專利名稱：制備西酞普蘭的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備眾所周知的抗抑郁藥西酞普蘭，即1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃腈的方法。
本發(fā)明背景西酞普蘭是一種眾所周知的抗抑郁藥，已經(jīng)面市多年并具有如下結(jié)構(gòu) 它具有選擇性，主要作為血清素(5-羥基色胺；5-HT)再攝取抑制劑，因此具有抗抑郁活性。此化合物的抗抑郁活性已在多種出版物中報(bào)導(dǎo)，如J.Hyttel，Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.，1982，6，277-295和A.Gravem，Acta Psychiatr.Scand.，1987，75，478-486。在EP-A-474580中也公開了此化合物在治療癡呆和腦血管疾病方面的效果。
西酞普蘭首次公開在相應(yīng)于US 4,136,193的DE 2,657,013中。此專利公布描述了通過(guò)一種方法制備西酞普蘭并概述了可以用來(lái)制備西酞普蘭的另一種方法。
依據(jù)所述方法,相應(yīng)的1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃腈和3-(N，N-二甲基氨基)氯丙烷在作為縮合劑的二甲亞砜(methylsulfmylmethide)存在下反應(yīng)。原料通過(guò)和氰化亞銅反應(yīng)從相應(yīng)的5-溴衍生物制備。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO 98/019511號(hào)公開了一種用于生產(chǎn)西酞普蘭的方法，其中使4-(氰基，烷氧基羰基或烷基氨基羰基)-2-羥基-甲基苯基-(4-氟代苯基)甲醇化合物進(jìn)行閉環(huán)。將所得的5-(烷氧基羰基或烷基氨基羰基)-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5-氰基衍生物，然后采用(3-二甲基氨基)丙基鹵化物對(duì)所述的5-氰基衍生物進(jìn)行烷基化以得到西酞普蘭。
現(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)通過(guò)一種新穎有利的方法可生產(chǎn)出西酞普蘭，所述方法采用可轉(zhuǎn)化為二甲基氨基丙基的化合物將5-氰基-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃烷基化。
本發(fā)明的烷基化方法特別有利，其原因是避免了烷基化劑由于發(fā)生聚合而形成各種副產(chǎn)物，從而可以減少烷基化試劑的使用量。本發(fā)明的方法還可提供高的收率。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備西酞普蘭的方法，其中使式(I)的化合物與式(II)的化合物(其中R為-CH2-O-Pg)反應(yīng)形成下式(IV)的化合物 式中Y為可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，Pg為醇基的保護(hù)基團(tuán)，任選之后將基團(tuán)Y轉(zhuǎn)化為氰基；然后除去保護(hù)基團(tuán)形成下式(V)的化合物 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，并且如果Y1不是氰基，則任選之后將基團(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基；再將醇基轉(zhuǎn)化為適宜的離去基團(tuán)，之后以任意順序?qū)⒉皇乔杌腨1基團(tuán)轉(zhuǎn)化為氰基、通過(guò)與下列物質(zhì)反應(yīng)用二甲基氨基置換所述離去基團(tuán)a)二甲胺或其鹽；b)甲胺，接著進(jìn)行甲基化或還原性胺化；或c)與疊氮化物反應(yīng)，再通過(guò)還原形成相應(yīng)的胺，其后進(jìn)行甲基化或還原性胺化。
在第二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備西酞普蘭的方法，其中使式(I)的化合物與式(II)的化合物(其中R為-CO-N(CH3)2)反應(yīng)形成下式(VI)的化合物 式中Y如上所定義，任選其后將基團(tuán)Y轉(zhuǎn)化為氰基；接著還原所得化合物形成下式(VII)的化合物 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的化合物，并且如果Y1不是氰基，則將式(VII)的化合物的基團(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基。
在第三個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備西酞普蘭的方法，其中使式(I)的化合物與式(II)的化合物(其中R為-CH2-N(Pg1)(Pg2))反應(yīng)形成下式(VIII)的化合物 式中Y為可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，Pg1和Pg2為氨基的保護(hù)基團(tuán)，任選接著將基團(tuán)Y轉(zhuǎn)化為氰基；然后除去所述保護(hù)基團(tuán)形成下式(IX)的化合物 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，然后以任意順序?qū)⒉皇乔杌幕鶊F(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基、對(duì)游離氨基進(jìn)行甲基化或還原性胺化形成西酞普蘭。
在第四個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備西酞普蘭的方法，其中使式(I)的化合物與式(II)的化合物(其中R為-CH(A1R1)(A2R2))反應(yīng)形成下式(X)的化合物 式中Y為可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，R1和R2獨(dú)立選自烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基和芳烷基，或R1和R2一起形成2-4個(gè)碳原子的鏈，A1和A2選自O(shè)和S；任選接著將基團(tuán)Y轉(zhuǎn)化為氰基；然后對(duì)式(X)的化合物進(jìn)行脫保護(hù)，形成下式(XI)的化合物 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，A1如上所定義，然后以任意順序采用二甲胺對(duì)式(XI)的化合物進(jìn)行還原性胺化、如果Y1不是氰基，則將基團(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基。
