專利名稱：由大黃提取物制備二乙酰大黃酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由大黃提取物制備二乙酰大黃酸的方法。
背景技術(shù)：
雙醋瑞因于1994年由法國(guó)尼格瑪公司(Laboratoires.Negma)上市，其商品名為“安必丁”(artodar)，隨后意大利圣馬蒂諾斯科馬羅奧.辛特克股份公司，德國(guó)科隆馬道斯有限公司，美國(guó)欣凱公司(Cinkate)等先后投產(chǎn)上市。但國(guó)內(nèi)至今尚無廠家生產(chǎn)此產(chǎn)品，使用的“安必丁”均為進(jìn)口產(chǎn)品。
二乙酰大黃酸由于各國(guó)的資源不同，它的合成起始原料也不盡相同。國(guó)際上生產(chǎn)該產(chǎn)品最初是以番瀉葉為起始原料，例如聯(lián)幫德國(guó)專利CN1088907A、CN1088571A，經(jīng)提取番瀉甙后，再經(jīng)水解、氧化，乙?；谩W美一些國(guó)家改用南非的蘆薈為起始原料來生產(chǎn)此產(chǎn)品，他們是在蘆薈中提取蘆薈甙后，經(jīng)氧化水解而得到二乙酰大黃酸，這個(gè)工藝路線主要問題是成品中殘留的蘆薈大黃素較難控制，很容易超標(biāo)。另外，也有人試圖進(jìn)行人工化學(xué)合成，但由于路線長(zhǎng)，成本過高而未能實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。大黃是我國(guó)經(jīng)常使用的一種來源廣泛的中藥材，采用大黃作為二乙酰大黃酸的起始原料，有利于我國(guó)現(xiàn)有資源的開發(fā)利用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供由大黃提取物制備二乙酰大黃酸的方法，充分利用我國(guó)豐富的大黃為起始原料來生產(chǎn)二乙酰大黃酸。由于大黃中含有大量的蒽醌類物質(zhì)，尤其掌葉大黃、藥用大黃等植物的根莖中，所含有的蒽醌化合物中主要以大黃酸、大黃酚及其甙類為主要形式存在。由大黃提取出的這些蒽醌類物質(zhì)在分離出大黃素和大黃素甲醚后，剩余的大黃酸大黃酚及蘆薈大黃素混合物可以作為二乙酰大黃酸的生產(chǎn)原料。
本發(fā)明的技術(shù)解決方案是由大黃提取物制備二乙酰大黃酸，其牲征在于以大黃提取的大黃蒽醌類化合物即大黃酸、大黃酚、蘆薈大黃素的混合物為原料，經(jīng)過乙?；?、氧化、除鉻、胺化、轉(zhuǎn)化、酸化、重結(jié)晶、干燥工藝步驟制備二乙酸大黃酸。
工藝步驟如下乙?；^程使用醋酐作為乙酰化劑，無水醋酸鉀、無水醋酸鈉、吡啶或甲基吡啶作為催化劑，原料與醋酐的重量比為1∶10～20，乙?；磻?yīng)溫度為50～100℃，時(shí)間為1.0h～2.0h，催化劑用量為原料的0.3～1.8倍。
氧化過程使用三氧化鉻醋酸溶液作為氧化劑，三氧化鉻與原料的重量比為1∶0.7～1.2，氧化反應(yīng)溫度50～70℃，時(shí)間為3h～4h。
除鉻過程使用乙二胺四乙酸二鈉作為絡(luò)合劑，乙二胺四乙酸二鈉與三氧化鉻的摩爾比1∶0.5～1.2。
胺化過程使用三乙胺作為胺化劑，原料與三乙胺的重量比為1∶2～3。
轉(zhuǎn)化過程使用醋酸鉀作為成鹽轉(zhuǎn)化劑，原料與醋酸鉀的重量比為1∶0.8～1.0。
酸化過程使用無機(jī)酸，包括硫酸、鹽酸或磷酸。
重結(jié)晶過程使用冰醋酸或1.4-二氧六環(huán)作為溶劑，原料與溶劑的重量比為1∶30～40。
干燥過程是在常溫或真空條件下，溫度為40～80℃，時(shí)間為4～12h。
大黃提取物為大黃酸、大黃酚、蘆薈大黃素的混合物，重量比例為0～100∶0～100∶0～100.
