.5％總產(chǎn)率)。
mp 174℃dec.；1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ1.16(t，J＝7.02Hz，6H)；2.24(td，J＝5.21Hz，13.44Hz，1H)；2.71(td，J＝5.83Hz，12.66Hz，1H)；3.00-3.07(m，1H)；3.07-3.10(m，5H)；3.50(s，3H)；4.09(s，3H)；5.90(s，1H)；6.87(t，J＝7.48Hz，1H)；7.19-7.24(m，2H)；7.30(t，J＝7.86Hz，1H)；7.48-7.50(m，2H)；7.61(t，J＝7.78Hz，1H)；7.88-7.93(m，3H)；8.02(d，J＝7.31Hz，1H)；10.07(d，J＝1.83Hz，1H)；MS(ES)m/z 445.2([M+H]+)；C28H32N2O3·HCl的分析計算值C69.91 H6.91 N5.82。實測值C69.33 H6.91 N5.70。
實施例149(2S*，3S*)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯根據(jù)實施例141，用2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯(1.94g，5.0mmol)、2-甲氧基乙氧基甲基氯(4.02g，3.8mL，50.0mmol)和NaH(200mg，5.0mmol，60％礦物油分散液)制備標題化合物(43％產(chǎn)率)。濃縮后續(xù)步驟中使用的乙酸乙酯后，從溶液結(jié)晶部分標題化合物。過濾晶體，用冷乙酸乙酯洗滌，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得白色晶體標題化合物(789mg)。母液經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶2次，獲得額外的標題化合物(148mg，總產(chǎn)量927mg)。
mp 163-165.3℃；1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ0.95(s，9H)；3.27(s，3H)；3.44(d，J＝9.27Hz，1H)；4.01-4.03(m，4H)；5.73(s，1H)；6.81(td，J＝1.06Hz，7.56Hz，1H)；7.10(m，1H)；7.19-7.23(m，2H)；7.40-7.46(m，2H)；7.55-7.59(m，1H)；7.812-7.87(m，3H)；8.09(d，J＝7.19Hz，1H)；MS(ES)m/z 432.2([M+H]+)；MS(ES)m/z 449.2([M+NH4]+)；MS(ES)m/z 880.4([2M+NH4]+)；C27H29NO4的分析計算值C75.15 H6.77 N3.25。實測值C74.28 H6.69 N3.19。
實施例150(2S，3S)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯將實施例141制備的1.0g樣品(2S*，3S*)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯溶于29mL EtOH和CH2Cl2的溶液，用ChiralpakAD(2×25cm)柱分離為它的對映異構(gòu)體，經(jīng)己烷∶異丙醇(4∶1)洗脫。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶兩種對映異構(gòu)體，獲得320mg(2R，3R)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(其從柱首先洗脫)和250mg(2S，3S)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(其從柱第二批洗脫)。
(2S，3S)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯mp 176-178℃；[α]D25＝-300.06°(c＝1％溶液，CHCl3)；1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ3.27(s，3H)；3.44(d，J＝9.27Hz，1H)；3.46(s，3H)；4.04(s，3H)；4.09(d，J＝9.15Hz，1H)；5.78(s，1H)；6.79(td，J＝0.98Hz，7.54Hz，1H)；7.12(td，J＝1.30Hz，8.54Hz，2H)；7.20-7.24(m，1H)；7.40-7.45(m，2H)；7.55(t，J＝7.75Hz，1H)；7.79-7.87(m，3H)；8.03(d，J＝7.20Hz，1H)；MS(ES)m/z 390.1([M+H]+)；MS(ES)m/z 407.1([M+NH4]+)；MS(ES)m/z 796.3([2M+NH4]+)；C24H23NO4的分析計算值C74.02 H5.95 N3.60。實測值C73.87 H6.06 N3.54。
實施例151(2R，3R)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯mp 175.6-177.6℃；[α]D25＝+308.06°(c＝1％溶液，CHCl3)1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ3.26(s，3H)；3.45(d，J＝14.52Hz，1H)；3.46(s，3H)；4.04(s，3H)；4.09(d，J＝9.28Hz，1H)；5.78(s，1H)；6.79(td，J＝1.09Hz，7.50Hz，1H)；7.12(td，J＝1.26Hz，8.02Hz，2H)；7.20-7.24(m，1H)；7.40-7.45(m，2H)；7.55(dd，J＝7.45Hz，8.06Hz，1H)；7.78-7.87(m，3H)；8.03(d，J＝7.20Hz，1H)；MS(ES)m/z 390.2([M+H]+)；MS(ES)m/z 407.2([M+NH4]+)；MS(ES)m/z 796.3([2M+NH4]+)；C24H23NO4的分析計算值C74.02 H5.95 N3.60。實測值C73.94 H5.97 N3.51。
實施例152(2S*，3S*)-2-(4-溴芐基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯根據(jù)實施例141，用4-溴芐基溴(525mg，2.1mmol)制備這種化合物(62％產(chǎn)率)。加入4-溴芐基溴后，除去冷卻浴。粗物質(zhì)經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得白色晶體標題化合物(640mg，62％)。
mp 218-219℃；1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ2.85(d，J＝13.42Hz，1H)；3.32(s，3H)；3.53(d，J＝13.54Hz，1H)；4.05(s，3H)；6.00(s，1H)；6.84(dt，J＝4.03Hz，14.03Hz，1H)；7.00(d，J＝8.42Hz，2H)；7.15(d，J＝8.30Hz，1H)；7.21(dd，J＝1.58Hz，7.69Hz，1H)；7.24-7.28(m，1H)；7.42-7.49(m，4H)；7.53(t，J＝7.81Hz，1H)；7.81(d，J＝8.17Hz，1H)；7.84-7.87(m，1H)；7.92-7.94(m，1H)；7.99(d，J＝7.20Hz，1H)；MS(ES)m/z 514.1([M+H]+)；MS(ES)m/z 516.1([M+2+H]+)；C29H24BrNO3的分析計算值C67.71 H4.70 N2.72。實測值C67.53 H4.76 N2.66。
實施例153(2S*，3S*)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-{[3′-(三氟甲基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-基]甲基}丙酸甲酯將(2S*，3S*)-2-(4-溴芐基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(257mg，0.50mmol)、3-三氟甲基苯基硼酸(104mg，0.55mmol)和K3PO4(159mg，0.75mmol)的混合物用氮凈化。然后依次加入Pd(PPh3)4(6mol％，34.6mg，30mmol)、1，4-二氧雜環(huán)己烷(4mL)。于80-90℃加熱反應混合物3小時，然后冷卻反應物至室溫。將反應物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥后過濾。真空除去溶劑，獲得黑色油狀物，其經(jīng)SiO2快速色譜法提純(15％乙酸乙酯/己烷)，然后經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得白色晶體標題化合物(195mg，67％)。
mp 202-204.1℃；1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ2.93(d，J＝13.54Hz，1H)；3.34(s，3H)；3.62(d，J＝13.54Hz，1H)；4.07(s，3H)；6.05(s，1H)；6.86(td，J＝0.93Hz，7.53Hz，1H)；7.17-7.19(m，3H)；7.23-7.30(m，2H)；7.43-7.49(m，2H)；7.53(t，J＝7.75Hz，1H)；7.63-7.70(m，4H)；7.82(d，J＝8.30Hz，1H)；7.84-7.88(m，1H)；7.93-7.97(m，3H)；8.02(d，J＝7.20Hz，1H)；MS m/z 580([M+H]+)；MS m/z 597([M+H2O])；C36H28F3NO3的分析計算值C74.60 H4.87 N2.42。實測值C74.69 H5.01 N2.41實施例154(2S*，3S*)-2-[(芐氧基)甲基]-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯根據(jù)實施例146，用芐氧基甲基氯(783mg，1.16mL，5.0mmol，75％純度)制備標題化合物(43％產(chǎn)率)。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2快速色譜法提純(10％乙酸乙酯/石油醚-15％乙酸乙酯/石油醚)，然后經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得白色晶體標題化合物(1.26g，60％)。
mp 166-170℃；1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ0.96(s，9H)；3.54(d，J＝9.00Hz，1H)；4.00(s，3H)；4.13(d，J＝9.15Hz，1H)；4.51(d，J＝11.9Hz，1H)；4.62(d，J＝12.05Hz，1H)；5.75(s，1H)；6.84(t，J＝7.48Hz，1H)；7.13(d，J＝8.39Hz，1H)；7.24-7.27(m，2H)；7.30-7.34(m，3H)；7.36-7.40(m，2H)；7.46-7.48(m，2H)；7.62(t，J＝7.78Hz，1H)；7.83-7.91(m，3H)；8.14(d，J＝7.17Hz，1H)；MS(ES)m/z 525.2([M+NH4]+)；C33H33NO4的分析計算值C78.08 H6.55 N2.76。實測值C77.75 H6.57 N2.77。
實施例155(2R，3R)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸甲酯將實施例145制備的140mg樣品(2S*，3S*)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸甲酯溶于CH2Cl2和己烷∶異丙醇(4∶1)的溶液，用Chiralpak AD(5×25cm)柱分離為其對映異構(gòu)體，經(jīng)己烷∶異丙醇(4∶1)洗脫。獲得48mg(2R，3R)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸甲酯(其從柱首先洗脫)和60mg(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸甲酯(其從柱第二批洗脫)。
mp 193℃dec.；[α]D25＝-311.22°(c＝1％溶液，CHCl3)；ee＝91.02％；1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ2.94(d，J＝13.66Hz，1H)；3.30(s，3H)；3.59(d，J＝13.79Hz，1H)；4.06(s，3H)；6.04(s，1H)；6.85(td，J＝0.94Hz，7.53Hz，1H)；7.16(dd，J＝0.86Hz，8.30Hz，1H)；7.20-7.34(m，3H)；7.42-7.55(m，4H)；7.81-7.87(m，2H)；7.93-7.99(m，2H)；8.26(d，J＝1.71Hz，1H)；8.47(dd，J＝1.59Hz，4.76Hz，1H)。
實施例156(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸甲酯[α]D25＝+336.8°(c＝1％溶液，CHCl3)；mp 193℃dec.；ee＝94.56％；1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ2.94(d，J＝13.66Hz，1H)；3.30(s，3H)；3.59(d，J＝13.79Hz，1H)；4.06(s，3H)；6.04(s，1H)；6.85(td，J＝0.94Hz，7.53Hz，1H)；7.16(dd，J＝0.86Hz，8.30Hz，1H)；7.20-7.34(m，3H)；7.42-7.55(m，4H)；7.81-7.87(m，2H)；7.93-7.99(m，2H)；8.26(d，J＝1.71Hz，1H)；8.47(dd，J＝1.59Hz，4.76Hz，1H)。
實施例157(2S*)-2-氰基-4-(二甲基氨基)-2-[(S*)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]丁酸甲酯向NaH(410mg，10.25mmol，60％礦物油分散液)在冷卻至0℃的干燥DMF(25mL)中的懸浮液一次性加入2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(1.725g，5.0mmol)。于0℃攪拌反應混合物1小時。然后加入2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(756mg，5.25mmol)，于室溫攪拌混合物過夜。然后于100℃加熱反應混合物6小時，然后再加入額外量的NaH(180mg，7.5mmol，60％礦物油分散液)。于室溫攪拌反應混合物過夜，再加入2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(720mg，5.00mmol)。于100℃加熱反應混合物3.5小時。冷卻反應混合物至室溫，如實施例141后續(xù)處理。殘余物經(jīng)SiO2快速色譜法提純(10％異丙醇/乙酸乙酯)，獲得粉紅色固體標題化合物。該固體經(jīng)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得桃色晶體標題化合物(375mg，18％)。
mp 142-144.5℃；1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ1.6-1.69(m，1H)；2.04(s，6H)；2.20-2.29(m，1H)；2.32-2.45(m，2H)；3.39(s，3H)；4.02(s，3H)；5.79(s，1H)；6.78(td，J＝0.93Hz，7.50Hz，1H)；7.10(dd，J＝0.73Hz，8.18Hz，1H)；7.16-7.22(m，2H)；7.41-7.43(m，2H)；7.54(t，J＝7.81Hz，1H)；7.79-7.85(m，2H)；7.89-7.91(m，1H)；8.08(d，J＝7.20Hz，1H)；MS(ES)m/z 417.07([M+H]+)；MS(ES)m/z 833.25([2M+H]+)；C26H28N2O3的分析計算值C74.98 H6.78 N6.73。實測值C74.48H7.06 N7.49實施例158(2S，3S)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯實施例159(2R，3R)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯將實施例144制備的150mg樣品(2S*，3S*)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯溶于6mL乙醇/乙腈(5∶1)溶液，用Chiralpak AS(2×25cm)柱經(jīng)己烷∶異丙醇(9∶1)洗脫將其分離為它的對映異構(gòu)體。獲得14mg無色油狀(2S，3S)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(其從柱首先洗脫)和23mg白色至無色油狀(2R，3R)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(其從柱第二批洗脫)。
(2S，3S)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯[α]D25＝-369.34°(c＝1％溶液，CHCl3)；1H NMR 500MHz(CDCl3)δ3.30(s，3H)；3.44-3.49(m，2H)；3.55(s，3H)；3.56-3.61(m，1H)；3.65-3.70(m，2H)，4.03(s，3H)；4.35(d，J＝9.52Hz，1H)；5.90(s，1H)；6.81(td，J＝0.94Hz，7.57Hz，1H)；6.90-6.92(m，1H)；7.15-7.20(m，1H)；7.33-7.40(m，3H)；7.47(t，J＝7.81Hz，1H)；7.70-7.75(m，2H)；7.90-7.93(m，1H)；8.21(d，J＝7.32Hz，1H)。
(2R，3R)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯[α]D25＝+249.38°(c＝1％溶液，CHCl3)；1H NMR 500MHz(DMSO-d6)δ3.17(s，3H)；3.36(t，J＝4.51Hz，2H)；3.46(s，3H)；3.48-3.53(m，3H)；4.02(s，3H)；4.20(d，J＝9.40Hz，1H)；5.76(s，1H)；6.78(td，J＝3.17Hz，7.53Hz，1H)；7.10-7.13(m，2H)；7.21(td，J＝1.59Hz，7.81Hz，1H)；7.40-7.44(m，2H)；7.55(t，J＝7.75Hz，1H)；7.78-7.86(m，3H)；8.02(d，J＝7.08Hz，1H)。
實施例160，部分1(2E)-2-氰基-3-喹啉-4-基丙烯酸甲酯或(2E)-2-氰基-3-(喹啉-4-基)丙-2-烯酸甲酯向4-喹啉甲醛(1.58g，10mmol)的乙醇(20mL)攪拌溶液加入氰基乙酸甲酯(882μ，10mmol)。于室溫攪拌反應物16小時，固體從溶液沉淀。冷卻混合物后真空過濾，濾液經(jīng)冷凍的乙醇洗滌若干次，回收獲得2.24g標題化合物(94％)。
