專利名稱：可用作生長(zhǎng)激素促分泌素的四氫異喹啉類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為生長(zhǎng)激素促分泌素的新型四氫異喹啉類似物，也就是說(shuō)所述化合物刺激生長(zhǎng)激素的內(nèi)源性產(chǎn)生和/或釋放，以及涉及應(yīng)用這類化合物治療肥胖癥和糖尿病、提高骨密度(以治療骨質(zhì)疏松)和刺激肌肉質(zhì)量和肌肉強(qiáng)度增加的方法。
背景技術(shù)：
腦垂體分泌刺激機(jī)體組織生長(zhǎng)的生長(zhǎng)激素，生長(zhǎng)激素能夠通過(guò)在細(xì)胞內(nèi)增加蛋白質(zhì)合成速率而降低糖合成速率來(lái)促進(jìn)和影響代謝過(guò)程。生長(zhǎng)激素也增加游離脂肪酸的活動(dòng)化并且增加利用游離脂肪酸提供能量。
現(xiàn)有技術(shù)大量提供了公開(kāi)可用作生長(zhǎng)激素促分泌素的化合物的專利/申請(qǐng)。
下列專利/申請(qǐng)公開(kāi)了公開(kāi)為可用于促進(jìn)生長(zhǎng)激素釋放的苯并稠合的內(nèi)酰胺美國(guó)專利號(hào)5,206,235、5,283,741、5,284,841、5,310,737、5,317,017、5,374,721、5,430,144、5,434,261、5,438,136、5,545,735、5,583,130、5,606,054、5,672,596和5,726,307、WO 96-05195和WO95-16675。
下列專利/申請(qǐng)公開(kāi)了可用于促進(jìn)生長(zhǎng)激素釋放的各種化學(xué)型美國(guó)專利號(hào)5,536,716、5,578,593、5,622,973、5,652,235、5,663,171、WO 94-19367、WO 96-22997、WO 97-24369、WO 98-58948和WO 00-10975。
發(fā)明概述按照本發(fā)明，提供了作為生長(zhǎng)激素促分泌素并且具有以下結(jié)構(gòu)I的新型四氫異喹啉類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥物酯，并且包括它們的所有立體異構(gòu)體 其中R1為烷基、芳基、鏈烯基、鏈炔基、芳烷基、芳基鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基或雜芳烷基，并且其中這些基團(tuán)可以任選被1-3個(gè)可以相同或不同的J1基團(tuán)取代，并且所述R1芳基可以任選被1-5個(gè)鹵素、芳基、-CF3、-OCF3、1-3個(gè)羥基進(jìn)一步取代，可能的話其中的2個(gè)取代基可以通過(guò)一個(gè)亞甲基橋連接在一起；R2為H、烷基、芳基、鏈烯基、鏈炔基、芳烷基、芳基鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、雜芳基或雜芳烷基，并且其中這些基團(tuán)可以任選被1個(gè)J1a基團(tuán)取代，并且所述芳基可以任選被1-5個(gè)鹵素、-CF3、-OCF3或1-3個(gè)羥基進(jìn)一步取代；X為一個(gè)鍵、-O-或-NR4-；R3和R3a相同或不同，它們獨(dú)立地選自H、烷氧基、鹵素、-CF3、烷基或芳基；
R4、R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4g、R4h、R4i、R4j、Rk和R4l相同或不同，它們獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基或芳基；m和n相同或不同，它們獨(dú)立地為0或1；Y為 其中x和y相同或不同，它們獨(dú)立地為0-3，z為1-3；R5和R5a相同或不同，它們獨(dú)立地為H、烷基、烷氧基、羥基、鹵素、-CF3、芳基、烷芳基和環(huán)烷基；或者R5和R5a可以獨(dú)立地與R6和R7基團(tuán)中的1個(gè)或兩個(gè)連接(參見(jiàn)X2)，形成1-5個(gè)碳原子的亞烷基橋；或者R5和R5a可以連接在一起，形成4-7個(gè)碳原子的環(huán)；X2為 R6和R7相同或不同，它們獨(dú)立地為H或烷基，其中所述烷基可以任選被鹵素、1-3個(gè)羥基、1-3個(gè)C1-C10鏈烷酰氧基、1-3個(gè)C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基或C1-C6烷氧羰基取代；或者R6和R7可以一起形成-(CH2)tX5(CH2)u-，其中X5為-C(R4c)(R4d)-、-O-或-N(R4e)-，t和u相同或不同，它們獨(dú)立地為1-3；R8為H、C1-C6烷基、-CF3、烷芳基或芳基，并且其中所述烷基和芳基任選被1-3個(gè)羥基、1-3個(gè)C1-C10鏈烷酰氧基、1-3個(gè)C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基或C1-C6烷氧羰基取代；R9和R10相同或不同，它們獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、-CF3、烷芳基、芳基或鹵素，并且其中所述烷基和芳基任選被1-3個(gè)羥基、1-3個(gè)C1-C10鏈烷酰氧基、1-3個(gè)C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基或C1-C6烷氧羰基取代；X3為一個(gè)鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R4f)-、-S(O)2-或-S(O)2N(R4f)-；X4為一個(gè)鍵、-O-、-OC(O)-、-N(R4g)-、-N(R4g)C(O)-、-N(R4g)C(O)N(R4h)-、-N(R4g)S(O)2-、-N(R4g)S(O)2N(R4h)、-OC(O)N(R4g)-、-C(O)-、-C(O)N(R4g)-、-S-、-S(O)2-或-S(O)2N(R4g)-；J1和J1a相同或不同，它們獨(dú)立地為硝基、鹵素、羥基、-OCF3、-CF3、烷基、-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、-(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1a)T1、-(CH2)vNT1(T1a)、-(CH2)vN(T1a)SO2T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2))vC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、-(CH2)vOT1、-(CH2)vSO2T1、-(CH2)vSO2N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)T1、-(CH2)vCH(OH)T1或如下定義的雜芳基，其中v為0-3；T1、T1a和T1b相同或不同，它們獨(dú)立地為H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、低級(jí)烷硫基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基，其中每個(gè)可以任選被以下基團(tuán)取代鹵素、羥基、-C(O)NR4iR4j、-NR4iC(O)R4j、-CN、-N(R4i)SO2R11、-OC(O)R4i、-SO2NR4iR4j、-SOR11、-SO2R11、烷氧基、-COOH、雜環(huán)烷基或-C(O)OR11；條件是當(dāng)T1與硫連接時(shí)，如在SO2T1中，它不可以為氫；或者T1和T1a或者T1和T1b可以一起形成-(CH2)rX5a(CH2)s-，其中X5a為-C(R4k)(R4l)-、-O-或-N(R4k)-，r和s相同或不同，它們獨(dú)立地為1-3；R11為C1-C6烷基或芳基；(1)條件是當(dāng)m為0和n為1時(shí)，部分-X4-R2不為烷基或烷氧基；且(2)當(dāng)X為一個(gè)鍵和X2為氨基時(shí)，則m為1。
因此，本發(fā)明的式I化合物包括以下結(jié)構(gòu)的化合物。
本發(fā)明的化合物全部都具有至少一個(gè)如結(jié)構(gòu)式I中的星號(hào)所指示的不對(duì)稱中心。根據(jù)所述分子上的各種取代基的性質(zhì)，在所述分子中可以存在額外的不對(duì)稱中心。每個(gè)這種不對(duì)稱中心會(huì)產(chǎn)生兩種旋光異構(gòu)體，并且計(jì)劃所有這樣的旋光異構(gòu)體，當(dāng)分離時(shí)，純的或部分純化的旋光異構(gòu)體或其外消旋混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。采用常規(guī)方法，例如通過(guò)層析或分級(jí)結(jié)晶，可以將外消旋混合物分離成單個(gè)旋光異構(gòu)體。就由式I中的星號(hào)表示的不對(duì)稱中心而論，發(fā)現(xiàn)具有或者R構(gòu)型或者S構(gòu)型的化合物的活性幾乎相同。因此，僅稍微優(yōu)選一種異構(gòu)體，因此兩種異構(gòu)體均要求保護(hù)。
本發(fā)明式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括堿金屬鹽(例如鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽)和堿土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)以及鋅鹽或鋁鹽和其它陽(yáng)離子(例如銨、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、脫氫樅胺)的鹽以及藥學(xué)上可接受的陰離子(例如氯、溴、碘、酒石酸根、乙酸根、甲磺酸根、馬來(lái)酸根、琥珀酸根、戊二酸根)的鹽和天然存在的氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸、丙氨酸等)的鹽及其前體藥物酯。
另外，按照本發(fā)明，提供了增加內(nèi)源性生長(zhǎng)激素的水平或增加內(nèi)源性產(chǎn)生或釋放生長(zhǎng)激素的方法，其中以治療有效量給予上文限定的式I化合物。
此外，按照本發(fā)明，提供了在老年人中預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松(提高骨密度和/或強(qiáng)度)或治療肥胖癥或增加肌肉質(zhì)量和/或肌肉強(qiáng)度或保持肌肉強(qiáng)度和功能的方法，或者在老年人中逆轉(zhuǎn)或預(yù)防脆性的方法，其中以治療有效量給予上文限定的式I化合物。
發(fā)明詳述以下定義適用于本說(shuō)明書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)，除非在具體實(shí)例中另有說(shuō)明。
除非另有說(shuō)明，本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”、“烷基(alkyl)”或“烷基(alk)”包括在直鏈中含有1-40個(gè)碳、優(yōu)選1-20個(gè)碳、更優(yōu)選1-6個(gè)碳的直鏈烴和支鏈烴，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它們的各種支鏈異構(gòu)體等以及包括1-3個(gè)取代基的這類基團(tuán)，所述取代基包括烷基、芳基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、芳基烷氧基、鏈烷?；?、氨基、鹵代芳基、CF3、OCF3、芳氧基、雜芳基、環(huán)烷基烷氧基烷基或雜環(huán)烷基。
除非另有說(shuō)明，本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包括飽和環(huán)烴基或部分飽和(含有1個(gè)或2個(gè)雙鍵)環(huán)烴基，所述環(huán)烴基含有1-3個(gè)環(huán)，包括單環(huán)烷基、雙環(huán)烷基和三環(huán)烷基，含有總共3-20個(gè)形成所述環(huán)的碳、優(yōu)選3-7個(gè)形成所述環(huán)的碳并且它們可以與1個(gè)或2個(gè)所述的芳基的芳環(huán)稠合，所述環(huán)烴基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基、環(huán)己烯基， 所述基團(tuán)中的任一基團(tuán)可以任選被1-3個(gè)以上定義的烷基的取代基取代。
本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指在所述環(huán)部分含有6-10個(gè)碳的單環(huán)芳基和雙環(huán)芳基(例如苯基或萘基)，并且可以任選包括1-3個(gè)與“芳基”稠合的額外環(huán)(例如芳基環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán))，可以任選通過(guò)可利用的碳原子被1-5個(gè)鹵代基、1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代氫、鹵代烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鏈烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、鏈炔基、環(huán)烷基烷基、芴基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基偶氮基、雜芳烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、氧代基、氰基、氨基、取代的氨基(其中所述氨基包括1個(gè)或2個(gè)取代基(它們是烷基、芳基或所述定義中列舉其它芳基化合物中的任一種))、硫羥基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷羰基、芳羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷羰氧基、芳羰氧基、烷羰氨基、芳羰氨基、芳基亞硫?；⒎蓟鶃喠蝓；榛?、芳基磺?；被蚍蓟酋０濒驶蛘咦詈檬侨我蝗缟纤龅姆蓟〈?。
