專利名稱：吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮L-酒石酸鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化合物(3aR)-2，3a，4，5，6，7-六氫-2-甲基-3a(苯基甲基)-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮L-酒石酸鹽的制備方法。
背景技術：
國際專利申請公開No.WO97/24369，以下稱為‘369申請，插入此引作參考，在該申請中公開了某些通式I的生長激素促分泌素化合物， 并在其中公開了各取代基的定義?！?69申請中公開的所述化合物，除了其它用途之外，可用于治療骨質(zhì)疏松癥。
通式II化合物 在‘369申請中作為制備通式III化合物過程中的中間體被公開，
它也在所述國際申請的公開范圍內(nèi)。
‘369申請中公開的方法需要偶合通式IV化合物和通式V化合物。偶合反應的第一步是通式IV化合物與有機胺反應形成通式IV化合物的游離堿和酒石酸的有機胺鹽。在所公開的方法中下一步是過濾步驟，用于除去酒石酸的有機胺鹽。為了消除在偶合條件下酒石酸與通式IV化合物之間可能發(fā)生的反應，該步驟被認為是必須的。由于在室溫下吡唑并[4，3-c]吡啶的3a位會發(fā)生外消旋作用，過濾必須在降溫條件下進行，即，在低溫下進行。當偶合反應以批量規(guī)模進行時，降溫過濾會出現(xiàn)技術問題，即，夾帶物，緩慢過濾，需要使用附加的設備和額外的處理。結果導致產(chǎn)量減少。在本發(fā)明的方法中，避免了降溫過濾，得到了更合理化的方法和提高的化學和旋光物的產(chǎn)量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種制備通式II化合物的方法，稱其為方法A， 其中R1為最多被三個氟原子任選取代的-(C1-C10)烷基；R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基；R3是-(C1-C5)烷基-O-(C0-C5)烷基苯基，其中在R3定義中的苯基最多被三個氟原子任選取代；且Prt是氨基保護基，包括a)在約-68℃至約-40℃將適宜的具有通式IV結構的手性酒石酸鹽，
其中R1和R2定義如上，與有機胺在反應惰性溶劑中混合形成漿液；b)向所述漿液中加入通式V化合物， 其中R3和Prt定義如上，形成含有有機胺的酒石酸鹽、通式IV化合物的游離堿和通式V化合物的反應混合物；和c)向所述反應混合物中加入偶合劑，形成通式II化合物。
方法A中的一優(yōu)選方法，稱為方法B，是在加入有機胺之前將通式IV化合物懸浮于所述溶劑中。
方法B中的一優(yōu)選方法，稱為方法C，是在步驟b)之前將所述漿液升溫至-50℃。
方法A中的另一優(yōu)選方法，稱為方法D，是這樣一種方法，其中，在步驟a中，所述有機胺是三乙胺；在步驟b中，R3是苯基甲氧基甲基或2，4-二氟苯基甲氧基甲基，且Prt是叔丁氧羰基；且在步驟c中，所述偶合劑是丙烷膦酸酐。
方法D中的一優(yōu)選方法，稱為方法E，是這樣一種方法，其中，R1是甲基或2，2，2-三氟乙基且R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基。
方法E中的一優(yōu)選方法是制備了選自(1-(2-(1(R)-(2，4-二氟芐氧甲基)-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧-乙基氨基甲?；?-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯和(1-(2-3a(R)-芐基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-芐氧甲基-2-氧-乙基氨基甲?；?-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯的通式II化合物。
方法E中的另一優(yōu)選方法中制備了通式IIA化合物，
方法E中另一優(yōu)選方法中制備了通式IIB化合物， 方法B中的另一優(yōu)選方法，稱為方法F，是這樣一種方法，其中在步驟a中有機胺是三乙胺；在步驟b中，R3是苯基甲氧基甲基或2，4-二氟苯基甲氧基甲基且Prt是叔丁氧羰基；且在步驟c中，所述偶合劑是丙烷膦酸酐。
方法F中的一優(yōu)選方法，稱為方法G，是這樣一種方法，其中R1是甲基或2，2，2-三氟乙基且R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基。
方法F中的一優(yōu)選方法中制備了選自(1-(2-(1(R)-(2，4-二氟芐氧甲基)-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧-乙基氨基甲?；?-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯和(1-(2-3a(R)-芐基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-芐氧甲基-2-氧-乙基氨基甲?；?-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯的通式II化合物。
方法F中的另一優(yōu)選方法中制備了通式IIA化合物， 方法F中另一優(yōu)選方法中制備了通式IIB化合物， 方法C中的另一優(yōu)選方法，稱為方法H，是這樣一種方法，其中在步驟a中有機胺是三乙胺；在步驟b中，R3是苯基甲氧基甲基或2，4-二氟苯基甲氧基甲基且Prt是叔丁氧羰基；且在步驟c中，所述偶合劑是丙烷膦酸酐。
方法H中的一優(yōu)選方法，稱為方法I，是這樣一種方法，其中R1是甲基或2，2，2-三氟乙基且R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基。
方法I中的一優(yōu)選方法中制備了選自(1-(2-(1(R)-(2，4-二氟芐氧甲基)-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧-乙基氨基甲?；?-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯和(1-(2-3a(R)-芐基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-芐氧甲基-2-氧-乙基氨基甲?；?-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯的通式II化合物。
方法I中的另一優(yōu)選方法中制備了通式IIA化合物， 方法I中另一優(yōu)選方法中制備了通式IIB化合物，
本發(fā)明還涉及一種制備通式III化合物的方法，稱其為方法J， 其中R1為最多被三個氟原子任選取代的-(C1-C10)烷基；R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基；R3是-(C1-C5)烷基-O-(C0-C5)烷基苯基，其中在R3定義中的苯基最多被三個氟原子任選取代；包括a)在約-68℃至約-45℃將適宜的具有通式IV結構的手性酒石酸鹽， 其中R1和R2定義如上，與有機胺在反應惰性溶劑中混合形成漿液；b)向所述漿液中加入通式V化合物，
其中R3和Prt定義如上，形成含有有機胺的酒石酸鹽、通式IV化合物的游離堿和通式V化合物的反應混合物；c)向所述反應混合物中加入偶合劑形成通式II化合物；和d)將所述通式II化合物與合適的脫保護試劑反應形成通式III化合物。
方法J中的一優(yōu)選方法，稱為方法K，是在加入有機胺之前將所述通式IV化合物懸浮于所述溶劑中，且在步驟b之前進行將所述漿液升溫至約-50℃至約-40℃的附加步驟。
方法K中的一優(yōu)選方法，稱為方法L，是一種方法，其中，所述Prt是Boc，且通過將所述通式II化合物與酸反應除去所述Boc。
方法L中的一優(yōu)選方法，稱為方法M，是一種方法，其中所述酸是甲磺酸。
方法M中的一優(yōu)選方法，稱為方法N，是一種方法，其中R3是苯基甲氧基甲基或2，4-二氟苯基甲氧基甲基，在步驟b中所述有機胺是三乙胺；且在步驟c)中，所述偶合劑是丙烷膦酸酐。
方法N中的一優(yōu)選方法，稱為方法O，是一種方法，其中，R1是甲基或2，2，2-三氟乙基且R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基。
