專利名稱：甲基文拉法辛的醚的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及O-去甲基文拉法辛的醚，更具體地講，本發(fā)明涉及4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]-苯酚的O-α-酰氧基烷基醚、其制備方法及其藥物組合物和用途。
背景技術(shù)：
有許多專利和文獻(xiàn)描述了文拉法辛及其鹽和類似物的生物學(xué)活性。文拉法辛鹽酸鹽的片劑由Wyeth-Ayerst實(shí)驗(yàn)室以EFFEXOR的名稱上市銷售。
經(jīng)氫溴酸鹽的單晶X射線分析和反常色散技術(shù)證實(shí)，文拉法辛的(+)對(duì)映體的絕對(duì)構(gòu)型為S(Yardley等，J.Med.Chem.，1990，33，2899)。
美國(guó)專利號(hào)4,535,186(Husbands等)中公開(kāi)了并要求保護(hù)(R/S)-1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇及其代謝物1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-羥基苯基)乙基]環(huán)己醇和1-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)乙基]環(huán)己醇。美國(guó)專利號(hào)5,530,013(Husbands等)要求保護(hù)文拉法辛在誘導(dǎo)認(rèn)知力增強(qiáng)中的用途。美國(guó)專利號(hào)5,506,270(Upton等)要求保護(hù)文拉法辛用于在非抑郁性的婦女中治療下丘腦性經(jīng)閉的用途。
美國(guó)專利號(hào)5,788,986(Dodman)和5,554,383(Dodman)教導(dǎo)了并要求保護(hù)血清素重吸收抑制劑在改變狗的行為中的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式I的具有藥物活性的文拉法辛代謝物4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯酚(“O-去甲基文拉法辛”或“ODV”)的O-α-酰氧基烷基醚
其中手性中心(*)的構(gòu)型可以是R、S或RS(外消旋體)；R1選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基或基團(tuán)(a) R2選自H或C1-C6烷基；或者R1和R2可以連接在一起從而 形成式(b)的基團(tuán) R3選自H或C1-C6烷基；R4和R5彼此獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、鹵素、-NH2、-NO2或-N(CH3)2，或其可藥用鹽或水合物。
具體實(shí)施例方式
在本發(fā)明的一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是叔丁基、甲氧基或異苯并呋喃酮。
在本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，R2是C1-C3烷基，在本發(fā)明更優(yōu)選的優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2是甲基。
式I化合物的具體例子包括新戊酸{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯氧基}甲酯；丙酸1-{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯氧基}乙酯；和3-{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯氧基}-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
具體地講，本發(fā)明提供了式I的O-α-酰氧基烷基R-醚和式I的O-α-酰氧基烷基S-醚(二者均基本不含對(duì)方)化合物和/或其組合物。此外，本發(fā)明還提供了式I的4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]-苯酚的O-α-酰氧基烷基RS-醚。
本文中所用的“基本不含”是指化合物或組合物中所需異構(gòu)體的比例明顯大于其光學(xué)對(duì)映體。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，“基本不含”是指化合物或組合物由至少約90％的所需異構(gòu)體和約10％或更少的光學(xué)對(duì)映體組成。在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物或組合物由至少約95％的所需異構(gòu)體和約5％或更少的光學(xué)對(duì)映體組成。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物或組合物由至少約99％的所需異構(gòu)體和約1％或更少的光學(xué)對(duì)映體組成。優(yōu)選經(jīng)鑒定或分離的對(duì)映體可以顯示出完全鑒定的化合物的物理性質(zhì)，即均勻的熔點(diǎn)以及在旋光計(jì)中平面偏振光的均勻旋轉(zhuǎn)。更優(yōu)選對(duì)映體可以重結(jié)晶成分析純的。
