專利名稱：制備α-氨基膦酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過使特定的六氫化三嗪化合物與亞磷酸三有機基酯反應(yīng)來制備α-氨基膦酸的方法，以及涉及在該方法中使用的中間體。
α-氨基膦酸是工業(yè)上非常重要的化合物。它們例如如DE25 57 139和EP480 307所述用作農(nóng)用化學品，如US5,521,179所述用作藥物中間體，如DE25 00 428所述用作阻燃劑，如EP385 014所述用作染料中間體，或如DE25 00 428所述用作凝膠形成劑。
已公知各種制備α-氨基膦酸的方法，尤其是制備N-膦?；谆拾彼?草甘膦)的方法，后者是很大程度上使用的一類除草劑。一種制備草甘膦的可行方式在于使六氫化三嗪衍生物與亞磷酸酯反應(yīng)。因此，US4,181,800描述了下式的六氫化三嗪的制備， 以及US4,053,505描述了這些六氫化三嗪與亞磷酸二酯的反應(yīng)和隨后所得產(chǎn)物得到膦?；谆拾彼岬乃?。結(jié)果表明，有利于單膦酸酯化產(chǎn)物的產(chǎn)率和選擇性都值得改進。而且，亞磷酸二酯非常昂貴。
EP-A-104 775、US4,425,284、US4,482,504和US4,535,181描述了根據(jù)下述反應(yīng)方程式的上述六氫化三嗪與酰鹵的反應(yīng)以及隨后與亞磷酸三酯的膦酸酯化和得到膦?；谆拾彼岬乃?盡管以此方式膦?；谆拾彼嵋暂^好的產(chǎn)率獲得，但該方法除使用昂貴的亞磷酸酯以外，還必須額外使用羧酰氯。而且既成事實的是，羧酰氯在任何情況下都要以游離酸形式回收，然后在單獨步驟中再轉(zhuǎn)化成酰氯，而這大大增加了該方法的成本。此外，亞磷酸與之酯化的醇不能完全重復利用，因為在該反應(yīng)中生成了一當量相應(yīng)的烷基氯，而且這在毒理學上成問題。
US4,428,888和EP-A-149 294描述了上述六氫化三嗪與亞磷酰氯在無水強酸如氯化氫和C1-C6-羧酸如乙酸存在下的反應(yīng)。以此方式得到各種不確定的副產(chǎn)物，這得到一定產(chǎn)率的膦?；谆拾彼幔⑶冶仨殞Ξa(chǎn)物進行費力的提純。
US4,442,044描述了式5的六氫化三嗪與亞磷酸三酯的反應(yīng)，得到相應(yīng)的膦酸酯化合物，其用作除草劑。
在DD-A-141 929和DD-A-118 435中，描述了上述六氫化三嗪的堿金屬鹽(R例如為Na)與亞磷酸二酯的反應(yīng)。然而，由于堿金屬鹽的溶解性差，僅獲得較小的轉(zhuǎn)化率。
US5,053,529描述了膦?；谆拾彼嵬ㄟ^使上述六氫化三嗪與亞磷酸三酯在四氯化鈦存在下反應(yīng)以及隨后水解所得產(chǎn)物的制備。四氯化鈦的使用使該制備顯著更昂貴。而且，膦?；谆拾彼岬漠a(chǎn)率也不令人滿意。
US4,454,063、US4,487,724和US4,429,124描述了膦酰基甲基甘氨酸的制備，其通過使下式化合物 其中R1和R2是芳族或脂族基團，與RCOX(X＝Cl、Br、I)反應(yīng)得到下式化合物
并使該化合物與金屬氰化物反應(yīng)以及水解所得產(chǎn)物。該方法的缺點如上關(guān)于使用酰氯所述的那樣。
還描述了從下式的氰甲基取代的六氫化三嗪開始的合成可行方式 因此，US3,923,877和US4,008,296公開了該六氫化三嗪衍生物與亞磷酸二烷基酯在酸性催化劑如氯化氫、路易斯酸、羧酰氯或羧酸酐存在下的反應(yīng)，得到下式化合物 隨后的水解得到膦?；谆拾彼?，其中得到8-10％的二膦?；谆a(chǎn)物。
US4,067,719、US4,083,898、US4,089,671和DE-A-2751631描述了在無催化劑存在下氰甲基取代的六氫化三嗪與亞磷酸二芳基酯的反應(yīng)，得到化合物9，其中R″為芳基。該方法具有與如上關(guān)于使用羧基取代的六氫化三嗪5相同的缺點。
EP-A-097 522(對應(yīng)于US4,476,063和US4,534,902)描述了根據(jù)下列反應(yīng)方程式的六氫化三嗪6與酰鹵得到10的反應(yīng)，隨后與亞磷酸三酯或二酯得到11的膦酸酯化，以及最后得到膦?；谆拾彼岬乃?該方法同樣具有與使用羧基取代的六氫化三嗪衍生物的方法所觀察到的相同的缺點。
最后，US4,415,503描述了與在US4,428,888中所述方法類似的氰甲基取代的六氫化三嗪的反應(yīng)。在這種情況下，也觀察到副產(chǎn)物的形成增加。
EP164,923A描述了式11化合物的改進的水解。
草甘膦也可通過經(jīng)由二酮哌嗪的路線獲得。二酮哌嗪是單保護的甘氨酸衍生物，因而是使特定簡單的膦酰基甲基化成為可能的潛在起始原料。經(jīng)由該化合物的合成路線具有三個重大缺點首先，僅得到膦?；谆拾彼?；其次，二酮哌嗪的合成困難并得到較差的產(chǎn)率(Curtius等人，J.Prakt.Chem.，1988，37，176；Schllkopf等人，Liebigs Ann.Chem.，1993，715-719；DE2934252)；而且，酰胺的膦酰基甲基化通常較困難，得到較差的產(chǎn)率并且常常需要昂貴的試劑(US4,400,330；Natchev，Synthesis，1987，12，1077；Zecchini，Int.J.Pept.Prot.Res.，1989，34，33；Couture，Tetrahedron Lett.，1993，34，1479)。
在中國開發(fā)了伯胺，尤其例如甘氨酸的直接選擇性膦?；谆?，并且已經(jīng)做好工業(yè)化的準備。在該方法中，使亞磷酸二甲酯與甲醛和甘氨酸在作為溶劑的甲醇中在添加三乙胺的情況下反應(yīng)。然而，該方法比較復雜，在每次循環(huán)中消耗大量三乙胺。與其它現(xiàn)有技術(shù)對照，該方法因而是不經(jīng)濟的(Chen Xiaoxiang，Hah Yimei，Ren Bufan，Xiandai Huagong，1998，2，17；US4,486,359；US4,237,065)。
為了進行簡單的膦?；谆３Ｊ褂帽Ｗo基團。例如使用CO2基團(US4,439,373)、芐基(US4,921,991)、氨基甲酸酯基類基團(US4,548,760)、羥胺類基團(Pastor，Tetrahedron，1992，48(14)，2911)和甲硅烷基(Courtois，Synth.Commun.，1991，21(2)，201)。
