專利名稱：取代的苯并噻唑衍生物的環(huán)化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備下式的苯并噻唑的改進(jìn)的環(huán)化方法 其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素；R4為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基氧、鹵素，或?yàn)槲慈〈幕虮坏图?jí)烷基或橋氧基取代的五元或六元非芳香雜環(huán)基團(tuán)，或?yàn)?NR5R6，其中R5和R5各自獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、-C(O)-低級(jí)烷基、-(CH2)nO-低級(jí)烷基或芐基，任選被低級(jí)烷基取代，或?yàn)槲逶蛄s芳基；R1和R2或者R2和R3可與相應(yīng)的碳原子一起形成含有-O-CH2-O-或-CH＝CH-CH＝CH-的環(huán)；R為氫或-C(O)R’；R’為五元或六元的非芳香雜環(huán)基、五元或六元芳雜基或芳基，其環(huán)可被選自低級(jí)烷基、鹵素-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、硝基、-C(O)H、-C(O)OH的基團(tuán)取代，或被吡咯烷-1-基-甲基取代；n為1-4；本發(fā)明并涉及它們?cè)谒帉W(xué)上可接受的鹽。
式I的化合物是已知化合物，描述在WO 01/97786中。
本發(fā)明的目的是提供以高收率和最少的副產(chǎn)物制備R＝氫(式IA)和R＝-C(O)R’(式IB)的式I的苯并噻唑衍生物的環(huán)化方法。
或 式IA的化合物可用作制備式IB化合物的中間體，式IB的化合物具有可用作腺苷受體配體的藥學(xué)活性。
它們?cè)谡{(diào)整細(xì)胞新陳代謝的多個(gè)方面以及在調(diào)節(jié)不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性中是非常重要的。式IB的化合物可用于控制或預(yù)防基于腺苷系統(tǒng)調(diào)節(jié)的疾病，例如阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸缺陷、抑郁、哮喘、過(guò)敏反應(yīng)、缺氧癥、局部缺血、癲癇發(fā)作以及藥品濫用。此外，本發(fā)明的化合物可作為鎮(zhèn)靜劑、肌弛緩藥、抗精神病藥、鎮(zhèn)癇劑、抗痙攣藥和心臟保護(hù)劑。根據(jù)本發(fā)明，最優(yōu)選的適應(yīng)癥為基于A2A受體拮抗活性的疾病和包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，如治療或預(yù)防特定的抑郁性疾病、神經(jīng)保護(hù)和帕金森氏病。這些化合物還可用于治療糖尿病、肥胖以及ADHD(注意力缺陷多動(dòng)癥)。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”表示含有1-6個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級(jí)烷基是具有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”表示其中烷基如上所定義且烷基通過(guò)氧原子連接的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“五或六元雜芳基”表示下列基團(tuán)吡咯-1-基、四唑基、咪唑-1-基或咪唑-2-基、吡唑-1-基、吡啶-1-、2-、3-或4-基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異噻唑基、異噁唑基、噻吩基或呋喃基；術(shù)語(yǔ)“五元或六元的非芳香雜環(huán)基”表示下列基團(tuán)吡咯烷基、氫-吡喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-1，1-二氧代或硫代嗎啉-1-氧。
術(shù)語(yǔ)“芳基”表示苯基、芐基或萘基。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”包括與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，所述酸有例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)-甲苯磺酸等。
一般而言，其中R為氫的式I化合物的制備是已知的。例如，在WO01/97786中描述了如下方法方案1 其中數(shù)字1-4具有下述含義1HR4、Pd(OAc)2、BDCP、K3PO4、DME(乙二醇二甲醚)、80℃/24h/90％；2H2、Pd-C、EtOH/CH2Cl2、RT/12h/95％；3PhCONCS、丙酮、RT/30分鐘/95％以及NaOMe、MeOH、RT/2h/90％；4SOCl2、55℃/10分鐘/75％；BDCP為
