專利名稱：異西酞普蘭的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由西酞普蘭衍生物的S-對(duì)映異構(gòu)體制備異西酞普蘭(escitalpram)(西酞普蘭的S-對(duì)映異構(gòu)體)的新方法以及所述西酞普蘭衍生物的S-對(duì)映異構(gòu)體的制備方法。
背景技術(shù)：
西酞普蘭是熟知的抗抑郁藥物并已投放市場(chǎng)數(shù)年了，該藥具有下式結(jié)構(gòu) 式(I)該藥是選擇性，中樞作用5羥色胺(5-羥基色胺；5-HT)重吸收抑制劑，因此具有抗抑郁活性。
西酞普蘭首次公開(kāi)在DE2,657,013中，對(duì)應(yīng)US4,136,193。該專利公開(kāi)特別是概述了一種由對(duì)應(yīng)的5-溴衍生物通過(guò)與氰化亞銅在適合的溶劑中反應(yīng)以制備西酞普蘭的方法。WO00/11926和WO00/13648公開(kāi)了西酞普蘭的另一種制備方法，即將氰基與5-鹵代或5-CF3-(CF2)n-SO2-O-，n是0-8進(jìn)行互換。
美國(guó)專利US4,943,590，對(duì)應(yīng)EP-B1-347066公開(kāi)了兩種異西酞普蘭的制備方法。
兩種方法使用下式的外消旋二醇作為起始物。
第一種方法，將式(A)的二醇與旋光的酸衍生物的對(duì)映異構(gòu)體之一，如(+)或(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基-苯基乙酰氯進(jìn)行反應(yīng)獲得非對(duì)映異構(gòu)的酯混合物，通過(guò)HPLC或分級(jí)結(jié)晶分離，于是將具有右旋立體化學(xué)的酯對(duì)映選擇轉(zhuǎn)化為異西酞普蘭。第二種方法，將式(A)的二醇通過(guò)將旋光酸的一種對(duì)映異構(gòu)體，如(+)-二-對(duì)甲苯酰酒石酸的鹽進(jìn)行立體有擇結(jié)晶拆分成對(duì)映異構(gòu)體，然后將式(A)的二醇的S-對(duì)映異構(gòu)體對(duì)映選擇轉(zhuǎn)化為異西酞普蘭。
目前異西酞普蘭已作為抗抑郁藥物投放市場(chǎng)。因此，需要一種更佳的異西酞普蘭制備方法。
本發(fā)明本發(fā)明涉及下式的異西酞普蘭的新的制備方法
包括a)下式結(jié)構(gòu)的外消旋化合物的旋光拆分 其中X如上定義以及Z是OH或離去基團(tuán)，即通過(guò)將其非對(duì)映體鹽進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶，或通過(guò)生成并分離其非對(duì)映體酯，然后任選水解正合需要的非對(duì)映體酯以獲得下式化合物 其中X如上定義和Z是OH或離去基團(tuán)，以及當(dāng)Z是OH時(shí)，隨著式(III)化合物的環(huán)合反應(yīng)Z轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，獲得式(II)化合物
其中X是鹵素或可以轉(zhuǎn)化為氰基的任何其它基團(tuán)，或通過(guò)方法b)下式結(jié)構(gòu)的外消旋化合物的旋光拆分 其中X如上定義，即通過(guò)其非對(duì)映體鹽的分級(jí)結(jié)晶方法獲得式(II)化合物
其中X是鹵素或可以轉(zhuǎn)化為氰基的任何其它基團(tuán)；其后，式(II)化合物中的基團(tuán)X轉(zhuǎn)化為氰基，然后以堿形態(tài)或其藥學(xué)上可接受的鹽的方式分離異西酞普蘭。
發(fā)明詳述式(IV)的外消旋化合物和式(V)的外消旋化合物可通過(guò)它們的非對(duì)映體鹽的分級(jí)結(jié)晶拆分。用于生成非對(duì)映體鹽的適合的旋光酸包括酒石酸，如二苯甲?；剖幔?(對(duì)甲苯?；?酒石酸和鄰硝基苯甲酰基酒石酸，乳酸，二萘磷酸，樟腦磺酸，如8-樟腦磺酸和10-樟腦磺酸，扁桃酸，蘋(píng)果酸和2-苯氧基丙酸及它們的衍生物。