mp 162-163.6℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.94(s，3H)，7.74(ddd，J＝8.34，6.92，1.29Hz，1H)，7.89(m，2H)，8.08(dd，J＝8.54，0.78Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.54，0.52Hz，1H)，9.09(d，J＝1.03Hz，1H)，9.10(d，J＝4.40Hz，1H)MS(ESI)m/z 239([M+H]+)；HRMSC14H10N2O2的計算值，238.0742(M)，239.08151([M+H]+)；實測值(ESI+)，239.08069實施例160，部分22-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(喹啉-4-基)丙酸甲酯向(2E)-2-氰基-3-(喹啉-4-基)丙-2-烯酸甲酯(1.8g，7.6mmol)溶于無水THF(20mL)的攪拌冷卻(0C)溶液在氮氣氛下加入2-甲氧基苯基溴化鎂的THF 1M溶液(8mL)。加入Grignard試劑后，讓反應物升至室溫。2小時后，反應經(jīng)飽和氯化銨水溶液猝滅。除去有機相，水相經(jīng)乙酸乙酯萃取。合并有機相，干燥(Na2SO4)后過濾，濃縮。粗制殘余物經(jīng)快速柱色譜法(Biotage40Mi柱)進一步提純，用梯度30-50％甲基叔丁基醚/己烷洗脫，獲得1.44g非對映異構(gòu)混合物(55％)。
mp 169.3-170.7℃；HRMSC21H18N2O3的計算值，346.1317(M)，347.13902([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，347.13838實施例160，部分3a2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(喹啉-4-基)丙酸甲酯將氫化鈉(48mg，1.2mmol，60％礦物油分散液)加入2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(喹啉-4-基)丙酸甲酯(347mg，1.0mmol)的無水DMF(10mL)的攪拌冷卻(0C)溶液。將混合物升至室溫，0.5小時后，加入碘代甲烷(170mg，1.2mmol)。持續(xù)攪拌混合物16小時。反應混合物的LCMS分析表明起始原料耗盡，已經(jīng)形成2種產(chǎn)物。加入水，用乙酸乙酯萃取水相，使較低極性產(chǎn)物分離。較高極性產(chǎn)物保留于水相中，向其加入HCl水溶液直到pH4。酸化的水相經(jīng)二氯甲烷/異丙醇(3∶1)萃取，獲得較高極性產(chǎn)物的萃取物，測定其為烷化酸(185mg，53％)。較低極性產(chǎn)物經(jīng)快速柱色譜法(Biotage40Mi柱)提純，獲得158mg標題化合物(44％)。
mp 192-193.9℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.67(s，3H)，3.60(s，3H)，4.06(s，3H)，5.83(s，1H)，6.85(td，J＝7.54，1.04Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.80，1.56Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.32，104Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.56(ddd，J＝8.45，7.02，1.43Hz，1H)，7.71(ddd，J＝8.38，6.95，1.30Hz，1H)，7.91(m，2H)，8.01(m，1H)，8.99(d，J＝4.68Hz，1H)MS(ESI)m/z 361([M+H]+)；HRMSC22H20N2O3的計算值，360.1474(M)，361.15467([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，361.15449實施例160，部分3b2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(喹啉-4-基)丙酸甲酯還可用六甲基乙硅烷氨基化鉀(potassiumhexamethyldisilamide)(2.5mmol)的甲苯0.5M溶液處理2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(喹啉-4-基)丙酸酯(347mg，1.0mmol)的THF溶液制備標題化合物。1小時后，加入碘代甲烷(156mg，1.1mmol)，持續(xù)攪拌混合物3小時。加入水，水相經(jīng)乙酸乙酯萃取。有機相經(jīng)(Na2SO4)干燥，過濾后濃縮，加樣于Biotage40Mi柱，用梯度30-50％甲基叔丁基醚/己烷洗脫，獲得348mg固體標題化合物(97％)。
實施例161，部分12-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-喹啉-4-基丙酸向(2E)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(喹啉-4-基)丙-2-烯酸甲酯(208mg，0.572mmol)的甲醇攪拌漿液加入50％氫氧化鈉水溶液(50mg，0.63mmol)。加熱(50℃)混合物16小時后成為同質(zhì)物。真空濃縮混合物，加入水，溶液經(jīng)2N HCl水溶液中和直到酸性，使溶液形成白色沉淀。吸濾收集固體(200mg，91％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.65(s，3H)，4.06(s，3H)，5.84(s，1H)，6.85(td，J＝7.50，1.03Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.76，1.81Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.54，1.03Hz，1H)，7.30(ddd，J＝8.60，7.05，1.68Hz，1H)，7.67(ddd，J＝8.47，7.05，1.03Hz，1H)，7.82(ddd，J＝8.34，7.05，1.16Hz，1H)，8.00(d，J＝8.02Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.41，0.91Hz，1H)，8.13(d，J＝4.91Hz，1H)，9.14(d，J＝4.91Hz，1H)MS(ESI)m/z 347([M+H]+)；MS(ESI)m/z 345([M-H]-)；HRMSC21H18N2O3·HCl的計算值382.1084(M)，347.13902([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，347.13753；實施例161，部分23-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-喹啉-4-基-2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)丙腈將草酰氯(103μL，1.17mmol)加入2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-喹啉-4-基丙酸(90mg，0.235mmol)的二氯甲烷(2.5mL)攪拌懸浮液，然后加入0.25M二氯甲烷的DMF溶液(20μL)。3小時后，真空除去揮發(fā)物，將獲得的固體溶于二氯甲烷(2mL)。將包含活化酸的溶液加入包含4-[3-(三氟甲基)苯基哌啶鎓鹽酸鹽(126mg，0.47mmol)和三乙胺(98μL，0.705mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。于室溫攪拌混合物16小時。減少二氯甲烷的體積(約50％)，將反應混合物直接加樣于快速柱色譜法的Biotage(40Mi)柱(1-2.5％甲醇/二氯甲烷)，使90mg固體(97％)分離，其經(jīng)乙醇重結(jié)晶。
mp 163-165℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.47(d，J＝19.92Hz，2H)，1.66(s，3H)，1.88(d，J＝11.12Hz，2H)，2.97(t，J＝11.77Hz，4H)，4.06(s，3H)，4.40(br m，1H)，6.04(s，1H)，6.82(td，J＝7.57，1.16Hz，1H)，7.09(dd，J＝7.76，1.55Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.54，1.03Hz，1H)，7.28(ddd，J＝8.47，7.05，1.81Hz，1H)，7.51(ddd，J＝8.47，7.05，1.29Hz，2H)，7.58(s，3H)，7.67(ddd，J＝8.34，6.92，1.29Hz，1H)，7.96(m，3H)，8.96(d，J＝4.66Hz，1H)MS(ESI)m/z 558([M+H]+)；HRMSC33H30F3N3O2的計算值，557.2290(M)，558.23629([M+H]+)；實測值(ESI+)，558.23505；C33H30F3N3O2的分析計算值C，71.08；H，5.42；N，7.54。實測值C，70.93；H，5.21；N，7.45。
實施例162(RR，SS)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-喹啉-4-基丙酸甲酯用氫化鈉(261mg，6.52mmol，60％礦物油分散液)、2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(喹啉-4-基)丙酸甲酯(2.052g，5.92mmol)、無水DMF(30mL)和甲基氯甲基醚(495μL，6.52mmol)，根據(jù)實施例160部分3a所述的相同方法制備標題化合物。產(chǎn)物經(jīng)快速柱色譜法的Biotage(40Mi)柱(30-50％甲基叔丁基醚/己烷)提純，分離獲得986mg白色固體(43％)。
mp 199.6-201.0℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.31(s，3H)，3.50(d，J＝9.10Hz，1H)，3.57(s，3H)，4.08(s，3H)，4.11(d，J＝9.36Hz，1H)，5.84(s，1H)，6.86(td，J＝7.54，1.30Hz，1H)，7.18(td，J＝8.19，1.30Hz，2H)，7.31(ddd，J＝8.51，7.21，1.69Hz，1H)，7.57(ddd，J＝＝8.45，7.02，1.17Hz，1H)，7.72(ddd，J＝8.32，6.89，1.17Hz，1H)，7.85(d，J＝8.32Hz，1H)，7.96(d，J＝4.42Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.45，0.91Hz，1H)，9.01(d，J＝4.68Hz，1H)MS(ESI)m/z 391([M+H]+)；HRMSC23H22N2O4的計算值，390.1580(M)，391.16524([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，391.16473；C23H22N2O4的分析計算值C，70.75；H，5.68；N，7.17。實測值C，70.57；H，5.27；N，7.04實施例163，部分1(2E)-2-氰基-3-喹啉-3-基丙烯酸甲酯或(2E)-2-氰基-3-(喹啉-3-基)丙-2-烯酸甲酯用3-喹啉甲醛(1.58g，10mmol)和氰基乙酸甲酯(882μL，10mmol)在乙醇(20mL)中，根據(jù)實施例160部分1所述的相同方法制備標題化合物，回收獲得2.27g黃色固體(95％)。
mp 180-182.5℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.92(s，3H)，7.74(ddd，J＝8.15，6.85，1.03Hz，1H)，7.95(ddd，J＝8.47，6.92，1.42Hz，1H)，8.11(ddd，J＝7.57，2.39，1.42Hz，2H)，8.64(s，1H)，9.05(d，J＝2.33Hz，1H)，9.40(d，J＝2.33Hz，1H)MS(ESI)m/z 239([M+H]+)；HRMSC14H10N2O2的計算值，238.0742(M)，239.08151([M+H]+)；實測值(ESI+)，239.08088；C14H10N2O2的分析計算值C，70.58；H，4.23；N，11.76。實測值C，70.51；H，4.32；N，11.77。
實施例163，部分2(2E)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(喹啉-3-基)丙酸甲酯用(2E)-2-氰基-3-(喹啉-3-基)丙-2-烯酸甲酯(1.8g，7.6mmol)、無水THF(20mL)和2-甲氧基苯基溴化鎂(8mL)的THF 1M溶液，根據(jù)實施例160部分2所述的相同方法制備標題化合物。非對映異構(gòu)產(chǎn)物經(jīng)快速柱色譜法的Biotage(40Mi)柱(30-50％甲基叔丁基醚/己烷)分離，分離獲得2.60g白色固體(99％)。
mp 140.2-143℃；HRMSC21H18N2O3的計算值，346.1317(M)，347.13902([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，347.13869實施例163，部分3(SS，RR)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(喹啉-3-基)丙酸甲酯用2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(喹啉-3-基)丙酸酯(850mg，2.45mmol)、六甲基乙硅烷氨基化鉀(5.4mL，2.7mmol)的甲苯0.5M溶液和碘代甲烷(160mg，2.58mmol)，根據(jù)實施例160部分3b所述的相同方法制備標題化合物。將粗產(chǎn)物加樣于快速柱色譜法的Biotage40Mi柱，用梯度30-50％甲基叔丁基醚/己烷洗脫，獲得626mg固體(71％)。
mp 127.7-131℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.62(s，3H)，3.63(s，3H)，3.86(s，3H)，5.31(s，1H)，7.04(td，J＝7.54，1.30Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.32，1.04Hz，1H)，7.35(ddd，J＝8.58，7.02，1.56Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.77(ddd，J＝8.45，6.89，1.30Hz，1H)，8.02(m，2H)，8.39(d，J＝2.60Hz，1H)，8.74(d，J＝2.34Hz，1H)MS(ESI)m/z 361([M+H]+)；HRMSC22H20N2O3的計算值，360.1474(M)，361.15467([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，361.15490；
C22H20N2O3的分析計算值C，73.32；H，5.59；N，7.77。實測值C，73.08；H，5.41；N，7.59。
實施例164，部分12-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-喹啉-3-基丙酸用2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(喹啉-3-基)丙酸甲酯(500mg，1.39mmol)和50％氫氧化鈉水溶液(61mg，1.52mmol)，根據(jù)實施例160部分4所述的相同方法制備標題化合物。吸濾后回收產(chǎn)物，獲得427mg白色固體(80％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.60(s，3H)，3.85(s，3H)，5.34(s，1H)，7.04(td，J＝7.63，1.03Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.54，1.03Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.64(dd，J＝7.76，1.55Hz，1H)，7.74(ddd，J＝8.21，7.05，1.03Hz，1H)，7.89(ddd，J＝8.41，6.98，1.42Hz，1H)，8.14(dd，J＝12.54，7.89Hz，2H)，8.69(d，J＝2.07Hz，1H)，8.91(d，J＝2.33Hz，1H)MS(ESI)m/z 347([M+H]+)；MS(ESI)m/z 345([M-H]-)；HRMSC21H18N2O3·HCl的計算值，382.1084(M)，347.13902([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，347.13774。
實施例164，部分23-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-喹啉-3-基-2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)丙腈用草酰氯(114μL，1.3mmol)、2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-喹啉-3-基丙酸(100mg，0.26mmol)、4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶鎓鹽酸鹽(76mg，0.29mmol)和三乙胺(109μL，0.78mmol)，根據(jù)實施例160部分5所述的相同方法制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱色譜法的Biotage40Mi柱提純，用梯度30-50％甲基叔丁基醚/己烷洗脫后，標題化合物分離，獲得626mg固體(71％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.59(s，3H)，1.86(br m，3H)，2.97(br tt，J＝12.00，3.14Hz，1H)，3.34(br s，2H)，3.88(s，3H)，4.42(brs，3H)，5.68(s，1H)，7.00(td，J＝7.50，1.03Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.28，1.03Hz，1H)，7.34(td，J＝7.82，1.68Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.76，1.55Hz，1H)，7.59(m，5H)，7.74(ddd，J＝8.41，6.98，1.42Hz，1H)，7.99(m，2H)，8.38(d，J＝2.33Hz，1H)，8.74(d，J＝2.33Hz，1H)MS(ESI)m/z 558([M+H]+)；HRMSC33H30F3N3O2的計算值，557.2290(M)，558.23629([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，558.23579。