在第五個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備西酞普蘭的方法，其中使式(I)的化合物與式(II)的化合物(其中R為-COOR3)反應(yīng)形成下式(XII)的化合物 式中Y為可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，R3選自烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基和芳烷基，任選接著將基團(tuán)Y轉(zhuǎn)化為氰基；然后i)進(jìn)行還原形成下式(V)的醇 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，并且如果Y1不是氰基，則任選接著將基團(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基；然后將所述醇基轉(zhuǎn)化為適宜的離去基團(tuán)，然后以任意順序?qū)⒉皇乔杌幕鶊F(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基、通過(guò)與下列物質(zhì)反應(yīng)用二甲基氨基置換所述的離去基團(tuán)a)二甲胺或其鹽；b)甲胺，接著進(jìn)行甲基化或還原性胺化；或c)與疊氮化物反應(yīng)，接著進(jìn)行還原形成相應(yīng)的胺，然后再進(jìn)行甲基化或還原性胺化；或者ii)使式(XII)的化合物與式NH(Me)2、NH2Me或NH3的胺或其鹽反應(yīng)形成酰胺，然后以任意順序?qū)︴０愤M(jìn)行還原、如果Y1不是氰基，則將Y1基團(tuán)轉(zhuǎn)化為氰基、如需要的話進(jìn)行甲基化或還原性胺化形成二甲基氨基。
在第六個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備西酞普蘭的方法，其中使式(I)的化合物與式(II)的化合物(其中R為-CH2-CO-NH2)反應(yīng)形成下式(XIII)的化合物 式中Y如上所定義，任選接著將Y轉(zhuǎn)化為氰基；然后采用次鹵化物進(jìn)行處理形成下式(IX)的化合物 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，然后以任意順序?qū)⒉皇乔杌幕鶊F(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基、對(duì)游離氨基進(jìn)行甲基化或還原性胺化形成西酞普蘭。
在第七個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備西酞普蘭的方法，其中使式(I)的化合物與式(II)的化合物(其中R為-CH＝CH-R7)反應(yīng)形成下式(XIV)的化合物 式中Y為可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，R7為如上所定義的烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基和芳烷基，任選接著將基團(tuán)Y轉(zhuǎn)化為氰基；然后進(jìn)行氧化形成下式(XV)的化合物 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，然后以任意順序采用二甲胺進(jìn)行還原性胺化、如果Y1不是氰基，則將基團(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基形成西酞普蘭。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種從下式(XVI)的化合物制備西酞普蘭的方法 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，R2為-CH2W，其中W為離去基團(tuán)，或R2為氰基或-CH2N(CH3)2；所述方法包括以任意順序?qū)⒉皇乔杌幕鶊F(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基、將不是-CH2N(CH3)2的基團(tuán)R2轉(zhuǎn)化為二甲基氨基甲基，之后分離西酞普蘭堿或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
根據(jù)本方法，通過(guò)與下列物質(zhì)反應(yīng)可將為-CH2-W的基團(tuán)R2(其中W為離去基團(tuán))轉(zhuǎn)化為二甲基氨基甲基a)二甲胺或其鹽；b)甲胺，接著進(jìn)行甲基化或還原性胺化；或c)與疊氮化物反應(yīng)，接著進(jìn)行還原形成相應(yīng)的胺，然后再進(jìn)行甲基化或還原性胺化。
此外，根據(jù)本方法，通過(guò)進(jìn)行還原，接著對(duì)所形成的游離氨基進(jìn)行甲基化或還原性胺化可將為氰基的基團(tuán)R2轉(zhuǎn)化為二甲基氨基甲基?？刹捎肦h、阮內(nèi)鎳等作為催化劑進(jìn)行將所述氰基轉(zhuǎn)化為氨基的還原作用。
通過(guò)使下式(Ia)的化合物 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)；與下式(IIa)的化合物發(fā)生反應(yīng)可制備式(XVI)的化合物， 式中X為離去基團(tuán)，R2為-CH2-W(其中W為離去基團(tuán))，或者R2為氰基或-CH2N(CH3)2；條件是當(dāng)X為鹵素且Y1為氰基時(shí)R2不為-CH2N(CH3)2，并且如果Y1不是氰基，則任選接著將基團(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基。
在另外一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備西酞普蘭的方法，其中使式(I)的化合物與式(II)的化合物(其中R為-CH2-NMe(Pg1))反應(yīng)形成下式(XVII)的化合物 式中Y為可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，Pg1為氨基的保護(hù)基團(tuán)，任選接著將基團(tuán)Y轉(zhuǎn)化為氰基；然后除去所述保護(hù)基團(tuán)形成下式(XVIII)的化合物 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，然后以任意順序?qū)⒉皇乔杌幕鶊F(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基、對(duì)氨基進(jìn)行甲基化或還原性胺化形成西酞普蘭。