方法O中的一優(yōu)選方法中制備了選自2-氨基-N-[2-(3a(R)-芐基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-芐氧甲基-2-氧-乙基]-異丁酰胺和2-氨基-N-((1(R)-(2，4-二氟芐氧甲基)-2-氧-2-(3-氧-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基-2-甲基-丙酰胺的通式III化合物。
方法O中的另一優(yōu)選方法中制備了通式IIIA化合物，
方法O中另一優(yōu)選方法中制備了通式IIIB化合物， 方法L中的另一優(yōu)選方法，稱為方法P，是一種方法，其中所述酸是三氟乙酸。
方法P中的一優(yōu)選方法，稱為方法R，是一種方法，其中R3是苯基甲氧基甲基或2，4-二氟苯基甲氧基甲基；在步驟b中，所述有機胺是三乙胺；且在步驟c中，所述偶合劑是丙烷膦酸酐。
方法R中的一優(yōu)選方法，稱為方法S，是一種方法，其中，R1是甲基或2，2，2-三氟乙基且R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基。
方法S中的一優(yōu)選方法中制備了選自2-氨基-N-[2-(3a(R)-芐基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-芐氧甲基-2-氧-乙基]-異丁酰胺和2-氨基-N-((1(R)-(2，4-二氟芐氧甲基)-2-氧-2-(3-氧-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基-2-甲基-丙酰胺的通式III化合物。
方法S中的另一優(yōu)選方法中制備了通式IIIA化合物，
方法S中另一優(yōu)選方法中制備了通式IIIB化合物， 方法K中的另一優(yōu)選方法，稱為方法T，是一種方法，其中，所述Prt是Boc，且通過將所述通式II化合物與酸反應除去所述Boc。
方法T中的一優(yōu)選方法，稱為方法U，是一種方法，其中所述酸是甲磺酸。
方法U中的一優(yōu)選方法，稱為方法V，是一種方法，其中R3是苯基甲氧基甲基或2，4-二氟苯基甲氧基甲基，在步驟b中所述有機胺是三乙胺；且在步驟c)中，所述偶合劑是丙烷膦酸酐。
方法V中的一優(yōu)選方法，稱為方法W，是一種方法，其中，R1是甲基或2，2，2-三氟乙基且R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基。
方法W中的一優(yōu)選方法中制備了選自2-氨基-N-[2-(3a(R)-芐基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-芐氧甲基-2-氧-乙基]-異丁酰胺和2-氨基-N-((1(R)-(2，4-二氟芐氧甲基)-2-氧-2-(3-氧-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基-2-甲基-丙酰胺的通式III化合物。
方法W中的另一優(yōu)選方法中制備了通式IIIA化合物， 方法W中另一優(yōu)選方法中制備了通式IIIB化合物，
方法T中的另一優(yōu)選方法，稱為方法X，是一種方法，其中所述酸是三氟乙酸。
方法X中的一優(yōu)選方法，稱為方法Y，是一種方法，其中R3是苯基甲氧基甲基或2，4-二氟苯基甲氧基甲基；在步驟b)中，所述有機胺是三乙胺；且在步驟c中，所述偶合劑是丙烷膦酸酐。
方法Y中的一優(yōu)選方法，稱為方法Z，是一種方法，其中，R1是甲基或2，2，2-三氟乙基且R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基。
方法Z中的一優(yōu)選方法中制備了選自2-氨基-N-[2-(3a(R)-芐基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-芐氧甲基-2-氧-乙基]-異丁酰胺和2-氨基-N-((1(R)-(2，4-二氟芐氧甲基)-2-氧-2-(3-氧-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基-2-甲基-丙酰胺的通式III化合物。
方法Z中的另一優(yōu)選方法中制備了通式IIIA化合物， 方法Z中另一優(yōu)選方法中制備了通式IIIB化合物，
本發(fā)明還涉及制備通式XX化合物的方法， 包括下述連續(xù)步驟a)將所述4-氧-哌啶羧酸甲酯鹽酸鹽與二碳酸二叔丁酯和三乙胺在異丙基醚中反應形成4-氧-1，3-哌啶二羧酸1-(1-二甲基乙基)3-甲酯；b)將所述4-氧-1，3-哌啶二羧酸1-(1-二甲基乙基)3-甲酯與芐基溴和碳酸鉀在四氫呋喃中反應形成4-氧-(苯基甲基)-1，3-哌啶二羧酸1-(1-二甲基乙基)3-甲酯；c)將所述4-氧-(苯基甲基)-1，3-哌啶二羧酸1-(1-二甲基乙基)3-甲酯與甲基肼在乙酸和甲基叔丁基醚中反應形成2，3a，4，5，6，7-六氫-2-甲基-3-氧-3a-(苯基甲基)-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸1，1-二甲基乙基酯；和d)將所述2，3a，4，5，6，7-六氫-2-甲基-3-氧-3a-(苯基甲基)-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸1，1-二甲基乙基酯與三氟乙酸反應形成(3aR)-2，3a，4，5，6，7-六氫-2-甲基-3a-(苯基甲基)-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮；e)將所述(3aR)-2，3a，4，5，6，7-六氫-2-甲基-3a-(苯基甲基)-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮與L-酒石酸在丙酮和水中反應形成所述通式XX的L-酒石酸鹽。
本發(fā)明特別涉及如前一段中所述的方法，其中加入所述L-酒石酸不需分離所述(3aR)-2，3a，4，5，6，7-六氫-2-甲基-3a-(苯基甲基)-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮。特別是，通式XX化合物以二水合物的形式分離?？蓮暮线m的溶劑混合物中冷卻分離出所需結晶形式。
本發(fā)明還涉及通式XX化合物的二水合物多形體 本發(fā)明特別涉及具有表1所列的原子配價(atomic coordinates)和各向同性等價置換系數(shù)(equivalent isotropic displacement coefficients)的多形體。本發(fā)明還特別涉及具有

圖1所示的X-射線晶體結構的多形體。
圖1是通式XX化合物的X-射線晶體結構圖，由Siemens R3Ra/v衍射儀收集得到。晶體結構顯示它是所述化合物的L-酒石酸鹽的二水合物。
下面的流程圖舉例說明通式II和III化合物的合成。符號“*”指立體化學中心。在流程圖中“Prt”指本領域技術人員已知的任何適宜的氨基保護基。在每個流程圖的描述中，盡管可使用其它的氨基保護基，但用優(yōu)選的氨基保護基BOC來舉例說明氨基保護基Prt。
流程1 通式IV化合物，其中Alk是甲基或乙基，R1，R2和Prt定義如上，例如，通式1e化合物，可按照上述流程1或1a制備。按照流程1，步驟a，將通式1a化合物與反應惰性極性非質(zhì)子溶劑如丙酮，甲基乙基酮，DMF(二甲基甲酰胺)或優(yōu)選四氫呋喃在約0℃至室溫，優(yōu)選在室溫混合。向溶液中加入R2-X，其中X是離去基團如鹵素或烷基-或芳基-磺酸根；堿如叔丁醇鉀或碳酸鹽如Li2CO3，Cs2CO3或優(yōu)選碳酸鉀；和任選的相轉(zhuǎn)移試劑如碘化鉀或四丁基碘化銨。在以碳酸鉀作為堿使用時，優(yōu)選不使用相轉(zhuǎn)移試劑。優(yōu)選其中R2是芐基，R2-X是芐基溴化物和其中R2是2-吡啶基甲基，R2-X是吡啶甲基氯化物鹽酸鹽。在約-20℃至約70℃攪拌約2至16小時后，優(yōu)選在60℃至約65℃攪拌12小時，使用本領域技術人員已知的技術將產(chǎn)物從反應混合物中分離出來。此步驟優(yōu)選按照下面制備例5步驟D進行。
按照步驟b，使用肼衍生物與通式1b化合物反應。優(yōu)選的肼衍生物是CF3CH2NHNH2(三氟乙基肼)的70％水溶液或含水CH3NHNH2(甲基肼)，使用其在乙醇，水或甲苯中的水溶液。當使用三氟乙基肼的70％溶液時，優(yōu)選用甲苯萃取CF3CH2NHNH2的70％水溶液。向通式1b化合物在有機溶劑如乙醇，甲苯或優(yōu)選甲基叔丁基醚(MTBE)的溶液中，先加入無水2，2，2-三氟乙基肼或甲基肼，接著加入乙酸。優(yōu)選，用MTBE防止反應混合物達到危險的高溫。將反應混合物在約50℃至約110℃加熱約30分鐘至24小時，優(yōu)選在約60℃加熱約12至15小時。將反應混合物冷卻至室溫并用堿水溶液如NaHCO3中和。這里所用的術語“室溫”是指約20℃-25℃的溫度。分離有機層并使用本領域已知的標準方法處理得到通式1c的化合物。此步驟優(yōu)選按照下面制備例5，步驟E所述方法進行。
