專利名稱：二氟烷基芳香族化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3，4-二氟-2-烷基芳香族化合物和2，4-二氟-3-烷基芳香族化合物、它們的制備方法以及它們用于制備活性成分的用途。
背景技術(shù)：
2，3，4-三取代的芳香族化合物尤其是那些以氟或氟化基團為取代基的化合物是藥物尤其是活性的止痛劑和抗菌劑、及植物保護劑尤其是除草劑和殺真菌劑活性成分的重要結(jié)構(gòu)單元(也參見EP-A 864 559，EP-A 609 798，WO95/31446，EP-A 625 505，DE-A 36 157 67和WO98/46608)。
因此，期望提供2，3，4-三取代的芳香族化合物，該芳香族化合物使整個活性成分分子的親油性及其效力增加并可被特別廣泛地用作合成的結(jié)構(gòu)單元。
此外，也期望提供一種以易于得到的反應(yīng)物為起始原料獲得高產(chǎn)率的2，3，4-三取代的芳香族化合物的方法。
例如，WO99/14214和WO99/35117公開了2，4-二氟-3-甲基苯甲酸。其制備過程包括首先2，4-二氟溴苯與強堿和甲基化試劑反應(yīng)產(chǎn)生2，6-二氟-3-溴甲苯，也可轉(zhuǎn)化成有機金屬試劑隨后用二氧化碳處理。
根據(jù)DE-A 36 157 67，用溴和氫氧化鈉溶液氧化2，4-二氟-3-甲基乙酰苯而獲得2，4-二氟-3-甲基苯甲酸。
例如EP-A 609 798，WO95/31446和EP-A 625 505公開了3，4-二氟-2-甲基苯甲酸的制備，它是通過將3，4-二氟苯甲酸鋰化(dilithiating)隨后與碘代甲烷反應(yīng)來實現(xiàn)的。
上述方法的弊端在于這樣的事實反復(fù)使用工業(yè)規(guī)模的有機金屬試劑對于安全至關(guān)重要且總體上成本高，和上面提到的方法對于每一種產(chǎn)品都是不同的。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了式(I)化合物
其中，Het為氨基或羥基且一個R1基為氟而另一個R1基為C1-C4烷基。
優(yōu)選的式(I)化合物為2，3-二氟-4-甲基苯甲醇、2，4-二氟-3-甲基苯甲醇、2，3-二氟-4-甲基苯甲胺和2，4-二氟-3-甲基苯甲胺。
優(yōu)選這樣一種方法制備式(I)化合物，●在步驟A)中，在溴和催化劑存在的條件下將式(II)化合物 轉(zhuǎn)化為式(III)化合物 和，在Het為氨基時，式(III)化合物，●在步驟B1中，先與氰化物反應(yīng)生成式(IV)化合物
隨后，●在步驟B2中，被還原轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(I)化合物，或，在Het為羥基的情況下，●在步驟B3中，式(III)化合物通過轉(zhuǎn)化而被轉(zhuǎn)化成有機鎂化合物，該有機鎂化合物與二氧化碳反應(yīng)，隨后用酸處理生成式(V)化合物 該式(V)化合物，●在步驟B4中，用鹵化試劑轉(zhuǎn)化成式(VI)化合物 其中，Hal為氯或溴，●在步驟B5中，式(VI)化合物被還原轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(I)化合物。
步驟B3至B5也可以替換為，●在步驟B6中，式(III)化合物轉(zhuǎn)化成有機鎂化合物，該有機鎂化合物與N，N-取代的甲酰胺反應(yīng)并隨后用酸處理生成式(VII)化合物， 然后，●在步驟B7中，式(VII)化合物被還原轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(I)化合物。
在本發(fā)明的上下文中，上述及下文中列舉的一般限定或在優(yōu)選的范圍(即特定的范圍和優(yōu)選的范圍)內(nèi)限定的所有基團的定義、參數(shù)及示例可以按需要組合。
在每種情況下C1-C4烷基獨立地為直鏈的、環(huán)狀的、支鏈的或非支鏈的烷基，優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。