在還一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備西酞普蘭的方法，其中使式(I)的化合物與式(II)的化合物(其中R為-CO-NHR8)反應(yīng)形成下式(XIX)的化合物 式中Y為可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，R8為氫或甲基，任選接著將基團(tuán)Y轉(zhuǎn)化為氰基；然后進(jìn)行還原形成下式(XX)的化合物 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，R8為氫或甲基，然后以任意順序進(jìn)行甲基化或還原性胺化形成二甲基氨基、如果Y1不是氰基，則將Y1轉(zhuǎn)化為氰基。
在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備西酞普蘭的方法，它包括使式(Ia)的化合物與式(II)的化合物(其中R為-C(A1R4)(A2R5)(A3R6))反應(yīng)形成下式(XXI)的化合物 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，R4、R5和R6各獨(dú)立選自烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基和芳烷基，A1、A2和A3選自O(shè)和S，并且如果Y1不是氰基，則任選接著將Y1轉(zhuǎn)化為氰基；然后進(jìn)行水解形成下式(XXII)的化合物 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，A1和A2如上所定義，并且如果Y1不是氰基，則任選將Y1轉(zhuǎn)化為氰基；然后i)對(duì)式(XXII)的化合物或其酯進(jìn)行還原，形成下式(V)的醇 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，并且如果Y1不是氰基，則任選接著將基團(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基；然后將所述醇基轉(zhuǎn)化為適宜的離去基團(tuán)，之后以任意順序?qū)⒉皇乔杌幕鶊F(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基、通過(guò)與下列物質(zhì)反應(yīng)用二甲基氨基置換所述離去基團(tuán)a)二甲胺或其鹽；b)甲胺，接著進(jìn)行甲基化或還原性胺化；或c)與疊氮化物反應(yīng)，接著進(jìn)行還原形成相應(yīng)的胺，然后再進(jìn)行甲基化或還原性胺化；或者ii)用式NH(Me)2、NH2Me、NH3的胺或其鹽將式(XXII)的化合物轉(zhuǎn)化為酰胺，接著以任意順序使酰胺還原、如果Y1不是氰基，則將基團(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基、如需要的話進(jìn)行甲基化或還原性胺化形成二甲基氨基。
本發(fā)明也涉及具有式(III)、(XXI)和(XXII)的中間體以及具有式(V)、(VII)、(IX)、(XVI)、(XVIII)和(XI)的中間體，其中Y1為可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種包含通過(guò)本發(fā)明方法所生產(chǎn)的西酞普蘭的抗抑郁藥物組合物。
其中式(I)和(Ia)的化合物分別與式(II)和(Ha)的化合物進(jìn)行反應(yīng)的烷基化步驟適宜如下進(jìn)行，即通過(guò)用堿如LDA(二異丙基氨基鋰)、LiHMDS(雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(hexamethyldisilasan lithium))、NaH、NaHMDS(雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉)和各種金屬醇鹽如甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀和叔丁醇鋰在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如THF(四氫呋喃)、DMF(二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、各種醚(如二乙醚)、或dioxalane、甲苯、苯或各種烷，以及它們的混合物中處理式(I)和(Ia)的化合物來(lái)進(jìn)行。然后使所形成的陰離子與式(II)或(IIa)的化合物反應(yīng)，從而將式-CH2-CH2-R和-CH2-CH2-R2的基團(tuán)引入到異苯并呋喃基環(huán)體系的1位。
式(I)和(Ia)的化合物分別與式(II)和(IIa)的化合物之間的反應(yīng)適宜在非含水條件下進(jìn)行。
適宜的離去基團(tuán)X和W可以是鹵化物，或式-O-SO2-R0的磺酸鹽，其中R0為烷基、芳烷基、芳基或烷基取代的芳基。通常R0為甲基或?qū)谆交?br> 可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)Y可選自鹵素、-O-SO2-(CF)n-CF3(其中n為0-8)、-CHO、-COOR’、-CONR’R”、-NHR(其中R’和R”為氫、烷基、鏈烯基或炔基，或任選烷基取代的芳基或芳烷基，R為氫或烷基羰基)，或者Y為下式的噁唑啉或噻唑啉基團(tuán) 式中U為O或S；R12-R13各獨(dú)立選自氫和烷基，或者R12和R13一起形成C2-5亞烷基鏈從而形成螺環(huán)；R10選自氫和烷基，R11選自氫、烷基、羧基或母體基團(tuán)，或者R10和R11一起形成C2-5亞烷基鏈從而形成螺環(huán)。
Y可以是能夠轉(zhuǎn)化為氰基的任何其它基團(tuán)。
優(yōu)選取代基R1、R2、R3、R4、R5和R6為烷基或芳烷基。R1和R2及R4、R5和R6相同較為適宜。
醇保護(hù)基團(tuán)Pg可以是三烷基甲硅烷基、芐基或四氫吡喃基(THP)。
根據(jù)本發(fā)明，采用用來(lái)除去所提及的保護(hù)基團(tuán)的常規(guī)方法除去所述醇保護(hù)基團(tuán)，從而形成式(IV)的化合物。