實施例165(2S*，3R*)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-喹啉-3-基丙酸甲酯用氫化鈉(137mg，3.43mmol，60％礦物油分散液)、2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(喹啉-3-基)丙酸甲酯(1.08g，3.12mmol)、無水DMF(30mL)和甲基氯甲基醚(260μL，3.43mmol)，根據(jù)實施例160部分3a所述的相同方法制備標題化合物。產(chǎn)物經(jīng)快速柱色譜法的Biotage(40Mi)柱(30-50％甲基叔丁基醚/己烷)提純，分離獲得392mg無定形固體(32％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.29(s，3H)，3.57(d，J＝9.36Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.87(s，3H)，3.92(d，J＝9.36Hz，1H)，5.32(s，1H)，7.04(td，J＝7.54，1.04Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.32，1.04Hz，1H)，7.35(ddd，J＝8.58，7.02，1.56Hz，1H)，7.65(m，J＝8.25，8.25，7.28，1.43Hz，2H)，7.78(ddd，J＝8.38，6.95，1.56Hz，1H)，8.02(m，2H)，8.41(d，J＝2.34Hz，1H)，8.74(d，J＝2.34Hz，1H)MS(ESI)m/z 391([M+H]+)；HRMSC23H22N2O4的計算值，390.1580(M)，391.16524([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，391.16464
實施例166，部分12-氰基-3-(喹啉-4-基)丙-2-烯酸叔丁酯向4-喹啉甲醛(628mg，4.0mmol)的乙醇(20mL)攪拌懸浮液加入氰基乙酸叔丁酯(564mg，4.0mmol)。攪拌混合物10天變?yōu)橥|(zhì)物。真空除去乙醇，獲得的油狀物經(jīng)快速柱色譜法的Biotage(40Mi)柱(50％甲基叔丁基醚/己烷)提純，分離獲得1.0g白色固體(89％)，其包含雜質(zhì)(17％)。標題化合物直接使用不再進一步提純。
MS(ESI)m/z 281([M+H]+)；實施例166，部分22-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-喹啉-4-基丙酸叔丁酯用2-氰基-3-(喹啉-4-基)丙-2-烯酸叔丁酯(900mg，2.66mmol，17％雜質(zhì))、2-甲氧基苯基溴化鎂(3.5mL，3.5mmol)和無水THF(10mL)，根據(jù)實施例160部分2所述的相同方法制備標題化合物。經(jīng)快速柱色譜法的Biotage(40Mi)柱(50％甲基叔丁基醚/己烷)分離，獲得426mg油狀物(41％)。
MS(ESI)m/z 389([M+H]+)；MS(ESI)m/z 387([M-H]-)；實施例166，部分32-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基甲基)-3-喹啉-4-基丙酸叔丁酯將2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-喹啉-4-基丙酸叔丁酯(20mg，0.51mmol)的無水DMF(1mL)溶液加入氫化鈉(51mg，60％礦物油分散液)的無水DMF(1mL)攪拌漿液中。于室溫1小時后，一次性加入固體3-氯甲基吡啶鹽酸鹽(101mg，0.62mmol)。加入水，過濾收集產(chǎn)生的固體。固體經(jīng)乙醇重結(jié)晶，獲得194mg標題化合物(79％)。
mp 225-228℃；1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.01(s，9H)，2.97(d，J＝13.71Hz，1H)，3.57(d，J＝13.71Hz，1H)，4.10(s，3H)，6.13(s，1H)，6.95(td，J＝7.63，1.03Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.28，0.78Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.51(m，2H)，7.67(m，2H)，8.08(ddd，J＝10.93，8.60，0.91Hz，2H)，8.18(d，J＝4.66Hz，1H)，8.48(d，J＝2.07Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.79，1.68Hz，1H)，8.93(d，J＝4.66Hz，1H)MS(ESI)m/z 480([M+H]+)；HRMSC30H29N3O3的計算值，479.2209(M)，480.22817([M+H]+)；實測值(ESI+)，480.22753；實施例167部分1(RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸將(RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸甲酯(6.0g，13.8mmol)懸浮于10％甲醇水溶液(100mL)，加入氫氧化鉀(4.7g，83mmol)。加熱(35℃)混合物同時攪拌(22小時)。加入2N鹽酸(42mL)中和反應物，然后加入水(75mL)，產(chǎn)生白色固體沉淀。吸濾收集固體后干燥，獲得4.62g產(chǎn)物(79％)。
mp 224-225℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.22(s，3H)，3.42(t，J＝4.66Hz，2H)，3.54(d，J＝9.31，1H)，3.59(m，2H)，4.07(s，3H)，4.24(d，J＝9.31Hz，1H)，5.78(s，1H)，6.82(td，J＝7.57，1.16Hz，1H)，7.16(ddd，J＝13.06，8.15，1.29Hz，2H)，7.24(m，1H)，7.46(td，J＝6.60，3.36Hz，2H)，7.60(m，1H)，7.87(m，3H)，7.90(d，J＝3.36Hz，1H)，8.19(d，J＝7.24Hz，1H)MS(ESI)m/z 420([M+H]+)；
實施例167部分2(RR，SS)-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈將草酰氯(636μL，7.3mmol)加入(RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸(420mg，1.0mmol)的攪拌漿液，然后加入DMF的二氯甲烷0.25M溶液(40μL)。于室溫攪拌混合物16小時，獲得澄清的同質(zhì)溶液。真空除去揮發(fā)物，將獲得的固體溶于無水二氯甲烷后再濃縮(3×)。將固體溶于無水二氯甲烷后加入包含4-(嘧啶-2-基)哌嗪基二鹽酸鹽(261mg，1.1mmol)和三乙胺(488μL，3.5mmol)的二氯甲烷溶液中。于室溫攪拌混合物16小時。有機相經(jīng)5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)后過濾，濃縮，用快速柱色譜法的Biotage(40Mi)柱(30-100％甲基叔丁基醚/己烷)提純，獲得323mg產(chǎn)物(57％)。
mp 205.5-206.8℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.20(s，3H)，3.43(t，J＝4.53Hz，2H)，3.60(m，5H)，3.76(s，6H)，4.06(s，3H)，4.20(d，J＝9.31Hz，1H)，6.08(s，1H)，6.68(t，J＝4.79Hz，1H)，6.79(td，J＝7.50，1.29Hz，1H)，7.13(ddd，J＝15.39，8.15，1.29Hz，2H)，7.25(ddd，J＝8.47，7.18，1.68Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.55(dd，J＝8.28，7.50Hz，1H)，7.83(m，3H)，8.02(d，J＝7.24Hz，1H)，8.39(d，J＝4.66Hz，2H)MS(ESI)m/z 566([M+H]+)；HRMSC33H35N5O4的計算值，565.2689(M)，566.27618([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，566.27482；實施例168(RR，SS)-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)丙腈用草酰氯(636μL，7.3mmol)、(RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸(420mg，1.0mmol)、4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶鎓鹽酸鹽(292mg，1.1mmol)和三乙胺(488μL，3.5mmol)，根據(jù)實施例167所述的相同方法制備，獲得531mg標題化合物(84％)。
mp 86-88℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.78(br s，3H)，2.92(brt，J＝11.12Hz，2H)，3.18(s，3H)，3.32(s，3H)，3.44(m，2H)，3.60(m，4H)，4.05(s，3H)，4.22(d，J＝9.31Hz，1H)，6.09(s，1H)，6.80(t，J＝7.11Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.41，0.91Hz，2H)，7.24(td，J＝7.76，1.81Hz，1H)，7.44(m，4H)，7.58(m，3H)，7.86(m，3H)，8.09(s，1H)MS(ESI)m/z 631([M+H]+)；HRMSC37H37F3N2O4的計算值，630.2705(M)，631.27782([M+H]+)；實測值(ESI_ET)，631.27872；實施例169(RR，SS)-N-(叔丁基)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酰胺將草酰氯(436μL，5.0mmol)加入(RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸(420mg，1.0mmol)的攪拌漿液，然后加入DMF的二氯甲烷0.25M溶液(20μL)。于室溫攪拌混合物16小時，獲得澄清的同質(zhì)溶液。真空除去揮發(fā)物，將獲得的固體溶于無水二氯甲烷后再濃縮(3×)。將固體溶于無水乙腈(10mL)并分為2等份。將第1份加入包含叔丁胺(106μL，1mmol)和三乙胺(140μL，1mmol)的二氯甲烷溶液，混合溶液16小時。減少體積后將殘余物溶于二氯甲烷，直接加樣于快速柱色譜法的Biotage(40Mi)柱(30-50％甲基叔丁基醚/己烷)，獲得199mg產(chǎn)物(84％)。
mp 182.6-183℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.92(s，9H)，3.23(s，3H)，3.42(t，J＝4.68Hz，2H)，3.57(m，3H)，4.05(s，3H)，4.24(d，J＝9.88Hz，1H)，5.85(s，1H)，6.82(td，J＝7.54，1.04Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.11(dd，J＝8.32，0.78Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.44(m，2H)，7.55(dd，J＝8.19，7.41Hz，1H)，7.81(d，J＝8.32Hz，1H)，7.86(m，1H)，7.95(m，1H)，8.11(d，J＝7.28Hz，1H)；MS(ESI)m/Z 475([M+H]+)；HRMSC29H34N2O4的計算值，474.2519(M)，475.25914([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，475.25834；C29H34N2O4的分析計算值C，73.39；H，7.22；N，5.90。實測值C，73.54；H，7.25；N，5.73。
實施例170(RR，SS)-2-氰基-N-(2，2-二甲基丙基)-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酰胺用實施例169所述的第2份?；?、新戊胺(118μL，1mmol)和三乙胺(140μL，1mmol)，根據(jù)實施例7所述的相同方法制備，獲得244mg標題化合物(99％)。
mp 172.1-173℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.50(s，9H)，2.62(dd，J＝12.99，5.98Hz，1H)，2.80(dd，J＝12.99，6.76Hz，1H)，3.21(s，3H)，3.40(t，J＝4.68Hz，2H)，3.54(m，3H)，4.07(s，3H)，4.28(d，J＝9.88Hz，1H)，5.90(s，1H)，6.80(td，J＝7.54，1.30Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.32，1.04Hz，1H)，7.21(m，2H)，7.43(td，J＝6.50，3.38Hz，2H)，7.51(dd，J＝8.06，7.28Hz，1H)，7.83(m，2H)，7.93(td，J＝6.50，3.12Hz，1H)，7.98(t，J＝6.24Hz，1H)，8.17(d，J＝7.28Hz，1H)；MS(ESI)m/z 489([M+H]+)；HRMSC30H36N2O4的計算值，488.2675(M)，489.27479([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，489.27274；
實施例171(RR，SS)-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈用草酰氯(218μL，2.5mmol)、(RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸(209mg，0.5mmol)、4-(吡嗪-2-基)哌嗪(84mg，0.51mmol)和三乙胺(140μL，1mmol)，根據(jù)實施例167部分2所述的相同方法制備，獲得227mg標題化合物(80％)。
mp 198-200℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.19(s，3H)，3.32(s，3H)，3.43(m，3H)，3.59(m，5H)，3.61(s，2H)，4.06(s，3H)，4.19(d，J＝9.36Hz，1H)，6.08(s，1H)，6.79(td，J＝7.54，1.04Hz，1H)，7.12(ddd，J＝19.56，8.12，1.17Hz，2H)，7.25(ddd，J＝8.58，7.02，1.56Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.56(m，1H)，7.83(m，3H)，7.88(d，J＝2.60Hz，1H)，8.01(d，J＝7.28Hz，1H)，8.11(dd，J＝2.60，1.30Hz，1H)，8.33(d，J＝1.30Hz，1H)；MS(ESI)m/z 566([M+H]+)；HRMSC33H35N5O4的計算值，565.2689(M)，566.27618([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，566.27454；C33H35N5O4的分析計算值C，70.07；H，6.24；N，12.38。實測值C，69.89；H，6.51；N，12.36。
實施例172(RR，SS)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-[(S*)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈用草酰氯(218μL，2.5mmol)、(RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸(209mg，0.5mmol)、3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚(101mg，0.51mmol)和三乙胺(140μL，1mmol)，根據(jù)實施例167部分2所述的相同方法制備，獲得223mg標題化合物(74％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.54(s，2H)，3.15(s，3H)，3.32(s，2H)，3.39(s，3H)，3.57(m，3H)，3.64(d，J＝9.36Hz，1H)，4.04(s，3H)，4.19(d，J＝9.36Hz，1H)，6.10(s，2H)，6.80(td，J＝7.54，1.04Hz，1H)，7.05(ddd，J＝7.99，7.08，1.30Hz，1H)，7.13(m，3H)，7.25(m，1H)，7.42(m，5H)，7.77(d，J＝8.32Hz，1H)，7.83(m，3H)，8.01(d，J＝7.28Hz，1H)，11.18(s，1H)；MS(ESI)m/z 600([M+H]+)；HRMSC38H37N3O4的計算值，599.2784(M)，600.28569([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，600.28542。
實施例173(RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯向(RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸(209mg，0.5mmol)的無水THF(2mL)和環(huán)己烷(1mL)的攪拌漿液加入2，2，2-三氯乙亞氨酸叔丁酯(179μL，1mmol)，然后加入三氟化硼醚合物(10μL)。16小時后，反應物經(jīng)固體碳酸氫鈉猝滅，過濾后濃縮，用快速柱色譜法的Biotage(40Mi)柱(30-50％甲基叔丁基醚/己烷)提純，獲得171mg產(chǎn)物(72％)。
mp 137.3-143.8℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01(s，9H)，3.23(s，3H)，3.42(t，J＝4.55Hz，2H)，3.59(m，3H)，4.07(s，3H)，4.19(d，J＝9.62Hz，1H)，5.77(s，1H)，6.84(td，J＝7.54，1.30Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.84，1.04Hz，1H)，7.26(td，J＝7.34，1.69Hz，2H)，7.48(m，2H)，7.62(dd，J＝8.19，7.41Hz，1H)，7.89(m，3H)，8.13(d，J＝6.76Hz，1H)；MS(ESI)m/z 493(M+NH4)+)；MS(ESI)m/z 420(M+H-C3H8)+)；HRMSC29H33NO5的計算值，475.2359(M)，476.24315([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，476.24454；C29H33NO5的分析計算值C，73.24；H，6.99；N，2.95。實測值C，73.16；H，7.13；N，2.86。