分級(jí)結(jié)晶和非對(duì)映體鹽的分離適宜通過(guò)下述方法進(jìn)行在適合的溶劑中用旋光酸的一種對(duì)映異構(gòu)體處理式(IV)或(V)化合物的游離堿，所述溶劑可以是極性溶劑，如水，含有1-8個(gè)碳原子的醇，乙腈和丙酮或非極性溶劑，如含有1-8個(gè)碳原子的醚和含有1-8個(gè)碳原子的烷。結(jié)果，可形成兩種在穩(wěn)定性和溶解度方面不同的非對(duì)映體鹽。非對(duì)映鹽可通過(guò)分級(jí)結(jié)晶分離。
式(II)和(III)化合物通過(guò)用堿處理而從它們各自的非對(duì)映體鹽中釋放出。
式V化合物，其中Z是OH，也可通過(guò)生成并分離其非對(duì)映體酯而拆分。根據(jù)本發(fā)明的這種實(shí)施方案，將式V化合物，其中Z是OH，與旋光酸衍生物，如酰氯，酸酐或不穩(wěn)定酯的對(duì)映異構(gòu)體之一進(jìn)行反應(yīng)得到非對(duì)映體酯。生成酯的反應(yīng)適宜在惰性有機(jī)溶劑，如甲苯，二氯甲烷，四氫呋喃和乙腈中進(jìn)行?？杉尤雺A，如三乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡啶或二異丙基乙胺用以中和釋放出的H+。原則上，用于生成非對(duì)映體酯的酸衍生物可來(lái)源于任意的手性酸。適合的手性酸包括酒石酸，樟腦酸，N-取代的肉桂酰脯氨酸衍生物，樟腦磺酸[campher sulfonic acids](樟腦-10-磺酸，樟腦-8-磺酸，3-溴-樟腦-10-磺酸，3-溴-樟腦-8-磺酸)，旋光氨基酸及它們的衍生物(苯基甘氨酸，4-羥基苯基甘氨酸，間酪氨酸，3，4-二羥基丙氨酸，3，5-二碘酪氨酸[3，5-diiodothyrosine]，N-三氟乙酰基脯氨酸)，2-芳基-鏈烷酸(2-苯基丙酸，2-(6-甲氧基萘-2-基)-丙酸)，-3-基-羥基乙酸，順式和反式菊酸，α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸，2-異丙基-4’-氯苯乙酸，扁桃酸，N-苯甲?；?順-2-氨基環(huán)己烷羧酸，2-(4-氯苯基)異戊酸，芐氯菊酸[permethrinic acid]和1，1’-聯(lián)萘-2.2’-二基磷酸酯以及這些酸的衍生物。
生成的非對(duì)映體酯可通過(guò)色譜法，特別是液相色譜法分離或通過(guò)它的鹽的分級(jí)結(jié)晶來(lái)分離。將具有正合需要的構(gòu)型的式(III)的非對(duì)映體酯在惰性有機(jī)溶劑中用強(qiáng)堿直接處理獲得式(II)化合物。
已發(fā)現(xiàn)下列旋光酸衍生物非常適用于反應(yīng)生成非對(duì)映體酯(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)-丙酰氯，(S)-2-(4-異丁基苯基)丙酰氯，(S)-O-乙?；馓阴Ｂ龋?S)-芐氧基羰基脯氨酰氯，(S)-2-苯基丁酰氯，((S)-α-甲氧基-苯基乙酰氯和(S)-N-乙酰基丙氨酸。與這些酸衍生物生成的非對(duì)映體酯可通過(guò)色譜法分離并在分離正合需要的非對(duì)映體后，如下所述在惰性有機(jī)溶劑中用堿處理直接生成式(II)化合物。
另一方面，如果生成的酯不是好的離去基團(tuán)，可將式(III)的非對(duì)映體酯用堿，如NaOH，KOH，NH3，Ba(OH)2或LiOH在水和有機(jī)溶劑，如甲苯，THF或乙醚的混合物中，或用NH3，NaH，KOC(CH3)3，三乙胺或二異丙基乙胺在惰性有機(jī)溶劑，如甲苯，四氫呋喃，二甲氧基乙烷，二噁烷或乙腈中處理獲得式(III)化合物，其中Z是OH。
然后將其中Z是OH的式(III)化合物中的基團(tuán)Z轉(zhuǎn)化為適合的離去基團(tuán)。適合的離去基團(tuán)是符合下述定義的任何基團(tuán)如下所述在惰性有機(jī)溶劑中用堿處理帶有該基團(tuán)的式(III)化合物時(shí)可導(dǎo)致式(III)化合物環(huán)合。適合的離去基團(tuán)是磺酸酯或鹵化物(halide)?；撬狨ナ峭ㄟ^(guò)與磺酰鹵，如甲磺酰氯和對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)生成的。鹵化物是通過(guò)與鹵化劑，如亞硫酰氯或三溴化磷反應(yīng)獲得的。