取代基的定義如上所述。
已表明大多數(shù)的起始原料和配體都非常昂貴并且只能少量獲取，且如果不借助于色譜法，環(huán)化步驟就無(wú)法進(jìn)行規(guī)模擴(kuò)大。
在EP 282971中描述了另一種制備氨基-苯并噻唑的方法，如下所示方案2 已表明由于存在競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)，該反應(yīng)步驟經(jīng)常以低收率產(chǎn)生氨基-苯并噻唑。
EP 529600描述了氨基-苯并噻唑的制備方法，包括下列步驟方案3 根據(jù)先前文獻(xiàn)的教導(dǎo)，已表明該反應(yīng)的變量，如Br2/CHCl3或AcOH、I2/MeOH或SOCl2/CHCl3通常不適用于制備氨基-苯并噻唑，特別是在大量制備時(shí)。
在本發(fā)明目的所需的某些特定條件下，由于在氨基取代的苯環(huán)上具有相對(duì)高的電子密度，因此在環(huán)化反應(yīng)之前或之后，在該環(huán)上總在一定程度上發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)。其它方法如使用含水NH4Br和H2SO4(EP 529600)或直接用NaSCN/Br2/AcOH處理苯胺(Synthesis，970，31，2000)也未能提供任何改進(jìn)。
一種更復(fù)雜的活化硫酮硫原子的方法公開(kāi)于用DMSO進(jìn)行硫脲的酸催化轉(zhuǎn)移氧化反應(yīng)中(J.Heterocyclic Chem.，63，37，2000)。但是如果沒(méi)有合適的捕集劑，就會(huì)發(fā)生二聚反應(yīng)從而獲得不期望的亞氨基噻二唑。
文獻(xiàn)中描述的所有方法均不能以高收率且無(wú)任何不可預(yù)知的副產(chǎn)物而獲得期望的式IA和IB的最終產(chǎn)物。
為克服該問(wèn)題，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用亞砜/HBr/溶劑處理下式的化合物 或 能夠以高達(dá)90％的高收率和最小化的副反應(yīng)或無(wú)任何副反應(yīng)獲得期望的下式產(chǎn)物 或 作為亞砜，例如，DMSO是合適的，因?yàn)槠淇赏ㄟ^(guò)市場(chǎng)購(gòu)得，價(jià)廉且無(wú)毒。
HBr可以以任何形式來(lái)使用，包括氣態(tài)的，或例如以原地制備的溴鹽和強(qiáng)酸的形式。合適的是HBr-AcOH，因?yàn)檫@代表了“液態(tài)”濃HBr的合適形式。
可使用的溶劑例如為，CH2Cl2、CH3CN、THF、AcOH或EtOAc。優(yōu)選的溶劑為AcOH或EtOAc。
該反應(yīng)可如下更詳細(xì)地描述方案4
將式II或III的硫脲于80℃在劇烈攪拌下懸浮在乙酸乙酯(EtOAc)中。在0.2h內(nèi)滴加在乙酸中的溴化氫(HBr＝33％)，然后一次性加入二甲基亞砜。使懸浮液回流4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫(RT)并于0.2小時(shí)后過(guò)濾。產(chǎn)物用乙酸乙酯分批洗滌。然后該氨基苯并噻唑IA或式IB的相應(yīng)的苯酰胺從粗HBr鹽中脫離出來(lái)而得以純化。將其溶于乙醇，用水稀釋且加熱到55℃。所得溶液用氨水堿化至pH9-10，攪拌形成的懸浮液并使其隔夜(16h)冷卻至RT。過(guò)濾產(chǎn)物并用乙醇水溶液分批洗滌，然后于45℃下干燥24h。產(chǎn)率～90％。
此外，已表明用DMSO/HBr/AcOH處理式II或III的硫脲可得到期望的式IA或IB的產(chǎn)物(產(chǎn)率～60-80％)，但是經(jīng)常伴隨著不可預(yù)測(cè)量的亞氨基噻唑(～5-25％)。副產(chǎn)物的形成是由于式II或III的質(zhì)子化硫脲在部分溶解于熱AcOH中。含水HBr也是有效的，但其誘導(dǎo)了某些硫脲-脲的轉(zhuǎn)化。在堿性單元連接到芳環(huán)上的情況下，為完成轉(zhuǎn)化作用，2當(dāng)量的HBr是必需的。該反應(yīng)在＞70℃下進(jìn)行得最好，但在該溫度下反應(yīng)快速且放出相當(dāng)?shù)臒崃俊．?dāng)加入DMSO時(shí)原料快速溶解，此后產(chǎn)物幾乎立即完全沉淀下來(lái)。
已發(fā)現(xiàn)在冷卻和過(guò)濾之后，可以以良好的純度分離出式IA或IB的苯并噻唑。如果反應(yīng)完全在EtOAc中進(jìn)行，競(jìng)爭(zhēng)性的二聚反應(yīng)的問(wèn)題最終得以克服，這是因?yàn)榉磻?yīng)物和產(chǎn)物的HBr鹽幾乎不溶于該溶劑，因此避免了所有的進(jìn)一步副反應(yīng)。