因此，當(dāng)所述保護(hù)基團(tuán)為三烷基甲硅烷基時(shí)，可通過(guò)采用堿、有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸或氟化物(如KF)或三烷基氨基氟化物進(jìn)行處理來(lái)除去所述的保護(hù)基團(tuán)。
當(dāng)Pg為芐基時(shí)，通過(guò)采用Pd/C或Pt/C作為催化劑進(jìn)行還原可除去所述保護(hù)基團(tuán)。
當(dāng)Pg為四氫吡喃基(THP)時(shí)，通過(guò)采用有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸，或攜帶H+基團(tuán)的樹脂如Dowex H+或Amberlyst進(jìn)行處理可除去所述保護(hù)基團(tuán)。
通過(guò)與各種試劑，如亞硫酰氯、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯等發(fā)生反應(yīng)可將式(V)的化合物中的醇基轉(zhuǎn)化為適宜的離去基團(tuán)，如鹵素，或式-O-SO2-R0的磺酸鹽，其中R0如上所定義。
然后使所得的化合物與二甲胺或其鹽如M+，-N(CH3)2(其中M+為L(zhǎng)i+或Na+)進(jìn)行反應(yīng)。所述反應(yīng)適宜在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如THF(四氫呋喃)、DMF(二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、各種醚(如二乙醚)、或dioxalane、甲苯、苯或各種烷以及它們的混合物中進(jìn)行。在堿的存在下通過(guò)與氯化二甲銨反應(yīng)可將攜帶適當(dāng)離去基團(tuán)的式(V)的化合物轉(zhuǎn)化為西酞普蘭。或者，攜帶適當(dāng)離去基團(tuán)(如式-O-SO2-R0的磺酸鹽，其中R0如上所定義)的式(V)的化合物可與疊氮化物(如疊氮化鈉)反應(yīng)，接著采用Pd/C作為催化劑進(jìn)行還原形成式(IX)的化合物，然后再進(jìn)行甲基化或還原性胺化形成西酞普蘭。
通過(guò)與甲胺反應(yīng)，然后進(jìn)行甲基化或還原性胺化形成二甲基氨基，也可將攜帶適當(dāng)離去基團(tuán)的式(V)的化合物轉(zhuǎn)化為西酞普蘭。
在式(XVI)的化合物(式中R2為-CH2-W，W為適宜的離去基團(tuán))中，W可如上所述由二甲基氨基所置換。
式(VI)和(XIX)的酰胺的還原可方便地采用Red-Al作為還原劑在甲苯中進(jìn)行。
適宜的基團(tuán)Pg1和Pg2為芳烷基，或?yàn)?SO2-R0(其中R0如上所定義)，通常為芐基或甲苯磺?；蛘逷g1和Pg2與其所附著的N原子一起形成任選取代的苯鄰二甲酰亞胺基團(tuán)。
采用用于除去這種保護(hù)基團(tuán)的常規(guī)方法可除去所述保護(hù)基團(tuán)Pg1和Pg2。因此通過(guò)采用肼或甲胺和乙醇進(jìn)行處理可將所述苯鄰二甲酰亞胺基團(tuán)轉(zhuǎn)化為氨基。
當(dāng)所述保護(hù)基團(tuán)為芳烷基如芐基時(shí)，可通過(guò)還原作用(通常在作為催化劑的Pd/C或Pt/C的存在下)將其除去。
式-SO2-R0的保護(hù)基團(tuán)可通過(guò)采用Red-Al進(jìn)行處理而被除去。
可采用甲基化劑如MeI和Me2SO4(其中Me為甲基)將式(IX)、(XVIII)和(XX)化合物中的氨基甲基化。所述甲基化采用用于進(jìn)行這種反應(yīng)的常規(guī)方法進(jìn)行。
或者，可通過(guò)還原性胺化形成西酞普蘭。根據(jù)本方法，在還原劑如NaBH4或NaBH3CN的存在下使式(IX)、(XVIII)或(XX)的化合物與例如甲醛、低聚甲醛或三噁烷的化合物進(jìn)行反應(yīng)。所述還原性胺化采用用于進(jìn)行這種反應(yīng)的常規(guī)方法進(jìn)行。
通過(guò)采用有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸或攜帶H+基團(tuán)的樹脂(如Dowex H+或Amberlyst)進(jìn)行處理可適宜地將式(Xa)或(Xb)的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛。
通過(guò)還原性胺化，即在還原劑如NaBH4或NaBH3CN的存在下通過(guò)與二甲胺反應(yīng)可將所得的醛轉(zhuǎn)化為西酞普蘭。
通過(guò)類似的方法可將式(XV)的醛轉(zhuǎn)化為二甲基氨基。
通過(guò)采用Red-Al作為還原劑對(duì)酯進(jìn)行還原而經(jīng)相應(yīng)的式(V)的醇；或者通過(guò)酯與胺(優(yōu)選NH2(Me)2)或其鹽進(jìn)行反應(yīng)而經(jīng)酰胺可將式(XII)的酯衍生物轉(zhuǎn)化為西酞普蘭。酰胺的還原可用Red-Al作為還原劑適宜地在甲苯中進(jìn)行。游離氨基或一甲基氨基向二甲基氨基的轉(zhuǎn)化可如上所述進(jìn)行。
用于將式(XIII)的化合物轉(zhuǎn)化為式(IX)的化合物的試劑為NaOH/Br2較為適宜。
通過(guò)在極性溶劑(如醇、水、乙酸或其酯)中采用臭氧處理式(XIV)的化合物可將其氧化?；蛘?，可用氧化劑(如NaIO4、OsO4/NaIO4和KMnO4)處理式(XIV)的化合物。
可采用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸對(duì)式(XXI)的化合物進(jìn)行水解形成式(XXII)的化合物。
經(jīng)相應(yīng)的酰氯可適宜地將式(XXII)的化合物轉(zhuǎn)化為式(V)的醇或酰胺。所述酰氯可通過(guò)采用POCl3、PCl5或SOCl2在無(wú)溶劑下或適宜溶劑(如甲苯或包含催化量N，N-二甲基甲醛的甲苯)中處理酸來(lái)制備。在酸，優(yōu)選無(wú)機(jī)酸或路易斯酸(如HCl、H2SO4、POCl3、PCl5或SOCl2)的存在下通過(guò)采用醇處理酸可得到酯?；蛘?，通過(guò)與醇反應(yīng)可由酰氯得到酯。然后通過(guò)采用氨或烷基胺(優(yōu)選叔丁基胺)進(jìn)行酰胺化將所述酯或酰氯轉(zhuǎn)化為酰胺。
在加壓及加熱的條件下通過(guò)使所述酯與氨或烷基胺反應(yīng)也可得到轉(zhuǎn)化為酰胺的結(jié)果。
以上已描述過(guò)將相應(yīng)的醇或酰胺轉(zhuǎn)化為西酞普蘭的二甲基氨基的方法。
