專利名稱：一種4－哌啶基哌啶的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療腫瘤藥物的新的制備方法，尤其涉及一種4-哌啶基哌啶的制備方法。
背景技術：
癌癥是人類健康的大敵，目前的抗癌藥物大都存在著較大的副作用，限制了用藥量，從而降低了療效。另外，如果患者長期服用某一抗腫瘤藥物，腫瘤細胞就會產生抗藥性，抑制了療效的發(fā)揮。4-哌啶基哌啶能夠抑制腫瘤細胞的繁殖，溶解其他抗腫瘤藥物的抗體，當它與其他抗腫瘤藥物配合使用時，能夠大大提高它們的抗腫瘤效果。因而能夠解決癌癥治療中存在的藥量受限、副作用大、抗藥性等問題。同時，4-哌啶基哌啶也是合成其他抗腫瘤藥物的一個非常重要的中間體。因此，4-哌啶基哌啶的制備對于癌癥的治療具有重要的意義。
目前鮮見關于4-哌啶基哌啶全合成的報道，公開號為63-1419發(fā)明名稱為“4-哌啶基哌啶類化合物的制備方法”的日本專利披露了一種以N-芐基-4-哌啶基哌啶為原料經過催化氫解脫芐基制備4-哌啶基哌啶的方法。該方法所用到的原料N-芐基-4-哌啶基哌啶商業(yè)上供應較少，且價格昂貴，不利于實際應用。且在反應過程中，對于1-芐基-4-哌啶基-1，2，3，6-四氫吡啶這類烯胺的還原反應，文獻報道是通過催化氫化進行的，由于氣相反應對設備的要求較高，且需要用到昂貴的金屬催化劑，因此該方法不利于實際生產。

發(fā)明內容
針對已有技術存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種腫瘤治療藥物4-哌啶基哌啶的全合成制備方法。
實現(xiàn)本發(fā)明的技術方案如下本發(fā)明一種制備4-哌啶基哌啶的制備方法依次包括如下步驟A、N，N-雙(β-丙酸甲酯)芐胺的制備向反應器中加入芐胺和甲醇，攪拌下向其中慢慢滴加入丙烯酸甲酯和甲醇的混合液進行1，4-加成反應，得到N，N-雙(β-丙酸甲酯)芐胺。
B、1-芐基-4-酮-3-哌啶酸甲酯的制備向反應器中加入甲苯，甲醇和鈉，加熱后滴加A步驟生成的N，N-雙(β-丙酸甲酯)芐胺進行迪克曼(Dieckmann)縮合反應，得到1-芐基-4-酮-3-哌酸甲酯。迪克曼反應的催化劑為鈉與甲醇生成的甲醇鈉，惰性溶劑甲苯有利于分子間縮合反應的發(fā)生。
C、1-芐基-4-哌啶酮的制備B步驟生成的1-芐基-4-酮-3-哌啶酸甲酯進行水解脫羧反應得到1-芐基-4-哌啶酮。
D、1-芐基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氫吡啶的制備將C步驟得到的1-芐基-4-哌啶酮和哌啶、溶劑和催化劑加入反應器中進行加成反應，得1-芐基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氫吡啶。此反應為一可逆反應，溶劑可以和反應生成的水形成共沸物將水帶出，從而使反應向生成烯胺的方向進行。
E、1-芐基-4-哌啶基哌啶的制備向D步驟得到的1-芐基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氫吡啶中分批加入還原劑，進行還原反應，將反應產物用有機溶劑提取并蒸發(fā)，得到1-芐基-4-哌啶基哌啶。
F、4-哌啶基哌啶的制備在反應裝置中加入E步驟制得的1-芐基-4-哌啶基哌啶、溶劑及催化劑，加溫進行反應，反應結束后，冷卻至室溫，過濾催化劑、將溶劑蒸去，剩余物溶解在有機溶劑中，并向其中通入氯化氫氣體，將生成的沉淀過濾后重結晶，得到4-哌啶基哌啶二鹽酸鹽。
其中所述A步驟中芐胺與丙烯酸甲酯的摩爾配比可以為2.5-3.0之間的值，以配比為2.8最優(yōu)。
其中所述D步驟的反應所用的溶劑為甲苯或苯中的一種或兩種混合物，催化劑為對甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸或其他無機酸。
其中所述E步驟中的還原劑為氫化鋁鋰，反應溫度為15-20℃。
其中所述F步驟中的催化劑為10％的鈀碳或5％的鈀碳中的一種，溶劑為甲苯或苯中的一種或兩種混合物，反應溫度為110-120℃，反應壓力為20kg/cm2，反應時間為2-5小時。