然后，式IA的化合物可用于制備式IB的最終產(chǎn)物，如以下方案所述方案5 該反應(yīng)在WO 01/97786中有更詳細(xì)的描述。
式II和III的起始化合物可按照上述方案的描述制備方案6 式III的化合物可如下制備將式IV的化合物溶解于硫酸中，溫度保持在0-10℃。所得溶液冷卻至大約-5℃。在一個(gè)單獨(dú)的燒瓶中，將硝酸加入硫酸中并預(yù)冷至大約10℃。然后將該混合物在1h內(nèi)加入上述溶液中，并確保溫度保持在＜0℃下。該反應(yīng)混合物在冰中驟冷，并將氨水加入該水溶液中。用水稀釋該懸浮液，并在過(guò)濾前于RT下攪拌0.2h。所得式V產(chǎn)物用水洗滌并干燥。然后將該化合物懸浮于甲醇中，并加入二氯甲烷以形成溶液。加入Pd-C，于RT在氫氣下攪拌開(kāi)始還原反應(yīng)。該反應(yīng)于1.5h后完成。過(guò)濾混合物，殘余物用MeOH清洗，減壓濃縮濾液。加入水，將所得懸浮液再次加熱至60℃以除去殘余MeOH。對(duì)所得式VI產(chǎn)物進(jìn)行過(guò)濾，用甲醇水溶液洗滌并干燥。
RT下將硫氰酸銨溶于丙酮，加入苯甲酰氯就此生成PhCONCS。將反應(yīng)混合物加熱回流，然后用在丙酮中的式VI化合物的溫溶液處理0.25h。2.5h后，于環(huán)境壓力下通過(guò)蒸餾除去溶劑，同時(shí)連續(xù)加入水。將該懸浮液冷卻至RT后，過(guò)濾式III的產(chǎn)物，用水洗滌并干燥。
在RT下將式III的苯甲酰硫脲懸浮于甲醇中，并經(jīng)0.75h加入甲醇鈉。將懸浮液攪拌2.75h。將反應(yīng)混合物冷卻至～0℃，并在過(guò)濾之前攪拌1h。所得式II的產(chǎn)物用甲醇洗滌并干燥。式III化合物轉(zhuǎn)化成式IB化合物以及式II化合物轉(zhuǎn)化成式IA的化合物的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化已在前文描述。
對(duì)下列實(shí)施例進(jìn)行了描述，用來(lái)解釋本發(fā)明而非對(duì)其進(jìn)行限制實(shí)施例1N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-異煙酰胺a)4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-嗎啉 將60.0g芳基嗎啉(0.31mol)溶于273ml95％的硫酸(4.84mol，15.6eq.)中，同時(shí)溫度保持在0-10℃。于10℃下持續(xù)攪拌0.5h，生成褐色溶液，將其冷卻至大約-5℃。在一個(gè)單獨(dú)的燒瓶中，將20.9ml65％的硝酸(0.34mol，0.98eq.)加入到預(yù)冷至大約10℃的30ml95％的硫酸(0.53mol，1.7eq)中。然后將該硝化混合物在1h內(nèi)加入到上述溶液中，并確保溫度保持在＜0℃。然后，將深褐色的反應(yīng)混合物以常規(guī)方法加工(70g，～95％)。
粗產(chǎn)物足夠純凈，可直接用于下一步。
b)2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯胺 將40.2g硝基茴香醚(0.169mmol)懸浮于402ml甲醇中，并加入65ml的二氯甲烷以形成溶液。加入2.0g 5％的Pd-C，于RT在氫氣下開(kāi)始還原反應(yīng)。該反應(yīng)于1.5h后完成。然后以常規(guī)方法加工該反應(yīng)混合物。該粗產(chǎn)物足夠純凈，可直接用于下一步。
32.8g(93％)。
c)1-苯甲?；?3-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-硫脲 在RT下將13.1g硫氰酸銨(AmSCN)(142mmol，1.1eq.)溶解于135ml丙酮中。一次性加入22.7g苯甲酰氯(160mmol，1.02eq.)。將該反應(yīng)混合物加熱回流(～60℃)0.5h，然后用在260ml丙酮中的32.5g苯胺的溫溶液(～40℃)處理超過(guò)0.25h。持續(xù)加熱2.5h。以常規(guī)方式加工。該粗產(chǎn)物足夠純凈，可直接用于下一步。54.8g(94％)。
d)(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-硫脲
在RT下將212g苯甲酰硫脲(571mmol)懸浮于1270ml甲醇中，經(jīng)0.75h加入155ml30％的甲醇鈉(861mmol，1.5eq.)在甲醇中的溶液。將該懸浮液攪拌2.75h，冷卻至～0℃并在過(guò)濾前攪拌1h。該粗產(chǎn)物足夠純凈，可直接用于下一步。148.7g(97％)。