當(dāng)Y為鹵素或CF3-(CF2)n-SO2-O-，其中n為0-8時(shí)，通過(guò)在鈀催化劑及催化量的Cu+或Zn2+的存在下與氰化物源(如KCN、NaCN、CuCN、Zn(CN)2或(R15)4NCN，其中(R15)4代表四個(gè)相同或不同的、選自氫和直鏈或支鏈烷基的基團(tuán))進(jìn)行反應(yīng)，或者在鈀催化劑的存在下與Zn(CN)2進(jìn)行反應(yīng)可實(shí)現(xiàn)向氰基的轉(zhuǎn)化。如WO 0013648中所述，在鈀催化劑的存在下通過(guò)與氰化物源進(jìn)行反應(yīng)可實(shí)現(xiàn)其中Y為鹵素或?yàn)镃F3-(CF2)n-SO2-O-(其中n為0-8)的化合物的轉(zhuǎn)化。
當(dāng)Y為Cl或Br時(shí)，在鎳催化劑的存在下通過(guò)與氰化物源(如KCN、NaCN、CuCN、Zn(CN)2或(R15)4NCN，其中(R15)4代表四個(gè)相同或不同的、選自氫和直鏈或支鏈烷基的基團(tuán))進(jìn)行反應(yīng)也可實(shí)現(xiàn)向氰基的轉(zhuǎn)化。如WO 00/11926中所述，在鎳催化劑的存在下通過(guò)與氰化物源進(jìn)行反應(yīng)可實(shí)現(xiàn)其中Y為鹵素或CF3-(CF2)n-SO2-O-(其中n為0-8)的化合物的轉(zhuǎn)化。
所述反應(yīng)可如Sakakibara等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.1988，61，1985-1990所述在任何適宜的溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑為乙腈、乙酸乙酯、THF、DMF或NMP。
當(dāng)Y為式(VI)的噁唑啉或噻唑啉時(shí)，可如WO 00/23431所述進(jìn)行向氰基的轉(zhuǎn)化。
當(dāng)Y為CHO時(shí)，向氰基的轉(zhuǎn)化可如下進(jìn)行通過(guò)與試劑R16-V-NH2(其中R16為氫、烷基、芳基或雜芳基，V為O、N或S)反應(yīng)將甲?；D(zhuǎn)化為肟或類似的基團(tuán)，接著采用常見的脫水劑(如亞硫酰氯、乙酸酐/吡啶、吡啶/HCl或五氯化磷)進(jìn)行脫水。優(yōu)選的試劑R16-V-NH2為羥基胺和其中R16為烷基或芳基，V為N或O的化合物。
當(dāng)Y為-COOH時(shí)，經(jīng)相應(yīng)的酰氯或酯和酰胺可進(jìn)行向氰基的轉(zhuǎn)化。
通過(guò)在無(wú)溶劑下或在適宜的溶劑(如甲苯或包含催化量的N，N-二甲基甲酰胺的甲苯)中用POCl3、PCl5或SOCl2處理所述酸可方便地獲得所述酰氯。在酸，優(yōu)選無(wú)機(jī)酸或路易斯酸(如HCl、H2SO4、POCl3、PCl5或SOCl2)的存在下采用醇處理所述酸可獲得所述酯?；蛘?，通過(guò)與醇進(jìn)行反應(yīng)可從酰氯獲得所述酯。然后通過(guò)采用氨或烷基胺(優(yōu)選叔丁基胺)進(jìn)行酰胺化將所述酯或酰氯轉(zhuǎn)化為酰胺。
也可在加壓和加熱下通過(guò)使所述酯與氨或烷基胺進(jìn)行反應(yīng)實(shí)現(xiàn)向酰胺的轉(zhuǎn)化。
然后通過(guò)脫水將酰胺基團(tuán)轉(zhuǎn)化為氰基。脫水劑可以是任何適宜的脫水劑，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可容易地確定最佳脫水劑。適宜脫水劑的例子有SOCl2、POCl3和PCl5，優(yōu)選為SOCl2。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在POCl3的存在下使羧酸與醇(優(yōu)選乙醇)進(jìn)行反應(yīng)以得到相應(yīng)的酯，然后所述酯與氨進(jìn)行反應(yīng)以得到相應(yīng)的酰胺，所述酰胺又在包含催化量的N，N-二甲基甲酰胺的甲苯中與SOCl2進(jìn)行反應(yīng)。
或者，其中Y為-COOH的化合物可與氯磺酰異氰酸酯進(jìn)行反應(yīng)以形成腈，或如WO 0044738所述采用脫水劑和磺酰胺進(jìn)行處理。
當(dāng)Y為-NHR(其中R為氫)時(shí)，優(yōu)選先通過(guò)重氮化作用，再與CN-進(jìn)行反應(yīng)完成向氰基的轉(zhuǎn)化。最優(yōu)選使用NaNO2和CuCN和/或NaCN。當(dāng)R為烷基羰基時(shí)，使所述化合物首先經(jīng)水解而得到其中R為H的相應(yīng)化合物，然后再如上所述進(jìn)行轉(zhuǎn)化。所述水解可在酸性或堿性環(huán)境中進(jìn)行。
可如GB 1526331中所述制備其中X為鹵素的式(I)的原料，可類似于WO 99/00640中所述的化合物般制備其中X為-O-SO2-(CF2)n-CF3的式(I)的化合物，可類似于WO 0023431中所述的化合物般制備其中X為噁唑啉或噻唑啉基團(tuán)的式(I)的化合物，可類似于WO99/30548中所述的化合物般制備其中X為甲醛的化合物，可類似于WO 98/19511中所述的化合物般制備其中X為-COOH的化合物及其酯和酰胺，可類似于WO 98/19512中所述的化合物般制備其中為-NHR的式(I)的化合物。
用于上述各種反應(yīng)的反應(yīng)條件、溶劑等為用于這種反應(yīng)的常規(guī)條件，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以很容易地確定。
可如美國(guó)專利4,136,193號(hào)所述或如WO 98/019511所述制備其中Y1為氰基的式(Ia)的原料。
式(II)和(IIa)的化合物是可購(gòu)得的化合物，或者可采用常規(guī)技術(shù)從各種市售原料制備。
市面上的西酞普蘭是一種外消旋物形式的抗抑郁藥物。然而，西酞普蘭的活性S-對(duì)映體也將在不遠(yuǎn)的將來(lái)面市。
通過(guò)色譜法分離旋光異構(gòu)體可以制備S-西酞普蘭。
在整篇說(shuō)明書及權(quán)利要求書中，術(shù)語(yǔ)“烷基”指的是具有1-6個(gè)(包括1和6)碳原子的支化或未支化的烷基，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。
與此類似，鏈烯基和炔基分別指具有2-6個(gè)碳原子的這類基團(tuán)，分別包括一個(gè)雙鍵和三鍵，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”指的是單環(huán)或二環(huán)的碳環(huán)芳族基團(tuán)，如苯基和萘基，特別是苯基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”指的是芳基-烷基，其中芳基和烷基如上所定義。