二乙酰大黃酸(diacetylrhein)，商品名為“雙醋瑞因”(diacerein)或?yàn)椤鞍脖囟　?artodar)?；瘜W(xué)名為二乙酰二氫蒽羧酸(1.8-Diacetoxy-3-cardoxyanthraquinane)。本品是一種新的白介素1β(IL-1β)抑制劑，也是近年來上市的蒽醌類治療骨關(guān)節(jié)炎(簡(jiǎn)稱OA)的特異性藥物之一。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是(1)這種生產(chǎn)二乙酰大黃酸的起始原料為植物大黃，來源充分，價(jià)格低。
(2)生產(chǎn)過程是以大黃提取物為原料，即使用大黃酸、大黃酚、蘆薈大黃素的混合物，省去了單體的分離操作過程，即提高了產(chǎn)品總收率，又降低了生產(chǎn)成本。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1(1)將含有大黃酸、大黃酚和蘆薈大黃素的混合物(4∶5∶1)2.1克加入38毫升醋酸酐中，攪拌放置10分鐘；(2)向反應(yīng)液中再加入2.1克無水醋酸鈉，加熱升溫至95℃，攪拌反應(yīng)90分鐘，趁熱過濾，冷卻結(jié)晶，過濾、水洗，得二乙?；衔?；(3)將得到的二乙?；衔锛尤氲?20毫升冰醋酸-醋酸酐(10∶1)混合液中，升溫至50℃，開始滴加三氧化鉻溶液64毫升(2.2克三氧化鉻溶于4毫升去離子水中，再加入冰醋酸60毫升)，滴加結(jié)束后，在60～65℃下保溫反應(yīng)3小時(shí)，再將氧化液倒入冰水中，淡黃色沉淀析出，過濾，水洗，干燥，得到二乙酰大黃酸粗品；(4)將二乙酰大黃酸粗品加入25毫升丙酮和去離子水混合液中(丙酮∶水＝20∶1)，在室溫下攪拌10-15分鐘，使其均化，然后升溫40-45℃，并再加入16毫升丙酮-三乙胺混合液(1∶1)，充分?jǐn)嚢枋蛊湫纬啥阴４簏S酸胺鹽溶液，濾去固體雜質(zhì)；(5)向?yàn)V液中加入原料量的1.0倍粉末狀醋酸鉀，在60℃下攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)后，將反應(yīng)液冷卻至10℃，放置結(jié)晶1h，濾出二乙酰大黃酸鉀鹽，再用丙酮洗滌；(6)鉀鹽再在離子水中攪拌溶解，并加入乙二胺四乙酸二鈉溶液，然后用33％H2SO4，pH達(dá)到3～5，冷卻至10℃，并用去離子水洗滌到中性，在60-80℃下干燥得到二乙酰大黃酸產(chǎn)品，將所得到的產(chǎn)品使用30倍的冰醋酸進(jìn)行重結(jié)晶，并加入0.4克活性炭進(jìn)行脫色，產(chǎn)品中二乙酰大黃酸含量為98.0％，收率為82.5％。
實(shí)施例2(1)將含有大黃酸、大黃酚和蘆薈大黃素的混合物(4∶6∶1)2.1克加入38毫升醋酸酐中，攪拌放置10分鐘；(2)向反應(yīng)液中再加入0.8克無水醋酸鉀，加熱升溫至95℃，攪拌反應(yīng)90分鐘，趁熱過濾，冷卻結(jié)晶，過濾、水洗，得二乙?；衔?；(3)將得到的二乙?；衔锛尤氲?20毫升冰醋酸-醋酸酐(10∶1)混合液中，升溫至50℃，開始滴加三氧化鉻溶液64毫升(2.2克三氧化鉻溶于4毫升去離子水中，再加入冰醋酸60毫升)，滴加結(jié)束后，在60～65℃下保溫反應(yīng)3小時(shí)，再將氧化液倒入冰水中，淡黃色沉淀析出，過濾，水洗，干燥，得到二乙酰大黃酸粗品；(4)將二乙酰大黃酸粗品懸浮在120毫升的50％乙醇中，并再加入2.1克無水醋酸鉀和乙二胺四乙酸二鈉溶液，在80℃下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，溶解，過濾得到二乙酰大黃酸鉀鹽溶液；(5)將鉀鹽溶液用6％的磷酸溶液調(diào)pH至3～5，得到二乙酰大黃酸黃色沉淀，水洗至中性，在80℃下干燥，將所得到的產(chǎn)品使用30倍的冰醋酸進(jìn)行重結(jié)晶，并加入0.4克活性炭進(jìn)行脫色，產(chǎn)品中二乙酰大黃酸含量為97.8％，收率為80.8％。