按照步驟c，向通式1c化合物在反應惰性有機溶劑如EtOH，IPE或優(yōu)選CH2Cl2中的溶液中加入酸如HCl在IPE或乙醇中的溶液、三氟乙酸(TFA)或烷基磺酸如甲磺酸。將化合物攪拌約1至12小時，然后冷卻至約0℃至約室溫，優(yōu)選冷卻至室溫。反應完成后，向反應混合物中加入堿如三乙胺或NH4OH。將反應混合物升溫至室溫，加入有機溶劑稀釋并使用本領域技術人員已知的標準方法處理，得到通式1d化合物?？蛇x擇的并優(yōu)選，不分離通式1d化合物而直接用于下一步。流程1的步驟c優(yōu)選與流程1的步驟d合并按照下面制備例5，步驟F中所述的方法進行。
按照步驟d，在室溫向通式1d化合物在丙酮/水(約8∶1至約9∶1)中的溶液中加入(D)-或(L)-酒石酸，優(yōu)選(L)-酒石酸。將反應混合物在約室溫至混合溶劑的回流溫度攪拌約1小時至過夜，例如，18小時，優(yōu)選15至18小時。優(yōu)選以二水合物結晶形式分離出通式1e化合物。然后將固體過濾，收集并用冷的丙酮洗滌，得到通式1e化合物，它優(yōu)選是單一對映體的(L)-酒石酸鹽。該步驟優(yōu)選按照下述制備例5，步驟F進行，不需分離前體游離堿化合物。
流程1a流程2
通式V化合物，其中R3是二氟芐氧甲基，R25是烷基，芳基或取代的芳基且Prt是氨基保護基，例如通式2d化合物，是按照流程2所述的方法制備的。按照步驟e，在約0℃向N-BOC-絲氨酸，優(yōu)選N-BOC-(D)-絲氨酸、通式2a化合物在THF/DMF(約1∶1至約2∶1)中的溶液中加入n-BuLi或叔丁醇鉀溶液。將反應混合物在0℃攪拌約10分鐘至約30分鐘，優(yōu)選約20分鐘，然后加入2，4-二氟芐基溴。升溫至室溫并攪拌約6至約24小時后，將反應混合物真空濃縮除去THF，并加入含水酸如1N HCl調(diào)節(jié)混合物的pH至3左右。將反應混合物在水和有機溶劑如二氯甲烷(CH2Cl2)或IPE之間分配。將有機溶液用本領域技術人員已知的標準方法處理，得到通式2b化合物，優(yōu)選在立體中心具有R構型，而且已知為(D)-對映體。
按照步驟f，向通式2b化合物在有機溶劑如THF，CH2Cl2，IPE或它們的混合物，優(yōu)選CH2Cl2/IPE(約1∶1)中的溶液中加入烷基-或芳基磺酸如甲磺酸。過濾固體并用CH2Cl2/IPE(約1∶1)混合物洗滌得到通式2c化合物，優(yōu)選在立體中心具有R構型，而且已知為(D)-對映體。
按照步驟g，向通式2c化合物在THF/水(約4∶1)中的溶液中加入2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酸-2，5-二氧吡咯烷-1-基酯和烷基胺如三乙胺。將反應混合物在室溫攪拌約1-24小時并用含水酸如10％檸檬酸水溶液淬滅反應。將反應混合物在有機溶劑如乙酸乙酯中分配，分出有機層并用本領域技術人員已知的標準方法處理，得到通式2d化合物，優(yōu)選在立體中心具有R構型，而且已知為(D)-對映體。
通式V化合物，其中R3是芐氧甲基且Prt是Boc的化合物可按照下面制備例3，步驟A和B中所述的方法制備。其中Prt是除Boc之外的氨基保護基的化合物通過用取代的合適的N-保護的α-甲基丙氨酸衍生物代替N-叔丁氧羰基-α-甲基丙氨酸制備。合適的N-保護的α-甲基丙氨酸衍生物如果不能從廠家買到，可按照本領域技術人員已知的方法從α-甲基丙氨酸容易地制備。
流程3 通式II，III和3c化合物，其中R1，R2，和R3定義如上，可按照流程3的方法制備。按照步驟h，將通式IV(1e)化合物，優(yōu)選單一對映體的(L)-酒石酸鹽，在約-68℃至約-45℃，優(yōu)選在約-68℃至約-60℃，且最優(yōu)選在約-68℃與反應惰性溶劑，優(yōu)選乙酸乙酯勻漿。向其中加入有機胺，如二異丙基乙基胺，三甲胺或三乙胺，優(yōu)選三乙胺。在加入有機胺的過程中，溫度保持在約-68℃至約-45℃，優(yōu)選在約-68℃至約-60℃。將反應混合物在約-78℃至約-45℃攪拌約30至約120分鐘。所得漿液含有通式IV化合物的游離堿和酒石酸的有機胺鹽。向該漿液中加入有機胺，如二異丙基乙基胺，三甲胺或三乙胺，優(yōu)選三乙胺。在加入過程中，反應混合物的溫度保持在低于-50℃。向還含有酒石酸的有機胺鹽的反應混合物中一次加入通式V化合物，同時保持反應混合物的溫度在約-68℃至約-45℃。然后經(jīng)過約5分鐘至約30分鐘的時間加入偶合試劑如丙烷膦酸酐。反應溫度允許緩慢升至約-25℃至約0℃，優(yōu)選經(jīng)約1小時升至-20℃。將反應混合物用本領域技術人員已知的標準方法處理，得到通式II化合物，優(yōu)選具有絕對和相對3a(R)，1(R)構型。
按照步驟i，在約0℃至室溫向通式II化合物在反應惰性溶劑如CH2Cl2，IPE或THF中的溶液中加入酸如HCl在EtOH中、或甲磺酸或三氟乙酸在CH2Cl2中的溶液。將混合物在室溫攪拌約40分鐘至4小時，然后加入飽和堿如Na2CO3或NaHCO3水溶液直至溶液達到中性(7.0)pH。分出有機層并用本領域技術人員已知的標準方法處理，得到通式III化合物，優(yōu)選具有絕對和相對3a(R)，1(R)構型。
按照步驟j，向通式III化合物在醇如甲醇，乙醇或異丙醇，優(yōu)選異丙醇中的溶液中，加入L-(+)酒石酸。當使用甲醇或乙醇時，將反應混合物攪拌約1小時至約12小時，然后過濾并濃縮濾液。在這兩種情況下，粗品剩余物用有機溶劑如乙酸乙酯稀釋，加熱并慢慢冷卻至室溫。過濾固體并干燥得到通式3c化合物的L-(+)-酒石酸鹽，優(yōu)選具有絕對和相對3a(R)，1(R)構型。
本發(fā)明方法中使用的起始原料和試劑可從一般廠家購買到或可按照有機化學領域技術人員已知的方法制備。特別是，4-氧-(苯基甲基)-3-哌啶羧酸甲酯鹽酸鹽可按照下面制備例5，步驟A中所述方法制備，或者可選擇地，按照Hoffman，N.和Erinjeri，A.，雜環(huán)化學雜志，1965，2，326中描述的方法制備。
這里所用的術語“反應惰性溶劑”是指不與反應起始物，試劑，中間體或產(chǎn)物以對所需產(chǎn)物的產(chǎn)量有副作用的方式反應。在步驟a中的所述反應惰性溶劑是通式IV化合物的游離堿可溶的溶劑。
這里所用的術語“有機胺”是指低級烷基胺，如三乙胺，三甲胺或二異丙基乙基胺；或環(huán)胺，如哌啶，吡咯烷或N-甲基嗎啉。
具體實施例方式
下面的實施例只為進一步舉例說明本發(fā)明并不用于限制本發(fā)明的公開。
硅膠用于柱色譜。熔點是用Buchi 510儀器測定的且是未經(jīng)校正的。質(zhì)子NMR譜用Varian XL-300，Bruker AC-300，Varian Unity 400或Bruker AC-250在25℃記錄得到。有機化學技術領域的技術人員應知道這里得到的NMR數(shù)據(jù)也可用其它本領域技術人員已知的不同廠家獲得的NMR儀器獲得?；瘜W位移用低于三甲基硅烷磁場的百萬分之份數(shù)表示。
一般方法A(使用濃鹽酸除去Boc-保護的胺中的Boc-保護基)將Boc-保護的胺溶于最小體積的乙醇中，并將所得溶液冷卻至0℃，向其中加入濃鹽酸(一般每mmol Boc-保護的胺加入約1至4ml)，將反應混合物加溫至室溫并攪拌約1至約2.5小時(或用薄層色譜判斷的起始原料完全消失轉(zhuǎn)化為極性產(chǎn)物所需的時間)。將所得溶液或懸浮液濃縮，向剩余物中加入乙醇共同蒸發(fā)數(shù)次得到游離胺，不需進一步純化或特別的純化。