優(yōu)選的芳基包括苯基、聯(lián)苯基或萘基。
本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“芳烷基”、“芳基-烷基”或“芳基低級(jí)烷基”是指具有芳基取代基(例如芐基或苯乙基或萘基丙基或如上定義的芳基)的如上討論的烷基。
本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”、“烷氧基”、“芳氧基”或“芳烷氧基”包括與一個(gè)氧原子連接的任一上述烷基、芳烷基或芳基。
本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“氨基”可以任選被1個(gè)或2個(gè)以下取代基取代例如烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基和/或環(huán)烷基。
本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷硫基”、“烷硫基”、“烷硫基烷基”、“芳硫基”或“芳烷硫基”包括與一個(gè)硫原子連接的任一上述烷基、芳烷基或芳基。
本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基氨基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”或“芳基烷基氨基”包括與一個(gè)氮原子連接的任一上述烷基、芳基或芳烷基。
本文單獨(dú)使用或作為本文定義的另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“?；笔侵概c一個(gè)羰基 基團(tuán)連接的有機(jī)基；?；膶?shí)例包括鏈烷?；?、鏈烯?；⒎减；?、芳烷?；?、雜芳酰基、環(huán)烷酰基等。
本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“鏈烷?；笔侵概c一個(gè)羰基連接的烷基。
除非另有說(shuō)明，本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”或“鏈烯基”是指在直鏈中具有2-20個(gè)碳、優(yōu)選3-12個(gè)碳、更優(yōu)選2-6個(gè)碳的直鏈或支鏈基團(tuán)，它們?cè)谥辨溨邪?-6個(gè)雙鍵，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4，8，12-十四碳三烯基等，并且它們可以任選被1-4個(gè)取代基取代，所述取代基即鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、氨基、羥基、雜芳基、雜環(huán)烷基、烷?；被⑼榛０坊?、芳基羰氨基、硝基、氰基、硫羥基、烷硫基或任一本文上述的烷基的取代基。
除非另有說(shuō)明，本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈炔基”或“鏈炔基”是指在直鏈中具有2-20個(gè)碳、優(yōu)選2-12個(gè)碳、更優(yōu)選2-8個(gè)碳的直鏈或支鏈基團(tuán)，在直鏈中它們包括1個(gè)三鍵，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，并且它們可以任選被1-4個(gè)取代基取代，所述取代基即鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、氨基、雜芳基、雜環(huán)烷基、羥基、烷?；被?、烷基酰胺基、芳基羰氨基、硝基、氰基、硫羥基和/或烷硫基或任一本文上述的烷基的取代基。
本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“亞烷基”是指在兩個(gè)不同的碳原子上具有供與其它基團(tuán)連接的單鍵的如上定義的烷基，并且可以任選如上“烷基”中所定義的被取代。
本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“亞鏈烯基”和“亞鏈炔基”分別指在兩個(gè)不同的碳原子上具有用于連接的單鍵的如上定義的鏈烯基和如上定義的鏈炔基。
(CH2)m、(CH2)n、(CH2)p、(CH2)r、(CH2)s、(CH2)t、(CH2)u、(CH2)v、(CH2)x、(CH2)y、(CH2)z和其它基團(tuán)(它們可以包括本文定義的亞烷基、亞鏈烯基或亞鏈炔基，并且可以任選包括1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)可以是任一本文所述的烷基的取代基的取代基)的實(shí)例如下 本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代基”是指氯、溴、氟和碘以及CF3，其中優(yōu)選氯或氟。
術(shù)語(yǔ)“金屬離子”是指堿金屬離子(例如鈉、鉀或鋰)和堿土金屬離子(例如鎂和鈣)以及鋅和鋁。
本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基(heterocyclic)”、“雜環(huán)基(heterocyclo)”或“雜環(huán)”是指“雜芳基”基團(tuán)或“雜環(huán)烷基”基團(tuán)。
本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指4-元、5-元、6-元或7-元飽和或部分不飽和的環(huán)，它包括1-2個(gè)諸如氮、氧和/或硫的雜原子，所述雜原子通過(guò)一個(gè)碳原子或一個(gè)雜原子，可能的話，任選通過(guò)接頭(CH2)p(如上定義)連接，例如 等等諸如此類的基團(tuán)。上述基團(tuán)可以包括1-4個(gè)取代基，例如烷基、鹵代基、氧代基和/或任一本文所述的芳基取代基。另外，任一上述環(huán)可以與環(huán)烷基環(huán)、芳基環(huán)、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)稠合。
本文單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指包括1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)諸如氮、氧或硫的雜原子的5-元芳環(huán)或6元芳環(huán)以及與芳基環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)稠合的這類環(huán)(例如苯并噻吩基、吲哚基)，并且包括可能的N-氧化物，例如 等等諸如此類的基團(tuán)。
所述雜芳基可以任選包括1-4個(gè)取代基，例如任一本文所述的芳基取代基以及羰基和芳羰基。另外，任一上述環(huán)可以與環(huán)烷基環(huán)、芳基環(huán)、雜芳基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)稠合。
優(yōu)選的是式IB化合物，其中R1為烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳基或雜芳烷基，并且其中這些基團(tuán)可以任選被Jl基團(tuán)進(jìn)一步取代；R2為烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或雜芳烷基，并且這些基團(tuán)可以任選被J1a進(jìn)一步取代；X為-O-或-N-R4；R3和R3a相同或不同，它們獨(dú)立地為H、烷氧基、鹵素、-CF3；R4為H或C1-C6烷基；m和n獨(dú)立地為0或1；Y為 其中x和y獨(dú)立地為0-3；R5和R5a相同或不同，它們獨(dú)立地為H、烷基、-CF3，或者R5和R5a可以獨(dú)立地與R6和R7基團(tuán)中的1個(gè)或兩個(gè)連接(參見(jiàn)X2)，形成1-5個(gè)碳原子的亞烷基橋；X2為 R6和R7相同或不同，它們獨(dú)立地為H或烷基，其中烷基可以任選被鹵素、1個(gè)或2個(gè)羥基、1個(gè)或2個(gè)C1-C10鏈烷酰氧基、1個(gè)或2個(gè)C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、C1-C6烷氧羰基取代；或者R6和R7可以一起形成-(CH2)tX5(CH2)u-，其中X5為C(R4)(R4a)或O，t和u獨(dú)立地為1-3；X3為-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)2N(R4)；X4為一個(gè)鍵、-O-、-OC(O)-或-N(R4)C(O)-；J1為-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、-(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、-(CH2)vSO2T1、-(CH2)vN(T1a)SO2T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、-(CH2)vOT1、-(CH2)vSO2N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)T1或雜芳基，其中v為0-2；J1a為鹵素、-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOT1或-(CH2)vC(O)T1，其中v為0-2；T1、T1a和T1b相同或不同，它們獨(dú)立地為H、烷基、烷芳基或環(huán)烷基；每個(gè)任選被鹵素、羥基或烷氧基取代；條件是當(dāng)T1與硫連接時(shí)，如在SO2T1中，它不可以為氫。
最優(yōu)選的是式IB化合物，其中R1為烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基，并且其中這些基團(tuán)可以任選被J1基團(tuán)進(jìn)一步取代；R2為烷基、芳基、芳烷基或環(huán)烷基，并且這些基團(tuán)可以任選被J1a進(jìn)一步取代；X為-NH或-NCH3；R3和R3a各自為H；m為1；n為0；Y為 其中x和y獨(dú)立地為0或1，條件是它們兩個(gè)不可都為0；R5和R5a相同或不同，它們獨(dú)立地為H、烷基、-CF3；或者R5和R5a可以獨(dú)立地與R6和R7基團(tuán)中的1個(gè)或兩個(gè)連接(參見(jiàn)X2)，形成1-5個(gè)碳原子的亞烷基橋；X2為 R6和R7相同或不同，它們獨(dú)立地為H或烷基，其中烷基可以任選被鹵素或1-2個(gè)羥基取代；
X3為-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)2N(R4f)；X4為-O-或-OC(O)-；J1為-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、-(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、-(CH2)vSO2T1、-(CH2)vN(T1a)SO2T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、-(CH2)vOT1、-(CH2)vSO2N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)T1或雜芳基，其中v為0-2；J1a為鹵素、-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOT1或-(CH2)vC(O)T1，其中v為0-2；T1、T1a和T1b相同或不同，它們獨(dú)立地為H、烷基、芳基或烷芳基，每個(gè)任選被鹵素、羥基或烷氧基取代；條件是當(dāng)T1與碳或硫連接時(shí)，如在C(O)T1或SO2T1中，它不可以為氫。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物的實(shí)例包括以下化合物 通用合成方案本發(fā)明化合物可以依照下述通用合成方案以及相關(guān)已發(fā)表文獻(xiàn)中可為本領(lǐng)域技術(shù)人員所用的方法來(lái)制備。用于這些反應(yīng)中的示例性的試劑和方法示于下文和工作實(shí)施例中。除非另有說(shuō)明，所述化合物的各種取代基以與本發(fā)明式I化合物相同的方式定義。
關(guān)于以下反應(yīng)方案，形成酰胺鍵的反應(yīng)使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)方法來(lái)進(jìn)行。最理想的是，所述反應(yīng)在以下條件下進(jìn)行在諸如DMF的溶劑中，于0℃至室溫下，使用EDAC(WSC)(1-乙基-3-(二甲基-氨基丙基)碳二亞胺)、HOBt(1-羥基苯并三唑)或HOAt(1-羥基-7-氮雜-苯并三唑)和堿(Hunigs堿)。在本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下，從氯甲酸酯、哌啶胺和一種堿可以生成式IE的氨基甲酸酯。