實施例174(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)-2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈將草酰氯(436μL，5.0mmol)加入(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸(459mg，1.0mmol)的攪拌漿液，然后加入DMF的二氯甲烷0.25M溶液(20μL)。于室溫攪拌混合物2小時，獲得澄清的同質(zhì)溶液。真空除去揮發(fā)物，將獲得的固體懸浮于無水二氯甲烷后再濃縮(3×)。將固體再懸浮于二氯甲烷和包含4-(嘧啶-2-基)哌嗪基二鹽酸鹽(261mg，1.1mmol)和三乙胺(488μL，3.5mmol)的漿液。于室溫攪拌混合物16小時。有機相經(jīng)5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)后過濾，濃縮，經(jīng)快速柱色譜法的Biotage(40Mi)柱(0-1％甲醇/乙酸乙酯)提純，獲得300mg標題化合物(52％)。
mp 227-229℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.99(d，J＝13.45Hz，2H)，3.19(s，2H)，3.43(s，2H)，3.60(s，2H)，3.72(d，J＝13.45Hz，1H)，4.07(s，4H)，6.36(s，1H)，6.65(t，J＝4.79Hz，1H)，6.89(t，J＝7.11Hz，1H)，7.19(d，J＝7.76Hz，1H)，7.30(td，J＝7.89，1.55Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.76，4.91Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.59(m，2H)，7.85(m，2H)，7.99(m，2H)，8.36(m，3H)，8.50(dd，J＝4.66，1.55Hz，1H)；MS(ESI)m/z 569([M+H]+)；HRMSC35H32N6O2的計算值，568.2587(M)，569.26595([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，569.2662；
實施例175(RR，SS)-N-(叔丁基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酰胺用草酰氯(436μL，5.0mmol)、(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸(229mg，0.5mmol)、叔丁胺(106μL，1mmol)和三乙胺(140μL，1mmol)，根據(jù)實施例167部分2所述的相同方法制備，獲得230mg標題化合物(97％)。
mp 291.3-293℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.72(s，9H)，2.83(d，J＝13.77Hz，1H)，3.83(d，J＝13.77Hz，1H)，4.08(s，3H)，6.14(s，1H)，6.89(td，J＝7.54，1.04Hz，1H)，7.06(br s，1H)，7.17(dd，J＝8.32，1.04Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.32(ddd，J＝7.80，4.68，0.78Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.80，1.56Hz，1H)，7.49(m，3H)，7.58(m，1H)，7.81(d，J＝8.32Hz，1H)，7.87(m，1H)，8.10(dd，J＝7.28，0.78Hz，1H)，8.13(d，J＝8.58Hz，1H)，8.36(dd，J＝2.34，0.52Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.81，1.69Hz，1H)；MS(ESI)m/z 478([M+H]+)；HRMSC31H31N3O2的計算值，477.2416(M)，478.24891([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，478.24761。
實施例176(RR，SS)-2-氰基-N-(2，2-二甲基丙基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酰胺用草酰氯(436μL，5.0mmol)、(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸(229mg，0.5mmol)、新戊胺(118μL，1mmol)和三乙胺(140μL，1mmol)，根據(jù)實施例167部分2所述的相同方法制備，獲得200mg標題化合物(82％)。
mp 193.6-194℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.20(s，9H)，2.46(m，1H)，2.72(dd，J＝12.99，7.02Hz，1H)，2.82(d，J＝13.77Hz，1H)，3.32(s，1H)，3.81(d，J＝13.77Hz，1H)，4.10(s，3H)，6.18(s，1H)，6.87(td，J＝7.54，1.04Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.32，1.04Hz，1H)，7.30(m，3H)，7.48(m，3H)，7.80(d，J＝8.32Hz，1H)，7.86(m，1H)，8.06(t，J＝6.24Hz，1H)，8.13(m，2H)，8.28(d，J＝1.56Hz，1H)，8.46(dd，J＝4.81，1.69Hz，1H)；MS(ESI)m/z 492([M+H]+)；MS(ESI)m/z 490([M-H]-)；HRMSC32H33N3O2的計算值，491.2573(M)，492.26456([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，492.2642實施例177(RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]-2-(吡啶-3-基甲基)丙腈用草酰氯(218μL，2.5mmol)、(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸(229mg，0.5mmol)、4-(吡嗪-2-基)哌嗪(84mg，0.51mmol)和三乙胺(140μL，1mmol)，根據(jù)實施例167部分2所述的相同方法制備，獲得148mg標題化合物(52％)。
mp 247-248℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.98(d，J＝13.51Hz，1H)，3.25(s，6H)，3.71(d，J＝12.99Hz，2H)，4.07(s，4H)，6.36(s，1H)，6.89(td，J＝7.54，1.04Hz，1H)，7.19(d，J＝7.80Hz，1H)，7.34(m，3H)，7.47(m，2H)，7.58(m，2H)，7.85(m，3H)，7.99(dd，J＝19.88，7.41Hz，2H)，8.05(s，1H)，8.17(s，1H)，8.38(d，J＝1.82Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.81，1.69Hz，1H)；MS(ESI)m/z 569([M+H]+)；HRMSC35H32N6O2的計算值，568.2587(M)，569.26595([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，569.26613。
實施例178(RR，SS)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基甲基)丙腈用草酰氯(218μL，2.5mmol)、(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸(229mg，0.5mmol)、3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚(101mg，0.51mmol)和三乙胺(140μL，1mmol)，根據(jù)實施例167部分2所述的相同方法制備，獲得230mg標題化合物(76％)。
mp 270℃decomp.；MS(ESI)m/z 603([M+H]+)；MS(ESI)m/z 601([M-H]-)；HRMSC40H34N4O2的計算值，602.26818(M)，603.27546([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，603.27355實施例179(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸叔丁酯向(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-(吡啶-3-基甲基)丙酸(229mg，0.5mmol)在無水THF(2mL)和環(huán)己烷(1mL)中的攪拌漿液依次加入2，2，2-三氯乙亞氨酸叔丁酯(179μL，1mmol)和三氟化硼醚合物(10μL)。16小時后，反應經(jīng)固體碳酸氫鈉猝滅，過濾后濃縮，用快速柱色譜法的Biotage(40Mi)柱(2-4％甲醇/二氯甲烷)提純，獲得209mg標題化合物(88％)。
mp 236.3-239℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.82(s，9H)，2.93(d，J＝13.77Hz，1H)，3.55(d，J＝13.77Hz，1H)，4.07(s，3H)，5.99(s，1H)，6.87(td，J＝7.54，1.30Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.58，1.04Hz，1H)，7.30(m，3H)，7.48(m，J＝15.30，8.28，6.95，1.43Hz，2H)，7.57(m，2H)，7.83(d，J＝8.32Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.99(d，J＝8.32Hz，1H)，8.08(d，J＝7.02Hz，1H)，8.34(d，J＝1.56Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.94，1.56Hz，1H)；MS(ESI)m/z 479([M+H]+)；HRMSC31H30N2O3的計算值，478.2256(M)，479.23292([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，479.23116。
實施例180(RR，SS)-N-(叔丁基)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酰胺將草酰氯(308μL，3.5mmol)加入(RR，SS)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸(265mg，0.71mmol)在二氯甲烷中的攪拌漿液，然后加入DMF的二氯甲烷0.25M溶液(20μL)。于室溫攪拌混合物16小時，獲得澄清的同質(zhì)溶液。真空除去揮發(fā)物，將獲得的固體溶于無水二氯甲烷后再濃縮(3×)。將固體溶于無水二氯甲烷(6mL)并分為2等份。將第1部分加入包含叔丁胺(116μL，1.05mmol)和三乙胺(197μL，1.4mmol)的二氯甲烷溶液中，混合溶液16小時。減少體積，將殘余物溶于二氯甲烷后直接加樣于快速柱色譜法的Biotage(40Mi)柱(30-50％甲基叔丁基醚/己烷)，獲得122mg標題化合物(80％)。
mp 180.9-183.4℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(s，9H)，3.29(s，3H)，3.41(d，J＝9.62Hz，1H)，4.05(s，3H)，4.17(d，J＝9.88Hz，1H)，5.86(s，1H)，6.82(td，J＝7.54，1.04Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.12(dd，J＝8.32，1.04Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.44(m，2H)，7.55(dd，J＝8.19，7.41Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.96(m，1H)，8.12(d，J＝7.28Hz，1H)；MS(ESI)m/z 431([M+H]+)；HRMSC27H30N2O3的計算值，430.2256(M)，431.23292([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，431.23303；C27H30N2O3的分析計算值C，75.32；H，7.02；N，6.51。實測值C，75.29；H，7.00；N，6.47。
實施例181(2S*，3S*)-2-氰基-N-(2，2-二甲基丙基)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酰胺用(RR，SS)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸、新戊胺(124μL，1.05mmol)和三乙胺(197μL，1.4mmol)，根據(jù)實施例180所述的相同方法制備，獲得128mg標題化合物(82％)。
mp 184.9-185.5℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.46(s，9H)，2.62(dd，J＝12.99，5.98Hz，1H)，2.80(dd，J＝12.99，6.76Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.37(d，J＝9.10Hz，1H)，4.07(s，3H)，4.18(d，J＝9.36Hz，1H)，5.91(s，1H)，6.81(s，1H)，7.13(dd，J＝8.32，1.04Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.43(m，2H)，7.51(dd，J＝8.19，7.41Hz，1H)，7.84(m，2H)，7.94(m，1H)，8.01(t，J＝6.24Hz，1H)，8.17(d，J＝7.28Hz，1H)；MS(ESI)m/z 445([M+H]+)；HRMSC28H32N2O3的計算值，444.2413(M)，445.24857([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，445.24759；C28H32N2O3的分析計算值C，75.65；H，7.26；N，6.30。實測值C，75.46；H，7.28；N，6.26。
實施例182(2S)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈將(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(0.34g，1.0mmol)、1-羥基苯并三唑(0.27g，2.0mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(0.38g，2.0mmol)在DMF(100ml)中混合，于室溫攪拌1小時。向其中加入3-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.2g，1.0mmol)，于室溫攪拌混合物15小時。然后濃縮混合物，在乙酸乙酯和飽和NaHCO3水溶液之間分配。分離的有機層經(jīng)水洗滌，無水Na2SO4干燥后真空濃縮。殘余物經(jīng)Biotage色譜法(FlasH40i，乙酸乙酯/己烷，2/8)提純，獲得所需乳白色固體產(chǎn)物。將該固體產(chǎn)物用乙酸乙酯和最少量己烷重結(jié)晶，獲得白色晶體標題化合物。
mp 229-231℃；MS(ESI)m/z 526([M+H]+)；MS(ESI)m/z 524([M-H]-)；C35H31N3O2·0.30H2O的分析計算值C，79.16；H，6.00；N，7.91。實測值C，79.20；H，5.96；N，7.83。
實施例183(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-{[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]羰基}丙腈根據(jù)實施例182的方法，用4-(2-酮基-1-苯并咪唑啉基)哌啶制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage(FlasH40i，乙酸乙酯/己烷，4/6)提純，所需產(chǎn)物經(jīng)乙酸乙酯和最少量己烷重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 197-200℃；MS(ESI)m/z 545([M+H]+)；MS(ESI)m/z 543([M-H]-)；C34H32N4O3·H2O的分析計算值C，72.58；H，6.09；N，9.96。實測值C，72.71；H，6.29；N，9.61實施例184(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基)羰基]丙腈根據(jù)實施例182的方法，用1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage(FlasH40i，乙酸乙酯/己烷，4/6)提純，獲得所需白色固體產(chǎn)物，該固體經(jīng)乙酸乙酯和最少量的己烷與乙醚的混合物重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 176-178℃；MS(ESI)m/z 559([M+H]+)；MS(ESI)m/z 557([M-H]-)；C35H34N4O3·0.40H2O的分析計算值C，74.29；H，6.20；N，9.90。實測值C，74.58；H，6.60；N，9.68實施例185(2S)-3-{3-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-2[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈根據(jù)實施例182的方法，用4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-哌啶醇制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage(FlasH40i，乙酸乙酯/己烷，4/6)提純，獲得所需固體產(chǎn)物，將該固體用乙酸乙酯和最少量的己烷重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 259℃；MS(ESI)m/z 573([M+H]+)；C34H31F3N2O3的分析計算值C，71.32；H，5.46；N，4.89。實測值C，71.18；H，5.59；N，4.83。
實施例186(2S)-3-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈根據(jù)實施例182的方法，用4-(4-氯苯基)-3-哌啶醇制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage高壓液相色譜法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提純，獲得所需白色固體產(chǎn)物。該固體經(jīng)CH2Cl2和最少量的己烷重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 202-204℃；MS(ESI)m/z [M+H]+＝(539)；C33H31ClN2O3的分析計算值C，73.53；H，5.80；N，5.20。實測值C，73.34；H，5.67；N，5.00。