實(shí)施例3(1)將含有大黃酚和和蘆薈大黃素混合物(5∶1)2.8克加入60毫升醋酸酐和吡啶的混合液(10∶1)中，在50℃下反應(yīng)2小時(shí)，將反應(yīng)物倒入盛有150毫升冷水的具塞的錐形中，并將錐形置于冰水混合物中冷卻，結(jié)晶，抽濾析出黃色結(jié)晶，得到二乙?；衔铮?2)將得到的二乙?；衔锶苡?20ml冰醋酸-醋酸酐混合液(10∶1)中，在50℃左右滴加三氧化鉻溶液70毫升(3.3克三氧化鉻溶于5毫升去離子水中，再加入冰醋酸65毫升)，約30分鐘加完。加完后升溫到60-65℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h，然后再將暗綠色反應(yīng)液加到含有乙二胺四乙酸二鈉的800毫升冰冷去離子水中結(jié)晶。待產(chǎn)物完全析出后，抽濾，水洗，干燥；(3)將二乙酰大黃酸粗品加入25毫升丙酮和去離子水混合液中(丙酮∶水＝20∶1)，在室溫下攪拌10-15分鐘，使其均化，然后升溫40-45℃，并再加入15毫升丙酮-三乙胺混合液(1∶1)，充分?jǐn)嚢枋蛊湫纬啥阴４簏S酸胺鹽溶液，濾去固體雜質(zhì)；(4)向?yàn)V液中加入原料量的1.0倍粉末狀醋酸鉀，在60℃下攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)后，再將反應(yīng)液冷卻至10℃，放置結(jié)晶1小時(shí)，濾出二乙酰大黃酸鉀鹽，再用丙酮洗滌；(5)二乙酰大黃酸鉀鹽再在去離子水中攪拌溶解，并加入乙二胺四乙酸二鈉溶液，然后用33％H2SO4調(diào)pH達(dá)到3～5，冷卻至10℃，并用去離子水洗滌到中性，在60-80℃下干燥得到二乙酰大黃酸產(chǎn)品，將所得到的產(chǎn)品使用30倍的冰醋酸進(jìn)行重結(jié)晶，并加入0.4克活性炭進(jìn)行脫色，產(chǎn)品中二乙酰大黃酸含量為97.4％，收率為81.7％。
實(shí)施例4(1)將含有大黃酚和和蘆薈大黃素混合物(4∶1)2.8克加入60毫升醋酸酐和吡啶的混合液(10∶1)中，在50℃下反應(yīng)2小時(shí)，將反應(yīng)物倒入盛有150毫升冷水的具塞的錐形中，并將錐形置于冰水混合物中冷卻，結(jié)晶，抽濾析出淡黃色結(jié)晶，得到二乙?；衔?；(2)將得到的二乙?；衔锶苡?20ml冰醋酸-醋酸酐混合液(10∶1)中，在50℃左右滴加三氧化鉻溶液70毫升(3.3克三氧化鉻溶于5毫升去離子水中，再加入冰醋酸65毫升)，約30分鐘加完。加完后升溫到60-65℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h，然后再將暗綠色反應(yīng)液加到含有乙二胺四乙酸二鈉的800毫升冰冷去離子水中結(jié)晶。待產(chǎn)物完全析出后，抽濾，水洗，干燥；(3)將二乙酰大黃酸粗品加入25毫升丙酮和去離子水混合液中(丙酮∶水＝20∶1)，在室溫下攪拌10-15分鐘，使其均化，然后升溫40-45℃，并再加入15毫升丙酮-三乙胺混合液(1∶1)，充分?jǐn)嚢枋蛊湫纬啥阴４簏S酸胺鹽溶液，濾去固體雜質(zhì)；(4)向?yàn)V液中加入原料量的1.0倍粉末狀醋酸鉀，在60℃下攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)后，再將反應(yīng)液冷卻至10℃，放置結(jié)晶1小時(shí)，濾出二乙酰大黃酸鉀鹽，再用丙酮洗滌；(5)二乙酰大黃酸鉀鹽再在去離子水中攪拌溶解，并加入乙二胺四乙酸二鈉溶液，然后用33％H2SO4調(diào)pH達(dá)到3～5，冷卻至10℃，并用去離子水洗滌到中性，在60-80℃下干燥得到二乙酰大黃酸產(chǎn)品，將所得到的產(chǎn)品使用30倍的冰醋酸進(jìn)行重結(jié)晶，并加入0.5克活性炭進(jìn)行脫色，產(chǎn)品中二乙酰大黃酸含量為97.3％，收率為80.9％。
實(shí)施例5(1)稱取含有大黃酸和大黃酚的混合物(1∶1)2.2克加入38毫升醋酸酐中，攪拌溶解10分鐘；(2)向反應(yīng)液中再加入1.2克無水醋酸鉀，加熱升溫至90～95℃，攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，趁熱過濾，水洗、得二乙酰化合物；(3)將得到的二乙?；衔锶芙獾?20毫升冰醋酸-醋酸酐(10∶1)混合液中，升溫至50℃，開始滴加三氧化鉻溶液54毫升(2.0克三氧化鉻溶于4毫升去離子水中，再加入冰醋酸50毫升)，滴加結(jié)束后在60～65℃下保溫反應(yīng)3h，再將氧化液倒入冰水中，淡黃色沉淀析出，過濾，水洗，干燥，得到二乙酰大黃酸粗品；