實施例1(1-(2-(3a(R)-芐基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-芐氧甲基-2-氧-乙基氨基甲?；?-1-甲基-乙基)氨基甲酸叔丁基酯 向干燥的，裝備有機械攪拌器，氮氣封端的冷凝器，熱電偶和加液漏斗的氮氣凈化的1升4頸圓底燒瓶中，通過加液漏斗加入3a-芐基-2-甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮(L)-酒石酸鹽(按照制備例1，步驟D制備，66.09g，0.168摩爾，1.12當量)和乙酸乙酯(660ml，10體積)。形成漿液。攪拌漿液并將內(nèi)部溫度冷卻至-68℃至-66℃。攪拌下通過加液漏斗向冷的漿液中加入三乙胺(TEA，58ml，42.5g，0.42摩爾，2.8當量)。在加入過程中，內(nèi)部溫度保持在-68℃至-66℃。將反應混合物攪拌約1.5小時同時內(nèi)部溫度上升至約-52℃。向反應混合物(它是三乙胺酒石酸鹽和3a-芐基-2-甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮(L)-酒石酸鹽的漿液)中用5分鐘加入三乙胺(96.5ml，70g，0.69摩爾，4.6當量)，在加入過程中保持內(nèi)部溫度為-53℃至-50℃。向反應混合物中一次加入3-芐氧基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酸(按照制備例3，步驟B制備，57.07g，0.150摩爾，1.0當量)。在加入過程中內(nèi)部溫度保持在-55℃至-50℃。向反應混合物中以50％丙烷膦酸酐在乙酸乙酯中的溶液的形式加入丙烷膦酸酐(PPAA，180ml，190g，2.0當量)。加入PPAA用15分鐘，在加入過程中，內(nèi)部溫度升溫至約-30℃。將反應混合物在-30℃攪拌約0.5小時。將反應混合物倒入劇烈攪拌著的異丙醚(IPE，660ml，10體積)和水(660ml，10體積)的混合物中。將所得二相性的混合物攪拌1小時然后將反應混合物靜置沉降。傾析出水相，有機相依次用HCl水溶液(1N，165ml，2.5體積，1.3當量)，10％Na2CO3水溶液(330ml，5體積，2.1當量)，和15％NaCl水溶液(165ml)洗滌。將洗滌過的有機相真空濃縮至最低可攪拌體積。向濃縮物中加入IPE(330ml，約5體積)。再次真空濃縮至最低可攪拌體積。在濃縮物中加入IPE(330ml.約5體積)并將溶液在大氣壓下加熱至內(nèi)部溫度達到67℃?？捎^察到沉淀時，將漿液用1小時在攪拌下冷卻至內(nèi)部溫度為約1℃。過濾固體并在約50℃真空干燥，得到54.85g標題化合物(產(chǎn)率，60.4％)。
實施例22-氨基-N-[2-(3a(R)-芐基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-芐氧甲基-2-氧-乙基]-異丁酰胺(L-酒石酸鹽) 向裝備有機械攪拌器，熱電偶，冷凝器和加料漏斗的5升4頸圓底燒瓶中，連續(xù)加入3a(R)-芐基-2-甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮(L)-酒石酸鹽(按照制備例1，步驟D制備，60.57g，0.10摩爾，1.0當量)和二氯甲烷(400ml，6.7體積)。將混合物攪拌達到澄清溶液，并將溶液冷卻至內(nèi)部溫度為約-10℃至-5℃。向冷卻的攪拌著的溶液中加入三氟乙酸(TFA，180ml，3.0體積/23.6當量/2.33摩爾)，加入速率保持在內(nèi)部溫度不超過-5℃。用約10分鐘加完，然后將反應混合物用約1小時慢慢升溫至8℃。在保持內(nèi)部溫度在10℃-20℃的同時，向反應混合物中慢慢加入Na2CO3(1.0N，1200ml，12當量/12摩爾)以使反應混合物的pH大于8。將反應混合物靜置并傾析出有機相。將水相用二氯甲烷萃取(2×100ml，1.65體積每次)。合并有機相用水(100ml)洗滌。將洗滌過的有機相大氣壓下蒸餾濃縮至最低可攪拌體積。向濃縮物中加入乙酸乙酯(2000ml，33體積)。向乙酸乙酯溶液中加入L-酒石酸(15.05g，0.1摩爾/當量)在甲醇(60ml，1體積)中的溶液。將反應混合物加熱并蒸除甲醇。持續(xù)蒸餾直到內(nèi)部溫度和頂部溫度為77℃-78℃，并將反應混合物回流1-2小時。經(jīng)數(shù)小時后將反應混合物冷卻至約15℃。過濾固體，用乙酸乙酯洗滌(200ml)并在約50℃真空干燥過夜，得到60.79g標題化合物(產(chǎn)率92.7％)。
實施例3(1-(2-(1(R)-(2，4-二氟芐氧甲基)-(3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧-乙基氨基甲?；?-1-甲基-乙基)氨基甲酸叔丁基酯 向干燥的，裝備有機械攪拌器，氮氣封端的冷凝器，熱電偶和加液漏斗的氮氣凈化的0.5升4頸圓底燒瓶中，連續(xù)加入3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，，3a，4，5，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮(L)-酒石酸鹽(按照制備例2，步驟D制備，10.35g，0.0224摩爾，1.12當量)和乙酸乙酯(110ml，10體積)。形成漿液。將漿液攪拌并冷卻至內(nèi)部溫度-68℃至-60℃。向冷卻的攪拌著的漿液中經(jīng)加液漏斗加入三乙胺(TEA，7.75ml，5.66g，0.056摩爾，2.8當量)。在加入過程中內(nèi)部溫度保持在-68℃至-60℃。將反應混合物攪拌約1.5小時同時內(nèi)部溫度上升至約-62℃至-52℃。向反應混合物(它是三乙胺酒石酸鹽和3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3a，4，5，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮(L)-酒石酸鹽的漿液)中用5分鐘加入三乙胺(12.7ml，9.30g，0.092摩爾，4.6當量)，在加入過程中保持內(nèi)部溫度為-62℃至-50℃。向反應混合物中一次加入2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(2，4-二氟芐氧基)-丙酸(按照制備例4，步驟C制備，8.34g，0.020摩爾，1.0當量)。在加入過程中內(nèi)部溫度保持在-60℃至-58℃。將丙烷膦酸酐(PPAA，24ml，25.5g，2.0當量)用乙酸乙酯(24ml，2.2體積)稀釋制成50％丙烷膦酸酐在乙酸乙酯中的溶液并冷卻至約-45℃。將PPAA溶液加入反應混合物。向反應混合物中加入PPAA用15分鐘，并且用1小時將內(nèi)部溫度緩慢升至-19℃。將反應混合物倒入劇烈攪拌著的異丙醚(IPE，100ml，9.1體積)和水(100ml，9.1體積)的混合物中。將所得二相性的混合物攪拌5分鐘然后將反應混合物靜置沉降。傾析出水相，有機相依次用HCl水溶液(0.5N，50ml，4.5體積，1.3當量)，NaHCO3飽和水溶液(50ml，4.5體積，約2.5當量)，和15％NaCl水溶液(50ml)洗滌。將洗滌過的有機相真空濃縮得到油狀物。將油狀物與己烷(50ml，約2.5體積)一起攪拌，得到玻璃狀固體，13.75g(粗產(chǎn)率96.8％)。將固體溶于氯仿并真空濃縮得到油狀物。該過程用己烷重復。最后，所得油狀物與己烷一起攪拌16小時。將所得固體過濾，得到10.45g標題化合物(產(chǎn)率73.6％)。
實施例42-氨基-N-(1(R)-(2.4-二氟芐氧甲基)-2-氧-2-(3-氧-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基丙酰胺 將(1-(2-(1(R)-(2，4-二氟芐氧甲基)-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧-乙基氨基甲?；?-1-甲基-乙基)氨基甲酸叔丁基酯(按照實施例3的方法制備，17.5g，25.3mmol)按照一般方法A中所述方法脫保護，得到無色固體。將產(chǎn)物用乙醚研制得到標題化合物(13.6g，90％)+Apcl MS(M+H)+591。
實施例5 2-氨基-N-{1-(2，4-二氟芐氧甲基)-2-氧-2-[3-氧-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基}-2-甲基丙酰胺L-(+)酒石酸鹽向在裝備有機械攪拌器的12L圓底燒瓶中的2-氨基-N-(1(R)-(2，4-二氟芐氧甲基)-2-氧-2-(3-氧-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基丙酰胺(按照實施例4的方法制備，370g，0.6mol)在甲醇(4,070ml)中的溶液中加入L-(+)-酒石酸(90g，0.6mol)。將反應混合物在22℃攪拌90分鐘，過濾并濃縮。將粗剩余物用乙酸乙酯(4,560ml)稀釋，在約70℃加熱并用約17小時允許其慢慢冷卻至室溫。過濾固體并干燥得到白色晶體，mp 188-189℃(348.46g，產(chǎn)率76％)。
1H NMR(MeOH，d4)δ8.28(d，1H)，7.59(t，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.18-7.13(m，1H)，6.92(t，1H)，5.2(t，1H)，4.56(bs，3H)，4.36(s，2H)，4.31-4.25(m，1H)，4.13-4.06(m，1H)，3.78(d，2H)，3.21(t，1H)，3.18-2.96(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，1.57(d，6H).MSMH+ 611.[a]589+22.03(c＝11.9，MeOH).