實施例187(2S)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈根據(jù)實施例182的方法，用3-哌啶-4-基-1H-吲哚制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage高壓液相色譜法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提純，獲得所需白色固體產(chǎn)物。該固體經(jīng)CH2Cl2和最少量的己烷重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 267-268℃；MS(ESI)m/z[M+H]+＝(528)；MS(ESI)m/z [M-H]-＝(526)；C35H33N3O2·0.40H2O的分析計算值C，78.60；H，6.37；N，7.86。實測值C，78.47；H，6.02；N，7.65。
實施例188(2S)-3-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基-2-甲基-3-氧代丙腈根據(jù)實施例182的方法，用1，4-二氧雜-8-氮雜螺(4，5)癸烷制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage高壓液相色譜法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提純，獲得所需白色固體產(chǎn)物。該固體經(jīng)CH2Cl2和最少量的己烷重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 217℃；MS(ESI)m/z 471([M+H]+)；C29H30N2O4的分析計算值C，74.02；H，6.43；N，5.95。實測值C，73.87；H，6.20；N，5.90。
實施例189(2S)-3-(8-氟-1，3，4，5-四氫-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈根據(jù)實施例182的方法，用6-氟-1，2，3，4-四氫吡啶并[4，3-b]吲哚制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage高壓液相色譜法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提純，獲得所需絨毛狀白色固體產(chǎn)物。該固體經(jīng)CH2Cl2和最少量的己烷與乙醚的混合物重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 172-174℃；MS(ESI)m/z[M+H]+＝(518)；MS(ESI)m/z[M-H]-＝(516)；C33H28FN3O2的分析計算值C，76.58；H，5.45；N，8.12。實測值C，76.53；H，5.44；N，7.81。
實施例190(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(1，3，4，9-四氫-2H-β-咔啉-2-基羰基)丙腈根據(jù)實施例182的方法，用1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage高壓液相色譜法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提純，獲得所需絨毛狀白色固體產(chǎn)物。該固體經(jīng)CH2Cl2和最少量的己烷與乙醚的混合物重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 212-213℃；MS(ESI)m/z 500([M+H]+)；MS(ESI)m/z 498([M-H]-)；C33H29N3O2的分析計算值C，79.33；H，5.85；N，8.41。實測值C，79.23；H，5.83；N，8.29。
實施例191(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(4-氧代哌啶-1-基)羰基]丙腈根據(jù)實施例182的方法，用4-哌啶酮一水合鹽酸鹽制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage高壓液相色譜法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提純，獲得所需白色固體產(chǎn)物。該固體經(jīng)乙醚和最少量的己烷重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 209-210℃；MS(ESI)m/z 426([M+H]+)；C27H26N2O3的分析計算值C，76.03；H，6.14；N，6.57。實測值C，75.66；H，5.98；N，6.39。
實施例192(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈根據(jù)實施例182的方法，用1-(2-嘧啶基)-哌嗪制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage高壓液相色譜法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提純，獲得所需白色固體產(chǎn)物。該固體經(jīng)CH2Cl2和最少量的己烷重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 153-154℃；MS(ESI)m/z 492([M+H]+)；C30H29N5O2的分析計算值C，73.30；H，5.95；N，14.25。實測值C，72.95；H，5.87；N，14.26。
實施例193(2S)-3-[4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈根據(jù)實施例182的方法，用4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage高壓液相色譜法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提純，獲得所需白色固體產(chǎn)物。將該固體用乙酸乙酯和最少量的己烷與乙醚的混合物重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 206-208℃；MS(ESI)m/z 583/585([M+H]+)；C33H31BrN2O3的分析計算值C，67.93；H，5.35；N，4.80。實測值C，67.89；H，5.22；N，4.72。
實施例194(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(4-苯基-4-丙?；哙?1-基)羰基]丙腈根據(jù)實施例182的方法，用4-苯基-4-丙?；哙}酸鹽制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage高壓液相色譜法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提純，獲得所需白色固體產(chǎn)物。該固體經(jīng)乙醚和最少量的己烷重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 126-128℃；MS(ESI)m/z 531([M+H]+)；C36H36N2O3的分析計算值C，79.38；H，6.66；N，5.14。實測值C，79.67；H，6.62；N，5.00。
實施例195(2S)-3-(4-乙?；?4-苯基哌啶-1-基)-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈根據(jù)實施例182的方法，用4-乙?；?4-苯基哌啶鹽酸鹽制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage高壓液相色譜法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提純，獲得所需白色固體產(chǎn)物。該固體經(jīng)乙醚和最少量的己烷重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 134-135℃；
MS(ESI)m/z 545([M+H]+)；C35H34N2O3的分析計算值C，79.22；H，6.46；N，5.28。實測值C，79.29；H，6.75；N，5.09。
實施例196(2S)-3-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈根據(jù)實施例182的方法，用4-環(huán)己基哌嗪制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage高壓液相色譜法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提純，獲得所需白色固體產(chǎn)物。該固體經(jīng)乙醚和最少量的己烷重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 137-138℃；MS(ESI)m/z 496([M+H]+)；C32H37N3O2的分析計算值C，77.54；H，7.52；N，8.48。實測值C，77.76；H，7.50；N，8.40。
實施例197(2S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈根據(jù)實施例182的方法，用1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage高壓液相色譜法用10-50-70％甲基叔丁基醚/己烷提純，獲得所需白色固體產(chǎn)物。該固體經(jīng)CH2Cl2和最少量的己烷與乙醚的混合物重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 144℃；MS(ESI)m/z 472([M+H]+)；C29H33N3O3的分析計算值C，73.86；H，7.05；N，8.91。實測值C，73.42；H，7.05；N，8.86
實施例198(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈根據(jù)實施例182的方法，用哌嗪基乙酸嗎啉制備標題化合物。將濃縮的反應混合物用CH2Cl2處理以沉淀白色固體。然后濾出固體，用CH2Cl2洗滌，獲得白色固體標題化合物。
mp 201℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.43(s，3H，CH3)，δ2.64(t，4H，2NCH2CH2O)，δ3.07(t，4H，2NCH2CH2NC＝ON)，δ3.44(t，2H，OCH2CH2N)，δ3.49(t，2H，OCH2CH2N)，δ3.58(4H，2NCH2CH2NC＝ON)，δ3.98(s，3H，OCH3)，δ5.87(s，1H，CH)，δ6.72-δ8.20(11H，芳族Hs)；C32H36N4O4·1.60H2O的分析計算值C，67.49；H，6.94；N，9.84。實測值C，67.23；H，7.20；N，10.49；HRMSC32H36N4O4的計算值，541.28094([M+H]+)；實測值(ESI+)，541.27891實施例199(2S)-3-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈根據(jù)實施例182的方法，用1-(2-呋喃甲?；?-哌嗪制備標題化合物。將濃縮的反應混合物用CH2Cl2處理以沉淀白色固體。然后濾出固體，用CH2Cl2洗滌，獲得白色固體標題化合物。
mp 193℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.44(s，3H，CH3)，δ3.06(t，4H，2NCH2CH2N)，δ3.76(s，4H，2NCH2CH2N)，δ4.03(s，3H，OCH3)，δ5.68(s，1H，CH)，δ6.67(dd，1H，CHCHO)，δ7.01(dd，1H，CHCO)，δ7.84(d，1H，CHO)，δ6.73-δ8.24(11H，芳族Hs)；
C31H29N3O4·2.00H2O的分析計算值C，68.49；H，6.12；N，7.73。實測值C，68.75；H，6.09；N，7.95HRMSC31H29N3O4的計算值，508.22309([M+H]+)；實測值(ESI+)，508.22313實施例200(RR，SS)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈根據(jù)實施例182的方法，用1-(2-嘧啶基)-哌嗪和(RR，SS)-2-(甲氧基甲基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage(FlasH40i，乙酸乙酯/己烷，3/7，1/1)提純，獲得所需固體產(chǎn)物，其經(jīng)CH2Cl2和最少量的乙醚重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 288-289℃；MS(ESI)m/z 522([M+H]+)；C31H31N5O3·0.25H2O的分析計算值C，70.77；H，6.03；N，13.31。實測值C，70.85；H，5.80；N，13.11實施例201(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-{[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]羰基}丙腈根據(jù)實施例182的方法，用哌嗪基乙酸吡咯烷制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage(FlasH40i，乙酸乙酯/己烷，9/1)提純，獲得所需固體產(chǎn)物，其經(jīng)CH2Cl2和最少量的己烷與乙醚的混合物重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 203℃；MS(ESI)m/z 525([M+H]+)；C32H36N4O3·0.50H2O的分析計算值C，72.02；H，6.99；N，10.50。實測值C，72.03；H，6.86；N，10.46
實施例202(2S)-3-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈根據(jù)實施例182的方法，用1-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage(FlasH40i，乙酸乙酯/MeOH/NH4OH，90/10/0.1)提純，獲得所需固體產(chǎn)物，其經(jīng)CH2Cl2和最少量的乙醚重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 78-80℃；MS(ESI)m/z 499([M+H]+)；HRMSC31H38N4O2的計算值，499.30676([M+H]+)；實測值(ESI+)，499.30559實施例203(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-[(4-嗎啉-4-基哌啶-1-基)羰基]-3-(1-萘基)丙腈根據(jù)實施例182的方法，用4-(4-嗎啉基)-哌啶制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage(FlasH40i，CH2Cl2/MeOH，9.5/0.5，9/1)提純，獲得所需固體產(chǎn)物，其經(jīng)CH2Cl2和最少量的己烷與乙醚重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 209-210℃；MS(ESI)m/z 499([M+H]+)；C31H35N3O3·0.25H2O的分析計算值C，74.15；H，7.13；N，8.37。實測值C，74.18；H，7.37；N，8.23實施例2043-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈根據(jù)實施例182的方法，用1-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪和(RR，SS)-2-(甲氧基甲基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage(FlasH40i，CH2Cl2/MeOH，9/1，8/2)提純，獲得所需固體產(chǎn)物，其經(jīng)CH2Cl2和最少量的乙醚重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 174-175℃；MS(ESI)m/z 529([M+H]+)；C32H40N4O3的分析計算值C，72.70；H，7.63；N，10.60。實測值C，70.19；H，7.25；N，11.84實施例205(2Sr*)-2-[(芐氧基)甲基]-3-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-基}-2-[(R*)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈根據(jù)實施例182的方法，用1-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪和(RR，SS)-2-[(芐氧基)甲基]-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage(FlasH40i，CH2Cl2/MeOH，9/1，8/2)提純，獲得所需油狀產(chǎn)物，將其與CH2Cl2和最少量的乙醚研磨，獲得白色固體標題化合物。