e)4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺 在強(qiáng)烈攪拌下將50g(187mmol)的硫脲懸浮于560ml的乙酸乙酯中。將該淺灰色懸浮液進(jìn)行回流，并在0.2h內(nèi)滴加1.8g溴化氫(在乙酸中，33％，65.5ml，374mmol，2.0eq.)，然后，在0.2h后一次性加入17.5g的二甲基亞砜(224mmol，15.9ml，1.2eq.)。將該懸浮液回流4h，其間顏色由深色變?yōu)闇\黃。將該反應(yīng)混合物冷卻至RT，0.2h后進(jìn)行過(guò)濾。產(chǎn)物用190ml的乙酸乙酯分次洗滌。該氨基苯并噻唑從未干燥的粗HBr鹽中脫離出來(lái)而得以純化。將其溶于450ml的甲醇中，用600ml水稀釋且加熱至55℃。該紅色溶液用50ml25％的氨水堿化處理至pH9-10，形成懸浮液，對(duì)其進(jìn)行攪拌并隔夜(16h)冷卻至RT。過(guò)濾產(chǎn)物，并用140ml50％的含水乙醇分次洗滌，然后在45℃/1mb下干燥24h。
45.1g(90％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.05(m，4H)，3.86(m，4H)，3.95(s，3H)，5.14(bs，2H)，6.73(d，2H)，6.78(d，2H)。
MS266(M+H+)。
f)N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-異煙酰胺 于RT下使20.0g吡啶酸(115mmol)懸浮于100ml二氯甲烷中。加入0.5ml二甲基甲酰胺(6.5mmol)，并在0.2h后用2分鐘加入14.9g草酰氯(10.2ml，115mmol)。用4ml二氯甲烷清洗滴液漏斗。將該褐色的懸浮液在RT下攪拌3h。然后加入200ml四氫呋喃使酰基氯部分沉淀。0.2h后，于RT下一次性加入24.3g氨基苯并噻唑(IA)(92mmol)。緊接著用0.1h加入56.0ml N-乙基二異丙基胺(42g，321mmol)。該反應(yīng)混合物于RT下攪拌過(guò)夜(～17h)。將內(nèi)容物加熱回流(～60℃)并加入300ml水，同時(shí)在整個(gè)蒸餾過(guò)程中體積保持大約恒定，直到內(nèi)部溫度達(dá)到90℃。一旦加完所有的水，加熱溫度升高至110℃，并收集到總共280ml的餾出液。一次性加入另外320ml水，并升高溫度至120℃，因此內(nèi)部和蒸餾溫度升至～70℃。大約又有20ml溶劑被除去，并且在0.1h后，內(nèi)部和蒸餾溫度分別達(dá)到90℃和75℃。冷卻該反應(yīng)物至RT(大約1.2h)，然后持續(xù)攪拌1.5h以完成產(chǎn)物的沉淀。過(guò)濾產(chǎn)物并用總共150ml、每次30ml的水洗滌。進(jìn)一步的純化以常規(guī)方式進(jìn)行操作。
產(chǎn)量30.4g(依胺計(jì)為86％)。
實(shí)施例2N-(7-乙酰氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
將在乙酸中的7.65ml(43.6mmol)的5.7M HBr溶液加到含有15.0g(43.7mmol)N-[3-(3-苯甲酰基-硫脲基)-4-甲氧基-苯基]-乙酰胺的200ml冰醋酸溶液中，并將混合物于90℃下加熱1h。然后加入2.5ml(48.0mmol)的DMSO，并于90℃下持續(xù)攪拌1.5h。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物傾倒在1000ml蒸餾水上，將所得漿液攪拌15分鐘。然后過(guò)濾該混合物，用水洗滌濾餅，然后于50℃下真空干燥，得到為淺褐色固體的12.8g(86％)N-(7-乙酰氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺。
ES-MS m/e(％)342(M+H+，100)。
通過(guò)類似方法可得到實(shí)施例34-(2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-基)-1-甲基-哌嗪-2-酮 由[2-甲氧基-5-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-苯基]-硫脲與HBr-AcOH(4當(dāng)量)和DMSO(2.4當(dāng)量)在AcOH中制得。ES-MS m/e(％)293(M+H+，100)。
實(shí)施例4N-{7-[雙-(4-甲基-芐基)-氨基]-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺
由1-苯甲酰基-3-{5-[雙-(4-甲基-芐基)-氨基]-2-甲氧基-苯基}-硫脲與HBr-AcOH(2當(dāng)量)和DMSO(1.1當(dāng)量)在AcOH中制得。ES-MS m/e(％)508(M+H+，100)。