原則上，保護基團的使用總是必須需要兩個額外的合成步驟，即保護基團的引入和脫除，出于經(jīng)濟上的原因這總是不利的，特別當該保護基團不能再循環(huán)時。
為了合成N-甲?；被谆⑺?，可將甲酰胺用作起始原料，如EP98159中那樣，使用甲醛將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羥甲基化物，然后使用亞磷酸三乙酯膦酸酯化。如再上面所述，該方法產(chǎn)生兩個問題一方面是使用昂貴的亞磷酸酯，另一方面是酰胺的膦?；谆漠a(chǎn)率低。使用苯甲酰胺的類似反應(yīng)也是可能的(US5,041,627和WO92/03448)。然后將N-苯甲酰基和N-甲?；被谆⑺岫叨妓猓玫接坞x的氨基甲基膦酸 該合成方法在US4,830,788中延伸到通過使用N-取代的酰胺來制備N-取代的氨基甲基膦酸衍生物。N-烷基取代的N-羥甲基甲酰胺的使用由R.Tyka描述在Synthesis，1984，218中。
同樣，N-?；被谆⑺嵫苌镌谑褂昧鶜浠鹤鳛橹虚g體來合成氨基甲基膦酸時形成。因此，可以使N-酰基三嗪與PCl3在乙酸中反應(yīng)，但產(chǎn)率較差(Soroka，Synthesis，1989，7，547)。然而，該方法得到大量不需要的副產(chǎn)物，例如雙(氯甲基醚)、乙酰氯和乙酸酐，這些副產(chǎn)物必須蒸除，并且在某些情況下必須處理掉。較昂貴的亞磷酸酯的使用將產(chǎn)率稍微提高。若額外使用催化劑如BF3，則可獲得良好的產(chǎn)率(Maier，Phosphorus，Sulfur，and Silicon，1990，47，361)。
與N-烷基三嗪的反應(yīng)是獲得氨基膦酸的其它可行方式。這些反應(yīng)具有上述相同的缺點。文獻實例發(fā)現(xiàn)在Oberhauser，Tetrahedron，1996，52(22)，7691(R＝芐基)；Stevens，Synlett，1998，(2)，180(R＝烯丙基)中。
在未公開的專利申請DE199 62 601中，描述了一種制備N-膦?；谆拾彼岬姆椒?，其中a)使式II的六氫化三嗪衍生物 其中X是CN、COOZ、CONR1R2或CH2OY；Y是H或可容易被H代替的基團；Z是H，堿金屬，堿土金屬，C1-C18-烷基或任選被C1-C4-烷基、NO2或OC1-C4-烷基取代的芳基；R1和R2可相同或不同且為H或C1-C4-烷基；與式III的亞磷酸三?；シ磻?yīng)P(OCOR3)3其中基團R3可相同或不同且為C1-C18-烷基或任選被C1-C4-烷基、NO2或OC1-C4-烷基取代的芳基；得到式I化合物 其中R3和X具有與上述相同的含義，以及
b)將式I化合物水解，以及，若X為CH2OY的話，將其氧化。
該方法的步驟a)優(yōu)選在惰性有機溶劑中進行。該反應(yīng)產(chǎn)物的水解在水/有機兩相體系中進行，或者將步驟(a)中使用的溶劑在水解之前蒸除。
制備α-氨基膦酸的已知方法因各種缺點而受到阻礙。
然而，特別是對于藥物和作物保護活性化合物，在該合成中經(jīng)常遇到的問題是必須在伯氮原子上恰好引入一個膦?；谆?。在工業(yè)規(guī)模上，這類合成應(yīng)該從便宜的起始物質(zhì)開始，并產(chǎn)生較低的制造成本，但得到盡可能純的產(chǎn)物。
本發(fā)明的目的是得到一種簡單且經(jīng)濟的制備α-氨基膦酸的方法，其中產(chǎn)物還以高純度獲得。
我們發(fā)現(xiàn)該目的通過使六氫化三嗪衍生物與亞磷酸三有機基酯反應(yīng)并隨后將所得產(chǎn)物水解得到α-氨基膦酸來實現(xiàn)。
因此，本發(fā)明涉及一種制備式I的α-氨基膦酸的方法 其中R1具有與對R2所述相同的含義，但CH2CO2H除外，其中(a)使式II的六氫化三嗪衍生物 其中R2是C2-C200-烷基、C2-C200-鏈烯基、C3-C10-環(huán)烷基、C3-C12-雜環(huán)基、芳基、N(R4)2或OR4，其中每個烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基都可帶有1、2、3或4個相互獨立地選自如下的取代基C1-C18-烷基、C3-C10-雜環(huán)基、CO2R5、CO2M、SO3R5、SO3M、HPO(OH)OR5、HPO(OH)OM、CN、NO2、鹵素、CONR6R7、NR6R7、烷氧基烷基、鹵代烷基、OH、OCOR5、NR6COR5、未取代芳基和帶有一個或兩個相互獨立地選自C1-C10-烷基、烷氧基、鹵素、NO2、NH2、OH、CO2H、CO2-烷基、OCOR5和NHCOR5中的取代基的取代芳基，R4是氫、C1-C20-烷基、C2-C20-鏈烯基、C3-C10-環(huán)烷基或芳基，R5是氫、C1-C18-烷基、芳基或芳烷基，M是金屬陽離子，R6和R7相互獨立地是氫或C1-C10-烷基，與式III的亞磷酸三有機基酯反應(yīng) 其中基團R3可相同或不同且為C1-C18-烷基、C5-C6-環(huán)烷基、芳基、C1-C18-酰基或芳基羰基，或者一起可形成C2-C3-亞烷基，R3a是C1-C18-?；蚍蓟驶?，其中每個芳基可帶有一個或兩個相互獨立地選自C1-C4-烷基、NO2和OC1-C4-烷基中的取代基，以及(b)將所得產(chǎn)物水解成式I的α-氨基膦酸。
烷基是優(yōu)選具有1-20個、尤其是1-8個碳原子的直鏈或支化的烷基鏈。烷基的實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正己基、2-乙基己基等。
芳基優(yōu)選是苯基或萘基。
鏈烯基是優(yōu)選具有2-20個碳原子的直鏈或支化的鏈烯基鏈。鏈烯基的實例是乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、油基等。
鹵素是氟、氯、溴或碘，尤其是氯或溴。
雜環(huán)基是具有3-12個環(huán)原子的單環(huán)-或雙環(huán)雜環(huán)基，它帶有1、2或3個相互獨立地選自O(shè)、S和N中的雜原子。該雜環(huán)基可以是飽和的或不飽和的，芳族的或非芳族的。具有5或6個環(huán)原子的單環(huán)基團或具有10、11或12個環(huán)原子的雙環(huán)基團是優(yōu)選的。雜環(huán)基的實例是吡咯基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫喹啉基等。
