專利名稱：1h-1,2,3-三氮唑的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種1H-1，2，3-三氮唑的合成方法，屬于精細化工合成技術領域。
背景技術：
1H-1，2，3-三氮唑是一種新型的青霉素增效劑—他唑巴坦的主要中間體，此外，取代的三氮唑也能用作制備多種其他藥物或殺蟲劑。1998年，K.Harada等[Harada，K.；Oda，M，etal.，A Convenient Synthesis of 1，2，3-Triazole With Glyoxal，Synlett.，1998，431]報道了由乙二醛經乙二醛單肟腙和乙?；?1，2，3-三氮唑等關鍵中間體合成1，2，3-三氮唑的方法。這一方法的最大特點是以具有最小分子量的、在工業(yè)上作為基本原料的鹽酸羥胺、水合肼等為原料，生產成本較低，符合原子經濟性原則。
其路線如下 經過實驗，我們發(fā)現這條路線在實施過程中存在以下缺點(1)在由乙二醛制備乙二醛單肟腙時常常會發(fā)生聚合反應，產生大量難以鑒定結構的黃色聚合物而無法得到乙二醛單肟腙。(2)文獻中提供的關鍵中間體乙二醛單肟腙的制備過程較為繁瑣，需要通過反應、共沸除水、蒸除大量乙酸正丁酯(沸點高達125℃)、結晶過濾、加入甲苯加熱近20小時重排以及最終產物過濾收集等六步操作才能完成。這期間原料、中間體及產物均需要經受150℃高溫的長期加熱，對產品的性能會造成極大影響；反應中采用大量甲苯，影響操作人員的健康；同時，增加了設備和能源消耗。
總之，這條路線可操作性不強，難以用于工業(yè)化生產，亟需加以改善。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是為了克服上述方法中的兩點不足，提供一種適合工業(yè)化生產的、經濟簡便的合成1，2，3-三氮唑的方法。
為此目的，本發(fā)明采用以下的技術方案，其方法的特點是其步驟為1、用離子交換樹脂對乙二醛水溶液進行預處理；2、在經由離子交換樹脂處理后的乙二醛水溶液中加入鹽酸羥胺、水合肼反應制備乙二醛單肟腙、乙二醛雙肟及雙腙的混合物，混合物加入乙酸乙酯萃取，溶液減壓蒸餾除去大部分乙酸乙酯，析出固體，分析表明在加熱濃縮過程中混合物大部分已重排為乙二醛單肟腙；3、向乙二醛單肟腙的乙酸乙酯溶液中加入乙酸酐得到N-乙?；叶﹩坞侩辏?、向N-乙?；叶﹩坞侩甑囊宜嵋阴ト芤杭尤胍宜徕c及乙酸酐制備2-乙?；?；5、2-乙酰基三氮唑直接加入乙醇進行醇解，得到1H-1，2，3-三氮唑。
采用本發(fā)明，實現了以下突破①通過采用離子交換樹脂對乙二醛水溶液進行脫酸預處理，提純方法簡便而有效，處理后的乙二醛水溶液穩(wěn)定性提高，很好的抑制了在合成中的聚合現象。②在本方法中，在由乙二醛與鹽酸羥胺和水合肼形成單肟腙、雙肟及雙腙混合物后加入乙酸乙酯萃取，在萃取液在加熱減壓蒸除溶劑的過程中同時完成重排過程，得到單一的乙二醛單肟腙，免除了甲苯重排的過程，避免有毒試劑對人體的危害，同時，用沸點低、來源豐富、價格便宜的乙酸乙酯取代乙酸正丁酯，操作更方便，成本降低。通過省去其中蒸除溶劑的步驟，一方面大幅度提高產品得率，減少產品長時間受熱帶來的分解、變質等危險，另一方面節(jié)省設備和能源。③合成路線中的反應條件及最終的產品分離手段完全可能在工業(yè)生產中采用。
具體實施例方式
(1)乙二醛水溶液的預處理取乙二醛重量比在1∶0.5到1∶1.5之間的陰離子交換樹脂與濃度為30-40％的乙二醛水溶液混合，在10-30℃下攪拌0.5到3.5小時，減壓或常壓下過濾，濾液即為提純后的乙二醛水溶液，可以直接進行下一步反應。
(2)乙二醛單肟腙的制備反應瓶中加入適量鹽酸羥胺、水，冰鹽浴下滴加85％水合肼，然后滴加處理過乙二醛溶液，加完之后冰鹽浴攪拌兩小時，反應液用乙酸乙酯萃取、過濾，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑，得到乙二醛單肟腙，產率為64.16％。
(3)向乙二醛單肟腙的乙酸乙酯溶液中滴加乙酸酐，調節(jié)滴加速度，使反應溫度不超過40℃。滴加結束后在室溫下反應三小時，然后將反應液減壓抽濾，得到N-乙?；叶﹩坞侩?。
(4)在三口燒瓶中加入適量N-乙?；叶﹩坞侩?、乙酸鈉、乙酸乙酯，滴加乙酸酐。滴加完畢后迅速升溫至86-95℃，反應1-4小時左右。反應完畢后，反應液減壓抽濾，反應液不經處理直接進入下一步反應。