本文中、例如在R1的定義中所用的C1-C6烷基包括在指定碳原子范圍內(nèi)的直鏈或支鏈的烷基基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、正丁基或叔丁基。
本文所用的鹵素是指氯、溴、碘和氟。
可藥用鹽是指從可藥用的酸、包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸，例如，但不僅限于，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等制備的鹽。
本發(fā)明的化合物很容易通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備，例如，按照Bodor等，J.Org.Chem.(48)5280-5284(1983)描述的方法制備。如需要，可將任何活潑的取代基或原子在反應(yīng)前進(jìn)行保護(hù)并在反應(yīng)后脫保護(hù)。
因此，本發(fā)明提供了制備本文中所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物的方法，該方法包括如下方法之一(i)將下式的R-、S-或(R/S)-4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯酚 或其鹽，與式(V)的化合物反應(yīng)R1-CO-CHR2-X (V)其中R1和R2如上所定義，條件是，連接在一起的R1和R2基團(tuán)上的活潑取代基例如-OH或-NH2取代基可以通過(guò)保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)，然后除去該保護(hù)基，X是離去基，例如鹵原子如氯、溴或更優(yōu)選的碘；或者(ii)將式(IV)化合物或其可藥用鹽或鹽的水合物進(jìn)行還原
其中手性中心(*)的構(gòu)型可以是R、S或RS(外消旋體)，R4和R5彼此獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、鹵素、-NH2、-NO2或-N(CH3)2，條件是R4和R5中至少有一個(gè)是-NO2，或生成式(IV)化合物或所述化合物的可藥用鹽或鹽的水合物，其中R4和R5如上所定義，條件是R4和R5中至少有一個(gè)是-NH2；或者(iii)將其中R1和R2如式(I)中所定義的對(duì)映體混合物形式的式(I)化合物進(jìn)行分離從而分離出特定的對(duì)映體形式；或者(iv)通過(guò)與酸加成將其中R1和R2如式(I)中所定義的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽或鹽的水合物。
關(guān)于上述方法(i)，按照反應(yīng)方案Ia和Ib將適宜的R-、S-或(R/S)-4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基-環(huán)己基)乙基]苯酚與適宜的O-α-酰氧基烷基鹵化物(例如新戊酰氧基甲基氯、3-溴-苯并[c]呋喃-2-酮、碘代新戊酸甲酯)(反應(yīng)方案Ia)或(酰氧基)芐基α-鹵化物(反應(yīng)方案Ib)在惰性溶劑(乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺)中、在堿金屬碳酸鹽(碳酸鈉或碳酸鉀)或過(guò)渡金屬碳酸鹽(碳酸銀)的存在下反應(yīng)。
反應(yīng)方案Ia
反應(yīng)方案Ib其中R1選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基或基團(tuán)(a) R2選自H或C1-C6烷基；或者R2和R3連接在一起形成式(b)的基團(tuán)；R3選自H或C1-C6烷基；R4和R5彼此獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、鹵素、-NH2、-NO2或單或二烷基氨基，其中的各烷基含有1至6個(gè)碳原子。
在本發(fā)明的某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，可以通過(guò)將適宜的R-、S-或(R/S)-4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯酚與適宜的O-α-酰氧基烷基碘化物在惰性溶劑(乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺)中、在堿金屬碳酸鹽例如碳酸鉀或過(guò)渡金屬碳酸鹽例如碳酸銀的存在下反應(yīng)來(lái)提高收率。特別優(yōu)選在碳酸銀的存在下、在約0-5℃的低溫下使用O-α-酰氧基烷基碘化物。
在略微改變的形式中，其中R1和R2連接在一起形成 并且R4和R5之一或二者均是NH2的式I化合物可以通過(guò)催化還原(例如用鈀催化劑)從其中R4或R5是NO2的相應(yīng)類似物制得。