環(huán)烷基優(yōu)選是環(huán)戊基或環(huán)己基。
金屬陽離子M優(yōu)選是堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子的等同物，尤其是鈉離子、鉀離子或鈣離子。
在式II的六氫化三嗪衍生物中，基團R2優(yōu)選是C1-C18-烷基、聚異丁基、C12-C20-鏈烯基(衍生自相應(yīng)的不飽和脂肪酸)、苯基、芐基和烯丙基。苯基和芐基中的苯基可按如上所述取代。優(yōu)選的取代基是C1-C18-烷基、鹵素、NO2、CN、CO2R5和CO2M。
α-氨基膦酸中的基團R1優(yōu)選與基團R2相同。
式III的亞磷酸三有機基酯帶有至少一個R3a?；3a是C1-C18-?；蚍蓟驶?，其中每個芳基可帶有一個或兩個相互獨立地選自C1-C4-烷基、NO2和OC1-C4-烷基中的取代基。R3a優(yōu)選是苯甲?；蛞阴；?br> 基團R3可相同或不同且具有與R3a所述相同的含義，或者是C1-C18-烷基、C5-C6-環(huán)烷基或芳基，其中芳基可帶有一個或兩個相互獨立地選自C1-C4-烷基、NO2和OC1-C4-烷基中的取代基?；鶊FR3還可一起形成C2-C3-亞烷基。
優(yōu)選的基團R3是甲基、乙基和由兩個基團R3一起形成的亞乙基。
特別優(yōu)選的式III化合物是 和 此外，本發(fā)明還涉及式IV的膦酰基化合物，其中各基團具有與上述相同的含義，以及涉及它們的制備，如制備α-氨基膦酸的本發(fā)明方法的步驟(a)?；鶊FR2a＝R2且R3具有對R3a所述的含義。
式II化合物是已知的，并且可以已知的方式或與已知方法類似的方式制備。例如，可使X-CH2-NH2胺與甲醛源如福爾馬林水溶液或多聚甲醛例如通過將該伯胺溶解在福爾馬林水溶液中來反應(yīng)。然后，所需的六氫化三嗪通過結(jié)晶或蒸發(fā)水而獲得。該方法描述在DE-A-2645085中，此處全面引入該文獻作為參考。
其中X為CN的式II化合物可通過Strecker合成，例如通過氨、氫氰酸和甲醛源的反應(yīng)而獲得。這種方法例如描述在US2,823,222中，此處全面引入該文獻作為參考。
式III化合物可通過許多方法來制備。第一種可行方式是使R3COOH羧酸的鹽與三鹵化磷、尤其是三氯化磷反應(yīng)。所用的羧酸鹽優(yōu)選是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，尤其是鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽，或銨鹽。該反應(yīng)無需使用溶劑就可進行，所得反應(yīng)產(chǎn)物直接用于步驟(a)中。然而，該反應(yīng)優(yōu)選在惰性有機溶劑中進行，尤其在醚如二噁烷、四氫呋喃等，鹵化、尤其是氯化或氟化的有機溶劑如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯丙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、氯苯或1，2-二氯苯，脂族或芳族烴如正辛烷、甲苯、二甲苯或硝基苯中進行。優(yōu)選所用溶劑與隨后在步驟(a)中使用的溶劑相同。特別優(yōu)選使用氯代烴。
反應(yīng)中形成的鹽，例如使用三氯化磷時形成的氯化鈉以及所用羧酸的鈉鹽可在反應(yīng)之后除去。若所得鹽為氯化銨或另一種鹵化銨，則所用的氨可通過使用強堿如氫氧化鈉溶液而提供呈強堿性的鹽水溶液(pH為11-14)，并隨后以常規(guī)方式脫除氨來回收。以這種方式得到的氨可在例如通過蒸餾干燥之后以液態(tài)或氣態(tài)或作為水溶液而再次返回，并用于制備羧酸的銨鹽。
制備式III化合物的另一可行方式是使R3COOH羧酸與三鹵化磷在胺存在下反應(yīng)。所用胺尤其是脂族或脂環(huán)族二-或三胺，例如三乙胺、三丁胺、二甲基乙基胺或二甲基環(huán)己基胺，以及還有吡啶。一般而言，這種方法在有機溶劑中進行。合適的溶劑如上面有關(guān)第一種制備可行方式所述的。優(yōu)選胺鹽酸鹽用強堿例如用氫氧化鈉水溶液處理，這樣氨就從該鹽酸鹽中釋放出來。揮發(fā)性胺可通過蒸餾或萃取而回收。非揮發(fā)性胺可通過萃取或者，若在胺的釋放過程中形成兩相混合物，則通過相分離來回收。固體胺可通過濾除來回收。所回收的胺可任選在干燥之后再次返回。
制備式III化合物的再一可行方式是使R3COOH羧酸與三鹵化磷、尤其是三氯化磷在不添加堿的情況下反應(yīng)。在該反應(yīng)中，必須從反應(yīng)混合物中除去所形成的鹵化氫。這可以常規(guī)方式例如通過通入惰性氣體如氮氣來進行。所釋放的鹵化氫然后可以以水溶液形式用于步驟(b)的水解中。
在上述方法中，每種情況下都生成了亞磷酸三?；?。帶有一個或兩個?；膩喠姿狨タ深愃频赜?R3O)2PCl或R3OPCl2制備。
本發(fā)明方法的步驟(a)可在有或沒有溶劑存在下進行，例如以熔體進行。然而，優(yōu)選使用惰性有機溶劑，例如烴如甲苯或二甲苯，醚如四氫呋喃、二噁烷或二丁基醚，硝基苯等。特別優(yōu)選該反應(yīng)在鹵化溶劑、尤其是氯化、優(yōu)選氯化和/或氟化的脂族烴如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯丙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、氯苯或1，2-二氯苯中進行。各反應(yīng)組分有利地以基本化學計算量使用。然而，也可過量使用一種或其它反應(yīng)組分，例如過量不超過10％。反應(yīng)溫度一般而言為-10℃至140℃，優(yōu)選室溫至100℃。在這些條件下，僅需要較短反應(yīng)時間，一般而言，在10-30分鐘后反應(yīng)基本完全。
進一步處理根據(jù)步驟(a)得到的產(chǎn)物，得到α-氨基膦酸。為此，將這些產(chǎn)物進行水解。這可在酸性或堿性條件下進行，優(yōu)選水解在酸性條件下進行。所用酸尤其是無機酸，例如鹽酸、硫酸或磷酸。堿性水解一般而言使用堿金屬或堿土金屬氫氧化物、尤其使用氫氧化鈉或氫氧化鉀來進行。