此后，其中Z是離去基團(tuán)，如磺酸酯或鹵素的式(III)化合物環(huán)合生成式(II)化合物的反應(yīng)可在下述條件下進(jìn)行在惰性有機(jī)溶劑，如四氫呋喃，甲苯，DMSO，DMF，叔丁基甲醚，二甲氧基乙烷，二甲氧基甲烷，二噁烷，乙腈和二氯甲烷中用堿，如KOC(CH3)3及其它醇鹽，NaH及其它氫化物，三乙胺，乙基二異丙胺或吡啶進(jìn)行處理。
該方法已公開(kāi)在美國(guó)專利US4,943,590中。
如上所述，X可以是鹵素，優(yōu)選氯或溴，或可以轉(zhuǎn)化成氰基的任意其它化合物。
對(duì)于上述基團(tuán)，X，可以選自下列基團(tuán)式CF3-(CF2)n-SO2-O-的基團(tuán)，其中n是0-8，-OH，-CHO，-CH2OH，-CH2NH2，-CH2NO2，-CH2Cl，-CH2Br，-CH3，-NHR1，-COOR2，-CONR2R3，其中R1是氫或烷基羰基以及R2和R3選自氫，任選取代的烷基，芳烷基或芳基以及，下式代表的基團(tuán) 其中Y是O或S；R4-R5各自獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基或R4和R5一起形成C2-5亞烷基鏈，由此形成螺環(huán)；R6選自氫和C1-6烷基，R7選自氫，C1-6烷基，羧基或其前體基團(tuán)，或R6和R7一起形成C2-5亞烷基鏈，由此形成螺環(huán)。
當(dāng)X是鹵素，特別是溴或氯時(shí)，式(II)化合物轉(zhuǎn)化生成異西酞普蘭的反應(yīng)可根據(jù)如下文獻(xiàn)中所述的條件進(jìn)行US4,136,193，WO00/13648，WO00/11926和WO01/02383。
根據(jù)US4,136,193，將與式(II)化合物相對(duì)應(yīng)的化合物中的5-溴代基向氰基的轉(zhuǎn)化是通過(guò)與CuCN反應(yīng)進(jìn)行的。
WO00/13648和WO00/11926公開(kāi)了在存在Pd或Ni催化劑條件下，用氰化物源通過(guò)氰化將與式(II)化合物相對(duì)應(yīng)的化合物中的5-鹵素或三氟甲磺酸鹽基(triflate)團(tuán)轉(zhuǎn)化為氰基。
催化作用下的氰化物交換反應(yīng)中使用的氰化物源可以是任何有效物質(zhì)。優(yōu)選的氰化物源是KCN，NaCN或(R’)4NCN，其中(R’)4表示四個(gè)相同或不同的基團(tuán)并選自氫和直鏈或支鏈C1-6烷基。
氰化物源是以化學(xué)計(jì)算量或過(guò)量使用，優(yōu)選每當(dāng)量起始物使用1-2當(dāng)量。(R’)4N+適宜地是(Bu)4N+。氰化物源優(yōu)選NaCN或KCN或Zn(CN)2。
鈀催化劑可以是任意適合的含Pd(0)或Pd(II)的催化劑，例如Pd(PPh3)4，Pd2(dba)3，Pd(PPh)2Cl2等。Pd催化劑較適宜的用量是1-10，優(yōu)選2-6，最優(yōu)選約4-5mol％。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)是存在催化量的Cu+或Zn2+的條件下進(jìn)行的。
催化量的Cu+或Zn2+分別表示亞化學(xué)計(jì)算量(substoichiometric)，如0.1-5，優(yōu)選1-3mol％。適宜的是，每當(dāng)量Pd使用約1/2當(dāng)量。任何適宜的Cu+和Zn++源都可以使用。Cu+優(yōu)選以CuI的形式使用，而Zn2+適宜使用Zn(CN)2鹽。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，氰化反應(yīng)是在存在鈀催化劑，優(yōu)選Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)鈀)的條件下通過(guò)與ZnCN2反應(yīng)而進(jìn)行的。
鎳催化劑可以是任意適合的含Ni(0)或Ni(II)的絡(luò)合物，例如Ni(PPh3)3，(σ-芳基)-Ni(PPh3)2Cl等。鎳催化劑及其制備方法公開(kāi)在WO96/11906，EP-A-613720和EP-A-384392中。