本發(fā)明采用價廉、易得的芐胺和丙烯酸甲酯為起始原料，依次經過1，4-加成反應，迪克曼(Dieckmann)縮合反應，水解脫羧反應，1，2-加成反應，還原反應和氫解反應最終制得本發(fā)明的最終產物4-哌啶基哌啶。發(fā)明所用的原料來源廣，供應充足，價格便宜且反應條件溫和易于控制，無需復雜的實驗設備，易于實際工業(yè)化生產。


圖1為本發(fā)明的反應路線圖。
具體實施例方式
下面通過具體的實施例進一步說明本發(fā)明是如何實現(xiàn)的實施例1A、N，N-雙(β-丙酸甲酯)芐胺的制備向反應器中加入100ml(0.917mol)芐胺和80ml甲醇，攪拌下向其中慢慢滴加入238ml(2.56mol)丙烯酸甲酯和120ml甲醇的混合液。滴加完畢，室溫靜止12小時，然后加熱回流5小時。冷卻，減壓回收甲醇和丙烯酸甲酯，收集173-4℃/3-4mmHg餾分，得到N，N-雙(β-丙酸甲酯)芐胺243g。
B、1-芐基-4-酮-3-哌啶酸甲酯的制備無水處理甲醇和甲苯。向反應器中加入300ml甲苯，12ml甲醇(0.3mol)和7g(0.3mol)鈉，加熱回流。鈉?；鞠r滴加入56g(0.2mol)N，N-雙(β-丙酸甲酯)芐胺，混合物逐漸變得粘稠，再繼續(xù)回流5小時。冷卻，向反應物中加入200ml冰水，然后用20％氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至弱堿性，用乙酸乙酯萃取直至乙酸乙酯層無N，N-雙(β-丙酸甲酯)芐胺(TLC檢測)。蒸去乙酸乙酯，得到1-芐基-4-酮-3-哌啶酸甲酯60.1g。
C、1-芐基-4-哌啶酮的制備向58.5g 1-芐基-4-酮-3-哌啶酸甲酯中加入150ml 20％的鹽酸溶液，回流5小時。冷卻，加入35％氫氧化鈉溶液中和至pH值為8-9，然后用100ml乙酸乙酯萃取幾次，直至乙酸乙酯層無1-芐基-4-哌啶酮。合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水洗滌3次，加入無水硫酸鈉干燥。除去干燥劑，蒸去乙酸乙酯，減壓蒸餾，收集130℃/3-4mmHg餾份，得到1-芐基-4-哌啶酮37.6g。
D、1-芐基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氫吡啶的制備反應器中加入10g1-芐基-4-哌啶酮，6.3g哌啶及55ml苯和催化量的苯磺酸，搭分水裝置，回流12小時，分出理論量的水時停止反應。蒸除溶劑后，減壓蒸餾，收集153-158℃/0.1mmHg鎦分，得到1-芐基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氫吡啶11.6g。
E、1-芐基-4-哌啶基哌啶的制備將2g1-芐基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氫吡啶溶于30ml四氫呋喃中，分批加入0.6gLiAlH4，溫度控制在15-20℃，隨后反應4小時。結束反應，用35％氫氧化鈉溶液中和至pH＝8-9，用乙酸乙酯提取幾次。合并乙酸乙酯提取液，蒸去乙酸乙酯，得到1-芐基-4-哌啶基哌啶1.7g。
F、4-哌啶基哌啶的制備向容積為2L且?guī)щ姶艛嚢杵鞯姆磻b置中加入1-芐基-4-哌啶基哌啶200g，甲苯600g及10％的鈀碳10g，通氫將反應裝置中的空氣驅趕后，再升溫至110-120℃。保持恒溫110-120℃，恒壓(20kg/cm2)反應約3小時。反應結束后，冷卻至室溫，將催化劑過濾除去。常壓將甲苯蒸去，剩余物溶解在500ml無水乙醚中，向其中通入氯化氫氣體，將生成的沉淀過濾后用乙醇-乙醚重結晶，得到4-哌啶基哌啶二鹽酸鹽159g。