水解有利地使用含水酸或堿來進行。在該方法中，一般將含水酸或堿加入從步驟(a)得到的反應(yīng)混合物中。該水解可在沒有溶劑存在下或在水混溶性的、部分水混溶性的或水不混溶性的惰性有機溶劑存在下進行。優(yōu)選使用步驟(a)中所用的溶劑。當使用步驟(a)中所用的溶劑時，有利的是，任選在例如通過蒸除除去一些溶劑之后直接使用從步驟(a)得到的反應(yīng)混合物。另外，將步驟(a)中使用的溶劑完全除去，并將殘余物進行水解。從反應(yīng)混合物中回收的溶劑可在制備式III化合物中或步驟(a)中再次使用。
特別優(yōu)選水解在兩相體系(水相/有機相)中進行。在該方法中，使用部分水混溶性或不混溶性的有機溶劑，優(yōu)選烴如甲苯或二甲苯，醚如二丁基醚，尤其是鹵代烴如上述為步驟(a)所提及的作為溶劑的那些烴。該水解使用常規(guī)設(shè)備例如攪拌反應(yīng)器、循環(huán)反應(yīng)器或優(yōu)選靜態(tài)混合器劇烈混合兩相來進行。在水解完成之后，將兩相分離并按下述進行后處理。
特別優(yōu)選的實施方案是其中步驟(a)在鹵化溶劑中進行，然后任選部分除去該溶劑，并將所得的式IV化合物通過用含水酸或堿處理從步驟(a)中得到的反應(yīng)混合物來水解的方法。
另外，式IV化合物的水解也可例如使用酯酶或腈水解酶來酶催進行。
酸或堿以至少等當量使用，但優(yōu)選過量使用，尤其以≥2當量使用。
水解進行的溫度一般而言為約10℃至180℃，優(yōu)選20℃至150℃。
步驟(a)中得到的膦?；衔颕V也可在水解之前萃取到水相中。這樣做的優(yōu)點是步驟(a)中使用的溶劑不必進行耗費成本的部分或完全蒸除。而且，還可選擇比在有機溶劑存在下可能的情形更苛刻的水解條件，因為不會擔心有機溶劑發(fā)生分解。
本發(fā)明方法步驟(b)的水解在該水解方案中以下列子步驟進行(b1)使用水或酸或堿的水溶液將來自步驟(a)的反應(yīng)產(chǎn)物從步驟(a)的反應(yīng)混合物中萃取出來，其中任選已發(fā)生部分水解。然后，需要的話，可通過添加堿來使該混合物呈堿性。
(b2)分離水相和有機相。
(b3)使水相中的化合物進一步反應(yīng)，即將來自步驟(a)的仍舊未水解的產(chǎn)物水解。
水解如上所述可在酸性、中性或堿性條件下進行。pH條件此處可對應(yīng)于隨后水解中所需的條件，但也可在隨后進行水解的pH范圍以外的pH范圍內(nèi)萃取。例如，萃取可在酸性或中性范圍內(nèi)進行，然后可加入堿，水解于是在堿性范圍內(nèi)進行。
萃取優(yōu)選在室溫至反應(yīng)混合物的回流溫度下進行，特別優(yōu)選在至少50℃下進行。膦酰基化合物向水相的相轉(zhuǎn)移進行得非常迅速。
一般而言，取決于溫度，幾分鐘如5分鐘的萃取時間就足夠了。優(yōu)選萃取時間為至少10分鐘，特別優(yōu)選為至少1小時。尤其在低溫萃取的情況下，更長的萃取時間可能是必需的，例如至少2小時。
在萃取過程中，一般而言，至少一些膦酰基化合物已經(jīng)部分水解。部分水解應(yīng)理解為指在步驟(a)產(chǎn)物中含有的基團R3或R3a中，僅一些被除去。水解程度取決于膦酰基化合物本身和所選擇的萃取條件。
萃取中使用的酸尤其是無機酸如鹽酸、硫酸或磷酸。堿性萃取一般使用堿金屬或堿土金屬氫氧化物、尤其是使用氫氧化鈉或氫氧化鉀來進行。
步驟(a)中使用的溶劑在萃取過程中基本不發(fā)生分解，甚至該溶劑為對分解特別敏感的氯化烴如1，2-二氯乙烷。
然后將水相和有機相相互分離。得到有機相，其任選含有可溶于其中的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)然后以簡單方式從有價值的產(chǎn)物中除去。水相含有步驟a)的產(chǎn)物以及任選還有它的部分水解產(chǎn)物。相分離以本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的常規(guī)方式進行。然后將水相中存在的膦?；衔锘虿糠炙獾漠a(chǎn)物水解。取決于所需的水解條件，可向水相中添加酸或堿。由于在酸性水解的情況下，酸必須大大過量，因此水解優(yōu)選在中性或堿性條件下進行。
為了達到所需的反應(yīng)溫度，水解在升高的壓力下進行。優(yōu)選水解過程中的反應(yīng)溫度高于萃取過程中的溫度。一般而言，反應(yīng)溫度比萃取溫度高至少20℃，尤其至少30℃。優(yōu)選的反應(yīng)溫度為100-180℃，特別優(yōu)選為130-150℃。反應(yīng)時間優(yōu)選為約5分鐘至4小時，特別優(yōu)選為10分鐘至2小時，非常特別優(yōu)選為約20分鐘。
在水解中，中性或堿性條件是優(yōu)選的。當使用堿時，其特別優(yōu)選以基本等當量使用。
用于水解的酸和堿一般而言是上述有關(guān)萃取所述的酸或堿。
不必注意溫和的水解條件，因為沒有可能發(fā)生分解的有機溶劑存在。
隨后，可將α-氨基膦酸從水相中分離出來(步驟b4)。
而且，優(yōu)選在步驟(b4)之后，將可返回和/或再利用的成分分離出來并返回該過程中。
水解過程中得到的α-氨基膦酸現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)以溶解形式存在水相中。在用過量酸水解的過程中或在堿性水解的情況下，在用強酸酸化后，優(yōu)選在＜2.0的pH下，直接生成R3COOH羧酸或R3aCOOH羧酸。然后以常規(guī)方式例如通過濾除以固體形式沉淀的羧酸、蒸餾或用與水相不混溶的有機溶劑萃取將羧酸分離出來。在兩相水解的情況下，羧酸任選以溶解形式存在于有機相中。然后通過分離出有機相而取出羧酸，需要的話，以常規(guī)方式從中除去。該羧酸以高純度得到，并可再次用于制備式III化合物而不存在問題。
若膦?；衔颕V的水解還額外釋放出醇，則這些醇優(yōu)選以溶解形式存在于水相中，并且可例如通過蒸餾而從中回收。任選地，然后可將它們再次返回到該過程中。
可將形成有機相的溶劑返回并再次用于式III化合物的制備中或用于步驟(a)中。然而，通常預先將溶劑進行蒸餾、萃取、過濾和/或汽提，以除去雜質(zhì)如水溶性或非水溶性醇、酚、銨鹽和/或羧酸。
α-氨基膦酸可通過例如添加酸或堿，例如HCl、H2SO4或NaOH、KOH、Ca(OH)2而將水相調(diào)節(jié)到約等于或?qū)?yīng)于α-氨基膦酸的等電點的pH以及任選通過濃縮水相和/或添加沉淀助劑而沉淀，并以常規(guī)方式例如通過過濾而回收。α-氨基膦酸的等電點一般而言位于pH為0.5-7.0的范圍內(nèi)。使用的沉淀助劑優(yōu)選是水混溶性溶劑，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮等。這些溶劑可通過蒸餾從母液中回收并再次利用。