特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，鎳(0)絡(luò)合物是在氰化反應(yīng)前原位(insitu)制備的，即存在過(guò)量絡(luò)合配體優(yōu)選三苯膦的條件下通過(guò)用金屬如鋅，鎂或錳還原鎳(II)前體，如NiCl2或NiBr2獲得的。
Ni催化劑適宜的用量是0.5-10，優(yōu)選2-6，最優(yōu)選約4-5mol％。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)是存在催化量的Cu+或Zn2+的條件下進(jìn)行的。
催化量的Cu+和Zn2+分別表示亞化學(xué)計(jì)算量，如0.1-5，優(yōu)選1-3％。任何適宜的Cu+和Zn2+源都可以使用。Cu+優(yōu)選以CuI的形式使用，而Zn2+適宜使用Zn(CN)2鹽或使用鋅還原鎳(II)化合物而原位生成。
氰化反應(yīng)可以在無(wú)溶劑條件下或在任何適宜的溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括DMF，NMP，乙腈，丙腈，THF和乙酸乙酯。
氰化物交換反應(yīng)還可以在通式(R”)4N+，Y-表示的離子液體中進(jìn)行，其中R”是烷基或兩個(gè)R”基團(tuán)一起成環(huán)以及Y-是抗衡離子。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，離子液體是下式表示的離子液體 還有另一種方法是，氰化物交換反應(yīng)是在微波的影響下，即通過(guò)使用Prolabo的Synthewave 1000TM由非極性溶劑，如苯，二甲苯或1，3，5-三甲基苯進(jìn)行的。
溫度范圍依反應(yīng)類型而定。如果不存在催化劑的情況下，優(yōu)選溫度為100-00℃。然而，當(dāng)反應(yīng)在微波影響下進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)混合物的溫度可升高至大于300℃。更優(yōu)選溫度范圍為120-170℃。最優(yōu)選的范圍是145-155℃。
如果存在催化劑的情況下，優(yōu)選溫度范圍是0-100℃。更優(yōu)選的溫度范圍是40-90℃。最優(yōu)選溫度范圍是60-90℃。
其它反應(yīng)條件，溶劑等都是應(yīng)用于這類反應(yīng)的常規(guī)條件，而且本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以很容易地確定。
用于將其中X是溴的式(II)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5-氰基衍生物的其它方法包括將5-溴代西酞普蘭與鎂反應(yīng)以生成格氏(Grignard)試劑，然后與甲酰胺反應(yīng)生成醛。將獲得醛轉(zhuǎn)化為肟或腙，隨后分別經(jīng)過(guò)脫水和氧化將其轉(zhuǎn)化為氰基。
另一種方法是，將其中X是溴的式(II)化合物與鎂反應(yīng)以生成格氏試劑，然后與含有與離去基團(tuán)連接的CN基的化合物反應(yīng)。
上述兩種方法的詳細(xì)描述可參見(jiàn)WO01/02383。
式(II)化合物，其中基團(tuán)X是CF3-(CF2)n-SO2-O-，其中n是0-8，可通過(guò)類似于WO00/13648中所述的那些方法轉(zhuǎn)化成異西酞普蘭。
式(II)化合物，其中基團(tuán)X是-CHO，可通過(guò)類似于WO99/00210中所述的那些方法轉(zhuǎn)化成異西酞普蘭。
式(II)化合物，其中基團(tuán)X是NHR1，其中R1是氫或烷羰基，可通過(guò)類似于WO98/19512中所述的那些方法轉(zhuǎn)化成異西酞普蘭。
式(II)化合物，其中基團(tuán)X是-CONR2R3，其中R2和R3選自氫和任選取代的烷基，芳烷基或芳基，可通過(guò)類似于WO98/00081和WO98/19511中所述的那些方法轉(zhuǎn)化成異西酞普蘭。
式(II)化合物，其中基團(tuán)X是式(VI)代表的基團(tuán)，可通過(guò)類似于WO00/23431中所述的那些方法轉(zhuǎn)化成異西酞普蘭。
式(II)化合物，其中X是OH，-CH2OH，-CH2NH2，-CH2NO2，-CH2Cl，-CH2Br，-CH3或上述任意基團(tuán)，可通過(guò)類似于WO01/168632中所述的那些方法轉(zhuǎn)化成異西酞普蘭。