實(shí)施例5N-{4-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺 由1-苯甲酰基-3-{2-甲氧基-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-硫脲與HBr-AcOH(2當(dāng)量)和DMSO(1.1當(dāng)量)在AcOH中制得。ES-MS m/e(％)372(M+H+，100)。
實(shí)施例64-甲氧基-N7-(2-甲氧基-乙基)-N7-甲基-苯并噻唑-2，7-二胺 由{2-甲氧基-5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-硫脲與HBr-AcOH(2當(dāng)量)和DMSO(1.1當(dāng)量)在AcOH中制得。ES-MS m/e(％)268(M+H+，100)。
實(shí)施例72-氨基-6-甲基-苯并噻唑 將(4-甲基苯基)硫脲(2mmol)加入AcOH(4ml)中，將該懸浮液加熱到80℃。向形成的溶液中加入在AcOH(4ml)中的33％的HBr，然后再加入DMSO(2.1mmol)。于80℃下攪拌1h后，將反應(yīng)混合物冷卻至50℃，用EtOAc(10ml)稀釋并過(guò)濾。將產(chǎn)物(為HBr鹽)吸收到水(5ml)中并用1MNaHCO3水溶液(2ml)進(jìn)行處理。持續(xù)攪拌0.2h，然后過(guò)濾沉淀出的氨基苯并噻唑，用水(10ml)洗滌并干燥(于45℃/20mb下進(jìn)行16小時(shí))；產(chǎn)率67％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.31(s，3H，CH3)，7.00(d，1H，ArH-5)，7.21(d，1H，ArH-4)，7.31(bs，2H，NH2)，7.44(s，1H，ArH-7)。
MS165(M+H+)。
實(shí)施例84-甲氧基-7-(四氫吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺 用與實(shí)施例7的相同方法處理[2-甲氧基-5-(四氫吡喃-4-基)-苯基]-硫脲；產(chǎn)率64％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.74(m，4H)，2.68(m，1H)，3.45(m，2H)，3.82(s，3H)，3.95(m，2H)，6.84(d，2H)，6.89(d，2H)，7.62(bs，1H)。
MS265(M+H+)。
實(shí)施例9N-(4-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
用與實(shí)施例7相同的方法處理1-苯甲?；?3-鄰甲苯基-硫脲；產(chǎn)率52％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.64(s，3H，CH3)，7.26(m，2H)，7.57(m，2H)，7.67(m，1H)，7.83(dd，1H)，8.15(dd，1H)，12.9(bs，1H)。
MS269(M+H+)。
實(shí)施例10N-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺 用與實(shí)施例7相同的方法處理1-苯甲酰基-3-對(duì)甲苯基-硫脲；產(chǎn)率37％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.44(s，3H，CH3)，7.29(dd，1H)，7.57(m，2H)，7.67(m，2H)，7.81(d，1H)，8.13(m，2H)，12.7(bs，1H)。
MS269(M+H+)。
實(shí)施例11N-(4，7-二甲基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺 用與實(shí)施例7相同的方法處理1-苯甲?；?3-(2，5-二甲基-苯基)-硫脲；產(chǎn)率76％。
MS283(M+H+)。
實(shí)施例12N-(5，7-二甲基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
用與實(shí)施例7相同的方法處理1-苯甲?；?3-(3，5-二甲基-苯基)-硫脲；產(chǎn)率83％。
MS283(M+H+)。
實(shí)施例13N-(4-硝基-7-甲基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺 用與實(shí)施例7相同的方法處理1-(2-硝基-5-甲基-苯基)-3-苯甲酰基-硫脲；產(chǎn)率34％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.67(s，3H，CH3)，7.36(d，1H)，7.59(m，2H)，7.70(m，1H)，8.14(d，1H)，8.18(m，2H)，13.4(bs，1H)。