水解過程中得到的氨或氯化銨可通過任選使該混合物呈堿性并通過汽提回收氨而再次返回該過程中。
必要的話，得到的α-氨基膦酸可以常規(guī)方式褪色。這例如可通過用少量褪色劑，例如氧化劑如過硼酸鹽或H2O2或吸附劑如活性碳處理來進行。褪色劑的用量取決于褪色程度，并且可以簡單方式由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來確定。用褪色劑的處理可在水解后的任何所需位置并以常規(guī)方式進行。有利的是，在將α-氨基膦酸沉淀之前加入褪色劑。
本發(fā)明方法或采用的每個步驟本身可連續(xù)、間歇或半間歇地進行。常規(guī)反應(yīng)容器可用于這些目的，例如攪拌容器、管式反應(yīng)器、萃取塔、混合澄清器或分相器，它們?nèi)芜x裝有引入管式反應(yīng)器中的預先連接的混合裝置或混合器件。
因而本發(fā)明方法的特征在于進行的方法簡單且使用的物質(zhì)便宜。僅得到無機氯化物廢物，并且保護基團，即式III的亞磷酸三有機基酯的基團可以簡單方式再循環(huán)。該方法使α-氨基膦酸的制備從式II的六氫化三嗪開始，反應(yīng)時間非常短且產(chǎn)率＞90％。
下列實施例將闡述本發(fā)明，而不限制本發(fā)明。
實施例1在室溫和排除濕氣下，將0.2mol苯甲酸鈉加入50ml 1，4-二噁烷中。向其中滴加0.0667mol三氯化磷，并將該批料在85℃下攪拌20分鐘(無色懸浮體)。加入0.0222mol六氫化三嗪6，并將該批料在85-90℃下再攪拌20分鐘(稀懸浮體，易于攪拌)。然后于真空和40℃下蒸除二噁烷。向殘余物中加入100ml濃鹽酸，并將該混合物回流4小時。冷卻后，蒸除苯甲酸，洗滌(少量冷水)并干燥。
合并各濾液，并蒸發(fā)至干。為了分離膦?；谆拾彼幔瑢堄辔锶芙庠谏倭克胁⑼ㄟ^添加NaOH至pH＝1.5而在冷態(tài)中沉淀。通過添加少量甲醇來實現(xiàn)完全沉淀。蒸除膦酰基甲基甘氨酸并干燥。
產(chǎn)量10.3g膦?；谆拾彼?根據(jù)HPLC為95.3％)，基于PCl3對應(yīng)于91％的產(chǎn)率。結(jié)晶母液中還含有1.8wt％的膦?；谆拾彼?。
實施例2在室溫和排除濕氣下，將0.2mol苯甲酸鈉加入50ml 1，4-二噁烷中。向其中滴加0.0667mol三氯化磷，并將該批料在85℃下攪拌20分鐘(無色懸浮體)。在排除濕氣下過濾該混合物，并將殘余物用少量二噁烷洗滌。此外在排除濕氣下向該濾液中加入0.0222mol六氫化三嗪6，并將該批料在85-90℃下再攪拌20分鐘。然后于真空和40℃下蒸除二噁烷。向殘余物中加入100ml濃鹽酸，并將該混合物回流4小時。冷卻后，蒸除沉淀的苯甲酸，洗滌(少量冷水)并干燥。
合并各濾液，并蒸發(fā)至干。為了分離膦酰基甲基甘氨酸，將殘余物溶解在少量水中并通過添加NaOH至pH＝1.5而在冷態(tài)中沉淀。通過添加少量甲醇來實現(xiàn)完全沉淀。蒸除膦?；谆拾彼岵⒏稍?。
產(chǎn)量10.5g膦?；谆拾彼?根據(jù)HPLC為94.1％)，基于PCl3對應(yīng)于93％的產(chǎn)率。結(jié)晶母液中還含有1.9wt％的膦?；谆拾彼帷?br> 實施例3在室溫下，將0.12mol亞磷酸三乙酰基酯在50ml二噁烷中的溶液加入0.04mol六氫化三嗪6在80ml二噁烷中的溶液中。將該溶液在100℃下攪拌2小時。然后于40℃下先在常壓下然后在真空下蒸除溶劑。向殘余物中加入100ml濃鹽酸，并將該混合物回流4小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。為了分離膦?；谆拾彼?，將殘余物溶解在少量水中并通過添加NaOH至pH＝1.5而在冷態(tài)中沉淀。通過添加少量甲醇來實現(xiàn)完全沉淀。蒸除膦?；谆拾彼岵⒏稍铩?br> 產(chǎn)量15.4g膦?；谆拾彼?根據(jù)HPLC為98.7％)，基于PCl3對應(yīng)于76％的產(chǎn)率。結(jié)晶的母液中還含有1.6wt％的膦?；谆拾彼帷?br> 實施例4將在1000ml 1，2-二氯乙烷中的284g苯甲酸銨加入裝有Teflon槳式攪拌器和回流冷凝器的2升攪拌燒瓶中，并在氮氣氛下在30分鐘內(nèi)滴加91.5g三氯化磷。在該過程中，溫度升至36℃的最高溫度。然后將混合物在25-36℃下再攪拌30分鐘。將該批料濾過壓力吸濾器，并在氮氣下用二氯乙烷將濾餅再洗滌兩次，每次用500g二氯乙烷(2054g濾液)。
在室溫下將濾液加入裝有Teflon槳式攪拌器和回流冷凝器的2升攪拌燒瓶中，并加入六氫化三嗪6(45.54g)。在攪拌下在30分鐘內(nèi)將該混合物加熱至80℃，并在80℃下攪拌30分鐘。使溶液冷卻，之后直接水解。
為此，在130℃和8巴下向裝有預先連接的靜態(tài)混合器的管式反應(yīng)器(體積約600ml)中計量加入使用的各物質(zhì)(1265g/h來自前一步驟的二氯乙烷溶液，207g/h 20％濃度的HCl)。停留時間為30分鐘。丟棄初餾物。為了進一步處理，在60分鐘內(nèi)收集所得到的兩相混合物。在60℃下分離各相，水相用二氯乙烷萃取兩次，每次用100g二氯乙烷。
在裝有Teflon槳式攪拌器的圓底燒瓶中，在60℃下通過通入氮氣一小時而首先汽提出水相中仍舊含有的二氯乙烷。然后使用50％濃度的氫氧化鈉溶液在40-60℃下在15分鐘內(nèi)將pH調(diào)節(jié)至1.0。將所得懸浮體在40℃下再攪拌3小時，然后冷卻至室溫，并濾除沉淀的產(chǎn)物，隨后用150g冰水洗滌。將所含有的固體在70℃和50毫巴下干燥16小時。
產(chǎn)量54.6g膦?；谆拾彼?根據(jù)HPLC為96.2％)，基于PCl3對應(yīng)于80％的產(chǎn)率。結(jié)晶母液中還含有2.1wt％的膦?；谆拾彼?。
實施例5由如在實施例4中的亞磷酸三苯甲酰酯合成的氯化銨殘余物制備飽和水溶液。將該溶液與實施例4中的膦?；谆拾彼峤Y(jié)晶母液合并，并使用過量的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH14。然后使用氮氣從反應(yīng)混合物中汽提氨，并收集以通過GC進行氣體分析(純度99％)。將來自水解的合并的二氯乙烷相通過蒸除共沸的二氯乙烷/水而干燥。將無水氨通入二氯乙烷中，直到苯甲酸完全轉(zhuǎn)化成苯甲酸銨為止，并將所得的苯甲酸銨在1，2-二氯乙烷中的懸浮體再次用于該合成中。