實施例6單晶X-射線分析。測定代表性結晶并在西門子(Siemens)R3RA/V衍射儀上收集1數(shù)據(jù)設置(最大θ/λ＝0.5)。原子散射系數(shù)從國際X-射線晶體學表1獲得。所有晶體學計算均使用SHELXTL2系統(tǒng)。所有衍射儀數(shù)據(jù)都是在室溫收集的。Pertinent結晶，數(shù)據(jù)收集，和精制參量都集中在下面表I中。
用直接方法獲得試驗結構。將該試驗結構按照常規(guī)方法校正(refined)。任何時候都計算氫的位置。甲基氫和氮原子上的氫和氧使用差值付里葉技術定位。將氫參數(shù)加入結構系數(shù)計算中，但未作校正。在最小乘方校正的最后周期的位移計算都小于它們相應標準偏差0.1。最后R-指數(shù)是4.95％。最終的差值付里葉分析結果顯示沒有丟失或錯位電子密度。
校正了的結構用SHELXTL繪圖軟件包繪出(圖1)。絕對構型按照已知的L-酒石酸的構型來確定。配位的，各向異性溫度系數(shù)，距離和角度作為補充材料可得到，參見表II至VI。
表I.單晶X-射線結晶圖分析A.晶體參數(shù)分子式C14H18N3O+C4H5O6-·2H2O(429.4)結晶介質(zhì) 丙酮和水(1∶1)晶體大小，mm 0.05×0.12×0.32空池尺寸 a＝8.235(3)b＝7.032(2)c＝18.106(6)α＝90.0°β＝99.41(2)°γ＝90.0°V＝1034.4(6)3間隔基 P21分子/單元空池 2密度計算值，g/cm31.379線性吸收系數(shù)，mm-10.946B.校正參數(shù)反射數(shù) 1174.39
非零(nonzero)反射 1025(1＞3.0σ)R-指數(shù)a4.95％GOFb1次級消光系數(shù)c，χ52(8)×10-4R-指數(shù)＝∑||Fo|-|Fc|/∑|Fo|GOF＝[∑w(Fo2-Fc2)2/(m-s)]1/2其中＝[σ2(F)+|g|F2]-1和g＝0.0005F*＝F[1+0.002χF2/sin(2θ)]-1/4表II.原子配位(×104)和等價各向同性置換系數(shù)(2×103)xyzU(當量)C(1’)7050(7) 12045(7) 6424(4) 31(1)O(1A’) 5715(5) 12748(6) 6097(3) 41(1)O(1B’) 8234(5) 12946(6) 6748(3) 41(1)C(2’)7120(6) 9881(7) 6388(4) 29(1)O(2’)8733(5) 9232(6) 6715(3) 37(1)C(3’)6707(7) 9167(7) 5599(4) 32(1)O(3’)7899(5) 9726(6) 5160(3) 47(1)C(4’)6647(7) 6999(7) 5583(4) 32(1)O(4A’) 5644(5) 6263(6) 5971(3) 39(1)O(4B’) 7465(5) 6110(7) 5213(3) 59(1)N(1) 5011(6) 8379 1995(3) 43(1)N(2) 4317(6) 6558(7) 1896(3) 40(1)C(2A) 2623(6) 6380(8) 1541(4) 55(1)C(3) 5357(7) 5149(8) 2171(4) 36(1)O(3) 5039(5) 3491(6) 2188(3) 46(1)C(4) 6998(6) 6172(8) 2450(3) 28(1)C(5) 6515(6) 8177(8) 2299(4) 33(1)
C(6) 7511(6) 5878(8) 3290(4) 39(1)N(7) 8723(6) 7355(7) 3591(3) 40(1)C(8) 8153(7) 9366(8) 3440(4) 49(1)C(9) 7643(7) 9700(8) 2603(4) 46(1)C(10) 8290(6) 5440(8) 1989(4) 37(1)C(11) 7862(7) 5776(8) 11667(4) 43(1)C(12) 8463(7) 7317(8) 853(4) 69(1)C(13) 8108(8) 7675(9) 76(5)97(1)C(14) 7080(*) 6405(9) -336(5) 96(1)C(15) 6443(8) 4882(8) -59(5) 81(1)C(16) 6872(7) 4533(8) 705(4) 75(1)O(1W) 8100(5) 6278(7) 7609(3) 54(1)O(2W) 10828(5) 8138(7) 5099(3) 62(1)*等價各向同性U定義為正交的Uij張量痕量的3/1表III.鍵長 ()C(1’)-O(1A’) 1.262(7) C(1’)-O(1B’) 1.229(7)(C1’)-C(2’)1.525(7) C(2’)-O(2’) 1.4347(6)C(2’)-C(3’)1.500(9) C(3’)-O(3’) 1.416(8)C(3’)-C(4’)1.526(7) C(4’)-O(4A’) 1.277(8)C(4’)-O(4B’) 1.201(8) N(1)-N(2) 1.402(5)N(1)-C(5)1.278(7) N(2)-C(2A) 1.443(7)N(2)-C(3)1.350(7) C(3)-O(3) 1.196(7)C(3)-C(4)1.541(7) C(4)-C(5) 1.478(7)C(4)-C(6)1.526(9) C(4)-C(10) 1.544(9)C(5)-C(9)1.465(7) C(6)-N(7) 1.481(7)N(7)-C(8)1.501(7) C(8)-C(9) 1.524(10)C(10)-C(11) 1.492(9) C(11)-C(12)1.355(9)C(11)-C(16) 1.380(8) C(12)-C(13)1.411(12)C(13)-C(14) 1.365(9) C(14)-C(15)1.327(10)C(15)-C(16) 1.393(11)
表IV.鍵角(°)O(1A’)-C(1’)-O(1B’)125.8(5)O(1A’)-C(1’)-C(2’)114.1(5)O(1B’)-C(1’)-C(2’) 120.2(5)C(1’)-C(2’)-O(2’) 109.8(4)C(1’)-C(2’)-C(3’) 111.7(5)O(2’)-C(2’)-C(3’) 109.7(5)C(2’)-C(3’)-O(3’) 111.9(4)C(2’)-C(3’)-C(4’) 110.7(5)O(3’)-C(3’)-C(4’) 106.9(5)C(3’)-C(4’)-O(4A’)114.6(5)C(3’)-C(4’)-O(4B’) 120.7(6)O(4A’)-C(4’)-O(4B’) 124.6(5)N(2)-N(1)-C(5)107.4(3)N(1)-N(2)-C(2A) 118.7(4)N(1)-N(2)-C(3)113.8(4)C(2A)-N(2)-C(3) 127.5(5)N(2)-C(3)-O(3)126.6(5)N(2)-C(3)-C(4) 104.3(4)O(3)-C(3)-C(4)129.0(5)C(3)-C(4)-C(5) 100.9(4)C(3)-C(4)-C(6)110.4(5)C(5)-C(4)-C(6) 109.6(5)C(3)-C(4)-C(10) 108.2(5)C(5)-C(4)-C(10) 114.0(5)C(6)-C(4)-C(10) 113.0(4)N(1)-C(5)-C(4) 113.4(4)N(1)-C(5)-C(9)126.2(4)C(4)-C(5)-C(9) 119.5(4)C(4)-C(6)-N(7)109.4(5)C(6)-N(7)-C(8) 115.0(4)N(7)-C(8)-C(9)110.7(5)C(5)-C(9)-C(8) 108.4(5)C(4)-C(10)-C(11) 114.5(4)C(10)-C(11)-C(12)120.2(5)C(10)-C(11)-C(16) 121.6(6)C(12)-C(11)-C(16)118.3(7)C(11)-C(12)-C(13) 122.0(6)C(12)-C(13)-C(14)115.9(7)C(13)-C(14)-C(15) 124.7(8)C(14)-C(15)-C(16)117.8(6)C(11)-C(16)-C(15) 121.2(6)
表V.各向異性置換系數(shù)(2×103)U11U22U33U12U13U23C(1’)32(1)26(1)34(1)2(1)5(1)-8(1)O(1A’) 35(1)19(1)67(1)-4(1) 2(1)2(1)O(1B’) 35(1)26(1)60(1)-4(1) -2(1) -13(1)C(2’)32(1)17(1)36(1)1(1)-1(1) 1(1)O(2’)32(1)33(1)43(1)4(1)-1(1) 0(1)C(3’)41(1)18(1)37(1)6(1)6(1)-6(1)O(3’)71(1)33(1)41(1)-2(1) 23(1) 1(1)C(4’)28(1)27(1)39(1)2(1)3(1)2(1)O(4A’) 41(1)32(1)45(1)-7(1) 10(1) -9(1)O(4B’) 56(1)35(1)92(1)7(1)32(1) -2(1)N(1) 39(1)48(1)37(1)4(1)-6(1) 7(1)N(2) 30(1)39(1)47(1)2(1)-2(1) -4(1)C(2A) 27(1)66(1)68(1)-3(1) -2(1) -1(1)C(3) 39(1)40(1)30(1)8(1)10(1) -7(1)O(3) 45(1)27(1)65(1)-3(1) 5(1)1(1)C(4) 23(1)34(1)26(1)0(1)2(1)3(1)C(5) 31(1)32(1)36(1)-1(1) 6(1)0(1)C(6) 38(1)38(1)38(1)4(1)1(1)-4(1)N(7) 39(1)42(1)34(1)1(1)-6(1) -1(1)C(8) 44(1)46(1)54(1)-1(1) 1(1)-9(1)C(9) 41(1)42(1)52(1)6(1)2(1)0(1)C(10) 37(1)46(1)29(1)6(1)9(1)4(1)C(11) 39(1)55(1)37(1)10(1) 7(1)-2(1)C(12) 72(1)85(1)49(1)4(1)2(1)1(1)C(13) 103(1) 108(1) 82(1)2(1)16(1) 27(1)C(14) 103(1) 108(1) 73(1)13(1) 4(1)6(1)C(15) 81(1)93(1)63(1)-4(1) -6(1) -17(1)C(16) 80(1)88(1)58(1)-4(1) 13(1) -12(1)O(1W) 56(1)45(1)60(1)-7(1) 7(1)-2(1)O(2W) 58(1)48(1)91(1)3(1)42(1)7(1)各向異性置換指數(shù)采用下列形式-2π2(h2a*2U11+...+2hka*b*U12)