本發(fā)明也包括一些必要的中間體除3-溴-2，6-二氟甲苯外的式(III)化合物。
式(IV)化合物。
除2，4-二氟-3-甲基苯甲酸和3，4-二氟-2-甲基苯甲酸外的式(V)化合物。
除2，4-二氟-3-甲基苯甲酰氯外的式(VI)化合物。
式(VII)化合物。
優(yōu)選的式(III)化合物為2-溴-5，6-二氟甲苯。
優(yōu)選的式(IV)化合物為3，4-二氟-2-甲基芐腈和2，4-二氟-3-甲基芐腈。
優(yōu)選的式(VI)化合物為3，4-二氟-2-甲基苯甲酰氯。
優(yōu)選的式(VII)化合物為3，4-二氟-2-甲基苯甲醛和2，4-二氟-3-甲基苯甲醛。
在步驟A)中的溴化反應(yīng)是在催化劑的存在下用溴進行的，所用的催化劑優(yōu)選鐵和硫化鐵。例如，該反應(yīng)可在-10至50℃優(yōu)選0至30℃的溫度范圍內(nèi)進行。
在步驟B1中與氰化物的反應(yīng)優(yōu)選在這樣一種方式進行式(III)化合物與金屬氰化物(優(yōu)選堿金屬和/或銅的氰化物)在在質(zhì)子惰性的極性溶劑中，例如，在50至200℃優(yōu)選130至170℃的溫度下反應(yīng)。
例如，質(zhì)子惰性的極性溶劑為腈類如乙腈、丙腈或芐腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基咪唑啉-2-酮，亞砜如二甲基亞砜，砜如環(huán)丁砜或上述溶劑的混合物。
在步驟B2中的還原反應(yīng)優(yōu)選為式(IV)化合物與復(fù)合的鋁-氫化合物在惰性溶劑中于反應(yīng)溫度例如-30至70℃優(yōu)選0至30℃下反應(yīng)來進行。
例如，復(fù)合的鋁-氫化合物為式(VIII)化合物Met[AlHqR2(4-q)]p(VIII)其中，Met為一價或二價的金屬，優(yōu)選為鋅、鋰、鈉或鉀，且R2為C1-C8烷基且q為1、2、3或4，優(yōu)選4或1和p為Met的價數(shù)。
尤其優(yōu)選氫化鋰鋁。
例如，惰性溶劑為芳族或脂族烴如甲苯、二甲苯、各種石油醚、己烷、環(huán)己烷和醚如乙醚、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、二噁烷、四氫呋喃或乙二醇二甲基醚或乙二醇二乙基醚或這些有機溶劑的混合物。
另一種可能的選擇是在質(zhì)子溶劑混合物中的催化氫化，在這種情況下合適的催化劑尤其是含鈀、銠、銥或鉑的催化劑，優(yōu)選鉑。特別優(yōu)選的催化劑為附在碳上重量含量為0.1-20％的鈀。
例如，質(zhì)子溶劑為醇如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇、乙二醇單甲基醚、乙二醇單乙醚、二乙二醇單甲基醚、二乙二醇單乙基醚或它們的混合物。
在步驟B3中的反應(yīng)優(yōu)選為式(III)化合物與鎂或格利雅試劑(Grignard reagents)例如異丙基溴化鎂在上述惰性溶劑中于-20至70℃優(yōu)選0至30℃的溫度下反應(yīng)。
隨后與二氧化碳的反應(yīng)可通過通入氣體的二氧化碳或通過與固體的二氧化碳反應(yīng)來實現(xiàn)。例如，隨后的酸化處理可用本身已知的方式通過用酸的水溶液酸化和用有機溶劑萃取來實現(xiàn)。
在步驟B6中的反應(yīng)可以相似的方式進行。在這種情況下優(yōu)選的N，N-取代的甲酰胺為N，N-二甲基甲酰胺。
可通過苯甲酸與氯化試劑(例如亞硫酰氯)在非極性的非質(zhì)子傳遞溶劑(例如二氯甲烷)和催化量的二甲基甲酰胺中在10-50℃優(yōu)選20-25℃溫度下反應(yīng)制備相應(yīng)的苯甲酰氯。
在步驟B4中轉(zhuǎn)化為式(VI)化合物的反應(yīng)可優(yōu)選通過式(V)化合物與亞硫酰氯、亞硫酰溴、三氯氧磷、磷酰氯或光氣反應(yīng)來實現(xiàn)。
在步驟B5中的還原反應(yīng)優(yōu)選地可通過式(VI)化合物與復(fù)合的元素氫化合物在上述定義的惰性的溶劑中在反應(yīng)溫度例如，-30至70℃，優(yōu)選0至30℃下反應(yīng)來進行。