(5)在上述含有乙酰化三氮唑的暗紅色液體中加入重量百分比為10％-40％的乙醇，繼續(xù)在45-75℃反應1-4小時，然后在100℃以下蒸出乙酸乙酯和乙醇，得到含有1H-1，2，3-三氮唑的殘液。殘液減壓蒸餾，收集沸點為80度/12mmHg的餾分，最終產物為透明的淡黃色的液體，產率為46.0％，高壓液相測定產品純度為98％。
實施例1.40％乙二醛水溶液的預處理取32克HCO3-型陰離子交換樹脂與等體積的40％乙二醛水溶液混合，在室溫下攪拌1小時，過濾，濾液為提純后的乙二醛水溶液，可以直接進行下一步反應。
2.以鹽酸羥胺、水合肼、乙二醛為原料制備乙二醛單肟腙三口燒瓶中加入92g鹽酸羥胺、68ml水，冰鹽浴下滴加85％水合肼162毫升(t＜15℃)，然后滴加處理過200毫升40％乙二醛(t＜10℃)，加完之后冰鹽浴攪拌兩小時，反應液用乙酸乙酯萃取、過濾，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑，同時完成雙肟、雙腙的重排，得到58.8克乙二醛單肟腙，產率為64.16％。
3.N-乙酰化乙二醛單肟腙的制備將乙二醛單肟腙43.5克及1000毫升乙酸乙酯加入到裝有溫度計、攪拌器的2000毫升三口瓶中。攪拌使其溶解，滴加76毫升乙酸酐，調節(jié)滴加速度，使反應溫度不超過40℃。滴加結束后在室溫下反應三小時，然后將反應液減壓抽濾，得到47克乙二醛單肟腙N-乙酰化產物，產率為72.07％4.2-乙?；虻闹苽湓?00ml三口燒瓶中加入37.8克單乙?；瘑坞侩?、5克乙酸鈉、100ml乙酸乙酯，滴加60ml乙酸酐。滴加完畢后迅速升溫至90℃左右反應2小時。反應完畢后，反應液減壓抽濾，除去不溶性物質。反應液不經處理直接進入下一步反應。
5. 1H-1，2，3-三氮唑的制備在上述含有乙?；虻陌导t色液體中加入10ml無水乙醇，在55℃反應2小時，隨后在100℃左右蒸出乙酸乙酯和乙醇。得到的殘液減壓蒸餾，收集沸點為80度/12mmHg的餾分，最終得到9.3克1H-1，2，3-三氮唑，為透明的淡黃色的液體，產率為46.0％，純度為98％。
權利要求
1.1H-1，2，3-三氮唑的合成方法，其特征在于，方法步驟為(1)用離子交換樹脂對乙二醛水溶液進行預處理；(2)由經用離子交換樹脂處理過的乙二醛水溶液加入鹽酸羥胺、水合肼制備乙二醛單肟腙，反應完畢后，反應混合物不經乙酸正丁酯共沸除水、蒸除乙酸正丁酯以及甲苯加熱重排等步驟，而是采用乙酸乙酯萃取、減壓蒸餾除去乙酸乙酯并在蒸餾的同時發(fā)生重排得到乙二醛單肟腙固體；(3)由乙二醛單肟腙加乙酸酐得到N-乙?；瘑坞侩辏?4)由N-乙?；瘑坞侩甑囊宜嵋阴ト芤杭右宜徕c、乙酸酐制備2-乙酰化三氮唑。(5)上述2-乙?；蛑苯蛹尤霚囟葹?5-75℃的無水乙醇反應1-4小時，反應完畢經減壓蒸餾收集最終的1H-1，2，3-三氮唑。
2.根據權利要求1所述的1H-1，2，3-三氮唑的合成方法，其特征在于，所述的對乙二醛水溶液進行預處理的過程是取與乙二醛重量比在1∶0.5到1∶1.5之間的陰離子交換樹脂與濃度為30-40％的乙二醛水溶液混合，在10-30℃下攪拌0.5到2.5小時，減壓或常壓下過濾得到提純后的乙二醛水溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種“1H－1，2，3－三氮唑的合成方法”，屬于精細化工合成技術領域，其特點是1.通過采用離子交換樹脂對乙二醛水溶液進行脫酸預處理，很好地抑制了在合成中的聚合現象。2.在得到乙二醛單肟腙、雙肟及雙腙混合物后，反應液不經乙酸正丁酯共沸除水而采用乙酸乙酯萃取、乙酸乙酯溶液減壓蒸餾除去溶劑并同時完成重排等步驟得到單一的乙二醛單肟腙。通過省去其中乙酸正丁酯共沸除水、甲苯加熱重排等步驟，一方面減少產品長時間受熱帶來的分解、變質等危險，另一方面節(jié)省設備和能源、縮短了反應及處理時間，并且有效地防止甲苯對人體的傷害。③合成路線中的反應條件及最終的產品分離手段完全可能在工業(yè)生產中采用。本發(fā)明制備的最終產物1H－1，2，3－三氮唑經高壓液相分析測得含量為98％。
文檔編號C07D249/00GK1539829SQ0311664
公開日2004年10月27日 申請日期2003年4月25日 優(yōu)先權日2003年4月25日
發(fā)明者孫小玲, 韓恒杰, 王琳, 蔡蕍, 王世慧, 徐耀明 申請人:上海應用技術學院