外消旋的1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-羥基苯基)乙基]環(huán)己醇可以按照美國(guó)專利號(hào)4,535,186(Husbands等)的實(shí)施例26中描述的方法制備，該專利引入本文作為參考?？梢岳斫?，可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的常規(guī)拆分技術(shù)將對(duì)映體相互分離。
或者，這些R和S對(duì)映體可以通過(guò)將分離的文拉法辛對(duì)映體用三溴化硼或乙硫醇陰離子進(jìn)行O-去甲基化制得。
式I的O-α-酰氧基烷基醚及其可藥用鹽和水合物可用于本領(lǐng)域已知的文拉法辛及其鹽的生物學(xué)和藥理學(xué)活性。這些O-α-酰氧基烷基醚可用于治療或抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括抑郁(包括但不僅限于大抑郁、雙相性精神障礙和心境惡劣)、纖維肌痛、焦慮、恐慌癥、廣場(chǎng)恐怖癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、月經(jīng)前的煩燥不安(也稱為經(jīng)前期綜合征)、注意力缺乏障礙(有或沒(méi)有多動(dòng)癥)、強(qiáng)迫癥(包括拔毛發(fā)癖)、社交焦慮癥、廣泛焦慮癥、孤獨(dú)癥、精神分裂癥、肥胖、神經(jīng)性食欲缺乏、神經(jīng)性食欲過(guò)盛、Gilles de la Tourette綜合征、血管舒縮性潮紅、可卡因和酒精成癮、性功能障礙(包括早泄)、邊緣人格病、慢性疲勞綜合征、尿失禁、疼痛(包括但不僅限于偏頭痛、慢性背部疼痛、幻肢疼痛、中樞疼痛、神經(jīng)病性疼痛例如糖尿病性神經(jīng)病和帶狀皰疹后神經(jīng)病)、雷諾氏綜合征等。這些化合物還可用于誘導(dǎo)認(rèn)知力的提高以及用于停止吸煙和使用其它煙草。
本發(fā)明還包括在哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人中治療、預(yù)防、抑制或減輕以上所列疾病的方法，該方法包括，向需要所述治療的哺乳動(dòng)物提供藥物有效量的本發(fā)明化合物。
本文中關(guān)于提供本發(fā)明的化合物或物質(zhì)時(shí)所用的“提供”是指直接施用所述化合物或物質(zhì)或者施用可以在體內(nèi)形成等量化合物或物質(zhì)的前藥、衍生物或類似物。
藥物有效劑量包括可以對(duì)所述疾病提供緩解或預(yù)防作用的劑量。本發(fā)明的化合物可以以本領(lǐng)域已知的用于文拉法辛鹽酸鹽的劑量和藥物制劑(例如已知的由Wyeth-Ayerst實(shí)驗(yàn)室以Effexor商標(biāo)名上市銷售文拉法辛鹽酸鹽產(chǎn)品的劑量)提供。應(yīng)當(dāng)理解，起始劑量、在此基礎(chǔ)上增加的劑量以及最終的每日給藥量應(yīng)由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員根據(jù)各用藥者的需要和病癥來(lái)確定。例如，對(duì)于成年人的每日劑量可以從約75mg至約450mg/天，優(yōu)選約75至約225mg/天?？梢允┯?5mg/天的起始劑量，并按照醫(yī)學(xué)專業(yè)人員所確定的逐漸增加劑量。
本發(fā)明還包括含有藥物有效量的本發(fā)明化合物和一種或多種可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。優(yōu)選的給藥方法包括將本發(fā)明的化合物用于公開(kāi)的PCT申請(qǐng)WO99/22724(Sherman等)中所描述的緩釋制劑中，該專利申請(qǐng)引入本文作為參考。
通過(guò)以下具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限制。
實(shí)施例1新戊酸{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯氧基}甲酯 將4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯酚(1g，3.79mmol)、新戊酸氯甲酯(0.75g，5mmol)、無(wú)水K2CO3(0.7g，5mmol)和KI(75mg，0.5mmol)在乙腈(50mL)中攪拌并回流過(guò)夜。蒸除溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將乙酸乙酯層干燥(MgSO4)然后蒸發(fā)得到作為次要成分的標(biāo)題化合物。IR(KBr)1758cm-1。MS(+)FAB[M+H]+378.3 C22H35NO4的計(jì)算值377。