產(chǎn)量(第一次循環(huán))54.0g膦?；谆拾彼?根據(jù)HPLC為97.0％)，基于PCl3對應(yīng)于79％的產(chǎn)率。
產(chǎn)量(第二次循環(huán))55.1g膦酰基甲基甘氨酸(根據(jù)HPLC為95.5％)，基于PCl3對應(yīng)于81％的產(chǎn)率。
實施例6該反應(yīng)按實施例4所述進行。然而用硝基苯代替1，2-二氯乙烷溶劑。
產(chǎn)量56.2g膦酰基甲基甘氨酸(根據(jù)HPLC為97.4％)，基于PCl3對應(yīng)于82％的產(chǎn)率。結(jié)晶母液中還含有2.0wt％的膦?；谆拾彼?。
實施例7
該反應(yīng)按實施例4所述進行。然而用1，2-二氯丙烷代替1，2-二氯乙烷溶劑。
產(chǎn)量54.0g膦酰基甲基甘氨酸(根據(jù)HPLC為96.92％)，基于PCl3對應(yīng)于79％的產(chǎn)率。結(jié)晶母液中還含有2.1wt％的膦?；谆拾彼?。
實施例8該反應(yīng)按實施例1所述進行。然而用二噁烷代替1，2-二氯乙烷溶劑。得到膦酰基甲基甘氨酸的產(chǎn)率為75％。
實施例9該反應(yīng)按實施例1所述進行。然而用甲苯代替二噁烷溶劑。得到膦酰基甲基甘氨酸的產(chǎn)率為68％。
實施例10亞磷酸酯由羧酸、胺和PCl3的制備在0℃下將在15ml甲苯中的0.05mol三氯化磷滴加到0.15mol苯甲酸和0.15mol二甲基環(huán)己基胺在90ml甲苯中的溶液中。將該混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后使其溫熱至室溫。在排除濕氣下，將沉淀的鹽酸鹽過濾通過壓力吸濾器濾除。亞磷酸三苯甲酰酯通過用1H-NMR和31P-NMR對濾液進行分析來表征(產(chǎn)率99％)。若將殘余物加入0.15mol 10％濃度的NaOH中，則二甲基環(huán)己基胺可通過相分離和隨后用甲苯的萃取來定量回收。然后，將該溶液通過在分離器中除去水而干燥，并且可再次使用。
實施例11在室溫和排除濕氣下，將0.2mol苯甲酸鈉加入50ml 1，4-二噁烷中。向其中滴加0.0667mol三氯化磷，并將該批料在85℃下攪拌20分鐘(無色懸浮體)。加入0.0222mol六氫化三嗪6(X＝CN)，并將該批料在85-90℃下再攪拌20分鐘(稀懸浮體，易于攪拌)。然后于真空和40℃下蒸除二噁烷。向殘余物中加入100ml濃鹽酸，并將該混合物回流4小時。冷卻后，蒸除苯甲酸，并洗滌(少量冷水)。合并各濾液，并用甲苯萃取兩次，每次用30ml甲苯，在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器中濃縮至干并在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器中用甲醇再濃縮3次，以除去過量的鹽酸。濃縮甲苯相，并將殘余物與回收的苯甲酸合并。
為了從水相的殘余物中分離膦?；谆拾彼?，現(xiàn)在可將殘余物溶解在少量水中并將混合物在pH1.0(添加NaOH)下在冷態(tài)中沉淀。通過添加少量甲醇來實現(xiàn)完全沉淀，甲醇通過蒸餾而從母液中回收。產(chǎn)率91％。
將回收的苯甲酸(0.2mol，根據(jù)HPLC的純度＞99％)溶解在0.2mol 5％濃度的NaOH中，然后蒸除水，并將殘余物干燥。將由此得到的苯甲酸鈉與回收的二噁烷一起再用于該合成中。
產(chǎn)率(第一次循環(huán))90％產(chǎn)率(第二次循環(huán))84％產(chǎn)率(第三次循環(huán))88％。
實施例12膦酰基甲基甘氨酸的合成在室溫和排除濕氣下，將142g苯甲酸銨加入500ml 1，2-二氯乙烷中。向其中滴加45.8g三氯化磷，并將該批料在低攪拌速率和室溫下攪拌30分鐘。在排除濕氣下，將其濾過壓力吸濾器，并將殘余物用1，2-二氯乙烷洗滌兩次，每次用100ml。最終重量845g溶液。通過定量HPLC分析溶液中的苯甲酸。產(chǎn)量0.296mol亞磷酸三苯甲酰酯(88％)。
此外，在排除濕氣下，將20.1g六氫化三嗪2(R2＝CH2CN)加入濾液中，并將該批料在80-85℃下攪拌30分鐘。最終重量861g溶液。
將600g該溶液與115g 20％HCl一起加入高壓釜中，并根據(jù)下面所示的溫度分布在劇烈攪拌下控制溫度。
在該批料冷卻至＜70℃后，將反應(yīng)混合物傾出反應(yīng)器，各相在65℃下分離，并將水相中含有的膦?；谆拾彼嵬ㄟ^定量HPLC分析和定量1H-NMR分析來確定。
粗產(chǎn)率72％。
在40℃下使用氫氧化鈉溶液將水相調(diào)節(jié)至pH＝1.0，并在該溫度下攪拌3小時。利用吸濾濾除沉淀的膦?；谆拾彼?，用少量水洗滌并干燥。
分離后的產(chǎn)率70％。
實施例13膦?；谆拾彼岬暮铣稍摵铣砂磳嵤├?2所述進行。與此不同的是，將溫度在130℃下保持10分鐘。
粗產(chǎn)率74％分離后的產(chǎn)率72％實施例14膦?；谆拾彼岬暮铣稍摵铣砂磳嵤├?2所述進行。與此不同的是，將溫度在130℃下保持20分鐘。
粗產(chǎn)率73％分離后的產(chǎn)率70％實施例15N-乙基氨基甲基膦酸的合成該合成按實施例13所述進行。與此不同的是，使用六氫化三嗪II(R2＝乙基)。為了分離產(chǎn)物，使用氫氧化鈉溶液將該混合物調(diào)節(jié)至pH＝2.0，將水相在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器中濃縮至干，并將殘余物用少量水洗滌。
粗產(chǎn)率69％分離后的產(chǎn)率53％實施例16N-烯丙基氨基甲基膦酸的合成該合成按實施例15所述進行。與此不同的是，使用六氫化三嗪II(R2＝烯丙基)。
粗產(chǎn)率11％(雙-膦酰基甲基烯丙基胺的產(chǎn)率為70％)實施例17氨基甲基膦酸的合成該合成按實施例15所述進行。與此不同的是，使用六氫化三嗪II(R2＝苯甲?；?。