MS314(M+H+)，336(M+Na+)。
實(shí)施例14N-(4-甲氧基-7-嗎啉-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺 以與實(shí)施例7相同的方法在CH2Cl2(5ml)中處理1-苯甲?；?3-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-硫脲。用CH2Cl2/NaHCO3水溶液進(jìn)行萃取操作得到粗產(chǎn)品，將粗產(chǎn)物于50℃下在TBME(4ml)中研磨，冷卻至RT并過(guò)濾；產(chǎn)率68％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.08(m，4H)，3.80(s，3H)，3.86(m，4H)，6.73(d，2H)，6.83(d，2H)，7.44(m，2H)，7.56(m，1H)，7.88(d，2H)。
MS370(M+H+)，392(M+Na+)。
實(shí)施例15N-(5，7-二甲氧基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺 用與實(shí)施例7相同的方法處理1-苯甲?；?3-(3，5-二甲氧基-苯基)-硫脲；產(chǎn)率90％。
MS315(M+H+)實(shí)施例16N-萘[2，1-d]噻唑-2-基-苯甲酰胺 用與實(shí)施例7相同的方法處理1-苯甲酰基-3-萘-2-基-硫脲；產(chǎn)率96％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.60(m，3H)，7.67(m，2H)，7.93(d，1H)，7.99(d，1H)，8.10(m，2H)，8.18(m，2H)，13.0(bs，1H)。
MS305(M+H+)。
權(quán)利要求
1.一種制備式I的氨基取代的苯并噻唑衍生物的方法 其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素；R4為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基氧、鹵素，或?yàn)槲慈〈幕虮坏图?jí)烷基或橋氧基取代的五元或六元非芳香雜環(huán)基團(tuán)，或?yàn)?NR5R6，其中R5和R5各自獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、-C(O)-低級(jí)烷基、-(CH2)nO-低級(jí)烷基或芐基，非必要地被低級(jí)烷基取代，或?yàn)槲逶蛄s芳基；R1和R2或者R2和R3可與相應(yīng)的碳原子一起形成含有-O-CH2-O-或-CH＝CH-CH＝CH-的環(huán)；R為氫或-C(O)R’；R’為五元或六元的非芳香雜環(huán)基、五元或六元雜芳基或?yàn)榉蓟?，其環(huán)可被選自低級(jí)烷基、鹵素-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、硝基、-C(O)H、-C(O)OH的基團(tuán)取代或被吡咯烷-1-基-甲基取代；n為1-4；以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)化是用亞砜/HBr/溶劑處理下式的化合物 或 從而得到期望的R為氫(式IA)和R為-C(O)R’(式IB)的式I的產(chǎn)物 或
2.如權(quán)利要求1的方法，其中所述亞砜為二甲基亞砜。
3.如權(quán)利要求1的方法，其中HBr為就地制備的溴化物鹽和強(qiáng)酸。
4.如權(quán)利要求3的方法，其中所述就地制備的溴化物鹽和強(qiáng)酸為HBr-AcOH。
5.如權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑為CH2Cl2、CH3CN、THF、AcOH或EtOAc。
6.如權(quán)利要求5的方法，其中所述溶劑為AcOH或EtOAc。
7.如權(quán)利要求1的方法，其中式II或式III的化合物懸浮于溶劑中，然后用HBr和亞砜處理。
8.如權(quán)利要求7的方法，其中向乙酸乙酯或乙酸中的式II或式III化合物的懸浮液中加入在乙酸中的溴化氫，然后加入二甲基亞砜。
9.前文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式(I)的氨基取代的苯并噻唑衍生物的方法其中R
文檔編號(hào)C07D417/12GK1738808SQ200380108406
公開(kāi)日2006年2月22日 申請(qǐng)日期2003年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月7日
發(fā)明者P·斯普爾 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司