表VI.H-原子配位(×104)和各向同性置換系數(shù)(2×103)x y z UH(2’) 6314 9385 6665 80H(2A’)8195(10) 8867(10) 7105(9) 50H(3’) 5656 9704 5398 80H(3A’)8259(10) 11720(10) 5037(9) 50H(4A’)5234(10) 6488(10) 6270(9) 50H(2A) 2319 5061 1512 80H(2B) 2495 6907 1046 80H(2C) 1928 7053 1829 80H(6A) 7999 4642 3381 80H(6B) 6562 5972 3533 80H(7A) 9771(10) 7980(10) 3431(9) 50H(7B) 9183(10) 7721(10) 4160(9) 50H(8A) 7229 9605 3689 80H(8B) 9033 10220 3630 80H(9A) 8599 9685 2362 80H(9B) 7101 10908 2520 80H(10A) 8417 4095 2071 80H(10B) 9315 6067 2166 80H(12) 9152 8192 1169 80H(13) 8559 8747 -149 80H(14) 6799 6628 -864 80H(15) 5710 4049 -375 80H(16) 6471 3406 915 80H(1WA) 8471(10) 5946(10) 7323(9) 52(1)H(1WB) 6863(10) 5969(10) 7529(9) 50H(2WA) 11347(10) 8095(10) 5456(9) 50H(2WB) 11515(10) 9176(10) 4829(9) 50
制備例1步驟A.4-氧-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯 在約0℃用約30分鐘向7.00g(36.2mmol)4-氧-哌啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽和8.82g(72.3mmol)4，4-二甲基氨基哌啶在200ml二氯甲烷中的混合物中加入7.88g(36.2mmol)碳酸二叔丁酯在150ml二氯甲烷中的溶液。將混合物升溫至室溫并攪拌約17小時。將混合物濃縮，剩余物用氯仿稀釋，并分別用10％HCl水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌三次，用MgSO4干燥，濃縮得到9.18g澄清黃色油狀物。
步驟B.3-(R，S)-芐基-4-氧-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯 向步驟A制備的化合物(5.00g，19.4mmol)在10mL DMF中的溶液中加入745mg(7.4mmol)氫化鈉(60％，油分散液)并將混合物在室溫攪拌約15分鐘。通過套管向攪拌著的溶液中加入3.32g(19.4mmol)芐基溴在15mlDMF中的溶液，并將混合物在室溫攪拌42小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌一次，用鹽水洗滌4次，用MgSO4干燥，濃縮得到6.0g步驟B的標題化合物，為黃色油狀物。
MS(Cl，NH3)348(MH+)。
步驟C.3a(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯
將按照步驟B制備的化合物(4.00g，11.5mmol)和530mg(11.5mmol)甲基肼在100ml乙醇中的混合物加熱回流約8小時。將混合物濃縮，并將剩余物溶于100ml甲苯并加熱回流17小時。將混合物濃縮并將剩余物用硅膠色譜純化，使用(15∶85 v/v乙酸乙酯∶己烷)到(75∶25 v/v乙酸乙酯∶己烷)梯度洗脫，得到2.6g步驟C的標題化合物，為澄清無色油狀物。MS(Cl，NH3)344(MH+)。
步驟D.3a(R)-芐基-2-甲基-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮(L)-酒石酸鹽 向裝備有機械攪拌器，加料漏斗，和熱電偶的2L圓底燒瓶中依次加入3a(R，S)-芐基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯(按照步驟C制備，51.5g，0.15摩爾，1.0當量)和二氯甲烷(515ml，10體積)。將混合物攪拌形成溶液并將其冷卻至內(nèi)部溫度為0℃-5℃。向冷卻的混合物中加入三氟乙酸(TFA，130ml，192g，1.68摩爾，11.2當量，2.5體積)。用15分鐘通過加料漏斗加入TFA，同時保持內(nèi)部溫度為0℃-5℃。將反應混合物用3小時升溫至20℃，然后將反應混合物冷卻至10℃-15℃。用20分鐘向冷卻的反應混合物中加入碳酸鈉(92g，0.868摩爾)的水(920ml)溶液。pH為7.5。將反應混合物轉(zhuǎn)移至2L分液漏斗中并靜置沉降。傾析出有機層，水層用二氯甲烷(130ml，2.5體積)萃取。合并有機層并轉(zhuǎn)移回2L反應器中，向其中加入溶解于丙酮(354ml，約7體積)和水(44ml，約1體積)中的L-酒石酸(24.77g，0.165摩爾，1.1當量)。將反應混合物攪拌并在約38℃加熱過夜。將所得漿液冷卻至0℃-5℃，成粒1小時，然后過濾。將固體用100ml冷丙酮洗滌并在40℃-50℃真空干燥16小時，得到51.86g(產(chǎn)率87.9％)的步驟D標題化合物。
制備例2步驟A.4-氧-3-吡啶-2-基甲基-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯 在約0℃向4-氧-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(按照制備例1步驟A制備，10.34g，38.2mmol)在DMF(40ml)中的溶液中加入吡啶甲基氯鹽酸鹽(5.7g，34.7mmol)，碳酸鉀(14.4g，104.1mmol)和碘化鉀(5.76g，34.7mmol)。在0℃攪拌約2小時后，除去冰浴，加入DABCO(973mg，8.68mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘并將其倒入水和IPE的混合物中。分出有機層用飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。將粗品剩余物用己烷結晶得到白色固體(8.19g，產(chǎn)率65％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.17(t，3H)，1.48(s，9H)，1.55(s，2H)，2.61(m，1H)，2.71(m，1H)，3.31-3.50(m，3H)，4.11(d，2H)，4.49(d，1H)，7.06(br s，1H)，7.17(d，1H)，7.54(m，1H)，8.40(s，1H).
步驟B.3-氧-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯 將CF3CH2NHNH2(325ml，1.986mol)的70％水溶液用甲苯(3×1200ml)萃取。向按照步驟A制備的化合物(600g，1.655mol)在甲苯(900ml)中的溶液中先加入含有無水2，2，2-三氟乙基肼的合并的甲苯萃取物，接著加入乙酸(121.4g，1.986mol)。將反應混合物在約70℃加熱約2小時，然后向其中再加入2，2，2-三氟乙基肼(50g)的70％水溶液甲苯萃取物。將反應混合物在約80℃加熱約3.5小時，冷卻至室溫并用飽和NaHCO3(2L)水溶液稀釋。分出甲苯層用飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮，得到油狀物(754.8g)。用甲醇/水結晶，得到為白色固體的所需產(chǎn)品(609.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.53(d，1H)，2.70(br s，2H)，2.88(br s，1H)，3.31(m，2H)，3.97(m，1H)，4.19(m，1H)，4.46(br s，1H)，4.63(br s，1H)，7.06(m，2H)，7.51(m，1H)，8.34(m，1H).