粗產(chǎn)率80％分離后的產(chǎn)率72％實施例18N-硬脂基氨基甲基膦酸的合成該合成按實施例15所述進行。與此不同的是，使用六氫化三嗪II(R2＝C18H37)。為了分離產(chǎn)物，用己烷萃取反應(yīng)混合物，并濃縮己烷相。將殘余物用乙腈煮沸三次，然后過濾直到不合苯甲酸為止。
粗產(chǎn)率67％的混合物除含有硬脂基胺和二膦酰基甲基化產(chǎn)物外還基本含有N-硬脂基氨基甲基膦酸。
實施例19N-十二烷基氨基甲基膦酸的合成該合成按實施例18所述進行。與此不同的是，使用六氫化三嗪II(R2＝C12H25)。為了分離產(chǎn)物，用己烷萃取反應(yīng)混合物，并濃縮己烷相。將殘余物用乙腈煮沸三次，然后過濾直到不含苯甲酸為止。
粗產(chǎn)率78％的混合物除含有十二烷基胺和二膦酰基甲基化產(chǎn)物外還基本含有N-十二烷基氨基甲基膦酸。
實施例20N-聚異丁基氨基甲基膦酸的合成該合成按實施例18所述進行。與此不同的是，使用六氫化三嗪II(R2＝聚異丁基，M＝1000)。為了分離產(chǎn)物，用己烷萃取反應(yīng)混合物，并濃縮己烷相。將殘余物用乙腈煮沸三次，然后過濾直到不含苯甲酸為止。
粗產(chǎn)率73％的混合物除含有聚異丁基胺和二膦酰基甲基化產(chǎn)物外還基本含有N-聚異丁基氨基甲基膦酸。
實施例21N-乙基氨基甲基膦酸的合成該合成按實施例15所述進行。與此不同的是，使用2-呋喃甲酸銨鹽代替苯甲酸銨。
粗產(chǎn)率64％分離后的產(chǎn)率61％實施例22N-乙基氨基甲基膦酸的合成該合成按實施例15所述進行。與此不同的是，使用4-吡啶甲酸銨鹽代替苯甲酸銨。
粗產(chǎn)率73％分離后的產(chǎn)率49％實施例23N-乙基氨基甲基膦酸經(jīng)由化合物12的合成該合成按實施例15所述進行。與此不同的是，使用氯亞磷酸二乙基酯代替PCl3，并僅使用50g苯甲酸銨。
粗產(chǎn)率71％分離后的產(chǎn)率65％實施例24N-乙基氨基甲基膦酸經(jīng)由化合物13的合成該合成按實施例15所述進行。與此不同的是，使用2-氯-1，3-二氧雜-2-磷雜環(huán)戊烷代替PCl3，并僅使用50g苯甲酸銨。
粗產(chǎn)率63％實施例252-乙酰基-1，3-二氧雜-2-磷雜環(huán)戊烷經(jīng)由帶有乙酰基而不是帶有苯甲?；幕衔?3作為在乙醚中的溶液的合成將16.4g乙酸鈉加入100ml無水乙醚中，并在室溫下滴加25.3g 2-氯-1，3-二氧雜-2-磷雜環(huán)戊烷在50ml乙醚中的溶液。在排除空氣和濕氣下將該混合物攪拌一夜，然后在排除空氣下過濾。根據(jù)定量NMR分析，該濾液中每224g溶液含有1mol磷雜環(huán)戊烷。
實施例262-乙?；?1，3-二氧雜-2-磷雜環(huán)戊烷經(jīng)由帶有乙?；皇菐в斜郊柞；幕衔?3作為在二噁烷中的溶液的合成將54.1g乙酸鈉加入300ml無水二噁烷中，并在室溫下滴加75.9g 2-氯-1，3-二氧雜-2-磷雜環(huán)戊烷在100ml二噁烷中的溶液。在排除空氣和濕氣下將該混合物攪拌一夜，然后在排除空氣下過濾。根據(jù)定量NMR分析，該濾液中每926g溶液含有1mol磷雜環(huán)戊烷。
實施例27亞磷酸乙酰氧基二乙氧基酯經(jīng)由帶有乙?；皇菐в斜郊柞；幕衔?2作為在乙醚中的溶液的合成將12.3g乙酸鈉加入100ml無水乙醚中，并在室溫下滴加23.5g氯亞磷酸二乙酯在50ml乙醚中的溶液。在排除空氣和濕氣下將該混合物攪拌一夜，然后在排除空氣下過濾。根據(jù)定量NMR分析，該濾液中每254g溶液含有1mol亞磷酸酯。
實施例28N-膦?；谆拾彼岬暮铣稍谑覝叵拢瑢?.2g(0.04mol)六氫化三嗪II(R2＝CH2CN)加入80ml排除空氣的無水二噁烷中，并用111.1g(0.12mol)2-乙?；?1，3-二氧雜-2-磷雜環(huán)戊烷在乙醚中的溶液處理。在最初的弱放熱反應(yīng)之后，將混合物在50℃下加熱60分鐘，并在100℃下加熱90分鐘。除去揮發(fā)性成分，并將殘余物用150ml濃鹽酸處理，回流攪拌4小時并濃縮至干。對殘余物的定量分析表明N-膦?；谆拾彼岬拇之a(chǎn)率為58％。
實施例29N-膦?；谆拾彼岬暮铣稍摵铣墒褂脕喠姿狨ピ诙f烷中的溶液按實施例28所述進行。
粗產(chǎn)率67％。
實施例30N-膦?；谆拾彼岬暮铣稍?℃下，將4.1g(0.02mol)六氫化三嗪II(R2＝CH2CN)加入100ml排除空氣的無水二噁烷中，并用15.2g(0.06mol)亞磷酸乙?；一ピ谝颐阎械娜芤禾幚?。在最初的弱放熱反應(yīng)之后，將混合物在50℃下加熱60分鐘，并在90℃下加熱60分鐘。除去揮發(fā)性成分，并將殘余物用100ml濃鹽酸處理，回流攪拌4小時并濃縮至干。對殘余物的定量分析表明N-膦酰基甲基甘氨酸的粗產(chǎn)率為52％。
實施例31N-羥基氨基甲基膦酸的合成該合成按實施例15所述進行。與此不同的是，使用甲醛肟三聚體鹽酸鹽(II，其中R2＝OH)與一當量三乙胺在二氯甲烷中的懸浮體。
粗產(chǎn)率43％。
權(quán)利要求
1.一種制備式I的α-氨基膦酸的方法 其中R1具有與對R2所述相同的含義，但CH2CO2H除外，其中(a)使式II的六氫化三嗪衍生物 其中R2是C1-C200-烷基、C2-C200-鏈烯基、C3-C10-環(huán)烷基、C3-C12-雜環(huán)基、芳基、N(R4)2或OR4，其中每個烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基都可帶有1、2、3或4個相互獨立地選自如下的取代基C1-C18-烷基、C3-C10-雜環(huán)基、CO2R5、CO2M、SO3R5、SO3M、HPO(OH)OR5、HPO(OH)OM、CN、NO2、鹵素、CONR6R7、NR6R7、烷氧基烷基、鹵代烷基、OH、OCOR5、NR6COR5、未取代芳基和帶有一個或兩個相互獨立地選自C1-C10-烷基、烷氧基、鹵素、NO2、NH2、OH、CO2H、CO2-烷基、OCOR5和NHCOR5中的取代基的取代芳基，R4是氫、C1-C20-烷基、C2-C20-鏈烯基、C3-C10-環(huán)烷基或芳基，R5是氫、C1-C18-烷基、芳基或芳烷基，M是金屬陽離子，R6和R7相互獨立地是氫或C1-C10-烷基，與式III的亞磷酸三有機基酯反應(yīng) 其中基團R3可相同或不同且為C1-C18-烷基、C5-C6-環(huán)烷基、芳基、C1-C18-?；蚍蓟驶?，或者一起可形成C2-C3-亞烷基，R3a是C1-C18-酰基或芳基羰基，其中每個芳基可帶有一個或兩個相互獨立地選自C1-C4-烷基、NO2和OC1-C4-烷基中的取代基，以及(b)將所得產(chǎn)物水解成式I的α-氨基膦酸。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中通過使式II的六氫化三嗪衍生物與式III的亞磷酸三有機基酯反應(yīng)，得到式IV化合物 其中R3和R3a具有權(quán)利要求1中所述的含義，R2a具有權(quán)利要求1中對R2所述的含義。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R2是C1-C18-烷基、聚異丁基、C12-C20-鏈烯基、苯基、芐基或烯丙基。
