專利名稱：氨基二膦酸類骨吸收抑制劑及其鈉鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氨基二膦酸及其鹽類的制備方法。
骨質(zhì)疏松(Osteoposis)是一種世界性的常見(jiàn)病多發(fā)病，80年代開(kāi)始國(guó)外醫(yī)學(xué)界掀起了對(duì)骨質(zhì)疏松研究的熱潮，并成為一個(gè)迅速發(fā)展的研究領(lǐng)域。二膦酸類藥物作為骨吸收抑制劑，對(duì)磷酸鈣具有很強(qiáng)的親和性，其抑制羥磷灰石結(jié)晶吸收比抑制形成和生長(zhǎng)的需要量低很多，故小劑量即可抑制骨吸收而產(chǎn)生療效。在二膦酸碳鏈末端引入氨基(結(jié)構(gòu)見(jiàn)Fig 1，合成路線見(jiàn)Fig 2)可使其生物活性大大增強(qiáng)，帕米膦酸二鈉(Pamidronate)抑制骨吸收作用比依屈膦酸鈉(Etidronate)強(qiáng)100倍，比氯屈膦酸鈉(Clodronate)強(qiáng)10倍。因此，具有這一結(jié)構(gòu)特征的藥物已在世界范圍內(nèi)陸續(xù)上市。
Fig1氨基二膦酸文獻(xiàn)報(bào)道，這類藥物的合成方法較多，但較常用的方法是由末端氨基羧酸與無(wú)水亞磷酸和三氯化磷在無(wú)水氯苯中加熱反應(yīng)，再經(jīng)水解，醇沉淀制備而得。例如，帕米膦酸(Pamidronic acid；Fig1R1，R2＝H，M＝H，n＝2，Worms，BH.DE 2943498；Walter，P.DE 2456692)和阿倫膦酸(ALendroicacid；Fig2R1，R2＝H， M＝H，n＝3，Rosini，S.& Staibano，G.GB 2118042)由相應(yīng)的β-氨基丙酸和γ--1-氨基丁酸在無(wú)水氯苯中與無(wú)水亞磷酸及三氯化磷反應(yīng)制得。該反應(yīng)對(duì)無(wú)水要求較嚴(yán)，并且無(wú)水亞磷酸制備困難原料緊缺，在儲(chǔ)運(yùn)過(guò)程中易氧化，其質(zhì)量難以得到保證。
本發(fā)明目的在于避免現(xiàn)有技術(shù)之不足而提供一種以三氯化磷代替無(wú)水亞磷酸，根據(jù)環(huán)境濕度和溶劑及試劑的含水率加入適量水，然后再與氨基羧酸反應(yīng)制得氨基二膦酸及其鈉鹽的制備方法。 Fig2氨基二膦酸及其鈉鹽的合成路線本發(fā)明的目的還可以通過(guò)以下措施達(dá)到在氯苯中以三氯化磷代替無(wú)水亞磷酸與氨基羧酸反應(yīng)，氨基羧酸為β-氨基丙酸、γ-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸等末端氨基羧酸以及取代末端氨基羧酸，根據(jù)溶劑和試劑的含水率，確定反應(yīng)水用量，與三氯化磷攪拌下在20～100℃反應(yīng)，最適溫度為30～50℃；水與氨基羧酸的適宜摩爾比2～6，最適摩爾比為3～3.5；三氯化磷與氨基羧酸的適宜摩爾比為2～5，最適摩爾比為3.5～4，然后加入氨基羧酸，在50～150℃滴加另半量三氯化磷，反應(yīng)1～5小時(shí)，最適反應(yīng)溫度為90～110℃；反應(yīng)時(shí)間為2.5～3.5小時(shí)，反應(yīng)液傾去氯苯，加1～5倍水，在50～150℃加水水解0.5～2小時(shí)，最適水用量為2～3倍，最適水解溫度為90～110℃，最適反應(yīng)時(shí)間為1～1.5小時(shí)。水解液過(guò)濾冷凍析晶得氨基二膦酸。氨基二膦酸懸浮水中，在10～90℃用氫氧化鈉水溶液中和，最適中和溫度為50～60℃，過(guò)濾，-20～20℃冷卻結(jié)晶而制得氨基二膦酸鈉鹽，最適結(jié)晶溫度為-5～5℃。
實(shí)施例11、3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸的制備(伯米膦酸Pamidronic acid)將氯苯100ml和三氯化磷18ml(0.206mol)加入250ml四口反應(yīng)瓶中，在充分?jǐn)嚢柘碌渭铀?ml(0.5mol)，繼續(xù)攪拌0.5～1h后，加入β-氨基丙酸10g(0.1122mol)，并加熱至100℃左右時(shí)，滴加三氯化磷18ml(0.206mol)，繼續(xù)反應(yīng)3h。分出氯苯液，通氮?dú)獬埩袈然瘹錃怏w，慢慢滴加水20ml，攪拌下升溫100℃反應(yīng)1h后，冷凍析晶，過(guò)濾，得伯米膦酸18g，收率68％，mp 227～229℃(文獻(xiàn)收率51％；mp 226～228℃)。1HNMR(D2O，ppm)2.26(七重峰，2H，C2-H，JH-H＝6.6Hz，JH-P＝13.2Hz)，3.32(三重峰，2H，C3-H，JH-H＝6.6Hz)13CNMR(D2O，ppm)δ75.4(三重峰，C1，JC-P＝125.9Hz)，39.1(三重峰，C2，JC-P＝7.6Hz)，33.5(單峰，C3)2、3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸二鈉的制備(伯米膦酸二鈉Disodium