步驟C.3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮 向按照步驟B制備的化合物(10g，24.2mmol)在CH2Cl2(100ml)的溶液中用30分鐘滴加入甲磺酸(11.6g，121mmol)。將反應混合物攪拌1小時，然后冷卻至約0℃，然后通過加液漏斗加入三乙胺(18.6mL，133.1mmol)。將混合物用約1小時升溫至室溫，再加入CH2Cl2稀釋并用飽和NaCl洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到產(chǎn)物為白色固體(7.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.51-2.72(m，4H)，3.35(m，2H)，3.49(m，2H)，4.03(m，1H)，4.25(m，1H)，7.08(d，2H)，7.51(t， 1H)，8.37(d，1H).
步驟D.3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3a，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮(D)-酒石酸鹽
在約17℃，在裝備有機械攪拌器的干燥和氮氣凈化的5L圓底燒瓶中，向按照步驟C制備的化合物(243g，0.78mol)的丙酮/水(9∶1，2430ml)的溶液中加入D-(-)酒石酸(129g，0.86mol)。將混合物在室溫攪拌過夜，過濾，收集固體并用冷丙酮洗滌，真空干燥。得到產(chǎn)物為黃色固體(284g，產(chǎn)率78.8％)。
制備例3步驟A.2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酸2，5-二氧-吡咯烷-1-基酯 在氮氣氛圍下，將N-羥基琥珀酰亞胺(112g，0.973mol)，N-叔丁氧羰基-α-甲基丙氨酸(197g，0.969mol)，和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(186g，0.970mol)在無水二氯甲烷(1.4L)中的溶液在室溫攪拌約18小時。將反應混合物每次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，共三次。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到步驟A的標題化合物為白色固體(256g，88％)。
PBMS(M+18)+318；1H NMR＝250MHz(CDCl3)δ4.91(NH，br s，1H)，2.84(-CO(CH2)2CO-，s，4H)，1.67(Me，s，6H)，1.48(BOC，s，9H).
步驟B.2(R)-3-芐氧基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酸 在室溫向D-O-芐基絲氨酸(106g，0.532mol)和步驟A的標題化合物(160g，0.532mol)在水/二噁烷(250/1000ml)中的溶液中慢慢加入三乙胺(223ml，1.60mol)。將反應混合物加熱至約50℃并在氮氣氛圍下攪拌約15小時。然后真空除去溶劑，加入乙酸乙酯，攪拌混合物并用10％HCl水溶液將其酸化至pH2-3。有機層用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到步驟B的標題化合物(200g，99％)。-Apcl MS(M-1)379；1H NMR＝300MHz(甲醇-d4)δ7.69(NH，d，1H)，7.32(Ph，m，5H)，4.60(CHCO2H，m，1H)，4.51(CH2Ph，s，2H)，3.81(CH2Obz，m，2H)，1.41(Me，s，6H)，1.40(BOC，s，9H).
制備例4步驟A.2(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2，4-二氟-芐基氧)丙酸 在約0℃向N-Boc-(D)-絲氨酸(452g，2.2026mol)在THF(7L)和DMF(3L)混合物的溶液中加入叔丁醇鉀溶液(515.8g，4.5963mol)。將反應混合物在約0℃攪拌約30分鐘，然后加入2，4-氟芐基溴(456.5g，2.2051mol)。升溫至室溫后，將反應混合物真空濃縮除去THF。將反應混合物在4.5L H2O和4.5L IPE之間分配。分層，并用1N HCl將含水層的pH調(diào)節(jié)至約為3。水層每次用4L IPE萃取兩次。有機溶液用Na2SO4干燥并真空濃縮，得到黃色蠟狀固體(518.0g，產(chǎn)率70.9％)。
70.9％).1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，3.73(m，1H)，3.94(d，1H)，4.44(brs，1H)，4.54(s，2H)，5.34(m，1H)，6.78(m，1H)，6.84(m，1H)，7.30(m，1H).
步驟B.2(R)-2-氨基-3-(2，4-二氟-芐氧)-丙酸，甲磺酸鹽
通過注射器用約10分鐘向步驟A的產(chǎn)物(1.19g，3.59mmol)的CH2Cl2/IPE(1∶1，12ml)溶液中加入甲磺酸(1.72g，17.95mmol)。溶液中立刻沉淀出固體。約1小時后，過濾固體并用CH2Cl2/IPE(1∶1)的混合物洗滌，得到939mg產(chǎn)物(產(chǎn)率80％)。
步驟C.2(R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(2，4-二氟芐氧)丙酸 向步驟B產(chǎn)物(520mg，1.46mmol)在THF/水(4∶1，10mL)中的溶液中加入2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酸-2，5-二氧-吡咯烷-1-基酯(438mg，1.46mmol)和三乙胺(369mg，3.65mmol)。將反應混合物在室溫攪拌約1小時，然后用10％檸檬酸水溶液(10ml)淬滅反應。約15分鐘后，加入乙酸乙酯(50ml)并分出有機層，用飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮，得到泡沫狀物質(zhì)(534.1mg，產(chǎn)率88％)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.38(br s，15H)，3.77(d，1H)，3.92(d，1H)，4.52(m，3H)，6.92(m，1H)，7.41(m，1H)，7.58(d，1H).
制備例5(3aR)-2，3a，4，5，6，7-六氫-2-甲基-3a-(苯基甲基)-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮，(2R，3R)-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)
步驟A4-氧-1-(苯基甲基)-3-哌啶羧酸甲酯鹽酸鹽在15℃至25℃制備1-芐基-4-哌啶酮(56.5kg，1.0當量)在甲苯(189L)中的溶液。在15℃至25℃，在另一反應器中放入甲苯(659L)，叔丁醇鉀(71.9kg，2.25當量)和碳酸二甲酯(51.5kg，2.0當量)。將所得漿液升溫至80℃至90℃。用60至90分鐘將1-芐基-4-哌啶酮在甲苯中的溶液慢慢加入漿液中。再過90分鐘后，將反應混合物冷卻至15℃以下。加入乙酸(38.5kg，2.25當量)和水(367L)淬滅反應。分離兩相混合物。過濾有機層除去固體。減壓蒸餾濃縮有機濾液至體積約為150L。向濃縮的混合物中加入甲苯(799L)。再加入氯化氫(氣體，11.0kg，1.05當量)，得到鹽酸鹽為沉淀固體。將漿液在10℃至15℃攪拌30分鐘。過濾分離固體，用己烷洗滌(130L)，并真空干燥，得到79.4Kg的4-氧-1-(苯基甲基)-3-哌啶羧酸甲酯鹽酸鹽(產(chǎn)率97.8％)。C14H17NO3·HCl的元素分析，理論值C 59.3；H 6.39；N 4.94；實測值C 59.7；H 6.65；N 4.85。
步驟B.4-氧-1-哌啶羧酸甲酯鹽酸鹽向一干凈，干燥的氮氣凈化的反應器中加入4-氧-1-(苯基甲基)-3-哌啶羧酸甲酯鹽酸鹽(按照制備例5，步驟A制備，78.8kg，1.0當量)，乙醇(416L)，水(340L)，和10％鈀炭(催化劑，7.88kg，0.1kg/kg)。將混合物置于氫化條件下約45psig(32×103kg/m2)氫壓，在溫度25℃至35℃氫化約18小時。在反應完成后，反應混合物用氮氣置換，并過濾除去失效的催化劑。催化劑餅用乙醇(150L)洗滌。將濾液和洗滌液在減壓下濃縮至約57L。慢慢加入2-丙醇(227L)使產(chǎn)物結晶。將漿液冷卻至10℃至20℃并攪拌約1小時。過濾分離產(chǎn)物，用己烷(76L)洗滌，并真空干燥約24小時，得到4-氧-1-哌啶羧酸甲酯鹽酸鹽43.2kg(產(chǎn)率80.0％)。C7H11NO3·HCl的元素分析，理論值C 43.42；H 6.25；N 7.23；實測值C 43.7；H 6.59；N 7.19。