術(shù)語(yǔ)“任選烷基取代的芳基或芳烷基”指的是任選被一個(gè)或多個(gè)烷基所取代的上述芳基和芳烷基。
鹵素指的是氯基、溴基或碘基。
西酞普蘭可以游離堿(優(yōu)選為結(jié)晶態(tài)的形式)或以其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式使用?？梢允褂门c有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成的鹽作為酸加成鹽。這種有機(jī)鹽的例子有與下列酸形成的鹽馬來(lái)酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶堿乙酸以及8-鹵代茶堿如8-溴代茶堿。這種無(wú)機(jī)鹽的例子有與鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的鹽。
可通過(guò)本領(lǐng)域已知的各種方法制備所述化合物的酸加成鹽。使所述堿在水混溶性溶劑(如丙酮或乙醇)中與計(jì)算量的酸進(jìn)行反應(yīng)，隨后通過(guò)濃縮和冷卻將鹽分離出來(lái)，或在水不混溶性溶劑(如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷)使所述堿與過(guò)量的酸進(jìn)行反應(yīng)，所述鹽將自動(dòng)分離出來(lái)。
本發(fā)明的藥物組合物可以任何適宜的方式及以任何適宜的形式給予，如以片劑、膠囊、粉末或糖漿的形式口服，或以注射用常規(guī)無(wú)菌溶液的形式進(jìn)行非腸道給藥。
通過(guò)本領(lǐng)域中的各種常規(guī)方法可制備本發(fā)明的所述藥物制劑。例如，將活性成分與常見的各種輔劑和/或稀釋劑混合，隨后在常規(guī)的壓片機(jī)中壓制混合物可制備所述片劑。輔劑或稀釋劑的例子包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等?？梢允褂萌魏纹渌妮o劑或添加劑、著色劑、香料、防腐劑等，條件是它們能夠與所述活性成分相容。
注射溶液可如下制備將所述活性成分及可能的添加劑溶解于一部分注射溶劑(優(yōu)選無(wú)菌水)中，將所述溶液調(diào)節(jié)至所需的體積，對(duì)所述溶液進(jìn)行殺菌，并將其裝在適宜的安瓿或管形瓶中。可以加入本領(lǐng)域中常用的任何適宜添加劑，如張度劑、防腐劑、抗氧化劑等。
通過(guò)以下的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。
權(quán)利要求
1.一種制備西酞普蘭的方法，它包括使下式(I)的化合物 式中Y為可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)；與下式(II)的化合物 式中X為適宜的離去基團(tuán)，R為-CH2-O-Pg、-CH2-NPg1Pg2、-CH2-NMePg1、-CO-N(CH3)2、-CH(A1R1)(A2R2)、-COOR3、-CH2-CO-NH2、-CH＝CH-R7或-CONH8，其中Pg為醇基的保護(hù)基團(tuán)，Pg1和Pg2為氨基的保護(hù)基團(tuán)，R1和R2獨(dú)立選自烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基和芳烷基，或者R1和R2一起形成2-4個(gè)碳原子的鏈，R3和R7各獨(dú)立選自烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基或芳烷基，R8為氫或甲基，A1和A2選自O(shè)和S；進(jìn)行反應(yīng)形成下式(III)的化合物 式中R和Y如上所定義；然后以任意順序?qū)⒒鶊F(tuán)R轉(zhuǎn)化為二甲基氨基甲基、將基團(tuán)Y轉(zhuǎn)化為氰基，接著分離西酞普蘭堿或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中使式(I)的化合物與其中R為-CH2-O-Pg的式(II)化合物進(jìn)行反應(yīng)形成下式(IV)的化合物 式中Y為可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，Pg為醇基的保護(hù)基團(tuán)，任選其后將基團(tuán)Y轉(zhuǎn)化為氰基；然后除去保護(hù)基團(tuán)形成下式(V)的化合物 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，并且如果Y1不是氰基，則任選接著將基團(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基；再將醇基轉(zhuǎn)化為適宜的離去基團(tuán)，之后以任意順序?qū)⒉皇乔杌幕鶊F(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基、通過(guò)與下列物質(zhì)反應(yīng)用二甲基氨基置換所述的離去基團(tuán)a)二甲胺或其鹽；b)甲胺，接著進(jìn)行甲基化或還原性胺化；或c)與疊氮化物反應(yīng)，再通過(guò)還原形成相應(yīng)的胺，之后進(jìn)行甲基化或還原性胺化。
3.權(quán)利要求1的方法，其中使式(I)的化合物與其中R為-CO-N(CH3)2的式(II)化合物進(jìn)行反應(yīng)形成下式(VI)的化合物 式中Y如上所定義，任選其后將基團(tuán)Y轉(zhuǎn)化為氰基；接著還原所得化合物形成下式(VII)的化合物 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的化合物，并且如果Y1不是氰基，則將式(VII)化合物中的基團(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基。
4.權(quán)利要求1的方法，其中使式(I)的化合物與其中R為-CH2-N(Pg1)(Pg2)的式(II)化合物進(jìn)行反應(yīng)形成下式(VIII)的化合物 式中Y為可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，Pg1和Pg2為氨基的保護(hù)基團(tuán)，任選接著將基團(tuán)Y轉(zhuǎn)化為氰基；然后除去所述保護(hù)基團(tuán)形成下式(IX)的化合物 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)；然后以任意順序?qū)⒉皇乔杌幕鶊F(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基、對(duì)游離氨基進(jìn)行甲基化或還原性胺化形成西酞普蘭。