(4)將二乙酰大黃酸粗品懸浮在130毫升的50％乙醇中，并再加入2.1克無水醋酸鉀，在80℃下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，溶解，過濾得到鉀鹽溶液；(5)將鉀鹽溶液用6％的磷酸溶液調(diào)pH至3～5，得到二乙酰大黃酸黃色沉淀，水洗至中性，在80℃下干燥2小時(shí)，將所得到的產(chǎn)品使用30倍的冰醋酸進(jìn)行重結(jié)晶，并加入0.4克活性炭進(jìn)行脫色，產(chǎn)品中二乙酰大黃酸含量為97.6％，收率為83.4％。
權(quán)利要求
1.由大黃提取物制備二乙酰大黃酸的方法，其特征在于該方法以大黃提取物為原料，包括如下工藝步驟乙?；?、氧化、除鉻、胺化、轉(zhuǎn)化、酸化、重結(jié)晶、干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由大黃提取物制備二乙酰大黃酸的方法，其特征在于大黃提取物為大黃酸、大黃酚、蘆薈大黃素中的兩種或三種混合物，重量比例為0～100∶0～100∶0～100。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由大黃提取物制備二乙酰大黃酸的方法，其特征在于乙?；^程使用醋酐作為乙酰化劑，無水醋酸鉀、無水醋酸鈉、吡啶或甲基吡啶作為催化劑，原料與醋酐的重量比為1∶10～20，乙?；磻?yīng)溫度為50～100℃，時(shí)間為1.0h～2.0h，催化劑用量為原料的0.3～1.8倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由大黃提取物制備二乙酰大黃酸的方法，其特征在于氧化過程使用三氧化鉻醋酸溶液作為氧化劑，三氧化鉻與原料的重量比為1∶0.7～1.2，氧化反應(yīng)溫度為50～70℃，時(shí)間為3h～4h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由大黃提取物制備二乙酰大黃酸的方法，其特征在于除鉻過程使用乙二胺四乙酸二鈉EDTA作為絡(luò)合劑，乙二胺四乙酸二鈉EDTA與三氧化鉻的摩爾比1∶0.5～1.2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由大黃提取物制備二乙酰大黃酸的方法，其特征在于胺化過程使用三乙胺丙酮溶液作為胺化劑，原料與三乙胺的重量比為1∶2～3。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由大黃提取物制備二乙酰大黃酸的方法，其特征在于轉(zhuǎn)化過程使用醋酸鉀作為成鹽轉(zhuǎn)化劑，原料與醋酸鉀的重量比為1∶0.8～1.0。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由大黃提取物制備二乙酰大黃酸的方法，其特征在于酸化過程使用無機(jī)酸，包括硫酸、鹽酸、磷酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由大黃提取物制備二乙酰大黃酸的方法，其特征在于重結(jié)晶過程使用冰醋酸或1.4-二氧六環(huán)作為溶劑，原料與溶劑的重量比為1∶30～40。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由大黃提取物制備二乙酰大黃酸的方法，其特征在于干燥過程是在常溫或真空條件下，溫度為40～80℃，時(shí)間為4～12h。
全文摘要
本發(fā)明公開了由大黃提取物制備二乙酰大黃酸的方法，該方法是以大黃提取物，即大黃酸、大黃酚、蘆薈大黃素中的兩種或三種混合物為原料，經(jīng)過乙酰化、氧化、除鉻、胺化、轉(zhuǎn)化、酸化、重結(jié)晶、干燥工藝步驟，可制得淡黃色的二乙酰大黃酸產(chǎn)品。二乙酰大黃酸是一種新的白介素1β(IL－1β)抑制劑，治療骨性關(guān)節(jié)炎的特異性藥物。本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，產(chǎn)品得率高，生產(chǎn)成本低。
文檔編號(hào)C07C51/42GK1651394SQ20041006537
公開日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2004年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月30日
發(fā)明者夏士朋 申請(qǐng)人:夏士朋