四氫異喹啉可以如方案1中所示來(lái)生成。合適的環(huán)化方法描述于J.Med.Chem.，87，1821-1825(1984)，Tet Lett，21，4819(1980)，Synthesis，824(1987)。替代實(shí)例示于方案8(J.Org.Chem.，61，8103-8112(1996)；Tetrahedron，43，5095(1987))、方案9(Syn.Com.23，473-486(1993)；JChem.Soc.，Perkin Trans 1，2497(1996)；Tet.Lett，37，5329(1996))和方案10(Tetrahedron，50，6193(1994)；Tet.Lett，34，5747-5750(1993)；JChem.Soc.Chem Commun，11，966(1993))和方案11。方案8中的中間體A可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的合適方法來(lái)制備，所述方法例如Tet.Lett，37，5453(1996)和Synthesis，824(1987)。方案8中的保護(hù)基Pc可以是手性的(甲脒活化，Meyers，A.I.，J.Org.Chem.，61，8103-8112(1990))，賦予化合物48-50手性。方案10中概述的合成也可以導(dǎo)致中間體66-71的手性誘導(dǎo)。方案8-11中的中間體49、50、61、71和78可以通過(guò)方案1-7中公開(kāi)的方法進(jìn)一步轉(zhuǎn)變。
以下方案中的保護(hù)和去保護(hù)可以通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法來(lái)進(jìn)行。參見(jiàn)，例如，T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，第二版，1991。以下方案中的P表示氮保護(hù)基、最適為BOC或Cbz。BOC基團(tuán)可以在酸性條件下除去，最適用HCl或三氟乙酸將其除去。Cbz基團(tuán)可以通過(guò)氫解除去，最適用鈀催化劑和氫或者用TMSI將其除去。以下方案中的P1表示酚保護(hù)基，例如BOC(通過(guò)酸解或堿解除去)或芐基(通過(guò)氫解或TMSI除去)。
以下通用方案中所示的酚中間體可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法酰化，以制備酯和氨基甲酸酯。相同酚中間體可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法轉(zhuǎn)變?yōu)楸桨罚龇椒ɡ鏡ossi，J Org Chem，37(1972)。苯胺可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法?；?，以制備酰胺、脲和其它由X4掩蓋的衍生物。相同酚中間體可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法通過(guò)活化中間體(例如三氟甲磺酸酯)轉(zhuǎn)變?yōu)樗帷Ⅴセ蝓０?；將酚轉(zhuǎn)變?yōu)樗酛utand J Chem Soc.，23，1729-1730(1992)，Wang Tet.Lett.，37，6661-6664(1996)；至酯FretzTet.Lett.，37，8475-8478(1996)，Horikawa Heterocycles，40，1009-1014(1995)；轉(zhuǎn)變?yōu)轷０稢acchi Tet.Lett.，27，3931(1986)；轉(zhuǎn)變?yōu)榱蚧顰rould Tet.Lett.，37，4523-4524(1996)，Percec J Org Chem，60，6895-6903(1995)，Meier Angew Chem，106，493-495(1994)，Wong J Med Chem，27，20(1984)。所得的流化物可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法例如用間氯過(guò)氧苯甲酸氧化成砜和亞砜。
方案2中包括的芳基化反應(yīng)可以在Evans等，Tet.Lett.，39，2937-2940(1998)中描述的文獻(xiàn)中的偶聯(lián)條件下進(jìn)行。
請(qǐng)注意在以下方案1-10中顯示了式IB化合物(m＝1，n＝0)。然而，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，所述方案也適用于使用與所述方案所示試劑或原料類似的試劑或原料，制備所有本發(fā)明的式I化合物，包括本發(fā)明的式IA化合物、式IC化合物和式ID化合物。在以下方案中，R2不為氫。通用方案1氨基甲酸酯 通用方案1的替代方案氨基甲酸酯 通用方案1a脲 通用方案1b酰胺 通用方案1c磺酰脲 通用方案1f 通用方案2芳基化其中R2為苯基 通用方案3 通用方案49或9b的替代方案 通用方案5 通用方案6中間體39 通用方案7 通用方案8核心的替代途徑 通用方案9核心的替代途徑 通用方案10核心的替代途徑 通用方案11替代核心
可以將所述生長(zhǎng)激素釋放式I化合物給予動(dòng)物(包括人)，以在體內(nèi)釋放生長(zhǎng)激素。例如，可以將所述化合物給予商業(yè)上重要的動(dòng)物(例如豬、牛、羊等)，加速和增加其生長(zhǎng)速率和程度，以及在這樣的動(dòng)物中提高乳產(chǎn)量。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括藥用組合物，所述藥用組合物包含作為有效成分的至少一種式I化合物以及藥用載體或稀釋劑。任選的是，所述藥用組合物的有效成分除包含至少一種式I化合物外，還可以包含一種生長(zhǎng)促進(jìn)藥或表現(xiàn)出不同活性的另一組合物，例如抗生素或其它藥學(xué)上的活性物質(zhì)。
生長(zhǎng)促進(jìn)藥包括但不限于TRH、己烯雌酚、茶堿、腦啡肽、E系列前列腺素、美國(guó)專利第3,239,345號(hào)中公開(kāi)的化合物(例如折侖諾)和美國(guó)專利第4,036,979號(hào)中公開(kāi)的化合物(例如舒貝諾司)或美國(guó)專利第4,411,890號(hào)中公開(kāi)的肽。
本發(fā)明公開(kāi)的式I化合物的再一用途是與以下組分聯(lián)合美國(guó)專利第4,411,890號(hào)中描述的其它生長(zhǎng)激素促分泌素，例如GHRP-6、GHRP-1；和公開(kāi)說(shuō)明書(shū)WO 89/07110和WO 89/07111和B-HT920或生長(zhǎng)激素釋放因子及其類似物或生長(zhǎng)激素及其類似物或生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素，包括IGF-1和IGF-2。本發(fā)明公開(kāi)的式I化合物的再一用途是與甲狀旁腺激素或二膦酸酯(例如MK-217(阿侖膦酸))聯(lián)合，用來(lái)治療骨質(zhì)疏松。
本發(fā)明公開(kāi)的式I化合物的再一用途是與以下組分聯(lián)合雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(例如他莫昔芬或雷洛昔芬)或選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑，例如Edwards，J.P等，Bio.Med.Chem.Let.，9，1003-1008(1999)和Hamann，L.G.等，J.Med.Chem.，42，210-212(1999)中公開(kāi)的雄激素受體調(diào)節(jié)劑，用來(lái)治療代謝綜合征方面的疾病，保持老年人的肌肉強(qiáng)度和功能，逆轉(zhuǎn)或預(yù)防老年人的脆性，刺激和增加肌肉質(zhì)量和肌肉強(qiáng)度，弱化大手術(shù)或創(chuàng)傷后的蛋白質(zhì)分解代謝反應(yīng)；緩解由于諸如癌癥或AIDS的慢性疾病引起的惡病質(zhì)和蛋白質(zhì)丟失；改善肌肉動(dòng)力性以及保持皮膚厚度。
本發(fā)明化合物的又一用途是與孕酮受體激動(dòng)劑(“PRA”)聯(lián)合。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，生長(zhǎng)激素的已知和潛在用途是變化的并且是多種多樣的。因此，為了刺激內(nèi)源性生長(zhǎng)激素的釋放，給予本發(fā)明化合物可能具有與生長(zhǎng)激素本身相同的作用或用途。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，眾所周知的是生長(zhǎng)激素的當(dāng)前和潛在用途是變化的并且是多種多樣的。因此，可以給予式I化合物，用以刺激內(nèi)源性生長(zhǎng)激素的釋放，從而具有與生長(zhǎng)激素本身相似的作用或用途。式I化合物可用來(lái)刺激生長(zhǎng)激素釋放(例如在老年人中)；保持肌肉強(qiáng)度和功能(例如在老年人中)；逆轉(zhuǎn)或預(yù)防老年人的脆性或年齡相關(guān)功能減退(“ARFD”)；預(yù)防糖皮質(zhì)激素分解代謝副作用；預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松；治療慢性疲勞綜合征(CFS)；治療外科手術(shù)(election surgery)后的急性疲勞綜合征和擇期肌肉喪失；刺激免疫系統(tǒng)，包括改善對(duì)接種疫苗的免疫反應(yīng)；加速傷口愈合；加速骨折修復(fù)(例如加速髖骨折病人的恢復(fù))；加速?gòu)?fù)雜性骨折的愈合，例如內(nèi)脫位骨發(fā)生(distractionosteogenesis)；加速牙齒修復(fù)或生長(zhǎng)；保持感覺(jué)功能(例如聽(tīng)力、視力、嗅覺(jué)和味覺(jué))；治療骨折繼發(fā)性消瘦；治療生長(zhǎng)遲緩；治療由腎衰竭或腎功能不全引起的生長(zhǎng)遲緩；治療心肌病；治療慢性肝病相關(guān)性消瘦；治療血小板減少；治療局限性回腸炎(Crohn’s disease)相關(guān)性生長(zhǎng)遲緩；治療短腸綜合征；治療過(guò)敏性大腸綜合征；治療炎性腸病；治療局限性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎；治療慢性阻塞性肺病(COPD)相關(guān)性消瘦；治療與移植相關(guān)的并發(fā)癥；治療生理性身材矮小癥(包括生長(zhǎng)激素缺乏兒童)和與慢性疾病相關(guān)的身材矮小癥；治療肥胖癥和與肥胖癥相關(guān)的生長(zhǎng)遲緩；治療食欲缺乏(例如與惡病質(zhì)或衰老相關(guān)的食欲缺乏)；治療與普-威綜合征(Prader-Willi syndrome)和特納綜合征(Turner’ssyndrome)相關(guān)的生長(zhǎng)遲緩；提高患有部分生長(zhǎng)激素不敏感綜合征的患者的生長(zhǎng)速度；加速燒傷患者的恢復(fù)和降低住院期；治療子宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、骨骼發(fā)育不良、皮質(zhì)醇過(guò)多癥和庫(kù)欣綜合征(Cushing’ssyndrome)；誘導(dǎo)搏動(dòng)性生長(zhǎng)激素釋放；替代應(yīng)激反應(yīng)患者的生長(zhǎng)激素；治療骨軟骨發(fā)育不良；治療努南綜合征(Noonan’s syndrome)；治療精神分裂癥；治療抑郁癥；改進(jìn)認(rèn)知功能(例如治療癡呆)；治療早老性癡呆(Alzheimer’s disease)；治療延遲性傷口愈合和精神社會(huì)剝奪(psychosocial deprivation)；治療肺功能障礙和通風(fēng)機(jī)依賴性相關(guān)的分解代謝；治療心臟功能障礙(例如與瓣膜疾病、心肌梗塞、心臟肥大或充血性心力衰竭相關(guān)的心臟功能障礙)；降低血壓；保護(hù)免患心室功能障礙或預(yù)防再灌注事件；治療長(zhǎng)期透析的成年病人；逆轉(zhuǎn)或減緩衰老的分解代謝狀態(tài)；弱化或逆轉(zhuǎn)創(chuàng)傷后的蛋白質(zhì)分解代謝反應(yīng)(例如逆轉(zhuǎn)與外科手術(shù)、充血性心力衰竭、心肌病、燒傷、癌癥、COPD等相關(guān)的所述分解代謝狀態(tài))；減輕由于慢性疾病(例如癌癥或AIDS)引起的惡病質(zhì)和蛋白質(zhì)丟失；治療高胰島素血癥(包括胰島細(xì)胞增殖癥)；輔佐治療誘導(dǎo)排卵；刺激胸腺發(fā)育和預(yù)防胸腺功能的年齡相關(guān)性減退；治療免疫抑制患者；治療sarcopenia；治療AIDS相關(guān)性消瘦；治療多發(fā)性硬化或其它神經(jīng)變性性疾病相關(guān)性消瘦；改善肌肉強(qiáng)度、動(dòng)力性，保持皮膚厚度；毛發(fā)/指甲生長(zhǎng)；治療代謝平衡和腎內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定(例如在虛弱老年人中)；刺激成骨細(xì)胞、骨重建和軟骨生長(zhǎng)；調(diào)節(jié)攝食量；刺激陪伴動(dòng)物的免疫系統(tǒng)以及治療陪伴動(dòng)物的衰老性疾??；促進(jìn)家畜生長(zhǎng)；刺激綿羊的羊毛生長(zhǎng)；提高家畜的乳產(chǎn)量；治療哺乳動(dòng)物(例如人)的胰島素抵抗(包括NIDDM)；治療心臟內(nèi)的胰島素抵抗；改進(jìn)睡眠質(zhì)量和矯正由于REM睡眠高度增加和REM潛伏期減少引起的衰老相關(guān)的生長(zhǎng)激素過(guò)少癥；治療低溫；治療虛弱，例如與衰老相關(guān)的虛弱；治療充血性心力衰竭；治療髖骨折；治療患有T4/T8細(xì)胞比降低個(gè)體的免疫缺陷；治療脂肪營(yíng)養(yǎng)不良(例如在服用HIV或AIDS治療藥物例如蛋白酶抑制劑的患者中)；治療肌萎縮(例如由于身體不活動(dòng)、臥床休息或承重能力降低的病癥(reduced weight-bearing conditions)引起的肌萎縮)；治療肌與骨骼的削弱(例如在老年人中)；增強(qiáng)蛋白激酶B(PKB)的活性；改善總體肺功能；治療睡眠障礙；以及治療危急性疾病延長(zhǎng)的分解代謝狀態(tài)。術(shù)語(yǔ)治療也包括預(yù)防性治療。