例如，復(fù)合的元素氫化合物為式(IX)化合物Met[EHqR3(4-q)]p(IX)其中，Met為一價或二價的金屬，優(yōu)選鋅、鋰、鈉或鉀，且E為鋁或硼，R3為C1-C8的烷基且q為1、2、3或4，優(yōu)選為4或1且p為Met的價數(shù)。
尤其優(yōu)選硼氫化鈉。
在步驟B7中的還原反應(yīng)能以相似的方式進行。
以本發(fā)明的方式可獲得高產(chǎn)率的式(I)化合物。
本發(fā)明的式(I)化合物尤其適合于藥物、特別是活性止痛劑和抗菌劑及植物保護劑尤其是除草劑和殺真菌劑的活性成分的結(jié)構(gòu)單元、或它們的中間體。
具體實施例方式
實施例實施例12-溴-5，6-二氟甲苯的制備先加入300g(2.34mol)2，3二氟甲苯和7.9g(141mmol)鐵，在4小時內(nèi)緩慢滴加374g(2.34mol)溴，在滴加過程中通過冷卻將溫度保持在30℃以下。將混合物在室溫下攪拌過夜(8小時)。用300ml水和300ml甲基叔丁基醚稀釋反應(yīng)的混合物。待相分離后水相用甲基叔丁基醚充分萃取。將合并的有機相用硫代硫酸鈉溶液和水洗滌、干燥并濃縮。通過維格羅分餾柱(Vigreux column)蒸餾得到293g無色的液體；在57mbar下b.p.為68-70℃。
實施例23，4-二氟-2-甲基苯甲酸的制備在氮氣的環(huán)境中和在冷卻的條件下將26.2g(255mmol)2M的2-丙基氯化鎂的THF溶液滴加到35g(170mmol)的實施例1的2-溴-5，6-二氟甲苯(溶解在80mlTHF中)的溶液中。滴加完畢將上述混合物在室溫下攪拌15小時。然后緩慢通入二氧化碳5小時以上并將上述混合物繼續(xù)攪拌1小時。為進行后處理，緩慢滴加水并用濃鹽酸將溶液酸化至pH1。水相用甲基叔丁基醚和乙酸乙酯反復(fù)萃取。合并的有機相用飽和的氯化鈉溶液洗滌、以硫酸鎂干燥并濃縮。將所得的固體殘留物在二氯甲烷中重結(jié)晶。
得到21g無色固體，m.p.135℃。
實施例33，4-二氟-2-甲基苯甲酰氯的制備先在氮氣的環(huán)境中將32.0g(185mmol)實施例2的3，4-二氟-2-甲基苯甲酸加入350ml的二氯甲烷中，并在5分鐘內(nèi)滴加36.8g(309mmol)亞硫酰氯。將該混合物加熱回流27小時，然后蒸出亞硫酰氯和二氯甲烷。蒸鎦所得的剩余物得到30g無色液體。在2.2mbar的壓力下b.p.為35℃。
實施例43，4-二氟-2-甲基芐腈的制備先在氮氣的環(huán)境中將54g(261mmol)實施例1的2-溴-5，6-二氟甲苯、28g(313mmol)的氰化銅和9.9g(52mmol)碘化銅加入600ml的二甲基甲酰胺中。將該混合物加熱回流16小時。將所形成的固體濾去并用少量的甲基叔丁基醚反復(fù)洗滌。濾液與400ml水混合并移去有機相。將水相用甲基叔丁基醚萃取4次，每次約200ml甲基叔丁基醚。將合并的有機相用水洗滌、以硫酸鎂干燥并濃縮。得到35.5g黃色的固體；m.p.為37-38.5℃。
實施例53，4-二氟-2-甲基苯甲醛的制備先在氮氣的環(huán)境中將1.3g(53mmol)鎂加入65ml四氫呋喃中，用磁力攪拌器緩慢攪拌過夜。關(guān)閉攪拌器，將碘晶體加入到該溶液中。然后以獲得連續(xù)溫和回流的速率滴加10g(48mmol)實施例2的2-溴-5，6-二氟甲苯。滴加完畢，繼續(xù)攪拌直到獲得清澈的溶液(約2小時)。然后在室溫下100分鐘內(nèi)滴加7.1g(97mmol)二甲基甲酰胺(溶解在35ml的四氫呋喃中)。將該反應(yīng)混合物加熱回流4小時，然后傾入到冰水上水解。濾去剩下的鎂屑。將混懸液用濃鹽酸酸化(pH1)。水相用乙酸乙酯萃取3次，每次50ml乙酸乙酯。合并的有機相用100ml飽和氯化鈉溶液洗滌、干燥并濃縮。
得到13g無色油；b.p.40℃(0.9mbar)。
實施例63，4-二氟-2-甲基苯甲胺的制備先在氮氣的環(huán)境中將33g(213mmol)實施例5的3，4-二氟-2-甲基芐腈溶解在300ml的四氫呋喃中。將8.1g(213mmol)的氫化鋰鋁分批加入到上述溶液中，隨后在室溫下將該混合物攪拌6小時。通過小心地加入水將過剩的氫化鋰鋁水解并濾去產(chǎn)生的沉淀。將所得的濾液用水洗滌并用甲基叔丁基醚萃取合并的水相。將合并的有機相用飽和的氯化鈉溶液洗滌、以硫酸鎂干燥并濃縮。