mp 192-193℃；MS(ESI)m/z 605([M+H]+)；HRMSC38H44N4O3的計算值，605.34862([M+H]+)；實測值(ESI+)，605.34834實施例2063-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈根據(jù)實施例182的方法，用1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪和(RR，SS)-2-(甲氧基甲基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage(FlasH40i，CH2Cl2/MeOH，9.75/0.25)提純，獲得所需固體產(chǎn)物，其經(jīng)CH2Cl2和最少量的乙醚重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 156-158℃；MS(ESI)m/z 502([M+H]+)；HRMSC30H35N3O4的計算值，502.27004([M+H]+)；實測值(ESI+)，502.26953實施例2072-[(芐氧基)甲基]-3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈根據(jù)實施例182的方法，用1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪和(RR，SS)-2-[(芐氧基)甲基]-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage(FlasH40i，CH2Cl2/MeOH，9.75/0.25)提純，獲得所需固體產(chǎn)物，其經(jīng)CH2Cl2和最少量的乙醚重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 140-141℃；MS(ESI)m/z 578([M+H]+)；HRMSC36H39N3O4的計算值，578.30134([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，578.3001實施例2082-[(芐氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈根據(jù)實施例182的方法，用1-(2-嗎啉代乙基)-哌嗪和(RR，SS)-2-[(芐氧基)甲基]-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage(FlasH40i，CH2Cl2/MeOH，9.75/0.25)提純，獲得所需固體產(chǎn)物，其經(jīng)CH2Cl2和最少量的乙醚重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 162℃；MS(ESI)m/z 633([M+H]+)；HRMSC39H44N4O4的計算值，633.34354([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，633.34249實施例209(RR，SS)-3-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈將(RR，SS)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸(0.19g，0.5mmol)于0℃在CH2Cl2中冰浴攪拌。向其中滴加入草酰氯(0.26ml，3.0mmol)和催化量的DMF。再攪拌反應混合物1小時直到混合物澄清。然后蒸發(fā)(RR，SS)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙?；戎粮?。向其中滴加入1-環(huán)己基-哌嗪(0.084g，0.5mmol)和三乙胺(0.08ml，0.6mmol)的CH2Cl2并于0℃冰浴攪拌。于0℃進一步攪拌反應混合物2小時后濃縮，經(jīng)Biotage色譜法(FlasH40i，乙酸乙酯/己烷，7/3，乙酸乙酯)提純，獲得所需固體產(chǎn)物。該固體經(jīng)二氯甲烷和最少量的乙醚重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 206℃；MS(ESI)m/z 526([M+H]+)；C33H39N3O3的分析計算值C，75.40；H，7.48；N，7.99。實測值C，75.28；H，7.76；N，7.92。
實施例210(2S，3S)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈(RR，SS)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈根據(jù)實施例200的方法，用1-(2-嘧啶基)-哌嗪制備。通過正相手性HPLC拆分外消旋體，用己烷/EtOH(75/25)作流動相，在Whelk O-1(S，S)柱上于室溫用(-)旋轉(zhuǎn)手性檢測(CD)進行，獲得所需產(chǎn)物。產(chǎn)物經(jīng)乙醚和最少量的己烷重結(jié)晶，獲得乳白色固體標題化合物。
mp 140℃；MS(ESI)m/z 522([M+H]+)；HRMSC31H31N5O3的計算值，522.24997([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，522.24924。
實施例211(2R，3R)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈(RR，SS)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈根據(jù)實施例200的方法，用1-(2-嘧啶基)-哌嗪制備。通過正相手性HPLC拆分外消旋體，用己烷/EtOH(75/25)作流動相，在Whelk O-1(S，S)柱上于室溫用(+)旋轉(zhuǎn)手性檢測(CD)進行，獲得所需產(chǎn)物。產(chǎn)物經(jīng)乙醚和最少量的己烷重結(jié)晶，獲得淺黃褐色固體標題化合物。
mp 136-137℃；旋光度[α]D16.5＝+15/EtOHMS(ESI)m/z 522([M+H]+)；HRMSC31H31N5O3的計算值，522.24997([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，522.24943實施例212(RR，SS)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈根據(jù)實施例2098，用1-(2-吡嗪基-哌嗪制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage(FlasH40i，乙酸乙酯/己烷，3/7，7/3)提純，獲得所需固體產(chǎn)物，其經(jīng)CH2Cl2和最少量的乙醚重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 259-260℃；MS(ESI)m/z 522([M+H]+)；C31H31N5O3·0.20C4H8O2的分析計算值C，70.83；H，6.09；N，12.99。實測值C，70.93；H，5.94；N，13.03實施例213(RR，SS)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈根據(jù)實施例209，用3-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-1H-吲哚制備標題化合物。真空濃縮反應混合物，用二氯甲烷洗滌若干次，獲得所需淡黃色固體產(chǎn)物。
mp 285℃；MS(ESI)m/z 556([M+H]+)；MS(ESI)m/z 554([M-H]-)；C36H33N3O3·0.75H2O的分析計算值C，75.97；H，6.11；N，7.38。實測值C，75.71；H，6.21；N，7.41實施例214(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈根據(jù)實施例209，用(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸和1-(2-吡嗪基)-哌嗪制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage(FlasH40i，乙酸乙酯)提純，獲得所需固體產(chǎn)物，其經(jīng)乙醚和最少量的己烷冰浴重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 143-144℃；MS(ESI)m/z 492([M+H]+)；C30H29N5O2·0.10H2O的分析計算值C，73.03；H，5.97；N，14.19。實測值C，72.84；H，5.95；N，13.92
實施例215(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈根據(jù)實施例209，用(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸和1-(2-嗎啉代乙基)-哌嗪制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage(FlasH40i，CH2Cl2/MeOH，9.5/0.5)提純，獲得所需固體產(chǎn)物，其經(jīng)CH2Cl2和最少量的乙醚冰浴重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 102-103℃；MS(ESI)m/z 527([M+H]+)；C32H38N4O3·0.10H2O的分析計算值C，72.73；H，7.29；N，10.60。實測值C，72.45；H，7.29；N，10.52實施例216(2S)-3-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈根據(jù)實施例209，用(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸和1-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage(FlasH40i，CH2Cl2/MeOH，9.75/0.25，9.5/0.5)提純，獲得所需固體產(chǎn)物，其經(jīng)CH2Cl2和最少量的乙醚與己烷的混合物冰浴重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 84-85℃；MS(ESI)m/z 485([M+H]+)；HRMSC30H36N4O2的計算值，485.29111([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，485.29173
實施例217(RR，SS)-2-[(芐氧基)甲基]-3-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈根據(jù)實施例209，用(RR，SS)-2-[(芐氧基)甲基]-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸和1-環(huán)己基哌嗪制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage(FlasH40i，CH2Cl2/MeOH，9.75/0.25，9.5/0.5)提純，獲得所需固體產(chǎn)物，其經(jīng)CH2Cl2和最少量的乙醚與己烷的混合物冰浴重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 84-85℃；MS(ESI)m/z 485([M+H]+)；HRMSC39H43N3O3的計算值，602.33772([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，602.33634實施例218(RR，SS)-2-[(芐氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈根據(jù)實施例208，用(RR，SS)-2-[(芐氧基)甲基]-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸和1-(2-嘧啶基)-哌嗪制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage(FlasH40i，乙酸乙酯/己烷，2/8)提純，獲得所需固體產(chǎn)物，其經(jīng)CH2Cl2和最少量的乙醚重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 217℃；MS(ESI)m/z 598([M+H]+)；HRMSC37H35N5O3的計算值，598.28127([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，598.27985
實施例219(RR，SS)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈根據(jù)實施例209，用(RR，SS)-2-(甲氧基甲基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸和1-(2-嗎啉代乙基)-哌嗪制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage(FlasH40i，CH2Cl2/MeOH，9.75/0.25)提純，獲得所需固體產(chǎn)物，其經(jīng)二氯甲烷和最少量的乙醚重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 219-221℃；MS(ESI)m/z 557([M+H]+)；HRMSC37H35N5O3的計算值，557.31224([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，557.31308實施例220(RR，SS)-2-[(芐氧基)甲基]-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈根據(jù)實施例209，用(RR，SS)-2-[(芐氧基)甲基]-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸和1-(2-吡嗪基)-哌嗪制備標題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)Biotage(FlasH40i，乙酸乙酯/己烷，3/7)提純，獲得所需固體產(chǎn)物，其經(jīng)CH2Cl2和最少量的己烷重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 202℃；MS(ESI)m/z 598([M+H]+)；HRMSC37H35N5O3的計算值，578.28127([M+H]+)；實測值(ESI_FT)，598.28125
實施例221(2S，3S)-3-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈(RR，SS)-3-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈根據(jù)實施例209，用1-環(huán)己基-哌嗪制備。通過正相手性HPLC拆分外消旋體，用己烷/EtOH(40/60)作流動相，在AD柱上于23℃用(-)旋轉(zhuǎn)手性檢測(CD)進行，獲得所需產(chǎn)物。產(chǎn)物經(jīng)CH2Cl2和最少量的己烷重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 200℃；旋光度[α]D239＝-162/EtOH；MS(ESI)m/z 526([M+H]+)；C33H39N3O3·0.75H2O的分析計算值C，73.51；H，7.57；N，7.79。實測值C，73.4；H，7.91；N，7.44實施例222(2R，3R)-3-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈(RR，SS)-3-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈根據(jù)實施例209，用1-環(huán)己基-哌嗪制備。通過正相手性HPLC拆分外消旋體，用己烷/EtOH(40/60)作流動相，在AD柱上于23℃用(+)旋轉(zhuǎn)手性檢測(CD)進行，獲得所需產(chǎn)物。產(chǎn)物經(jīng)CH2Cl2和最少量的己烷重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 198℃；旋光度[α]D24.0＝+185/EtOH；MS(ESI)m/z 526([M+H]+)；C33H39N3O3的分析計算值C，75.4；H，7.48；N，7.99。實測值C，75.1；H，7.51；N，7.8
實施例223(2S，3S)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈(RR，SS)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈根據(jù)實施例209，用1-(2-吡嗪基)-哌嗪制備。通過正相手性HPLC拆分外消旋體，用30％ACN/70％SFC CO2作流動相，在OD-H 20×250mm柱上于30℃用(-)旋轉(zhuǎn)手性檢測(CD)進行，獲得所需產(chǎn)物。產(chǎn)物經(jīng)CH2Cl2和最少量的己烷重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 149℃；旋光度[α]D23.9＝-219/EtOH；MS(ESI)m/z 522([M+H]+)；C33H39N3O3·0.5H2O的分析計算值C，70.17；H，6.08；N，13.20。實測值C，70.19；H，5.96；N，13.03實施例224(2R，3R)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈(RR，SS)-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)-2-[(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈根據(jù)實施例209，用1-(2-吡嗪基)-哌嗪制備。通過正相手性HPLC拆分外消旋體，用30％ACN/70％SFC CO2作流動相，在OD-H 20×250mm柱上于30℃用(+)旋轉(zhuǎn)手性檢測(CD)進行，獲得所需產(chǎn)物。產(chǎn)物經(jīng)CH2Cl2和最少量的己烷重結(jié)晶，獲得白色固體標題化合物。
mp 150℃；旋光度[α]D23.9＝+208/EtOH；MS(ESI)m/z 522([M+H]+)C33H39N3O3·0.6H2O的分析計算值C，69.93；H，6.10；N，13.15。實測值C，69.96；H，5.76；N，12.77實施例225((2S，3S)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈(RR，SS)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈根據(jù)實施例209制備。通過正相手性HPLC拆分外消旋體，用己烷/CH2Cl2/EtOH(60/35/5)作流動相，在R，R-DACH-DNB 5/100 25cm×4.6mm柱上于23℃用(-)旋轉(zhuǎn)手性檢測(CD)進行，獲得所需產(chǎn)物。產(chǎn)物經(jīng)CH2Cl2和最少量的己烷重結(jié)晶，獲得淡黃色固體標題化合物。
mp 171-173℃；MS(ESI)m/z 554([M-H]-)；C36H33N3O3·0.50C6H14·H2O的分析計算值C，75.95；H，6.86；N，6.81。實測值C，75.62；H，6.59；N，6.87。
實施例226((2R，3R)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈(RR，SS)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-(甲氧基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈根據(jù)實施例209制備。通過正相手性HPLC拆分外消旋體，用己烷/CH2Cl2/EtOH(60/35/5)作流動相，在R，R-DACH-DNB 5/10025cm×4.6mm柱上于23℃用(+)旋轉(zhuǎn)手性檢測(CD)進行，獲得所需產(chǎn)物。產(chǎn)物經(jīng)CH2Cl2和最少量的己烷重結(jié)晶，獲得乳白色固體標題化合物。
mp 178-180℃；MS(ESI)m/z 554([M-H]-)；C36H33N3O3·0.75H2O的分析計算值C，75.97；H，6.11；N，7.38。實測值C，75.88；H，6.45；N，7.08。
可拆分(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(實施例48)獲得實施例67。下面的實施例介紹了對實施例227、228、229和230的2S，3S(實施例48)進行拆分。