另外，統(tǒng)稱為“X綜合征(Syndrome X)”或代謝綜合征的病癥、疾病(diseases)和疾病(maladies)，例如在Johannsson J.Clin.Endocrinol.Metab.，82，727-34(1997)中詳述的“綜合征X”或代謝綜合征，可以使用本發(fā)明的化合物進(jìn)行治療。
本發(fā)明化合物是作為生長(zhǎng)激素促分泌素的藥物，并且可以將其給予需要治療的各種哺乳動(dòng)物種，例如猴、狗、貓、大鼠、人類等。這些藥物可以系統(tǒng)給予，例如口服或胃腸外給予。
可以將本發(fā)明化合物摻入到常規(guī)系統(tǒng)劑型例如片劑、膠囊劑、酏劑或注射制劑中。上述劑型也包括必需的生理可接受的載體物質(zhì)、賦形劑、潤(rùn)滑劑、緩沖劑、抗菌劑、增量劑(例如甘露糖醇)、抗氧化劑(抗壞血酸或亞硫酸氫鈉)等。雖然胃腸外、鼻腔或氣霧劑形式也相當(dāng)令人滿意，但是優(yōu)選口服劑型。
所給予的劑量必須依照患者的年齡、體重和病癥以及給藥途徑、劑型和方案和所需結(jié)果小心地進(jìn)行調(diào)整。一般而言，上述劑型可以以約0.0001mg/kg體重至約100mg/kg體重的量或以約1-約1000mg/天、優(yōu)選約5-約500mg/天的劑量范圍的量，以單次劑量給予或以分次劑量每天給予1-4次。
本發(fā)明化合物可以單獨(dú)使用或相互聯(lián)合和/或與其它生長(zhǎng)激素促分泌素或其它合適的可用于治療前述疾病的治療藥物聯(lián)合，所述治療藥物包括抗糖尿病藥、抗骨質(zhì)疏松藥、抗肥胖藥、消炎藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗高血壓藥、抗血小板藥、抗血栓形成藥和血栓溶解劑、強(qiáng)心苷、降膽固醇/脂質(zhì)藥、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、蛋白酪氨酸激酶抑制劑、甲狀腺模擬物(包括甲狀腺受體拮抗劑)、同化劑、HIV或AIDS治療藥物、可用于治療早老性癡呆和其它認(rèn)知障礙的治療藥物、可用于治療睡眠障礙的治療藥物、抗增生藥、抗腫瘤藥和/或抗?jié)兯幰约翱刮甘彻芊盗餍约膊∷帯?br> 可供與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適抗糖尿病藥的實(shí)例包括雙胍(例如二甲雙胍)、葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖)、胰島素(包括胰島素促分泌素或胰島素致敏劑)、氯茴苯酸(例如瑞格列奈)、磺酰脲類(例如格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)、雙胍/格列本脲組合(例如glucovance)、噻唑烷二酮(例如曲格列酮、rosightazone和吡格列酮)、PPAR-α激動(dòng)劑、PPAR-γ激動(dòng)劑、PPAR α/γ雙激動(dòng)劑、SGLT2抑制劑、脂肪酸結(jié)合蛋白(aP2)抑制劑(例如在于2000年3月6日申請(qǐng)的美國(guó)順序號(hào)09/519,079(代理律師案號(hào)(attorney docket) LA27)中公開(kāi)的那些化合物)、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和二肽基肽酶IV(DP4)抑制劑。
可供與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適抗骨質(zhì)疏松藥的實(shí)例包括阿侖膦酸、利塞膦酸、雷洛昔芬、降鈣素、非類固醇孕酮受體激動(dòng)劑、RANK配體激動(dòng)劑、鈣傳感受體拮抗劑、TRAP抑制劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、雌激素抑制劑和AP-1抑制劑。
可供與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適抗肥胖藥的實(shí)例包括aP2抑制劑(例如在于2000年3月6日申請(qǐng)的美國(guó)順序號(hào)09/519,079(代理律師案號(hào)LA27)中公開(kāi)的那些化合物)、PPARγ拮抗劑、PPARδ激動(dòng)劑和奧利司他。
可供與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適消炎藥的實(shí)例包括潑尼松、地塞米松、Enbrel、環(huán)加氧酶抑制劑(即COX-1和/或COX-2抑制劑，例如NSAIDS、阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、吡羅昔康、萘普生、Celebrex、Vioxx)、CTLA4-Ig激動(dòng)劑/拮抗劑、CD40配體拮抗劑、整聯(lián)蛋白拮抗劑、α4β7整聯(lián)蛋白拮抗劑、細(xì)胞粘附抑制劑、干擾素γ拮抗劑、ICAM-1、腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑(infliximab、OR1384)、前列腺素合成抑制劑、布地奈德、氯法齊明、CNI-1493、CD4拮抗劑(例如priliximab)、p38促分裂原活化蛋白激酶抑制劑、蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制劑、IKK抑制劑和用于治療過(guò)敏性大腸綜合征的治療藥物(例如zelmac和Maxi-K openers，例如在美國(guó)專利第6,184,231 B1號(hào)中公開(kāi)的那些化合物)。
可供與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適抗焦慮藥的實(shí)例包括地西泮、勞拉西泮、丁螺環(huán)酮、奧沙西泮和雙羥萘酸羥嗪。
可供與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適抗抑郁藥的實(shí)例包括西酞普蘭、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林和帕羅西汀。
可供與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適抗高血壓藥的實(shí)例包括β腎上腺素能阻滯劑、鈣通道阻滯劑(L-型和T-型；例如地爾硫_、維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、利尿藥(diruetics)(例如氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟甲噻嗪、氫氟噻嗪、芐氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、芐噻嗪、依他尼酸t(yī)ricrynafen、氯噻酮、呋塞米、莫唑胺、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利、螺內(nèi)酯)、腎素抑制劑、ACE抑制劑(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、西多普利、西拉普利、地拉普利、噴托普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利)、AT-1受體拮抗劑(例如，氯沙坦、irbesartan、纈沙坦)、ET受體拮抗劑(例如，sitaxsentan、atrsentan和美國(guó)專利第5,612,359號(hào)和第6,043,265號(hào)中公開(kāi)的化合物)、ET/AII雙拮抗劑(例如在WO 00/01389中公開(kāi)的化合物)、中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑、血管肽酶(vasopepsidase)抑制劑(NEP-ACE雙抑制劑)(例如omapatrilat和gemopatrilat)和硝酸鹽。
可供與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適抗血小板藥的實(shí)例包括GPIIb/IIIa阻滯劑(例如阿昔單抗、eptifibatide、tirofiban)、P2Y12拮抗劑(例如氯吡格雷、噻氯匹定、CS-747)、血栓烷受體拮抗劑(例如ifetroban)、阿司匹林以及加或不加阿司匹林的PDE-III抑制劑(例如雙嘧達(dá)莫)。
可供與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適強(qiáng)心苷的實(shí)例包括毛地黃和毒毛花苷。
可供與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適降膽固醇/脂質(zhì)藥的實(shí)例包括HMG-CoA還原酶抑制劑(例如普伐他汀、洛伐他汀、atorvastatin、辛伐他汀、NK-104(a.k.a.itavastatin、或nisvastatin或nisbastatin)和ZD-4522(a.k.a.rosuvastatin、或atavastatin或visastatin))、鯊烯合成酶抑制劑、fibrates、膽汁酸螯合劑、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑和膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(例如CP-529414)。
可供與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的實(shí)例包括螺內(nèi)酯和eplerinone。
可供與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適磷酸二酯酶抑制劑的實(shí)例包括PDEIII抑制劑(例如西洛他唑)和PDE V抑制劑(例如sildenafil)。
可供與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適甲狀腺模擬物的實(shí)例包括促甲狀腺素、polythyroid、KB-130015和dronedarone。
可供與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適同化劑的實(shí)例包括睪酮和SARM。
可供與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適HIV或AIDS治療藥物的實(shí)例包括indinavir sulfate、沙奎那韋、甲磺酸沙奎那韋、amprenavir、ritonavir、lopinavir、ritonavir/lopinavir組合、拉米夫定、齊多夫定、拉米夫定/齊多夫定組合、扎西他濱、去羥肌苷、stavudine和醋酸甲地孕酮。
可供與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的治療早老性癡呆和認(rèn)知障礙的合適治療藥物的實(shí)例包括donepezil、他克林、revastigmine、5HT6、γ分泌酶抑制劑、β分泌酶抑制劑、SK通道阻滯劑、Maxi-K阻滯劑和KCNQs阻滯劑。
可供與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的治療睡眠障礙的合適治療藥物的實(shí)例包括褪黑激素類似物、褪黑激素受體拮抗劑、ML1B激動(dòng)劑和GABA/NMDA受體拮抗劑。
可供與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適抗增生藥的實(shí)例包括環(huán)孢菌素A、紫杉酚、FK 506和阿霉素。
可供與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適抗腫瘤藥的實(shí)例包括紫杉酚、阿霉素、epothilones、順鉑和卡鉑。
本發(fā)明化合物還可以與營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑(例如U.S.5,179,080中介紹的那些化合物)聯(lián)合使用，尤其可以與以下物質(zhì)聯(lián)合使用乳清蛋白或酪蛋白、氨基酸(例如亮氨酸、支鏈氨基酸和羥甲基丁酸)、甘油三酯、維生素(例如維生素A、維生素B6、維生素B12、葉酸、維生素C、維生素D和維生素E)、礦物質(zhì)(例如硒、鎂、鋅、鉻、鈣和鉀)、肉堿、硫辛酸、肌酸和輔酶Q-10。
上述其它治療藥物，當(dāng)與本發(fā)明化合聯(lián)合使用時(shí)，可以例如以Physicians’Desk Reference(PDR)中指示的用量使用或者依然本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的用量使用。
以下實(shí)施例代表本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。所有溫度都為攝氏溫度(℃)，除非另有說(shuō)明。通用實(shí)驗(yàn)部分HPLCaShimadzu，0-100％B[MeOHH2O0.2％H3PO4]，4min.梯度，1min.保持，220nM，YMC S5 ODS 4.6×50mm。HPLCalShimadzu，0-100％B [MeOHH2O0.2％H3PO4]，2min.梯度，1min.保持，220nM，YMC S5 ODS 4.6×33mm。HPLCbShimadzu，0-100％B[MeOHH2O0.1％TFA]，4min.梯度，1mm.保持，220nM，YMC S5 ODS 4.6×50mm。