Pamidronate)伯米膦酸18g(0.077mol)懸浮于水15ml中，在50℃滴加20％氫氧化鈉溶液至PH7.2～7.4，趁熱過(guò)濾，-5～5℃冷置析晶，過(guò)濾結(jié)晶，室溫真空干燥至恒重，得五水伯米膦酸二鈉22g，收率78.6％，元素分析C9.76％，H5.23％，N3.94，P16.81，Na12.67(理論值C9.76％，H5.19％，N3.80，P16.78，Na12.46)IR(KBr，cm-1)3600～2500，1650，1540，1380，1179，1110，810，68013CNMR(D2O，ppm)δ75.6(三重峰，C1，JC-P＝127.4Hz)，38.9(三重峰，C2，JC- P＝7.2Hz)，33.8(單峰，C3)1HNMR(D2O，ppm)δ2.25(七重峰，2H，C2-H，JH-H＝6.3Hz，JH-P＝12.6Hz)，3.31(三重峰，2H，C3-H，JH-H＝6.3Hz)MS(FAB，m/e)280，258，229，205，154實(shí)施例21、4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸的制備(阿倫膦酸Alendronic acid)將氯苯75ml和三氯化磷22ml(0.218mol)加入250ml四口反應(yīng)瓶中，在充分?jǐn)嚢柘碌渭铀?ml(0.22mol)，繼續(xù)攪拌0.5～1h后，加入γ-氨基丁酸15g(0.146mol)，并加熱至100℃左右時(shí)，滴加三氯化磷22ml(0.218mol)，后繼續(xù)反應(yīng)3h。分出氯苯液，通氮?dú)獬埩袈然瘹錃怏w，慢慢滴加水30ml，攪拌下升溫100℃反應(yīng)1h后，冷凍析晶，過(guò)濾，得阿倫膦酸20g，mp233～235℃，收率52％(文獻(xiàn)收率46％，mp 233～235℃)2、4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸鈉的制備(阿倫膦酸鈉Sodium Alendronate)阿倫膦酸6g(0.024mol)懸浮于水10ml中，滴加10％氫氧化鈉溶液至pH4.2～4.5，-5～5℃冷置析晶，過(guò)濾，室溫真空干燥至恒重，得阿倫膦酸鈉5.2g，收率75.3％。
13CNMR(D2O，ppm)δ76.2(三重峰，C1，JC-P＝134.5Hz)，42.6(C4)，33.3(C2)，24.8(C3，JC-P＝6.5Hz)；1HNMR(D2O，ppm)δ2.00(多重峰，4H，C2-H，C3-H)，3.03(三重峰，2H，C4-H)本發(fā)明相比現(xiàn)有技術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明反應(yīng)條件易于控制，在分離氨基二膦酸時(shí)，采用冷凍結(jié)晶法，避免因分離氨基二膦酸所消耗的大量醇，降低物料消耗，反應(yīng)收率亦有所提高。
權(quán)利要求
1.一種氨基二膦酸的制備方法，其特征是在氯苯中加入三氯化磷和水，三氯化磷分兩次等量加入，三氯化磷與氨基羧酸的適宜摩爾比為2～5，據(jù)溶劑及試劑的含水率確定用水量，水與氨基酸的適宜摩爾比2～6，加水適宜溫度為20～100℃，在適宜反應(yīng)溫度為50～150℃滴加另半量之三氯化磷與氨基羧酸反應(yīng)，適宜反應(yīng)時(shí)間為1～5小時(shí)；反應(yīng)液脫去氯苯后加水水解，水適宜用量為氨基羧酸的1～5倍，適宜反應(yīng)溫度為50～150℃，適宜反應(yīng)時(shí)間為0.5～2小時(shí)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨基二膦酸的制備方法，其特征是氨基羧酸為β-氨基丙酸、γ-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基已酸末端氨基羧酸以及取代末端氨基羧酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨基二膦酸的制備方法，其特征是三氯化磷與氨基羧酸最適摩爾比為3.5～4；水與氨基羧酸最適摩爾比為3～3.5；加水最適溫度為30～50℃；滴加另半量三氯化磷與氨基羧酸反應(yīng)最適反應(yīng)溫度為90～110℃；最適反應(yīng)時(shí)間為2.5～3.5小時(shí)；反應(yīng)液脫去氯苯加水水解，最適宜用水量為氨基羧酸的2～3倍，最適宜反應(yīng)溫度為90～110℃，最適宜反應(yīng)時(shí)間為1～1.5小時(shí)，
4.一種氨基二膦酸鈉鹽的制備方法，其特征是用氫氧化鈉水溶液中和氨基二膦酸的水懸浮液，冷卻析晶而制得，中和適宜溫度為10～90℃，冷卻結(jié)晶適宜溫度為-20～20℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的氨基二膦酸鈉鹽的制備方法，其特征是中和最適溫度為50～60℃，冷卻結(jié)晶最適溫度為-5～5℃。
全文摘要
一種氨基二膦酸類骨吸收抑制劑及其鈉鹽的制備方法，以三氯化磷代替無(wú)水亞磷酸與氨基羧酸反應(yīng)制得氨基二膦酸，反應(yīng)條件易于控制，在分離氨基膦酸同時(shí)，采用冷凍結(jié)晶法，避免因分離氨基膦酸所消耗的大量醇，降低物料消耗，反應(yīng)收率亦有所提高。
文檔編號(hào)C07F9/38GK1144806SQ9611703
公開(kāi)日1997年3月12日 申請(qǐng)日期1996年7月25日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月25日
發(fā)明者蘇國(guó)強(qiáng), 朱崇泉, 邊軍, 李靖, 冷宗康 申請(qǐng)人:南京藥物研究所