步驟C.4-氧-1，3-哌啶羧酸1-(1，1-二甲基乙基)3-甲酯在15℃至25℃，向一干凈，干燥，氮氣凈化的搪玻璃容器中裝入異丙醚(IPE，309L)，4-氧-1-哌啶羧酸甲酯鹽酸鹽(按照制備例5，步驟B制備，42.6kg，1.0當量)，和水(153L)。加入三乙胺(28.9kg，1.3當量)得到粘稠的白色乳液。向反應混合物中慢慢加入二碳酸二叔丁酯(52.6kg，50L，1.1當量)，然后用IPE洗滌，得到澄清的兩相溶液。將混合物在15℃至25℃攪拌約12小時。反應完成后，分出水層并用IPE(20L)萃取。合并有機萃取物依次用1N HCl(110L)，水(90L)，和飽和氯化鈉溶液(103L)洗滌。洗滌后的有機層用無水硫酸鈉干燥。將混合物過濾除去不溶物。真空蒸餾濃縮濾液得到油狀4-氧-1，3-哌啶羧酸1-(1，1-二甲基乙基)3-甲酯。收集得到約49L(53kg)油狀產(chǎn)物(假設產(chǎn)率為95％)。將油狀物留在反應器中直接用于下一步。
步驟D.4-氧-3-(苯基甲基)-1，3-哌啶二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)3-甲酯向氮氣凈化的含有4-氧-1，3-哌啶羧酸1-(1，1-二甲基乙基)3-甲酯(按照制備例5，步驟C制備，53kg，49L，1.0eq)的容器中加入四氫呋喃(THF，536L)和碳酸鉀(72kg，2.5當量)。將漿液用芐基溴(36.0kg，1.01當量)處理約10至15分鐘。將反應混合物在回流溫度加熱直至反應完成(一般在12至18小時之間)。將混合物冷卻至20℃至25℃，過濾除去鹽，且濾餅用THF(134L)洗滌。用部分真空蒸餾除去混合物中的THF并用庚烷置換(402L)。將所得漿液冷卻至-5℃至5℃并攪拌約1小時。過濾收集固體，用冷卻至0℃至10℃的庚烷(57L)洗滌，并在45℃至55℃真空干燥得到50.1kg 4-氧-3-(苯基甲基)-1，3-哌啶二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)3-甲酯(產(chǎn)率69.2％)。HPLC分析顯示99.2％的產(chǎn)物峰在約12分鐘。HPLC條件intersil C-8柱，4.6×150mm；移動相50％乙腈/水；含水相1L水，3ml三乙胺和1ml H3PO4，pH為6.5；流速為1.0ml/分鐘；在210nm UV檢測。
步驟E2，3，3a，4，6，7-六氫-2-甲基-3-氧-3a-(苯基甲基)-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸1，1-二甲基乙基酯甲基肼是高毒性的，可能是致癌劑，可燃且可能會爆炸。使用時要格外小心。在操作過程中手邊要有泄漏處理色，干燥劑，液化包(liqua paks)和滅火器。要確保空氣軟管足夠長能逃離任何事故地點。由于甲基肼可與金屬氧化物反應，檢查反應容器確保在起始反應之前沒有金屬表面暴露。在15℃至20℃，在一個干凈的，搪玻璃的，氮氣凈化的容器中，將4-氧-3-(苯基甲基)-1，3-哌啶二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)3-甲酯(按照制備例5，步驟D制備，50.1kg，1.0當量)溶于甲基叔丁基醚(MTBE，208L)制成溶液。在反應溶液中加入甲基肼(7.6g，1.15當量)。在攪拌約30分鐘后，加入乙酸(13.0kgm 1.5當量)。將反應混合物慢慢加熱至回流溫度(53℃至57℃)并保持回流15至20小時。將反應混合物冷卻至20℃至25℃。將反應混合物冷卻至5℃至10℃并慢慢加入10％碳酸氫鈉水溶液(175L)。將兩相混合物分離，有機相依次用水(175L)和飽和氯化鈉溶液(175L)洗滌。合并含水洗滌層用漂白溶液處理，在丟棄前破壞任何剩余的甲基肼。將有機溶液在部分真空條件下濃縮至體積為130至170L。向混合物中加入庚烷(174L)沉淀產(chǎn)物。將漿液在5℃至10℃之間攪拌2小時。過濾分離固體，用冷的MTBE(34L)洗滌，并在35℃至45℃之間真空干燥24小時，得到2，3，3a，4，6，7-六氫-2-甲基-3-氧-3a-(苯基甲基)-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸1，1-二甲基乙基酯47.1kg(產(chǎn)率95.1％)。HPLC分析顯示99.1％的產(chǎn)物峰在約5分鐘。HPLC條件intersil C-8柱，4.6×150mm；移動相50％乙腈/水；水相1L水，3ml三乙胺和1ml H3PO4，pH為6.5；流速為1.0ml/分鐘；在205nm UV檢測。
步驟F(3aR)-2，3a，4，5，6，7-六氫-2-甲基-3a-(苯基甲基)-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮，(2R，3R)-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)已觀察到中間體游離胺在溶液中差向異構化并作為固體分離。因此，動態(tài)拆分步驟可在脫保護步驟后立即完成。向干凈的，氮氣凈化的反應器中加入二氯甲烷(471L)和2，3，3a，4，6，7-六氫-2-甲基-3-氧-3a-(苯基甲基)-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸1，1-二甲酯(按照制備例5，步驟E制備，47.0kg，1.0當量)。將混合物攪拌并冷卻至-5℃至5℃。向反應混合物中慢慢加入三氟乙酸(117kg，7.5當量)。將反應混合物升溫至20℃至30℃并攪拌12至15小時。在5℃至15℃慢慢加入10％碳酸鈉水溶液(486L，0.5當量)淬滅反應。分出有機層，水層用二氯甲烷(19L)萃取。
在另一反應器中制備丙酮(456L)，水(56.4L)和L-酒石酸(22.6kg，1.1當量)的混合物。在20℃至25℃將酒石酸混合物與有機層混合。所得漿液加熱至35℃至45℃并攪拌8至18小時(過夜)。當斷定反應完成后，將漿液冷卻并在0℃至10℃成粒3至4小時并過濾。將產(chǎn)物餅用丙酮(40L)和水(4.5L)的混合物洗滌。產(chǎn)物在真空干燥只使用中度加熱(如果丙酮蒸發(fā)導致冷卻時使用)。得到37.7kg(3aR)-2，3a，4，5，6，7-六氫-2-甲基-3a-(苯基甲基)-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮，(2R，3R)-2，3-二羥基丁二酸酯(1∶1)(產(chǎn)率70.1％)。
權利要求
1.一種制備通式XX的L-酒石酸鹽的方法， 包括下述連續(xù)步驟a)將所述4-氧-哌啶羧酸甲酯鹽酸鹽與二碳酸二叔丁酯和三乙胺在異丙基醚中反應，形成4-氧-1，3-哌啶二羧酸1-(1-二甲基乙基)3-甲酯；b)將所述4-氧-1，3-哌啶二羧酸1-(1-二甲基乙基)3-甲酯與芐基溴和碳酸鉀在四氫呋喃中反應，形成4-氧-(苯基甲基)-1，3-哌啶二羧酸1-(1-二甲基乙基)3-甲酯；c)將所述4-氧-(苯基甲基)-1，3-哌啶二羧酸1-(1-二甲基乙基)3-甲酯與甲基肼在乙酸和甲基叔丁基醚中反應，形成2，3a，4，5，6，7-六氫-2-甲基-3-氧-3a-(苯基甲基)-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸1，1-二甲基乙基酯；和d)將所述2，3a，4，5，6，7-六氫-2-甲基-3-氧-3a-(苯基甲基)-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸1，1-二甲基乙基酯與三氟乙酸反應，形成(3aR)-2，3a，4，5，6，7-六氫-2-甲基-3a-(苯基甲基)-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮；e)將所述(3aR)-2，3a，4，5，6，7-六氫-2-甲基-3a-(苯基甲基)-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮與L-酒石酸在丙酮和水中反應，形成所述通式XX的L-酒石酸鹽。
2.按照權利要求1的方法，其中在加入所述L-酒石酸時不需分離所述(3aR)-2，3a，4，5，6，7-六氫-2-甲基-3a-(苯基甲基)-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮。
3.按照權利要求1的方法，包括從丙酮和水溶液中結晶所述通式XX的L-酒石酸鹽的附加步驟。
4.按照權利要求3的方法，其中所述通式XX的L-酒石酸鹽以二水合物的形式分離。
5.通式XX化合物二水合物的多形體
6.權利要求5的多形體，它具有表1所列的原子配位和各向同性等價置換系數(shù)。
7.權利要求5的多形體，它具有圖1所示的X-射線晶體結構。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式XX化合物(3aR)－2，3a，4，5，6，7－六氫－2－甲基－3a(苯基甲基)－3H－吡唑并[4，3－c]吡啶－3－酮L－酒石酸鹽的制備方法以及由該方法獲得的產(chǎn)品。
文檔編號C07D471/04GK1515570SQ0310755
公開日2004年7月28日 申請日期2000年2月25日 優(yōu)先權日1999年2月26日
發(fā)明者F·R·布什, F R 布什, 奇, C·K－F·奇, C·N·梅爾茨, 梅爾茨, R·J·波斯特, 波斯特, P·R·羅斯, 羅斯 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司