實(shí)施例1 1-[[[2-[雙(1-甲基乙基)氨基]乙基]氨基]羰基]-3，4-二氫-6-(苯基甲氧基)-2(1H)-異喹啉-羧酸1，1-二甲基乙酯A. 將氫溴酸(48％，500ml)加入到3-甲氧基苯乙胺(150g，0.992mmol)中。所得的白色固體在溫?zé)岷笕芙?。將反?yīng)混合物在回流下加熱3天。通過(guò)與甲苯共蒸發(fā)除去水，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(298g，＞100％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 138(M+H)。B. 將步驟A化合物(266g，1.22mol)、乙醛酸一水合物(130g，1.41mol)和5％鹽酸溶液(2L)的混合物在氮?dú)庀掠?0℃溫?zé)?小時(shí)。通過(guò)與甲苯共沸除去水。將殘余物溶于甲醇(1500ml)中，然后加入三甲基氯硅烷(200ml，1.58mol)。在溫?zé)嶂?9℃后，懸浮液變得澄清。于49℃連續(xù)攪拌12小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，使殘余物溶液為堿性。水溶液(用氯化鈉飽和的)用乙酸乙酯(6×300ml)萃取，直到在水層通過(guò)TLC見(jiàn)不到產(chǎn)物為止。真空除去溶劑，將乙醇加入到殘余物中，通過(guò)過(guò)濾收集所形成的黃色固體，得到標(biāo)題化合物(87g，35％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 208(M+H)。C. 將重碳酸二叔丁酯(89g，0.40mol)的四氫呋喃(500ml)溶液慢慢地加入到步驟B化合物(76g，0.37mol)的四氫呋喃(800ml)和三乙胺(5ml，0.036mol)的懸浮液中。將反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，直到冒泡停止。讓反應(yīng)溶液通過(guò)硅膠墊，用四氫呋喃沖洗。除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(400ml)中。該乙酸乙酯溶液用水(500ml)、10％檸檬酸水溶液(200ml)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾混合物。濃縮濾液，得到作為淺褐色油狀物的標(biāo)題化合物(128g，100％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 308(M+H)。D. 將步驟C化合物(48.0g，0.156mol)、芐基溴(25ml，0.209mol)和碳酸鉀(74g，0.536mol)在二甲基甲酰胺(500ml)中的混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，用乙酸乙酯沖洗，真空除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中，有機(jī)溶液先用水、然后用10％檸檬酸水溶液(2x)和鹽水洗滌，最后經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾混合物，濃縮濾液，經(jīng)硅膠柱層析純化，先用10％乙酸乙酯的庚烷(6L)溶液、然后用20％乙酸乙酯的庚烷(4L)溶液洗脫，得到作為白色泡沫狀物的標(biāo)題化合物(58.0g，93％)。E. 將步驟D化合物(21.51g，54.12mmol)溶于甲醇(50ml)和四氫呋喃(50ml)中，然后加入水(50ml)。向所得的乳狀混合物加入氫氧化鈉(6.49g，162.3mmol)。在10分鐘，將反應(yīng)溫度從23℃升高至40℃，反應(yīng)物變得澄清。攪拌2.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，然后加入水(50ml)。產(chǎn)物用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。濃有機(jī)層先用1N鹽酸溶液(250ml)、然后用鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾混合物，將濾液濃縮并真空干燥，得到作為白色泡沫狀物的標(biāo)題化合物(17.3g，83％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 382(M+H)。F. 將步驟E化合物(500mg，1.3mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液先用二異丙基乙二胺(248μl，1.37mmol)、然后用1-羥基-7-氮雜苯并三唑(213mg，1.56mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(300mg，1.56mmol)處理。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。將蒸發(fā)溶劑后得到的殘余物溶于二氯甲烷中。該二氯甲烷溶液用水(3×30ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾混合物，濃縮濾液。經(jīng)硅膠快速柱層析純化，得到作為白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(523mg，79％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 510(M+H)。
實(shí)施例1A用于制備實(shí)施例1的步驟B化合物的一種可供選擇的方法如下A. 將48％氫溴酸溶液(100ml)于4℃小心慢慢地加入到裝有間甲氧基苯乙胺(50g，0.331mol)的燒瓶中。所生成的胺鹽為白色固體。將反應(yīng)混合物在溫和回流下于140℃加熱18小時(shí)。冷卻后，將溶劑蒸發(fā)至得到白色殘余物，將殘余物在高真空下進(jìn)一步干燥。然后將固體溶于水中，加入二氯甲烷，以萃取非極性雜質(zhì)。通過(guò)加入粉末狀碳酸鈉，使水層變?yōu)閴A性。將水蒸發(fā)，得到白色固體，將其真空干燥。通過(guò)加入乙酸乙酯，在回流下加熱，萃取產(chǎn)物。加入分子篩(4_)以吸收剩余的水。傾析混合物。重復(fù)乙酸乙酯萃取，直到在萃取液中僅存在微量的產(chǎn)物為止。合并乙酸乙酯萃取液，蒸發(fā)乙酸乙酯，得到作為白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(29g，64％)。B. 向步驟A化合物(3.08g，22.5mmol)的變性乙醇(70ml)的4℃溶液滴加乙醛酸一水合物(2.0g，22mmol)的乙醇(10ml)溶液。在加入乙醛酸后，立即生成白色沉淀。除去冷卻浴后，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，過(guò)濾后，得到作為白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(3.1g，73％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 194(M+H)。C. 將通過(guò)將乙酰氯(13ml)加入到甲醇(500ml)中制備的氯化氫的甲醇(150ml)溶液加入到步驟B化合物(6.0g，31.1mmol)中。將混合物在回流下加熱48小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，得到白色殘余物，向該殘余物加入乙酸乙酯和飽和碳酸鈉水溶液。分離兩層，水層用乙酸乙酯萃取，將該萃取步驟重復(fù)若干次。合并乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾混合物，濃縮濾液，得到作為黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(3.93g，61％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 208(M+H)。
實(shí)施例1B用于制備實(shí)施例1的步驟C化合物的一種可供選擇的方法如下A. 向?qū)嵤├?的步驟B化合物(3.0g，14.5mmol)和重碳酸二叔丁酯(8.21g，37.6mmol)的混合物加入四氫呋喃(75ml)。將該混合物攪拌至得到漿液。加入三乙胺(5.3ml，38.0mmol)，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。該標(biāo)題化合物無(wú)需處理就可用于下一步驟。B. 向含有步驟A化合物的反應(yīng)混合物先加入甲醇(30ml)，然后加入25％(重量)甲醇鈉的甲醇(15ml)溶液。將所得的粘性反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。加入10％乙酸水溶液(50ml)。將反應(yīng)溫度從22℃升高至34℃，觀察到氣體逸出。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去四氫呋喃和甲醇。產(chǎn)物用二氯甲烷(2×50ml)萃取。有機(jī)層用水(50ml)和鹽水(25ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾混合物，濃縮濾液，得到作為白色泡沫狀物的標(biāo)題產(chǎn)物(4.6g)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 308(M+H)。
實(shí)施例2
向?qū)嵤├?的步驟D化合物(0.60g，1.51mmol)的四氫呋喃(6ml)溶液加入1N氫氧化鈉溶液(6ml，6mmol)。攪拌45小時(shí)后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗，產(chǎn)物用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并有機(jī)層，用1N氫氧化鈉溶液(5ml)和鹽水(5ml)洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾混合物，濾液濃縮并真空干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(0.41g，67％)。
實(shí)施例3 向?qū)嵤├?的步驟F化合物(107mg，0.210mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入甲磺酸(16μl，0.247mmol)。將溶劑蒸發(fā)，殘余物溶于丙酮中。然后加入己烷。濃縮后，得到作為白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(110mg，86％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 510(M+H)。
實(shí)施例4異構(gòu)體A和異構(gòu)體BA. 將實(shí)施例1的標(biāo)題化合物(2批共500mg)在Chiralpak OD柱(50×500mm)上拆分，用20％異丙醇的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物異構(gòu)體A(0.350g，35％)和異構(gòu)體B(0.356g，36％)。異構(gòu)體A[α]D＝-22.7°(c＝0.1；甲醇)異構(gòu)體B[α]D＝+28.4°(c＝0.1；甲醇)實(shí)施例5 將實(shí)施例1的步驟E化合物(100mg，0.26mmol)的二甲基甲酰胺溶先用1，2-二氨基-2-甲基丙烷(27μl，0.26mmol)、然后用1-羥基7-氮雜苯并三唑(42mg，0.31mmol)和1，3-二異丙基碳二亞胺(50μl，0.32mmol)處理，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。將粗制反應(yīng)混合物加樣到已經(jīng)用甲醇洗滌的SCX柱。該柱用甲醇(3×10ml)洗滌，然后用2.0M氨氣的甲醇(6ml)溶液從所述柱洗脫產(chǎn)物。蒸發(fā)溶劑后，得到作為白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(109mg，92％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 454(M+H)。
實(shí)施例6-26以與實(shí)施例5類似的方式，從實(shí)施例1的步驟E化合物和相應(yīng)的胺制備以下表中列出的實(shí)施例6-26。實(shí)施例6-26的化合物通過(guò)制備型HPLC純化，用甲醇和0.2％三氟乙酸水溶液的梯度體系洗脫，用碳酸氫鈉中和。以與實(shí)施例3類似的方式，制備作為甲磺酸的實(shí)施例19-26的化合物，只是使用精確的1當(dāng)量的甲磺酸。