起始物式(IV)或(V)化合物可根據(jù)上述專利和專利申請(qǐng)或類似方法制備。
方法非對(duì)映體酯的生成反應(yīng)通用方法將對(duì)映異構(gòu)的純酸(S-對(duì)映異構(gòu)體)(1.3當(dāng)量)和亞硫酰氯(10當(dāng)量)以及幾滴二甲基甲酰胺在甲苯(50mL)中的混合物加熱至回流1/2小時(shí)。冷卻至室溫后，蒸發(fā)和再度蒸發(fā)甲苯，將殘余物溶解在無(wú)水THF(10％w/v溶液)中并加入到1-(4-溴-2-羥甲基-苯基)-4-二甲基胺基-1-(4’-氟苯基)-丁-1-醇(1當(dāng)量)和三乙胺(1.5-2當(dāng)量)及二甲基胺基吡啶(DMAP)(催化量)的THF(50mL)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾并蒸發(fā)后，經(jīng)硅膠色譜(EtOAc；正庚烷；三乙胺16∶8∶1)獲得含兩種非對(duì)映體酯混合物的殘留物。
非對(duì)映異構(gòu)體的分離通用方法將裝填有DaicelAD(5μm粒徑)的尺寸為4.6×250mm的柱子用作固定相。使用的流動(dòng)相是比例為90∶10的二氧化碳和改性劑。改性劑可以是含有二乙胺(0.5％)和三氟乙酸(0.5％)的甲醇。操作條件如下溫度室溫流速2ml/min檢測(cè)UV210和254nm壓力20Mpa(S，S)和(S，R)非對(duì)映異構(gòu)體的鑒定是基于比較由(S)-1-(4-溴-2-羥甲基-苯基)-4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-醇和酰氯的(S)-對(duì)映異構(gòu)體合成的對(duì)應(yīng)酯的保留時(shí)間確定的。
酯的(S，S)-對(duì)映異構(gòu)體的環(huán)合制備異西酞普蘭通用方法室溫下，將NaH(1.1當(dāng)量，60％的礦物油分散體)加入到酯的(S，S)-對(duì)映異構(gòu)體的DMF溶液中(5％w/v溶液)。將所得混合物攪拌1小時(shí)，然后傾入飽和的氯化銨溶液中并用乙醚萃取三次。將合并的有機(jī)相用1MHCl溶液萃取兩次。用濃NaOH堿化水相并用乙醚萃取兩次。將有機(jī)相用(MgSO4)干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)獲得粗(S)-Br-西酞普蘭。
權(quán)利要求
1.下式結(jié)構(gòu)的異西酞普蘭的制備方法 包括a)下式結(jié)構(gòu)的外消旋化合物的旋光拆分 其中X如上定義以及Z是OH或離去基團(tuán)，即通過(guò)將其非對(duì)映體鹽進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶，或通過(guò)生成并分離其非對(duì)映體酯，然后任選水解正合需要的非對(duì)映體酯以獲得下式化合物 其中X如上定義和Z是OH或離去基團(tuán)，以及當(dāng)Z是OH時(shí)，隨著式(III)化合物的環(huán)合反應(yīng)Z轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，獲得式(II)化合物 其中X是鹵素或可以轉(zhuǎn)化為氰基的任何其它基團(tuán)，或通過(guò)方法b)下式結(jié)構(gòu)的外消旋化合物的旋光拆分 其中X如上定義，即通過(guò)其非對(duì)映體鹽的分級(jí)結(jié)晶方法獲得式(II)化合物 其中X是鹵素或可以轉(zhuǎn)化為氰基的任意其它基團(tuán)；其后，式(II)化合物中的基團(tuán)X轉(zhuǎn)化為氰基，然后以堿形態(tài)或其藥學(xué)上可接受的鹽的方式分離異西酞普蘭。
2.權(quán)利要求1的方法，其中式(IV)的外消旋化合物的拆分是通過(guò)將與旋光酸的對(duì)映異構(gòu)體之一生成的非對(duì)映體鹽進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶，任選隨后用堿處理以獲得式(II)化合物的游離堿。