5.權(quán)利要求1的方法，其中使式(I)的化合物與其中R為-CH(A1R1)(A2R2)的式(II)化合物進(jìn)行反應(yīng)形成下式(X)的化合物 式中Y為可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，R1和R2獨(dú)立選自烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基和芳烷基，或者R1和R2一起形成2-4個(gè)碳原子的鏈，A1和A2選自O(shè)和S；任選接著將基團(tuán)Y轉(zhuǎn)化為氰基；然后對(duì)式(X)的化合物進(jìn)行脫保護(hù)，形成下式(XI)的化合物 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，A1如上所定義；然后以任意順序采用二甲胺對(duì)式(XI)的化合物進(jìn)行還原性胺化、如果Y1不是氰基，則將基團(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基。
6.權(quán)利要求1的方法，其中使式(I)的化合物與其中R為-COOR3，R3如上所定義的式(II)化合物進(jìn)行反應(yīng)形成下式(XII)的化合物 式中Y為可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，R3選自烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基和芳烷基，任選接著將Y轉(zhuǎn)化為氰基；然后i)進(jìn)行還原形成下式(V)的醇 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，并且如果Y1不是氰基，則任選接著將基團(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基；然后將所述醇基轉(zhuǎn)化為適宜的離去基團(tuán)；然后以任意順序?qū)⒉皇乔杌幕鶊F(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基、通過(guò)與下列物質(zhì)反應(yīng)用二甲基氨基置換所述的離去基團(tuán)a)二甲胺或其鹽；b)甲胺，接著進(jìn)行甲基化或還原性胺化；或c)與疊氮化物反應(yīng)，接著進(jìn)行還原形成相應(yīng)的胺，然后再進(jìn)行甲基化或還原性胺化；或者ii)使式(XII)的化合物與式NH(Me)2、NH2Me、NH3的胺或其鹽進(jìn)行反應(yīng)形成酰胺，然后以任意順序?qū)Ⅴ０愤€原、如果Y1不是氰基，則將基團(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基、如需要的話進(jìn)行甲基化或還原性胺化形成二甲基氨基。
7.權(quán)利要求1的方法，其中使式(I)的化合物與其中R為-CH2-CO-NH2的式(II)化合物進(jìn)行反應(yīng)形成下式(XIII)的化合物 式中Y如上所定義，任選接著將Y轉(zhuǎn)化為氰基；然后采用次鹵化物進(jìn)行處理形成下式(IX)的化合物 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，然后以任意順序?qū)⒉皇乔杌幕鶊F(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基、對(duì)游離氨基進(jìn)行甲基化或還原性胺化形成西酞普蘭。
8.權(quán)利要求1的方法，其中使式(I)的化合物與其中R為-CH＝CH-R7的式(II)化合物進(jìn)行反應(yīng)形成下式(XIV)的化合物 式中Y為可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，R7為如上所定義的烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基和芳烷基，任選接著將基團(tuán)Y轉(zhuǎn)化為氰基；然后進(jìn)行氧化形成下式(XV)的化合物 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，然后以任意順序采用二甲胺進(jìn)行還原性胺化、如果Y1不是氰基，則將基團(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基形成西酞普蘭。
9.一種從下式(XVI)的化合物制備西酞普蘭的方法 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，R2為-CH2-W，W為離去基團(tuán)，或者R2為氰基或-CH2N(CH3)2；所述方法包括以任意順序?qū)⒉皇乔杌幕鶊F(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基、將不是-CH2N(CH3)2的基團(tuán)R2轉(zhuǎn)化為二甲基氨基甲基，之后分離西酞普蘭堿或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
10.權(quán)利要求9的方法，其中R2為-CH2-W，W為離去基團(tuán)，并且所述基團(tuán)W通過(guò)與下列物質(zhì)反應(yīng)被二甲基氨基甲基所置換a)二甲胺或其鹽；b)甲胺，接著進(jìn)行甲基化或還原性胺化；或c)與疊氮化物反應(yīng)，接著進(jìn)行還原作用形成相應(yīng)的胺，然后再進(jìn)行甲基化或還原性胺化。
11.權(quán)利要求9的方法，其中基團(tuán)R2為氰基，其通過(guò)進(jìn)行還原作用，之后對(duì)所形成的游離氨基進(jìn)行甲基化或還原性胺化被轉(zhuǎn)化為二甲基氨基甲基。
12.權(quán)利要求9的方法，其中通過(guò)使下式(Ia)的化合物 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)；與下式(IIa)的化合物 式中X為離去基團(tuán)，R2為-CH2-W，W為離去基團(tuán)，或者R2為氰基或-CH2N(CH3)2；進(jìn)行反應(yīng)制備式(XVI)的化合物，條件是當(dāng)X為鹵素且Y1為氰基時(shí)R2不是-CH2N(CH3)2；并且如果Y1不是氰基，則任選接著將基團(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基。