在下表的所述化合物中，X1標(biāo)示是指所示的具體R1部分與所述分子其余部分的連接點(diǎn)。 實(shí)施例編號(hào) X1-R1 LC/MS(M+H)+6 4827 47784919 46810 46811 49412 52213 4561448015 48416 470174661849219 4962048221 55822 48223 52424 45425 46826 468實(shí)施例27 A. 向?qū)嵤├?的步驟B化合物(5.0g，24mmol)在二氯甲烷(100ml)中的懸浮液加入三乙胺(4.0ml，29mmol)。讓混合物冷卻至4℃，然后滴加氯甲酸芐酯(4.1ml，29mmol)。反應(yīng)混合物變得澄清并且將其攪拌15分鐘。再加入二氯甲烷，先用水、然后用約5％檸檬酸溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾混合物。濃縮濾液，得到作為黃色固體的標(biāo)題化合物(8.0g，97％)。B. 將步驟A化合物(8.0g，23.5mmol)、芐基溴(4.33g，23.5mmol)和碳酸鉀(13g，94.1mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)的異相混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯(300ml)中。有機(jī)層用水(3×200ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾混合物，濃縮濾液。經(jīng)快速柱層析(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到作為黃色漿液的標(biāo)題產(chǎn)物(9.2g，91％)。C. 將步驟B化合物的甲酯(3.6g，8.38mmol)的甲醇(3ml)和四氫呋喃(3ml)溶液用10M氫氧化鈉水溶液(2ml，20mmol)處理，然后在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)溶液用2N鹽酸溶液酸化至pH約1-2。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水(2x)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾混合物，濃縮濾液，得到作為黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(3.0g，86％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 418(M+H)。D. 將步驟C化合物(100mg，0.24mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)的溶液先用1，2-二氨基-2-甲基丙烷(30μl，0.29mmol)、然后用1-羥基-7-氮雜苯并三唑(40mg，0.29mmol)和1，3-二異丙基碳二亞胺(45μl，0.29mmol)處理。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。除去溶劑，將殘余物溶于甲醇中。將該溶液加樣到CUBC×12M6柱，該柱已用甲醇(10ml)預(yù)先洗滌。柱子用甲醇(3×10ml)洗滌，然后產(chǎn)物用2M氨氣的甲醇(10ml)溶液洗脫。蒸發(fā)溶劑，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(110mg，94％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 488(M+H)。
實(shí)施例28-45以與實(shí)施例27類似的方式，從實(shí)施例27的步驟C化合物和相應(yīng)的胺制備以下表中列出的實(shí)施例28-45。實(shí)施例38和45的化合物通過(guò)制備型HPLC純化，用甲醇和0.2％三氟乙酸水溶液的梯度體系洗脫。將這些化合物作為三氟乙酸鹽分離。 實(shí)施例編號(hào) X1-R1LC/MS(M+H)+28 5162951130 52231 52532 50233 50234 52835 49036 51437 51838 52239 50440 50041 55642 52643 54444 53045 514實(shí)施例46 A. 在環(huán)境溫度下，用注射器向裝有實(shí)施例1的標(biāo)題化合物(1.57g，3.1mol)的燒瓶慢慢地加入4N氯化氫的二噁烷(10ml，40mol)溶液。將其攪拌1小時(shí)，然后濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯中，然后加入1N氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至約pH8。分離乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾混合物，濃縮濾液，得到作為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(1.13g，89％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 410(M+H)。B. 向步驟A化合物(60.0mg，0.147mmol)和三乙胺(30μl，0.215mmol)的四氫呋喃(10ml)的4℃溶液加入氯甲酸異丁酯(28.5μl，0.220mmol)。將混合物于0℃-10℃攪拌1小時(shí)。濃縮混合物，濾液通過(guò)制備型HPLC純化，用30-100％B(其中A＝90％水、10％甲醇、0.2％三氟乙酸，B＝90％甲醇、10％水、0.2％三氟乙酸)的梯度體系洗脫，得到作為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(81mg，89％)HPLCa rt＝3.99min；LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 510(M+H)。
實(shí)施例47-54以與實(shí)施例46類似的方式，從實(shí)施例46的步驟A化合物和相應(yīng)的氯甲酸酯制備以下表中列出的實(shí)施例47-54的化合物。 實(shí)施例編號(hào) X1-R1 LC/MS(M+H)+47 54448 46849 4825049651 51052 4945359254 530
實(shí)施例55 A. 向2-羥基異丁酸甲酯(118mg，1.0mmol)和三乙胺(139μl，1.0mmol)的二氯甲烷(4ml)的-5℃溶液加入1.9M光氣的甲苯(0.8ml，1.5mmol)溶液。在-5℃至0℃下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，該濃縮混合物無(wú)需純化就可用于下一步驟。B. 于0℃，將步驟A化合物(1.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液先用實(shí)施例46的步驟A化合物(45mg，0.11mmol)、然后用三乙胺(111μl，0.80mmol)處理。將反應(yīng)混合物于0℃-5℃攪拌2小時(shí)，然后濃縮。通過(guò)制備型HPLC純化，用30-100％B(其中A＝90％水、10％甲醇、0.2％三氟乙酸，B＝90％甲醇、10％水、0.2％三氟乙酸)的梯度體系洗脫，得到作為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(52.2mg，71％)HPLCa rt＝3.81min；LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 554(M+H)。
實(shí)施例56-62以與實(shí)施例55類似的方式，從實(shí)施例46的步驟A化合物和依照實(shí)施例55步驟A制備的相應(yīng)氯甲酸酯制備以下表中列出的實(shí)施例實(shí)施例 結(jié)構(gòu) LC/MS編號(hào) (M+H)+56 60257 54058 53859 52660 56861 53862 568實(shí)施例63 A. 將環(huán)己醇(12.5μl，0.12mmol)、碳酸二-2-吡啶基酯(25.9mg，0.12mmol)和三乙胺(16.7μl，0.12mmol)的二氯甲烷(5ml)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物在乙酸乙酯(20ml)和濃碳酸鈉溶液之間分配。分離兩層，有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾混合物，濃縮濾液。標(biāo)題產(chǎn)物通過(guò)硅膠制備型TLC純化，用1∶1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，然后分離，得到26mg(98％)。B. 向?qū)嵤├?6的步驟A化合物(81.8mg，0.20mmol)和三乙胺(27.8μl，0.20mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液加入步驟A化合物(26mg，0.12mmol)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀掠诃h(huán)境溫度攪拌12小時(shí)，混合物如下通過(guò)SCX柱純化。該柱通過(guò)用甲醇(10ml)沖洗進(jìn)行調(diào)節(jié)。將反應(yīng)混合物加樣到該柱子上，然后用甲醇(2×20ml)洗脫，最后用2N氨氣的甲醇(6ml)溶液洗脫出產(chǎn)物。通過(guò)制備型HPLC進(jìn)一步純化，用30-100％B(其中A＝90％水、10％甲醇、0.2％三氟乙酸，B＝90％甲醇、10％水、0.2％三氟乙酸)洗脫，得到作為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(49.7mg，65％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 536(M+H)。
實(shí)施例64異構(gòu)體A和異構(gòu)體B
將實(shí)施例46的步驟A化合物(41.0mg，0.1mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液加入到裝有2-苯乙酰丙酸(57.7mg，0.3mmol)的試管中。向所得的混合物加入1-羥基苯并三唑水合物(33.8mg，0.25mmol)的四氫呋喃(0.75ml)溶液，然后加入1，3-異丙基碳二亞胺(31.6mg，0.25mmol)。將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。加入甲醇(3ml)，以確保反應(yīng)混合物為均相。混合物如下通過(guò)SCX柱純化。該柱通過(guò)用甲醇(10ml)沖洗、然后讓空氣(10ml)通過(guò)柱進(jìn)行調(diào)節(jié)。將反應(yīng)混合物加樣到該柱子上。讓空氣(10ml)通過(guò)該柱，然后使甲醇(2×20ml)和空氣(10ml)通過(guò)柱子。最后，先用2N氨氣的甲醇(6ml)、然后用空氣(10ml)洗脫出產(chǎn)物。通過(guò)利用真空離心蒸發(fā)濃縮器(speed vacuum)真空從樣品中除去溶劑，得到作為油狀物的標(biāo)題化合物的兩種異構(gòu)體(56.5mg，97％)HPLCb rt＝3.73和3.92LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 584(M+H)。
實(shí)施例65異構(gòu)體A和異構(gòu)體B 以與實(shí)施例64類似的方式，從實(shí)施例46的步驟A化合物(41.0mg，0.1mmol)和3-氧代-1-茚滿羧酸(52.9mg，0.3mmol)制備標(biāo)題化合物的兩種異構(gòu)體，得到油狀物55.2mg(97％)HPLCb rt＝3.45和3.51min；LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 568(M+H)。
實(shí)施例66-200以與實(shí)施例64和實(shí)施例65類似的方式，從實(shí)施例46的步驟A化合物(0.1mmol)和相應(yīng)的羧酸(0.3mmol)制備以下表中列出的實(shí)施例66-200。將其中幾種化合物通過(guò)制備型HPLC純化，用甲醇和0.2％三氟乙酸水溶液的梯度體系洗脫。將這些化合物作為三氟乙酸鹽分離。 實(shí)施例編號(hào)X1-R1LC/MS(M+H)+66 54667 54668 54669 56270 59771 59672596735587455875 5587661877 57278 63479 63480 54481 54482 54483 54284 55685 57086 6048757388 57389 57490 54691 54292 61293 54494 55895 5589664697 55498 62699643100 578101 578102 582103 673104 652105 602106 452107 466108 480109 480110 494111 643112 576113 576114556115556116 556117 572118 572119572120 602121 602122 602123632124586125 558126 558127 558128 574129 574130 610131 599132 600133 661134 585135 691136 707137 711138 687139 558140 556141 556142 556143 601144 602145 572146 584147 584148616149 554150 749151 748152 669153687154 648155 542156 530157 590158604159 564160 564161 574162606163 558164 598165 556166 606167 558168620169606170532171604172 556173 616174 616175 636176 652177 571178 571179 610180 628181 639182 647183 613184 703185 723186562187 570188 539189 539190 592191 592192 593193 627194 683195 621196 648197 572198 586199 701200629
實(shí)施例201 向苯甲酰氯(28.1mg，0.2mmol)的二氯甲烷(0.5ml)的0℃溶液加入實(shí)施例46的步驟A化合物(61mg，0.15mmol)，然后加入三乙胺(27μl，0.19mmol)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀掠诃h(huán)境溫度攪拌過(guò)夜，然后濃縮。讓殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離兩層，濃縮乙酸乙酯層。通過(guò)制備型HPLC純化，用30-100％B(其中A＝90％水、10％甲醇、0.2％三氟乙酸，B＝90％甲醇、10％水、0.2％三氟乙酸)洗脫，得到作為淺黃色半固體/油狀物的標(biāo)題化合物(61.5mg，66％)LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 514(M+H)。