實(shí)施例2新戊酸{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯氧基}甲酯 0℃下，用4小時(shí)的時(shí)間向ODV(2.0g，7.6mmol)和碳酸銀(8.4g，30.4mmol)的乙腈(60mL)溶液中滴加新戊酸碘代甲酯(按照Bodor等，J.Org.Chem.1983，48，5280-5284中的描述制備)(3.4g，14.0mmol)的乙腈(100mL)溶液。將反應(yīng)混合物用硅藻土(CELITE，Celite Corporation，Lompoc，CA)過(guò)濾，然后吸附在活性硅酸鎂(60-100目)(FLORISIL，U.S.Silica Company)上并通過(guò)柱色譜(FLORISIL，乙酸乙酯∶乙腈9∶1)純化得到黃色半固體狀的標(biāo)題化合物(0.87g，45％，以68％的轉(zhuǎn)化率計(jì)算)1H NMR(CD3CN)δ0.78-1.0(m，2H)，1.19(s，9H)，1.15-1.35(m，4H)，1.4-1.7(m，4H)，2.2(s，6H)，2.25(dd，J＝11.2，4.5Hz，1H)，2.94(dd，J＝11.2，4.5Hz，1H)，3.22(t，J＝11.2Hz，1H)，5.7(s，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)；13C-NMR(CD3CN)δ22.22，22.44，26.91，27.10(t)，32.83，38.78(t)，39.55(s)，45.71(q)，52.58，61.74，74.45(d)，86.78(t)，116.54，131.48(d)，136.68，156.44，178.05(s)；MS(ESI)m/z 378(M+H)+；進(jìn)一步以馬來(lái)酸鹽的形式進(jìn)行鑒定。分析(C26H39NO8-0.25H2O)計(jì)算值C62.69，H7.99，N2.81，實(shí)測(cè)值C62.68，H7.68，N2.65。
將硅藻土濾餅加入鹽水中并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶劑得到0.65g(33％)回收的ODV。
實(shí)施例3新戊酸4-[(1R)-2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯酯 0℃下，向ODV(3.0g，11.4mmol)和碳酸銀(12.6g，45.6mmol)的乙腈(300mL)溶液中于16小時(shí)內(nèi)分8等份加入新戊酸碘代甲酯(按照Bodor等，J.Org.Chem.1983，48，5280-5284中的描述制備)(6.9g，28.5mmol)的乙腈(40mL)溶液。將反應(yīng)混合物用硅藻土(CELITE，Celite Corporation，Lompoc，CA)過(guò)濾，然后吸附在活性硅酸鎂(60-100目)(FLORISIL，U.S.Silica Company)上并通過(guò)柱色譜(FLORISIL，乙酸乙酯∶乙腈9∶1)純化得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(1.15g，39％，以60％的轉(zhuǎn)化率計(jì)算)1H NMR(CD3CN)δ0.78-1.0(m，2H)，1.19(s，9H)，1.15-1.35(m，4H)，1.4-1.7(m，4H)，2.2(s，6H)，2.25(dd，J＝11.2，4.5Hz，1H)，2.94(dd，J＝11.2，4.5Hz，1H)，3.22(t，J＝11.2Hz，1H)，5.7(s，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)；13C-NMR(CD3CN)δ22.22，22.44，26.91，27.10(t)，32.83，38.78(t)，39.55(s)，45.71(q)，52.58，61.74，74.45(d)，86.78(t)，116.54，131.48(d)，136.68，156.44，178.05(s)；[α]20D-5.95°(c1.00，MeOH)；MS(ESI)m/z378(M+H)+。
將硅藻土濾餅加入鹽水中并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶劑得到1.2g(40％)回收的ODV。
實(shí)施例4新戊酸4-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯酯 0℃下，向ODV(4.0g，15.2mmol)和碳酸銀(16.8g，60.8mmol)的乙腈(400mL)溶液中于9小時(shí)內(nèi)加入新戊酸碘代甲酯(按照Bodor等，J.Org.Chem.1983，48，5280-5284中的描述制備)(8.3g，34.3mmol)的乙腈(150mL)溶液。將反應(yīng)混合物用硅藻土(CELITE，Celite Corporation，Lompoc，CA)過(guò)濾，然后吸附在活性硅酸鎂(60-100目)(FLORISIL，U.S.Silica Company)上并通過(guò)柱色譜(FLORISIL，乙酸乙酯∶乙腈9∶1)純化得到澄清的粘稠油狀標(biāo)題化合物(1.58g，48％，以57％的轉(zhuǎn)化率計(jì)算)1H NMR(CD3CN)δ0.78-1.0(m，2H)，1.19(s，9H)，1.15-1.35(m，4H)，1.4-1.7(m，4H)，2.2(s，6H)，2.25(dd，J＝11.2，4.5Hz，1H)，2.94(dd，J＝11.2，4.5Hz，1H)，3.22(t，J＝11.2Hz，1H)，5.7(s，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)；13C-NMR(CD3CN)δ22.22，22.44，26.91，27.10(t)，32.83，38.78(t)，39.55(s)，45.71(q)，52.58，61.74，74.45(d)，86.78(t)，116.54，131.48(d)，136.68，156.44，178.05(s)；[α]20D+7.23°(c1.00，MeOH)；MS(ESI)m/z378(M+H)+。