3.權(quán)利要求1的方法，其中式(V)的外消旋化合物的拆分是通過(guò)與旋光酸衍生物的對(duì)映異構(gòu)體之一進(jìn)行反應(yīng)，隨后通過(guò)色譜法或其鹽的分級(jí)結(jié)晶分離生成的非對(duì)映體酯，然后正合需要的酯的環(huán)合反應(yīng)生成式(II)化合物，或存在水的條件下用堿處理正合需要的非對(duì)映體酯生成式(III)化合物，其中Z是OH，此后基團(tuán)Z轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)并環(huán)合獲得式(II)化合物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中式(V)的外消旋化合物的拆分是通過(guò)將與旋光酸的對(duì)映異構(gòu)體之一生成的非對(duì)映體鹽進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶，然后任選用堿處理生成式(III)化合物的游離堿，以及當(dāng)Z不是離去基團(tuán)時(shí)，Z轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，然后環(huán)合獲得式(II)化合物。
5.權(quán)利要求1-4的方法，其中基團(tuán)X是溴。
6.權(quán)利要求1，2和4-5的方法，其中用于生成非對(duì)映體鹽的旋光酸是下列酸的對(duì)映異構(gòu)體酒石酸，乳酸，二萘磷酸，樟腦磺酸，扁桃酸，蘋(píng)果酸和2-苯氧基丙酸或上述任何酸的衍生物。
7.權(quán)利要求3的方法，其中用于生成非對(duì)映體酯的旋光酸是下列酸的對(duì)映異構(gòu)體α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸，扁桃酸，酒石酸，2-芳基-鏈烷酸，旋光氨基酸，樟腦酸或上述任何酸的衍生物。
8.權(quán)利要求7的方法，其中用于生成非對(duì)映體酯的旋光酸衍生物是(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)-丙酰氯，(S)-2-(4-異丁基苯基)丙酰氯，(S)-O-乙酰基扁桃酰氯，(S)-芐氧基羰基脯氨酰氯，(S)-2-苯基丁酰氯，((S)-α-甲氧基-苯基乙酰氯和(S)-N-乙?；彼帷?br> 9.權(quán)利要求1的方法，其中生成其中X是鹵素，特別是溴的式(II)化合物，此后通過(guò)式(II)化合物與CuCN的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為異西酞普蘭，然后純化并分離異西酞普蘭或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1的方法，其中生成其中X是鹵素，特別是溴，或CF3-(CF2)n-SO2-O-，其中n是0-8的式(II)化合物，此后在存在鈀催化劑的條件下通過(guò)式(II)化合物與氰化物源的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為異西酞普蘭，然后任選純化并分離異西酞普蘭或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求1的方法，其中生成其中X是鹵素，特別是氯的式(II)化合物，此后在存在鎳催化劑的條件下通過(guò)式(II)化合物與氰化物源的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為異西酞普蘭，然后任選純化并分離異西酞普蘭或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過(guò)氰化下式(III)和(II)的旋光中間體制備異西酞普蘭的方法，以及通過(guò)旋光拆分制備這些中間體的方法。
文檔編號(hào)C07D307/87GK1602305SQ02824888
公開(kāi)日2005年3月30日 申請(qǐng)日期2002年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月14日
發(fā)明者H·阿馬迪安, H·彼得森 申請(qǐng)人:H·隆德貝克有限公司