實(shí)施例202-214以與實(shí)施例201類似的方式，從實(shí)施例46的步驟A化合物和相應(yīng)的?；?、磺酰氯、氨磺酰氯制備以下表中的實(shí)施例202-214。 實(shí)施例編號(hào) X1-X3-R1 LC/MS(M+H)+202528203542204 508205 488206502207 516208 530209 550210564211 576212 556213 517214 593實(shí)施例215-229通過(guò)前面實(shí)施例中描述的方法以及本領(lǐng)域已知的方法，從實(shí)施例46的步驟A化合物和相應(yīng)的羧酸制備實(shí)施例215-229。 實(shí)施例編號(hào)X1-R1 LC/MS(M+H)+215 556216 543217 586218 657219 585220737221 662222557223 543224 543225 572226 572227異構(gòu)體A 584228異構(gòu)體B 584229 650
實(shí)施例230 通過(guò)注射器向?qū)嵤├?6的步驟A化合物(61mg，0.15mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液加入異氰酸苯酯(19.7mg，0.165mmol)。再加入二氯甲烷(0.5ml)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后將其濃縮。在制備型HPLC上純化，用30-100％B(其中A＝90％水、10％甲醇、0.2％三氟乙酸，B＝90％甲醇、10％水、0.2％三氟乙酸)的梯度體系洗脫，得到作為白色泡沫狀物的標(biāo)題化合物(81mg，85％)HPLCb rt＝3.70min.；LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 529(M+H)。
實(shí)施例231 以與實(shí)施例230類似的方式，從實(shí)施例46的步驟A化合物(61mg，0.15mmol)和異氰酸叔丁酯(16.4mg，0.165mmol)制備標(biāo)題化合物，得到69.5mg白色半固體/油狀物(75％)HPLCb rt＝3.71min.；LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 509(M+H)。
實(shí)施例232 A. 向?qū)嵤├?的步驟C化合物(1.00g，3.25mmol)的甲醇(1ml)和四氫呋喃(1ml)的溶液加入氫氧化鈉(260mg，6.5mmol)的水(650μl)溶液。將反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜，于60℃加熱6小時(shí)，然后在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑，讓殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。將水層分離，用6N鹽酸溶液酸化至pH～3，用乙酸乙酯(2x)萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾混合物。濃縮濾液，得到作為透明油狀物(它會(huì)變成白色泡沫狀物)的標(biāo)題化合物(930mg，97.5％)。B. 向步驟A化合物(500mg，1.7mmol)和二異丙基乙二胺(326μl，1.9mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)的溶液先加入二異丙基乙胺(890μl，5.1mmol)、然后加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(325mg，2.4mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(327mg，1.7mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜后，讓該混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機(jī)層用水(2x)和鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。將混合物過(guò)濾，真空濃縮濾液，得到作為白色泡沫狀物的標(biāo)題產(chǎn)物(587mg，82.1％)。C. 向步驟B化合物(50mg，0.12mmol)、硼酸苯酯(29mg，0.24mmol)、醋酸銅(II)(22mg，0.12mmol)和4_粉末狀的分子篩的二氯甲烷(1.2ml)的漿液加入吡啶(48μl，0.60mmol)。將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜，然后將其過(guò)濾。濾液濃縮至綠色油狀物，然后將其通過(guò)制備型HPLC純化。得到作為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(59mg，81％)HPLCal rt＝2.2min.；LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 496(M+H)。
實(shí)施例233異構(gòu)體A和異構(gòu)體B 將實(shí)施例232的標(biāo)題化合物(70mg)在Chiralpak AD柱(50×500mm)上拆分，用20％異丙醇/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物異構(gòu)體A(28mg)和異構(gòu)體B(30mg)。
實(shí)施例234-235以與實(shí)施例232類似的方式，從實(shí)施例232的步驟B化合物(0.12mmol)和相應(yīng)的硼酸苯酯(0.24mmol)制備以下表中列出的實(shí)施例234-245的化合物。將其中幾種化合物通過(guò)制備型HPLC純化，用甲醇和0.2％三氟乙酸水溶液的梯度體系洗脫。將這些化合物作為三氟乙酸鹽分離。 實(shí)施例編號(hào)X1-R2 LC/MS(M+H)+234 531235 564236 541237 526238 565239 542240 524241 524242 526243 553244 514245564
實(shí)施例246 A. 在室溫下向?qū)嵤├?32的純標(biāo)題化合物(1.56g，3.15mmol)加入4N氯化氫(7ml，二噁烷溶液)。3小時(shí)后，真空除去揮發(fā)物，殘余物再溶于乙酸乙酯中，用1N氫氧化鈉將pH調(diào)至8。將有機(jī)層干燥并濃縮，得到作為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(1.11g)。LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z 396(M+H)。B. 向2-羥基異丁酸甲酯(236mg，2.0mmol)和三乙胺(202mg，2.0mmol)的四氫呋喃(5ml)的0℃溶液加入1.9M光氣的甲苯(1.68ml，3.2mmol)溶液。于-5℃至0℃攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，該濃縮混合物無(wú)需純化就可用于下一步驟。C. 于0℃，將步驟B化合物(2.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液先用步驟A化合物(118.9mg，0.30mmol)、然后用三乙胺(101.2mg，1.0mmol)處理。將反應(yīng)混合物于0℃-5℃攪拌2小時(shí)，然后濃縮。通過(guò)制備型HPLC純化，用40-100％B(其中A＝90％水、10％甲醇、0.2％三氟乙酸，B＝90％甲醇、10％水、0.2％三氟乙酸)的梯度體系洗脫，得到作為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(115.8mg)；LC/MS(電離噴霧，正離子)m/z540(M+H)。
實(shí)施例247-250如方案11所示并且采用上述方法、所述工作實(shí)施例和本領(lǐng)域已知的方法可以制備下面列出的實(shí)施例247-250。實(shí)施例結(jié)構(gòu) LC/MS編號(hào)(M+H)+247 510248 517249 503從實(shí)施例46的中間體步驟A化合物和烷基鹵可以制備下面列出的實(shí)施例實(shí)施例結(jié)構(gòu) LC/MS編號(hào)(M+H)+250 524采用上述方法、所述工作實(shí)施例和本領(lǐng)域已知的方法可以制備以下表中列出的實(shí)施例。實(shí)施例結(jié)構(gòu)LC/MS編號(hào) (M+H)+251 552252 655253 496254 554255 568256 521257 555258異構(gòu)體A 540259異構(gòu)體B 540260 540261 526262 525263 539264 553265 568266非對(duì)映體A 571267非對(duì)映體B 571268非對(duì)映體A 572269非對(duì)映體B 572270非對(duì)映體A 607271非對(duì)映體B 607272非對(duì)映體A 636273非對(duì)映體B 636274非對(duì)映體A 582275非對(duì)映體B 582276非對(duì)映體A 570277非對(duì)映體B 570278非對(duì)映體A 554279非對(duì)映體B 554280異構(gòu)體A 503281異構(gòu)體B 503282 500283524284 561285 561286 561287 614288 595289614290 682291 673292 491293 567294 595295609296 609297 597298 610299 624300 592301 592302 545303 578304507305 588306 553307 567308 607309 593310 581311 621312 50231354514 545315579316 567317 596318 582319 568320524321 582322 579323 566324 512325 565326516327516328 525329501330 501331501332424333 484334 496335 542336 482337 544338 511339 489340 539341 587342 555343 509344 526345546346 546347 533348 557349 53權(quán)利要求
1.一種具有以下結(jié)構(gòu)I的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物酯和它們的所有立體異構(gòu)體， 其中R1為烷基、芳基、鏈烯基、鏈炔基、芳烷基、芳基鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基或雜芳烷基，并且其中這些基團(tuán)可以任選被1-3個(gè)可以相同或不同的J1基團(tuán)取代，并且所述R1芳基可以任選被1-5個(gè)鹵素、芳基、-CF3、-OCF3、1-3個(gè)羥基進(jìn)一步取代，可能的話其中的2個(gè)取代基可以通過(guò)一個(gè)亞甲基橋連接在一起；R2為H、烷基、芳基、鏈烯基、鏈炔基、芳烷基、芳基鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、雜芳基或雜芳烷基，并且其中這些基團(tuán)可以任選被1個(gè)J1a基團(tuán)取代，并且所述芳基可以任選被1-5個(gè)鹵素、-CF3、-OCF3或1-3個(gè)羥基進(jìn)一步取代；X為一個(gè)鍵、-O-或-NR4-；R3和R3a相同或不同，它們獨(dú)立地選自H、烷氧基、鹵素、-CF3、烷基或芳基；R4、R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4g、R4h、R4i、R4j、Rk和R4l相同或不同，它們獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基或芳基；m和n相同或不同，它們獨(dú)立地為0或1；Y為 其中x和y相同或不同，它們獨(dú)立地為0-3，z為1-3；R5和R5a相同或不同，它們獨(dú)立地為H、烷基、烷氧基、羥基、鹵素、-CF3、芳基、烷芳基和環(huán)烷基；或者R5和R5a可以獨(dú)立地與R6和R7基團(tuán)中的1個(gè)或兩個(gè)連接，形成1-5個(gè)碳原子的亞烷基橋；或者R5和R5a可以連接在一起，形成4-7個(gè)碳原子的環(huán)；X2為 