13.權(quán)利要求1的方法，其中使式(I)的化合物與其中R為-CH2-NMe(Pg1)的式(II)化合物進(jìn)行反應(yīng)形成下式(XVII)的化合物 式中Y為可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，Pg1為氨基的保護(hù)基團(tuán)，任選接著將基團(tuán)Y轉(zhuǎn)化為氰基；然后除去所述保護(hù)基團(tuán)形成下式(XVIII)的化合物 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，然后以任意順序?qū)⒉皇乔杌幕鶊F(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基、對(duì)所述氨基進(jìn)行甲基化或還原性胺化形成西酞普蘭。
14.權(quán)利要求1的方法，其中使式(I)的化合物與其中R為-CO-NHR8的式(II)化合物進(jìn)行反應(yīng)形成下式(XIX)的化合物 式中Y為可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，R8為氫或甲基，任選接著將基團(tuán)Y轉(zhuǎn)化為氰基；然后進(jìn)行還原形成下式(XX)的化合物 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，R8為氫或甲基，然后以任意順序進(jìn)行甲基化或還原性胺化形成二甲基氨基、如果Y1不是氰基，則將Y1轉(zhuǎn)化為氰基。
15.制備西酞普蘭的方法，它包括使式(Ia)的化合物與其中R為-C(A1R4)(A2R5)(A3R6)的式(II)化合物進(jìn)行反應(yīng)形成下式(XXI)的化合物 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，R4、R5和R6各獨(dú)立選自烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基和芳烷基，A1、A2和A3選自O(shè)和S，并且如果Y1不是氰基，則任選接著將Y1轉(zhuǎn)化為氰基；然后進(jìn)行水解形成下式(XXII)的化合物 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，A1和A2如上所定義，并且如果Y1不是氰基，則任選接著將Y1轉(zhuǎn)化為氰基；然后i)對(duì)式(XXII)的化合物或其酯進(jìn)行還原，形成下式(V)的化合物 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，并且如果Y1不是氰基，則任選接著將基團(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基；然后將所述醇基轉(zhuǎn)化為適宜的離去基團(tuán)，之后以任意順序?qū)⒉皇乔杌幕鶊F(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基、通過(guò)與下列物質(zhì)反應(yīng)用二甲基氨基置換所述的離去基團(tuán)a)二甲胺或其鹽；b)甲胺，接著進(jìn)行甲基化或還原性胺化；或c)與疊氮化物反應(yīng)，接著進(jìn)行還原作用形成相應(yīng)的胺，然后再進(jìn)行甲基化或還原性胺化；或者ii)將式(XXII)的化合物或其酯轉(zhuǎn)化為酰胺，接著以任意順序?qū)︴０愤M(jìn)行還原、如果Y1不是氰基，則將基團(tuán)Y1轉(zhuǎn)化為氰基、如需要的話進(jìn)行甲基化或還原性胺化形成二甲基氨基。
16.一種下式(III)的化合物或其酸加成鹽 式中Y為可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，R為-CH2-O-Pg、-CH2-NPg1Pg2、-CH2-NMePg1、-CO-N(CH3)2、-CH(A1R1)(A2R2)、-COOR3、-CH2-CO-NH2、-CH＝CH-R7或-CONHR8，其中Pg為醇基的保護(hù)基團(tuán)，Pg1和Pg2為氨基的保護(hù)基團(tuán)，R1和R2獨(dú)立選自烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基或芳烷基，或者R1和R2一起形成2-4個(gè)碳原子的鏈，R3和R7各獨(dú)立選自烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基或芳烷基，R8為氫或甲基，A1和A2選自O(shè)和S。
17.一種下式(V)的化合物或其酸加成鹽 式中Y1為可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)。
18.一種下式(VII)的化合物或其酸加成鹽 式中Y1為可轉(zhuǎn)化為氰基的化合物。
19.一種下式(IX)的化合物或其酸加成鹽 式中Y1為可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)。
20.一種下式(XI)的化合物或其酸加成鹽 式中Y1為可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，A1為O或S。
21.一種下式(XVI)的化合物或其酸加成鹽 式中Y1為可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，R2為-CH2-W，W為離去基團(tuán)，或者R2為氰基或-CH2N(CH3)2。
22.一種下式(XVIII)的化合物或其酸加成鹽 式中Y1為可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)。
23.一種下式(XXI)的化合物或其酸加成鹽 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，R4、R5和R6各獨(dú)立選自烷基、鏈烯基、炔基和任選烷基取代的芳基和芳烷基，A1、A2和A3選自O(shè)和S。
24.一種下式(XXII)的化合物或其酸加成鹽 式中Y1為氰基或可轉(zhuǎn)化為氰基的基團(tuán)，A1和A2選自O(shè)和S。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過(guò)1－(4－氟代苯基)－1，3－二氫異苯并呋喃衍生物的烷基化制備西酞普蘭的方法。
文檔編號(hào)C07D307/87GK1429219SQ01809338
公開日2003年7月9日 申請(qǐng)日期2001年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月13日
發(fā)明者H·彼得森 申請(qǐng)人:H·隆德貝克有限公司