經(jīng)蒸鎦得到17g深紅色的樹脂；b.p.65-70℃(在2.3-1.8mbar的壓力下)實施例73，4-二氟-2-甲基苯甲醇的制備先在氮氣的環(huán)境中將12.6g(66mmol)實施例3的3，4-二氟-2-甲基苯甲酰氯加入到40ml二甲基甲酰胺與40ml四氫呋喃的混合物中。分批加入5g(132mmol)硼氫化鈉，隨后將該混合物在室溫下攪拌2小時。在冰冷卻下用100ml冰水冷卻的條件下混合該反應(yīng)混合物，并用二氯甲烷萃取三次，每次70ml。合并的有機相用硫酸鎂干燥并濃縮。經(jīng)蒸鎦得到9g無色液體；b.p.27℃(在1.4mbar的壓力下)。
實施例83-溴-2，6-二氟甲苯的制備先加入300g(2.34mol)2，6-二氟甲苯和7.9g(141mmol)鐵，并在4小時內(nèi)緩慢滴加374g(2.34mol)溴，在該過程中通過冷卻將溫度保持在30℃?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜(8小時)。用300ml水和300ml二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物。待相分離后將水相用二氯甲烷充分萃取。合并的有機相用硫代硫酸鈉溶液和水洗滌、干燥并濃縮。經(jīng)蒸鎦得到450g無色液體；b.p.＝65℃(在15mbar的壓力下)。
實施例92，4-二氟-3-甲基苯甲酸的制備先在氮氣的環(huán)境中將13g(534mmol)鎂加入到600ml四氫呋喃中并用磁力攪拌器緩慢攪拌過夜。關(guān)閉攪拌器，先加入碘晶體，然后滴加約10g實施例8的3-溴-2，6-二氟甲苯直到反應(yīng)開始。隨后在65分鐘內(nèi)以獲得連續(xù)溫和回流的方式(內(nèi)熱)滴加剩下的90g3-溴-2，6-二氟甲苯(總共483mmol)，邊滴加邊攪拌。滴加完畢，攪拌直到獲得清澈的溶液。隨后通入二氧化碳約35分鐘直到不再觀察到放熱。小心地滴加500ml水。濾去剩余的鎂屑并用約250ml濃鹽酸酸化濾液(pH1)。抽濾濾出沉淀出的固體物并減壓干燥。以乙醇重結(jié)晶得到38g無色固體；m.p.168-170℃。
實施例102，4-二氟-3-甲基苯甲酰氯的制備先在氮氣的環(huán)境中將25.0g(145mmol)實施例9的2，4-二氟-3-甲基苯甲酸和2.1g(29mmol)二甲基甲酰胺加入到300ml的二氯甲烷中，在5分鐘內(nèi)滴加26g(217mmol)亞硫酰氯。將該混合物加熱回流70小時，然后蒸干亞硫酰氯和二甲基甲烷。得到22g無色固體。
實施例112，4-二氟-3-甲基芐腈的制備先在氮氣的環(huán)境中將100g(483mmol)3-溴-2，6-二氟甲苯、52g(580mmol)的氰化銅和9.2g(48mmol)碘化銅加入700ml的二甲基甲酰胺中。將該混合物加熱回流18小時。將所得的固體濾去并用少量的甲基叔丁基醚反復(fù)洗滌。濾液與400ml水混合并移去有機相。這樣又產(chǎn)生沉淀，抽濾濾去沉淀。水相用甲基叔丁基醚萃取4次，每次約200ml。將合并的有機相用氯化鈉溶液洗滌、以硫酸鎂干燥并濃縮。蒸鎦并用乙醇重結(jié)晶后得到49g無色晶體；m.p.40-44℃。
實施例122，4-二氟-3-甲基苯甲醛的制備先在氮氣的環(huán)境中將1.3g(53mmol)鎂加入20ml四氫呋喃中，用磁力攪拌器緩慢攪拌過夜。關(guān)閉攪拌器，將碘晶體加入到上述溶液中。然后以獲得連續(xù)溫和回流(內(nèi)熱)的速率滴加10g(48mmol)實施例8的3-溴-2，4-二氟甲苯(溶解在15ml四氫呋喃中)。滴加完畢，繼續(xù)攪拌直到獲得清澈的溶液(約2小時)。然后在室溫下100分鐘內(nèi)滴加7.1g(97mmol)二甲基甲酰胺(溶解在35ml的四氫呋喃中)。將該反應(yīng)混合物加熱回流4小時，然后傾入到冰水上水解。濾去剩余的鎂屑。將所得的混懸液用濃鹽酸酸化(pH1)。水相用乙酸乙酯萃取3次，每次50ml。合并的有機相用100ml飽和的氯化鈉溶液洗滌、干燥并濃縮。
這樣得到的粗產(chǎn)品含12％期望的目標產(chǎn)品和較高分子量的成分。