R6和R7相同或不同，它們獨(dú)立地選自H和烷基，其中所述烷基可以任選被鹵素、1-3個(gè)羥基、1-3個(gè)C1-C10鏈烷酰氧基、1-3個(gè)C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、C1-C6烷氧羰基取代；或者R6和R7可以一起形成-(CH2)tX5(CH2)u-，其中X5為-C(R4c)(R4d)-、-O-或-N(R4e)-，t和u相同或不同，它們獨(dú)立地為1-3；R8為H、C1-C6烷基、-CF3、烷芳基或芳基，并且其中所述烷基和芳基任選被1-3個(gè)羥基、1-3個(gè)C1-C10鏈烷酰氧基、1-3個(gè)C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基或C1-C6烷氧羰基取代；R9和R10相同或不同，它們獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-CF3、烷芳基、芳基或鹵素，并且其中所述烷基和芳基任選被1-3個(gè)羥基、1-3個(gè)C1-C10鏈烷酰氧基、1-3個(gè)C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基或C1-C6烷氧羰基取代；X3為一個(gè)鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R4f)-、-S(O)2-或-S(O)2N(R4f)-；X4為一個(gè)鍵、-O-、-OC(O)-、-N(R4g)-、-N(R4g)C(O)-、-N(R4g)C(O)N(R4h)-、-N(R4g)S(O)2-、-N(R4g)S(O)2N(R4h)、-OC(O)N(R4g)-、-C(O)-、-C(O)N(R4g)-、-S-、-S(O)2域-S(O)2N(4g)-；J1和J1a相同或不同，它們獨(dú)立地為硝基、鹵素、羥基、-OCF3、-CF3、烷基、-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、-(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、-(CH2)vNT1(T1a)、-(CH2)vN(T1a)SO2T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vN(T1a)SO2N(T1a)T1、-(CH2)vOT1、-(CH2)vSO2T1、-(CH2)vSO2N(T1b)T1、-(CH2)vC(O)T1、-(CH2)vCH(OH)T1或如下定義的雜芳基，其中v為0-3；T1、T1a和T1b相同或不同，它們獨(dú)立地為H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、低級(jí)烷硫基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基，其中每個(gè)可以任選被以下基團(tuán)取代鹵素、羥基、-C(O)NR4iR4j、-NR4iC(O)R4j、-CN、-N(R4i)SO2R11、-OC(O)R4i、-SO2NR4iR4j、-SOR11、-SO2R11、烷氧基、-COOH、雜環(huán)烷基或-C(O)OR11；條件是當(dāng)T1與硫連接時(shí)，如在SO2T1中，它不可以為氫；或者T1和T1a或者T1和T1b可以一起形成-(CH2)rX5a(CH2)s-，其中X5a為-C(R4k)(R4l)-、-O-或-N(R4k)-，其中r和s相同或不同，它們獨(dú)立地為1-3；R11為C1-C6烷基或芳基；條件是(1)當(dāng)m為0和n為1時(shí)，部分-X4-R2不為烷基或烷氧基；且(2)當(dāng)X為一個(gè)鍵和X2為氨基時(shí)，則m為1。
2.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
3.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
4.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
5.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中任一所述基團(tuán)可以任選被J1基團(tuán)取代；R2為烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或雜芳烷基，并且這些基團(tuán)可以任選被J1a取代；R3和R3a相同或不同，它們獨(dú)立地選自H、烷氧基、鹵素或-CF3；m和n獨(dú)立地為0或1；X為O或-NR4-；Y為 其中x和y獨(dú)立地為0-3；R4為H或C1-C6烷基；R5和R5a相同或不同，它們獨(dú)立地選自H、烷基或-CF3，或者R5和R5a可以獨(dú)立地與R6和R7基團(tuán)中的1個(gè)或兩個(gè)連接，形成1-5個(gè)碳原子的亞烷基橋；X2為 R6和R7相同或不同，它們獨(dú)立地選自H或烷基，其中烷基可以被鹵素、1-2個(gè)羥基、1-2個(gè)C1-C10鏈烷酰氧基、1-2個(gè)C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、C1-C6烷氧羰基取代；或者R6和R7可以一起形成-(CH2)tX5(CH2)u-，其中X5為-C(R4c)(R4d)-或-O-，t和u相同或不同，它們獨(dú)立地為1-3；X3為-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)2N(R4f)；X4為一個(gè)鍵、-O-、-OC(O)-或-N(R4g)C(O)-；J1為-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、-(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、-(CH2)vSO2T1、-(CH2)vN(T1a)SO2T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、-(CH2)vOT1、-(CH2)vSO2N(T1b)T1、-(CH2)vC(O)T1或雜芳基，其中v為0-2；J1a為鹵素、-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOT1或-(CH2)vC(O)T1，其中v為0-2；T1、T1a和T1b相同或不同，它們獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、烷芳基或環(huán)烷基；每個(gè)任選被鹵素、羥基或烷氧基取代；條件是當(dāng)T1與硫連接時(shí)，如在SO2T1中，它不可以為氫。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，并且其中這些基團(tuán)可以任選被J1基團(tuán)取代；R2為烷基、芳基、芳烷基或環(huán)烷基，并且這些基團(tuán)可以任選被J1a取代；X為-NH或-NCH3；R3和R3a各自為H；m為1；n為0；Y為 其中x和y獨(dú)立地為0或1，條件是它們兩個(gè)不可都為0；R5和R5a相同或不同，它們獨(dú)立地選自H、烷基或-CF3；或者R5和R5a可以獨(dú)立地與R6和R7基團(tuán)中的1個(gè)或兩個(gè)連接，形成1-5個(gè)碳原子的亞烷基橋；X2為 R6和R7相同或不同，它們獨(dú)立地選自H或烷基，其中烷基可以任選被鹵素或1-2個(gè)羥基取代；X3為-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)2N(R4f)-；X4為-O-或-OC(O)-；J1為-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、-(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、-(CH2)vSO2T1、-(CH2)vN(T1a)SO2T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、-(CH2)vOT1、-(CH2)vSO2N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)T1或如下定義的雜芳基，其中v為0-2；J1a為鹵素、-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOT1或-(CH2)vC(O)T1，其中v為0-2；T1、T1a和T1b相同或不同，它們獨(dú)立地選自H、烷基、芳基或烷芳基，所述基團(tuán)任選被鹵素、羥基或烷氧基取代；條件是當(dāng)T1與硫連接時(shí)，如在SO2T1中，它不可以為氫。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基或雜芳烷基，并且其中這些基團(tuán)可以任選被J1基團(tuán)取代；R2為芳基、芳烷基或環(huán)烷基，并且這些基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)J1a取代；X為-N(R4)-，其中R4為H或烷基；R3和R3a各自為H；m為1；n為0；Y為 其中x和y獨(dú)立地為0或1；R5和R5a相同或不同，它們獨(dú)立地選自H、烷基或-CF3；X2為 R6和R7相同或不同，它們獨(dú)立地選自H或烷基，其中烷基可以任選被鹵素或1-2個(gè)羥基取代；X3為-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-或-S(O)2N(R4f)-；X4為-O-或-OC(O)-；J1為烷基、-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、-(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、-(CH2)vSO2T1、-(CH2)vN(T1a)SO2T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、-(CH2)vOT1、-(CH2)vSO2N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)T1或如下定義的雜芳基，其中v為0-2；J1a為鹵素、-CF3、-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOT1或-(CH2)vC(O)T1，其中v為0-2；T1、T1a和T1b相同或不同，它們獨(dú)立地選自H、烷基、芳基或烷芳基，所述基團(tuán)任選被鹵素、羥基或烷氧基取代；條件是當(dāng)T1與硫連接時(shí)，如在SO2T1中，它不可以為氫。
9.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
10.權(quán)利要求8的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
11.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的載體。
12.一種權(quán)利要求11的藥用組合物，所述藥用組合物還包括至少一種額外的、選自以下的治療藥物甲狀旁腺激素、雙膦酸酯、雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑、孕酮受體激動(dòng)劑、抗糖尿病藥、抗高血壓藥、消炎藥、抗骨質(zhì)疏松藥、抗肥胖藥、強(qiáng)心苷、降膽固醇藥或甲狀腺模擬物。
13.一種增加內(nèi)源性生長(zhǎng)激素水平的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
14.一種治療肥胖癥的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15.一種治療骨質(zhì)疏松的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
16.一種治療腎病的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
17.一種治療充血性心力衰竭、心肌病或與瓣膜疾病相關(guān)的心臟功能障礙的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
18.一種治療惡病質(zhì)的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
19.一種治療HIV消瘦綜合征、肌萎縮、脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、長(zhǎng)期亞疾病狀態(tài)(critical illness)、sarcopenia、刺激傷口愈合和/或免疫系統(tǒng)、增加肌肉質(zhì)量和/或強(qiáng)度、保持老年人的肌肉強(qiáng)度和功能或者治療老年人的脆性或ARFD的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
20.一種治療食欲缺乏的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
21.一種治療睡眠障礙的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
22.一種治療抑郁癥的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
23.一種改進(jìn)認(rèn)知功能的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
24.一種改善對(duì)接種疫苗的免疫應(yīng)答的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
25.一種加速髖骨折恢復(fù)的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
26.一種治療X綜合征的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
27.一種治療糖尿病和/或增加無(wú)脂體重的方法，所述方法包括給予有其需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
28.一種權(quán)利要求11的藥用組合物，所述藥用組合物還包含至少一種營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑。
全文摘要
提供了四氫異喹啉類似物，所述四氫異喹啉類似物可用于刺激內(nèi)源性產(chǎn)生或釋放生長(zhǎng)激素，并且可用于治療肥胖癥、骨質(zhì)疏松(提高骨密度)以及可用于改善肌肉質(zhì)量和肌肉強(qiáng)度。所述四氫異喹啉類似物具有結(jié)構(gòu)(I)，其中R
文檔編號(hào)C07D209/44GK1441785SQ01809334
公開(kāi)日2003年9月10日 申請(qǐng)日期2001年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月11日
發(fā)明者J·J·李, J·A·蒂諾 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司