實施例227--步驟1(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(+)-(1S，2R)-麻黃堿鹽將(+)麻黃堿鹽酸鹽(11.4g，56.5mmol)在乙醚(200ml)和10％碳酸鈉溶液(100ml)的混合物中釋出。水相經(jīng)乙醚(50ml)萃取。合并的乙醚萃取物經(jīng)無水硫酸鈉干燥，直接過濾入2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(17.84g，51.65mmol)的乙醚(150ml)溶液中。真空濃縮混合物為泡沫狀物，將其溶于熱甲醇(200ml)，冷卻至室溫后用乙醚(250ml)稀釋。將純非對映異構(gòu)鹽的可信樣品播種于澄清的溶液，在冰箱放置過夜。
傾析出澄清的上清液，用乙醚洗滌殘余物。晶狀殘余物命名為AA(8g，y＝30％，95％ee)。保存全部濾液并命名為ML A。
將晶狀殘余物AA(8g，95％ee)與ML B的(+)麻黃堿鹽(4g)合并。合并后的鹽經(jīng)熱甲醇(150ml)/乙醚(200ml)結(jié)晶，靜置過夜后，獲得白色固體標題化合物(8.9g，99％ee)。真空濃縮濾液，用甲醇(75ml)/乙醚(100ml)結(jié)晶，獲得額外量的產(chǎn)物(1.6g，98.8％ee)。(+)麻黃堿鹽的總產(chǎn)量為10.5g(理論值的36％)。絕對構(gòu)型通過單晶X-射線衍射確定。
Mp 196℃(dec)；[α]D25＝-270.1°(1％DMSO)；MS(ESI)m/z 344；C22H19NO3·C10H15NO的分析計算值C，75.27；H，6.71；N，5.49。實測值C，75.10；H，6.80；N，5.39。
用甲酯進行手性LC分析。樣品鹽通過用乙醚和1N鹽酸萃取釋出。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮(在氮流下)至固體。將這種物質(zhì)溶于較小量甲醇，用幾滴(三甲基甲硅烷基)-重氮甲烷/己烷的2M溶液處理，然后在氮流下蒸發(fā)，獲得固體(其經(jīng)手性LC分析)。
實施例227--步驟2(-)-(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸將實施例226--步驟1制備的(+)麻黃堿鹽通過用乙酸乙酯/1N鹽酸萃取釋出酸。有機相經(jīng)鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后過濾。真空濃縮濾液為泡沫狀物，將其溶于乙醚(100mL)，用己烷(100mL)處理，獲得晶狀沉淀。晶體在冰箱冷藏15小時。過濾獲得白色晶狀固體標題化合物(5.46g，99.9％ee，化學純度99.2％)。
mp 230-233℃dec；[α]D25＝-270.0°(c＝1％溶液，CHCl3)；MS(ESI)m/z 344；C22H19NO3的分析計算值C，76.50；H，5.54；N，4.06。實測值C，76.27；H，5.47；N，3.95。
如上所述用甲酯進行手性LC分析。
實施例228--步驟1(2R，3R)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(-)-(1R，2S)-麻黃堿鹽通過乙醚/1N鹽酸萃取，將ML A釋出酸，獲得手性富集起始酸(11.2g，32.4mmol)，將其溶于甲醇(100ml)，加入(-)-(1R，2S)-麻黃堿(5.9g，35.7mmol)的甲醇(50ml)溶液。用乙醚(200ml)處理澄清溶液，在冰箱保存過夜。
過濾晶體后用乙醚洗滌，獲得白色固體(11.6g，99.8％ee)。將命名為ML B(6g(-)-麻黃堿鹽)的濾液轉(zhuǎn)化為(+)-麻黃堿鹽，與實施例227--步驟1所述的晶狀殘余物AA合并后用于制備SS酸。
mp 196(dec)；[α]D25＝+258.90°(c＝7.933MG/0.793ML，DMSO)；C22H19NO3·C10H15NO的分析計算值C，75.27；H，6.71；N，5.49。實測值C，75.06；H，6.85；N，5.26用甲酯如實施例227--步驟1所述進行手性LC分析。
實施例228--步驟2(-)-(2R，3R)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸用鹽如實施例226--步驟2所述釋出RR酸。
mp 232-234℃實施例229--步驟1(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸辛可尼丁鹽將2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(20g，58mmol)溶于熱乙酸異丙酯(1L)。向該溶液加入(-)辛可尼丁(25g，84.9mmol)和乙酸異丙酯(500mL)。加熱溶液至回流，獲得澄清溶液。冷卻溶液至室溫過夜。過濾獲得的固體后干燥，將少量樣品轉(zhuǎn)化為甲酯，用其進行手性HPLC分析。該物質(zhì)78％ee。用乙酸異丙酯進行第2次結(jié)晶，獲得10.75gSS酸(98.7％ee)。
mp 155-158℃；[α]D25＝-250.85°(c＝1％溶液，CHCl3)；MS(ESI)m/z 344；C22H19NO3·C19H22N2O的分析計算值C，76.97；H，6.46；N，6.57。實測值C，75.76；H，6.63；N，6.27。
如下所述衍化上述甲酯從而測定ee將5mg非對映異構(gòu)鹽溶于CHCl2(5mL)，向該溶液加入20mg哌啶樹脂(Tetrahedron Letters，40(1999)，7031)?；旌蠘悠?分鐘，讓樹脂沉淀，將上清液吸移到THF/MeOH(4.5∶0.5mL)的混合物中。向其中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷/己烷的2M溶液直到恒定黃色。在氮流下濃縮樣品后進行手性HPLC分析(Chiralcel OD(25×0.46cm)，用15％H2O/MeOH(0.01％DEA)，0.5mL/分鐘)。
實施例229--步驟2(-)-(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸用鹽如實施例227步驟2所述釋出SS酸。
mp 232-234℃實施例230--步驟1(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸奎尼丁鹽將2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(30g，87mmol)溶于四氫呋喃(250mL)。將這種溶液加入奎尼丁鹽(28.18g，87mmol)的CH2Cl2(150mL)和乙酸異丙酯(200mL)溶液。將溶液升溫至回流，獲得澄清溶液，冷卻后真空蒸發(fā)至固體。將鹽在乙酸異丙酯(1.4L)中回流，熱過濾后冷卻至室溫。獲得19.50g非對映異構(gòu)鹽(98.5％ee)。用乙酸異丙酯第2次重結(jié)晶，獲得17.5g鹽(99.5％ee)。
mp 171-172℃；[α]D25＝-11.26°(c＝1％溶液，CHCl3)；MS(ESI)m/z 344；C22H19NO3·C20H24N2O2的分析計算值C，75.31；H，6.47；N，6.27。實測值C，75.01；H，6.58；N，6.21。
實施例230--步驟2(-)-(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸用鹽如實施例227--步驟2所述釋出SS酸。
mp 232-234℃。
實施例231--步驟1(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸辛可尼丁鹽將2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸(20g)溶于乙酸異丙酯(1L)。加入辛可尼丁(25g)后加入500mL乙酸異丙酯。將溶液升溫至回流，獲得澄清溶液。過濾熱鹽溶液后冷卻至室溫。獲得非對映異構(gòu)鹽(78％ee)。用乙酸異丙酯第2次重結(jié)晶，獲得10.75g鹽(98.7％ee)。
mp 171-172℃；[α]D25＝-11.26°(c＝1％溶液，CHCl3)；1H NMR(DMSO-d6)d 02-2644-PNH；MS(ESI)m/z 344。
實施例231--步驟2(-)-(2S，3S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸用辛可尼丁鹽如實施例227-部分2所述釋出SS酸。
mp 232-234℃當本文的物理性質(zhì)(例如分子量)或化學性質(zhì)(例如化學結(jié)構(gòu)式)使用范圍時，應當包括特定實施方案范圍中的所有組合和次級組合。
本文引用或介紹的各個專利、專利申請和出版物的公開內(nèi)容通過整體引用結(jié)合到本文中。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應當明白，對本發(fā)明優(yōu)選實施方案可進行許多變化和修改，并且這樣的變化和修改可在不脫離本發(fā)明宗旨的條件下產(chǎn)生。因此，它們都屬于下面的權(quán)利要求的等同實施方案范疇。
權(quán)利要求
1.一種以下結(jié)構(gòu)式I化合物或其藥物學上可接受的鹽， 其中B和D獨立為CH或N，前提條件是B和D不都為N；R1、R1a、R2各自獨立為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氰基、1-6個碳原子的硫代烷基、芳基、1-6個碳原子的烷硫基、CF3、-OCF3、-NR5R6或羥基；或者R1和R2與它們連接的碳原子一起形成稠合苯環(huán)，這樣形成的萘環(huán)任選被下列基團取代鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、硝基、氰基、1-6個碳原子的硫代烷基、芳基、1-6個碳原子的烷硫基、CF3、-OCF3、-NR5R6或羥基；R3為氫、1-6個碳原子的烷基、烷基部分具有1-6個碳原子的芳基烷基、2-7個碳原子的烯基、環(huán)烷基部分具有3-8個碳原子的環(huán)烷基甲基、芳基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基烷基、或烷基部分具有1-6個碳原子的Het-烷基；R4為-NR5R6、-OR6、 或A，其中R4中的任何苯環(huán)任選被R7取代；R5和R6各自獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、芳基、烷基部分具有1-6個碳原子的芳基烷基、烷基部分具有1-6個碳原子的Het-烷基、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的二羥基烷基、或3-8個碳原子的環(huán)烷基；R7為1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、鹵素、硝基、氰基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的硫代烷基、CF3或-OCF3；R8為1-6個碳原子的烷基；A為氫、3-8個碳原子的環(huán)烷基、烷基和烷氧基部分具有1-6個碳原子的烷氧基烷基、烷基部分具有1-6個碳原子的二烷基氨基烷基、芳基、Het、1-6個碳原子的羥基烷基、1-6個碳原子的二羥基烷基、烷基部分具有1-6個碳原子的Het-烷基、烷基部分具有1-6個碳原子的芳基烷基或 W為芳基、-Y-芳基或者Het或-Y-Het；Y為-O-或-NH-；Z為O或S；Het為具有4-12個環(huán)原子而且其中1-3個環(huán)原子為選自N、O或S的雜原子的飽和、不飽和或部分不飽和雜環(huán)或環(huán)系，其可任選被1-3個R7取代；芳基為環(huán)或環(huán)系中具有6-14個碳原子的芳環(huán)或環(huán)系，其可任選被1-3個R7取代；前提條件是R1、R1a或R2中至少1個不為氫。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥物學上可接受的鹽，其中R4為-NR5R6、-OR6、 或 且A為氫、芳基或Het。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥物學上可接受的鹽，其中R4為 或 且A為氫、芳基或Het。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中B和D都為CH。
5.權(quán)利要求1的化合物，其為下列化合物或其藥物學上可接受的鹽1)2-氰基-3-(2，6-二甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；2)2-氰基-3-(2，6-二氯苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；3)2-氰基-3-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙酯；4)2-氰基-3-(1-萘基)-3-[2(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯；5)2-氰基-3-(2-異丙基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；6)2-氰基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；7)2-氰基-3-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；8)2-氰基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯；9)2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；10) (RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；11) 2-氰基-3-(2-異丙基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；12) 2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；13) 2-氰基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯；14) 2-氰基-3-(1-萘基)-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯；15) 2-氰基-3-(2，6-二甲基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；16) (RR，SS)-2-氰基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯；17) (RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；18) (-)(SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；19) (+)(R，R)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；20) (RR，SS)-2-氰基-2-[(2-甲氟基苯基)(1-萘基)甲基]-4-戊烯酸乙酯；21) (RR，SS)-2-芐基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；22) (RR，SS)-2-氰基-3-(2-異丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；23) (RS，SR)-2-氰基-2-甲基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸叔丁酯；24) (RS，SR)-2-氰基-3-(2，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；25) (RR，SS)-2-芐基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；26) (RR，SS)-2-(3-氯芐基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；27) (RR，SS)-2-(2-溴芐基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；28) (RR，SS)-2-(2-氯芐基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；29) (RR，SS)-2-氰基-2-(2，6-二氯芐基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；30) (RR，SS)-2-氰基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；31) (RR，SR-2-氰基-2-甲基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙酸叔丁酯；32) 2-氰基-3-(3-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；33) 2-氰基-3-(4-甲基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；34) 2-氰基-3-(2-甲基苯基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；35) 2-氰基-3-(1-萘基)-3-(2-萘基)丙酸乙酯；36) 2-氰基-3-(4-氟-1-萘基)-3-(1-萘基)丙酸乙酯；37) 2-氰基-3-[4-(甲硫基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙酯；38) 3-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基-2-氰基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；39) 3-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-基-2-氰基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；40) 3-(4-氯苯基)-2-氰基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；41) 