實施例132，4-二氟-3-甲基苯甲胺的制備先在氮氣的環(huán)境中將8.8g(58mmol)實施例11的2，4-二氟-3-甲基芐腈溶解在70ml的四氫呋喃中。將4.4g(116mmol)的氫化鋰鋁分批加入到上述溶液中，隨后在室溫下將該混合物攪拌10小時。通過小心地加入150ml水將過剩的氫化鋰鋁水解并濾去產(chǎn)生的沉淀。將所得的濾液用水洗滌并用甲基叔丁基醚萃取合并的有機相。該合并的有機相用飽和的氯化鈉溶液洗滌、以硫酸鎂干燥并濃縮。
得到8.2g無色液體，經(jīng)GC-MS分析含76％的目標產(chǎn)品。
實施例142，4-二氟-3-甲基苯甲醇的制備先在氮氣的環(huán)境中將11g(58mmol)實施例10的2，4-二氟-3-甲基苯甲酰氯加入到80ml二甲基甲酰胺與80ml四氫呋喃的混合物中。分批加入4.4g(115mmol)硼氫化鈉，隨后將該混合物在室溫下攪拌18小時。在用200ml冰水進行的冰冷卻的條件下混合該反應(yīng)混合物，并用二氯甲烷萃取三次，每次100ml。合并的有機相用硫酸鎂干燥并濃縮。
得到8.5g無色液體；經(jīng)GC-MS分析含80％的目標產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中，Het為氨基或羥基且一個R1基為氟而另一個R1基為C1-C4烷基。
2.2，3-二氟-4-甲基苯甲醇、2，4-二氟-3-甲基苯甲醇、2，3-二氟-4-甲基苯甲胺和2，4-二氟-3-甲基苯甲胺。
3.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于●步驟A)中，式(II)化合物 在溴和催化劑存在下轉(zhuǎn)化為式(III)化合物 和，在Het為氨基的情況下，式(III)化合物●在步驟B1中首先與氰化物反應(yīng)生成式(IV)化合物， 接著，●在步驟B2中，通過還原轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)化合物，或，在Het為羥基的情況下，●在步驟B3中，式(III)化合物通過轉(zhuǎn)化而轉(zhuǎn)化為有機鎂化合物，該有機鎂化合物與二氧化碳反應(yīng)并隨后用酸處理生成式(V)化合物， 和將式(V)化合物，●在步驟B4中，使用鹵化試劑轉(zhuǎn)化為式(VI)化合物， 其中，Hal為氯或溴，●和，在步驟B5中，將式(VI)化合物被還原轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)化合物。
4.權(quán)利要求3的方法，其特征在于步驟B3至B5可替換為●在步驟B6中，式(III)化合物轉(zhuǎn)化為有機鎂化合物，該有機鎂化合物與N，N-取代的甲酰胺反應(yīng)并隨后用酸處理生成式(VII)化合物， 然后，●在步驟B7中，式(VII)化合物被還原轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)化合物。
5.按照權(quán)利要求3的式(III)化合物，不包括3-溴-2，6-二氟甲苯。
6.按照權(quán)利要求3的式(IV)化合物。
7.按照權(quán)利要求3的式(V)化合物，不包括2，4-二氟-3-甲基苯甲酸和3，4-二氟-2-甲基苯甲酸。
8.按照權(quán)利要求3的式(VI)化合物，不包括2，4-二氟-3-甲基苯甲酰氯。
9.權(quán)利要求1、2和5至8的化合物或按權(quán)利要求3和4之一的方法制得的那些化合物在用于制備藥物活性成分和植物保護劑或它們的中間體的方法中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及3，4－二氟－2－烷基芳香族化合物和2，4－二氟－3－烷基芳香族化合物，它們的制備方法以及用于制備活性成分的用途。
文檔編號C07C51/15GK1616384SQ20041007855
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月9日
發(fā)明者P·希爾格爾斯, A·馬霍爾德 申請人:拜爾化學(xué)品股份公司