實施例2其他步驟與實施例1相同，只是C步驟的1-芐基-4-哌啶酮的制備方法如下無水處理甲苯和甲醇。向300ml甲苯和7g(0.3mol)鈉粒中加入12ml甲醇，產生氣體，升溫至甲苯回流。至鈉?；鞠r向反應器中滴加56g(0.2mol)N，N-雙(β-丙酸甲酯)芐胺，反應物逐漸變得粘稠，再繼續(xù)回流5小時。停止反應，冷卻后用150ml 20％鹽酸溶液萃取，上層再用鹽酸溶液洗幾次，直至對三氯化鐵無顏色變化。合并鹽酸層，轉入燒杯中，加熱回流6小時。冷卻反應混合物，用30％氫氧化鈉溶液中和至Ph＝8.5。然后用100ml乙酸乙酯萃取，下層再用乙酸乙酯萃取幾次。合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水(20*3)洗滌，加入無水硫酸鈉干燥。除去干燥劑，蒸去乙酸乙酯，減壓蒸餾，收集130℃/3-4mmHg餾份，即得1-芐基-4-哌啶酮44.5g。
以上所述，僅為本發(fā)明的較佳實施例，并非用來限定本發(fā)明的范圍，凡依本發(fā)明所做的均等變化與修飾，皆為本發(fā)明專利范圍所涵蓋。
權利要求
1.一種制備4-哌啶基哌啶的制備方法，該方法依次包括如下步驟A、N，N-雙(β-丙酸甲酯)芐胺的制備向反應器中加入芐胺和甲醇，攪拌下向其中慢慢滴加入丙烯酸甲酯和甲醇的混合液進行1，4-加成反應，得到N，N-雙(β-丙酸甲酯)芐胺。B、1-芐基-4-酮-3-哌啶酸甲酯的制備向反應器中加入甲苯，甲醇和鈉，加熱后滴加A步驟生成的N，N-雙(β-丙酸甲酯)芐胺進行迪克曼(Dieckmann)縮合反應，得到1-芐基-4-酮-3-哌啶酸甲酯。C、1-芐基-4-哌啶酮的制備B步驟生成的1-芐基-4-酮-3-哌啶酸甲酯進行水解脫羧反應得到1-芐基-4-哌啶酮。D、1-芐基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氫吡啶的制備將C步驟得到的1-芐基-4-哌啶酮和哌啶、溶劑和催化劑加入反應器中進行加成反應，得1-芐基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氫吡啶。E、1-芐基-4-哌啶基哌啶的制備在D步驟得到的1-芐基-4-哌啶基-1，2，5，6-四氫吡啶中分批加入還原劑，進行還原反應，將反應產物用有機溶劑提取并蒸發(fā)，得到1-芐基-4-哌啶基哌啶。F、4-哌啶基哌啶的制備在反應裝置中加入E步驟制得的1-芐基-4-哌啶基哌啶、溶劑、及催化劑，加溫進行反應，反應結束后，過濾催化劑、將溶劑蒸去，剩余物溶解在有機溶劑中，并向其中通入氯化氫氣體，將生成的沉淀過濾后重結晶，得到4-哌啶基哌啶二鹽酸鹽。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種制備4-哌啶基哌啶的制備方法，其特征在于其中所述A步驟中芐胺與丙烯酸甲酯的摩爾配比為2.5-3.0。
3.根據(jù)權利要求2所述的一種制備4-哌啶基哌啶的制備方法，其特征在于其中所述A步驟中芐胺與丙烯酸甲酯的摩爾配比為2.8。
4.根據(jù)權利要求1所述的一種制備4-哌啶基哌啶的制備方法，其特征在于其中所述D步驟的反應所用的溶劑為甲苯或苯中的一種或兩種混合物，催化劑為對甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸或鹽酸中的任意一種。
5.如權利要求1所述的一種制備4-哌啶基哌啶的制備方法，其特征在于其中所述E步驟中的還原劑為氫化鋁鋰，反應溫度為15-20℃。
6.如權利要求1所述的一種制備4-哌啶基哌啶的制備方法，其特征在于其中所述F步驟中的催化劑為10％的鈀碳或5％的鈀碳中的一種，溶劑為甲苯或苯中的一種或兩種混合物，反應溫度為110-120℃，反應壓力為20kg/cm2，反應時間為2-5小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種4－哌啶基哌啶的制備方法，該方法包括以芐胺和丙烯酸甲酯為起始原料，依次經過1，4－加成反應，迪克曼(Dieckmann)縮合反應，水解脫羧反應，1，2－加成反應，還原反應和氫解反應最終制得4－哌啶基哌啶產物。發(fā)明所用的原料來源廣，供應充足，價格便宜且反應條件溫和易于控制，無需復雜的實驗設備，易于實際工業(yè)化生產。
文檔編號C07D401/04GK1583742SQ20041002491
公開日2005年2月23日 申請日期2004年6月3日 優(yōu)先權日2004年6月3日
發(fā)明者蔣忠良, 王書玉, 許凌月, 段輝 申請人:同濟大學