2-氰基-3-[2-(甲硫基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙酯；42) (RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸乙酯；43) (RR，SS)-2-氰基-2-甲基-3-[2-(甲硫基)苯基]-3-(1-萘基)丙酸乙酯；44) (RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸；45) (RR，SS)-2-氰基-3-(2-異丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸；46) (RS，SR)-2-氰基-2-甲基-3-(1-萘基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸；47) (RR，SS)-2-芐基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-3-(1-萘基)丙酸；48) (R，R)-2-氰基-3-(2-異丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；49) (S，S)-2-氰基-3-(2-異丙基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；50) (S，S)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；51) (R，R)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酸叔丁酯；52) (RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(哌嗪-1-基羰基)丙腈；53) (RR，SS)(3-[4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈)；54) (RR，S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈；55) (SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈；56) (R，R)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈；57) (S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈；58) (S)-3-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；59) (S)3-(4-茚滿-4-基-哌嗪-1-基)-2-[(S)(2-甲氧基-苯基)-萘-1-基-甲基]-2-甲基-3-氧代-丙腈；60) (S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-{[4-(1-萘基)哌嗪-1-基]羰基}丙腈；61) (S)-3-[4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；62) (RR，SS)3-[4-(H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；63) (S)-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；64) (S)-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；65) (S)-3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；66) (S)-3-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基-苯基)-萘-1-基-甲基]-2-甲基-3-氧代-丙腈；67) (S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)丙腈；68) (S)-3-[4-(4-氯-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基-苯基)-萘-1-基-甲基]-2-甲基-3-氧代-丙腈；69) (S，S)-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羰基]-丙腈；70) (SS)2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羰基]-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-丙腈；71) (RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)丙腈；72) (RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(哌啶-1-基羰基)丙腈；73) (RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；74) (RR，SS)-2-氰基-N-乙基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；75) (RR，SS)-N-(叔丁基)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；76) (RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；77) (RR，SS)-2-氰基-N-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基)-N，2-二甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；78) (RR，SS)-2-芐基-3-[4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-3-氧代丙腈；79) (R，S)-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；80) (R，S)-3-[4-(3-異丙基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；81) (RR，SS)-3-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；82) (2SS)-3-[4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；83) (S)-3-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；84) (S)-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；85) (S，S)-3-(2-甲氧基苯基)-2-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-甲基-3-(1-萘基)丙腈；86) (R，S)-3-[4-(3-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-[R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；87) (S)-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；88) (2S)-3-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；89) (2S)-3-{4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-2-[(S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；90) (RR/SS)-3-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-萘-1-基-2-(4-氧基-4-鄰甲苯基-哌嗪-1-羰基)-丙腈；91) (RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-({4-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)丙腈；92) (R，S)-3-[4-(2，3-二氟苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；93) (R，S)-3-[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-[(R，S)-(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；94) (RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)羰基]丙腈；95) (RR，SS)-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；96) (RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈；97) (RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(吡咯烷-1-基羰基)丙腈；98) (RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-(嗎啉-4-基羰基)-3-(1-萘基)丙腈；99) (RR，SS)-3-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；100) (RR，SS)-3-(2，6-二甲基嗎啉-4-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；101) (RR，SS)-2-氰基-N，N-二乙基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；102) (RR，SS)-2-氰基-N-[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；103) (RR，SS)-3-氮雜環(huán)丁烷-1-基-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；104) (RR，SS)-2-氰基-N，N-二異丙基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；105) (RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-[(3，3，5-三甲基氮雜環(huán)庚烷-1-基)羰基]丙腈；106) (RR，SS)-3-(2，3-二氫-H-吲哚-1-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；107) (RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)-2-(硫代嗎啉-4-基羰基)丙腈；108) (RR，SS)-3-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；109) (RR，SS)-2-氰基-N-環(huán)己基-3-(2-甲氧基苯基)-N，2-二甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；110) (RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-N，2-二甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；111) (RR，SS)-3-(4-芐基哌嗪-1-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；112) (RR，SS)-3-(3，4-二氫異喹啉-2(H)-基)-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；113) (RR，SS)-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-2-{[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-3-(1-萘基)丙腈；114) (RR，SS)-N，N-二芐基-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰胺；115) (RR，SS)-3-氮雜環(huán)辛烷-1-基-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；116) 4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠哌嗪-1-甲酸4-氯苯酯；117) 4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]哌嗪-1-甲酸2-硝基苯基酯；118) 4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠哌嗪-1-甲酸4-(甲氧基羰基)苯基酯；119) 4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠哌嗪-1-甲酸4-甲基苯基酯；120) 4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠-N-(2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；121) 4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠-N-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺；122) 4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；123) 4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙酰基]-N-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；124) N-(2-溴苯基)-4-[RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠哌嗪-1-甲酰胺；125) 4-[(RR，SS-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠-N-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；126) 4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠哌嗪-1-甲酸4-氟苯基酯；127) 4-[(RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠哌嗪-1-甲酸苯酯；128) (RR，SS)-3-[4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-[(2-甲氧基苯基)(1-萘基)甲基]-2-甲基-3-氧代丙腈；129) N-(4-氯苯基)-4-[RR，SS)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-萘基)丙?；鵠哌嗪-1-甲酰胺；130) (2E)-2-氰基-3-(喹啉-3-基)丙-2-烯酸甲酯。
6.一種化合物，其選自(SS，RR)-2-氰基-3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(喹啉-3-基)丙酸甲酯；3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-喹啉-3-基-2-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)丙腈；(2S*，3R*)-2-氰基-2-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-3-喹啉-3-基丙酸甲酯；以及它們的藥物學上可接受的鹽。
7.一種藥用組合物，所述組合物包含藥物學上的載體；和權(quán)利要求1-6任一項的化合物或其藥物學上可接受的鹽。
8.一種治療炎性疾病的方法，該方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-6任一項的化合物或其藥物學上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述疾病選自動脈粥樣硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、炎癥性腸病、關(guān)節(jié)炎、II型糖尿病和自身免疫性疾病。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述自身免疫性疾病為多發(fā)性硬化或類風濕性關(guān)節(jié)炎。
11.一種制備權(quán)利要求1要求保護的結(jié)構(gòu)式I化合物的方法，該方法包括步驟(a)、(b)、(c)、(d)或(e)、或者(f)或(g)(a)使以下結(jié)構(gòu)式化合物與結(jié)構(gòu)式Ar1MX的化合物反應 其中R6為權(quán)利要求1的定義，只是不為氫，且Ar為以下結(jié)構(gòu)式(A)、(B)或(C)的基團 或 其中R1、R2和R1a為權(quán)利要求1的定義；結(jié)構(gòu)式Ar1MX中的Ar1為結(jié)構(gòu)式(A)或(B)的基團，前提條件是Ar和Ar1不都為結(jié)構(gòu)式(A)或(B)，獲得結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R4為OR6，R6為權(quán)利要求1的定義，只是不為氫，且R3為氫；(b)使以下結(jié)構(gòu)式化合物與結(jié)構(gòu)式R3L的烷化劑進行烷化反應 其中R6、Ar1和Ar的定義同上，前提條件是R6不為氫，而結(jié)構(gòu)式R3L中的L為離去基團，R3為權(quán)利要求1的定義，只是不為氫，獲得權(quán)利要求1定義的相應的結(jié)構(gòu)式I化合物；(c)水解以下結(jié)構(gòu)式的酯， 其中Ar、Ar1、R3和R6的定義同上，前提條件是R6不為氫，獲得相應的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R4為OR6而R6為氫；(d)使以下結(jié)構(gòu)式的活化酸化合物 其中Ar、Ar1和R3的定義同上，與一種以下結(jié)構(gòu)式的胺反應HNR5R6、 或(e)使以下結(jié)構(gòu)式化合物， 其中R6的定義同上，只是不為氫，在強堿存在下與以下結(jié)構(gòu)式的鹵化物反應，Ar1ArCHX其中Ar和Ar1的定義同前且X為鹵素，獲得相應的結(jié)構(gòu)式I化合物，其中R3為氫，或者(f)轉(zhuǎn)化權(quán)利要求1定義的具有反應取代基或位點的結(jié)構(gòu)式I化合物，獲得不同的結(jié)構(gòu)式I化合物；或(g)轉(zhuǎn)化結(jié)構(gòu)式I化合物為其藥物學上可接受的鹽。
12.一種方法，該方法包括以下步驟形成權(quán)利要求1或6的化合物或其藥物學上可接受的鹽的麻黃堿鹽、辛可尼丁鹽或奎尼丁鹽；然后用溶劑萃取所述麻黃堿鹽、辛可尼丁鹽或奎尼丁鹽，從而形成權(quán)利要求1或6化合物的大體上純的對映異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽，它們用于治療炎性疾病，特別是用于治療動脈粥樣硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、炎癥性腸病、關(guān)節(jié)炎、II型糖尿病以及自身免疫性疾病例如多發(fā)性硬化和類風濕性關(guān)節(jié)炎。
文檔編號C07D211/00GK1812790SQ200480018402
公開日2006年8月2日 申請日期2004年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月30日
發(fā)明者T·J·卡加諾, A·A·布拉扎爾, W·J·穆爾, C·Y·金 申請人:惠氏公司