4.如權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其中基團R3和R3a相互獨立地是芳環(huán)上任選被C1-C4-烷基、NO2或OC1-C4-烷基取代的苯甲?；蛘呤酋；騼H僅R3a具有該含義，而R3是甲基或乙基，或一起形成亞乙基。
5.如權(quán)利要求1-4任一項所述的方法，其中步驟(a)在有機溶劑中進行。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所用溶劑是二噁烷或四氫呋喃。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其中使用氯化的有機溶劑，優(yōu)選1，2-二氯乙烷。
8.如權(quán)利要求1-7任一項所述的方法，其中式II和III化合物以基本等當量使用。
9.如權(quán)利要求1-8任一項所述的方法，其中式III化合物通過使式V的羧酸R3COOH (V)其中R3是C1-C18-烷基、C5-C6-環(huán)烷基或芳基，其中該芳基可帶有一個或兩個相互獨立地選自C1-C4-烷基、NO2和OC1-C4-烷基中的取代基，或式V羧酸的鹽與單鹵化磷、二鹵化磷或三鹵化磷反應(yīng)來制備。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述反應(yīng)在選自芳族或脂族烴和氯化烴中的惰性有機溶劑中進行，其中該溶劑任選在該反應(yīng)之后回收并再循環(huán)。
11.權(quán)利要求1-10任一項所述的方法，其中來自步驟(a)的反應(yīng)產(chǎn)物使用含水酸來水解。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中通過將pH調(diào)節(jié)到約等于α-氨基膦酸的等電點的值，優(yōu)選0.5-7.0來將α-氨基膦酸從水相中沉淀。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中α-氨基膦酸的沉淀在水混溶性溶劑存在下進行。
14.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述水解在兩相體系中進行。
15.權(quán)利要求1-13任一項所述的方法，其中步驟(b)中的水解以下列步驟進行(b1)使用水或酸的水溶液或堿的水溶液萃取步驟(a)中得到的產(chǎn)物，適當?shù)脑?，該產(chǎn)物已部分水解，(b2)分離各相，以及(b3)水解或進一步水解水相中含有的來自步驟(a)的產(chǎn)物。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中在步驟(b3)之后，分離從水相中得到的α-氨基膦酸。
17.式IV的膦?；衔?其中R3和R3a可相同或不同且為C1-C18-酰基或芳基羰基，其中每個芳基可帶有一個或兩個相互獨立地選自C1-C4-烷基、NO2和OC1-C4-烷基中的取代基，R2a是C1-C200-烷基、C2-C200-鏈烯基、C3-C10-環(huán)烷基、C3-C10-雜環(huán)基、芳基或OR4，其中每個烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基都可帶有1、2、3或4個相互獨立地選自如下的取代基C1-C18-烷基、C3-C10-雜環(huán)基、CO2R5、CO2M、SO3R5、SO3M、HPO(OH)OR5、HPO(OH)OM、CN、NO2、鹵素、CONR6R7、NR6R7、烷氧基烷基、鹵代烷基、未取代芳基和帶有一個或兩個相互獨立地選自C1-C10-烷基、烷氧基、鹵素、NO2、NH2、OH、CO2H和CO2-烷基中的取代基的取代芳基，R4是氫、C1-C20-烷基、C2-C20-鏈烯基、C3-C10-環(huán)烷基或芳基，R5是氫、C1-C18-烷基、芳基或芳烷基，M是金屬陽離子的等同物，R6和R7相互獨立地是氫或C1-C10-烷基，或者R2a是上述基團通過?；玫降幕鶊F，其前提是若所有基團R3和R3a都是?；蚍蓟驶?，則R2a不是CH2CN、CH2COOZ、CH2CONR11R12，其中Z為氫，C1-C18-烷基或任選被C1-C4-烷基、NO2或OC1-C4-烷基取代的芳基，堿金屬或堿土金屬，并且其中R11和R12是氫或C1-C4-烷基。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中基團R3和R3a相互獨立地是任選被C1-C4-烷基、NO2和OC1-C4-烷基取代的苯甲?；?，或乙?；?。
19.如權(quán)利要求17或18所述的化合物，其中R2a是C1-C18-烷基、聚異丁基、C12-C20-鏈烯基、苯基、芐基或烯丙基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過使六氫化三嗪衍生物與亞磷酸三有機基酯反應(yīng)來制備α－氨基膦酸的方法。本發(fā)明方法包括作為中間體的膦?；衔铮渲兴鲮Ⅴ；衔锼獬搔粒被⑺帷１景l(fā)明還涉及所述膦?；衔锛捌渲苽浞椒ā１景l(fā)明方法能使α－氨基膦酸以簡單且經(jīng)濟的方式制備，并保證高產(chǎn)率和純度。
文檔編號C07F9/40GK1518554SQ02812451
公開日2004年8月4日 申請日期2002年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月22日
發(fā)明者C·武爾夫, S·奧斯滕, A·奧弗特因, C 武爾夫, ヌ匾, 閨 申請人:巴斯福股份公司