將硅藻土濾餅加入鹽水中并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶劑得到1.7g(43％)回收的ODV。
實(shí)施例5新戊酸{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯氧基}甲酯馬來(lái)酸鹽 向按照實(shí)施例1中的描述制備的新戊酸{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯氧基}-甲酯(0.032g，0.085mmol)的THF(1.0mL)溶液中于室溫下加入馬來(lái)酸(0.007g，0.06mmol)的THF(1.0mL)溶液。將混合物升溫并用己烷稀釋。將溶液冷卻，濾出形成的結(jié)晶得到白色固體狀的所需馬來(lái)酸鹽mp 112-113℃，1H NMR(DMSO-d6)δ0.9-1.6(m，10H)，1.13(s，9H)，2.7(br.s，6H)，2.97(m，1H)，3.55(m，2H)，4.59(br.s，1H)，5.78(s，2H)，6.02(s，2H)，7.03(d，J＝8.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，1H)，8.4(br.s，1H)；MS(ESI)m/z 378(M+H)+；(C26H39NO8-0.25H2O)計(jì)算值C62.69，H7.99，N2.81，實(shí)測(cè)值C62.68，H7.68，N2.65。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用 其中手性中心(*)的構(gòu)型是R、S或RS外消旋體；R1選自C1-C6烷基；R2選自H或C1-C6烷基。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中R2是C1-C6烷基。
3.權(quán)利要求1的應(yīng)用，所述化合物是新戊酸{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯氧基}甲酯或其可藥用鹽或水合物。
4.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自如下的一種或多種抑郁；廣泛焦慮癥；恐慌癥；創(chuàng)傷后精神緊張性障礙；注意力缺乏障礙，伴有或不伴有多動(dòng)癥；焦慮；精神分裂癥；可卡因成癮；酒精成癮；月經(jīng)前的煩燥不安和孤獨(dú)癥。
5.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是神經(jīng)性食欲缺乏、神經(jīng)性食欲過(guò)盛、血管舒縮性潮紅和慢性疲勞綜合征。
6.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是尿失禁。
7.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是疼痛。
8.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是性功能障礙。
9.式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物在制備用于提高哺乳動(dòng)物認(rèn)知力的藥物中的應(yīng)用 其中手性中心(*)的構(gòu)型是R、S或RS外消旋體；R1選自C1-C6烷基；R2選自H或C1-C6烷基。
10.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中R2是C1-C6烷基。
11.權(quán)利要求9的應(yīng)用，所述化合物是新戊酸{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯氧基}甲酯或其可藥用鹽或水合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)所示的文拉法辛代謝物4－[2－(二甲基氨基)－1－(1－羥基環(huán)己基)乙基]苯酚的O－α－酰氧基烷基醚或其可藥用鹽或水合物、其R、S或RS形式；其中，手性中心(*)的構(gòu)型可以是R、S或RS(外消旋體)；R
文檔編號(hào)C07D307/00GK1636559SQ20041008824
公開(kāi)日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2000年11月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月24日
發(fā)明者J·P·亞德利, M·A·-M·阿布-加比亞, J·W·烏爾里希 申請(qǐng)人:惠氏公司