專利名稱：單核對氨基、對硝基苯甲酰異羥肟酸二烴基錫配合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列具有抗癌活性的有機(jī)錫配合物的合成方法，具體為采用更加簡潔高效的工藝合成—系列具有抗癌活性的有機(jī)錫配合物的合成方法。
背景技術(shù)：
已知以芳香異羥肟酸作配體合成的一系列配合物對人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela癌細(xì)胞，B癌細(xì)胞，T癌細(xì)胞抗癌活性很高(見文獻(xiàn)ZL99108250.8、ZL99108230.3)，但合成工藝較復(fù)雜，主要表現(xiàn)在文獻(xiàn)專利的生產(chǎn)工藝中采用的溶劑是甲苯，為毒害很大的一類溶劑；整個生產(chǎn)過程需要加熱回流，這對生產(chǎn)設(shè)備的要求很高，要求密閉、循環(huán)水冷卻等，需要大量能源；后處理復(fù)雜，需蒸餾除去大量溶劑，才可經(jīng)進(jìn)一步處理得到產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為解決已知技術(shù)存在的缺點(diǎn)，提供一種簡潔高效、易于工業(yè)化的單核芳香異羥肟酸二烴基錫配合物的合成方法。
本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明涉及方法改進(jìn)的單核芳香異羥肟酸二烴基配合物R2Sn(p-X-C6H5-CONOH)2，通過元素分析、紅外光譜以及核磁共振氫譜確認(rèn)該配合物的結(jié)構(gòu)通式如下 結(jié)構(gòu)式中R＝乙基，丁基，苯基；結(jié)構(gòu)式中X＝氨基時，配體(HL1)為對氨基苯甲酰異羥肟酸X＝硝基時，配體(HL2)為對硝基苯甲酰異羥肟酸。
1、本發(fā)明的合成路線為
2、本發(fā)明所述的合成方法如下(1)配體(HL1)——對氨基苯甲酰異羥肟酸(p-NH2-C6H5CONHOH)的合成將2.5克(62mmol)氫氧化鈉溶于15ml冰水中，并在攪拌下緩慢加入2.2克(32mmol)鹽酸羥胺的30ml水溶液，然后加入20mmol對氨基苯甲酸甲酯p-NH2-C6H5COOCH3，室溫攪拌。冰浴中用5M HCl酸化至PH7.5，有白色沉淀析出，抽濾，在甲醇/水混合溶劑中重結(jié)晶，干燥至恒重得產(chǎn)品HL1。
(2)配體(HL2)——對硝基苯甲酰異羥肟酸(p-NO2-C6H5CONHOH)的合成將2.5克(62mmol)氫氧化鈉溶于15ml冰水中，并在攪拌下緩慢加入2.2克(32mmol)鹽酸羥胺的30ml水溶液，然后加入20mmol對硝基苯甲酸甲酯(p-NO2-C6H5COOCH3)，室溫攪拌，冰浴中用5M HCl酸化至PH7.5，有白色沉淀析出，抽濾，在甲醇/水混合溶劑中重結(jié)晶，干燥至恒重，得到產(chǎn)品(配體)HL2，(3)單核芳香異羥肟酸二烴基錫配合物的合成將1.0-1.8mmol R2SnCl2加到2.0-3.1mmol對位取代苯甲酰異羥肟酸(p-X-C6H5COHNOH)的KOH(0.112g，2mmol)甲醇溶液中(20ml)。在室溫下通氮?dú)獠嚢?。然后加?0ml水，立即析出白色沉淀。過濾，用水和冷的甲醇洗滌沉淀，在乙醇和氯仿溶液中重結(jié)晶，得到產(chǎn)品R2Sn(p-X-C6H5-CONHO)2。
3、本發(fā)明實(shí)驗所用儀器藥品儀器德國varlo EL元素分析儀美國PE1730傅立葉變換紅外光譜儀，以KBr壓片制樣1HNMR用Varian 300MHz核磁共振儀北京泰克儀器有限公司制顯微熔點(diǎn)測定儀藥品二氯二烴基錫購自Aldrich公司，其它試劑為分析純，溶劑均經(jīng)常規(guī)無水處理。
4、結(jié)構(gòu)表征(1).紅外光譜分析這些配合物的紅外光譜數(shù)據(jù)見表1。比較配體和配合物的數(shù)據(jù)，在配合物IR中可觀察到2700cm-1處配體O-H...O的伸縮震動吸收消失。這是由于CO-NHOH基團(tuán)質(zhì)子丟失導(dǎo)致分子間氫鍵消失。配合物中νC＝O吸收在1600cm-1附近，與配體的νC＝O吸收(在1680cm-1附近)相比較明顯向低頻移動，這表明配體的羰基氧原子與錫發(fā)生了配位作用。同時，3200cm-1處的吸收表明配體的νNH2和-NHOH基團(tuán)的νNH在相應(yīng)配合物中仍然存在。因此IR表明配合物中由CONH-OH中的羰基氧與錫配位。同時配合物在535-400cm-1區(qū)域內(nèi)，出現(xiàn)了兩個或兩個以上的強(qiáng)吸收，這是νSn-O峰。出現(xiàn)多峰是由于Sn-O鍵長不同引起。表1.配體與配合物的紅外光譜(IR)數(shù)據(jù)配合物 1700-1500 Sn-O Sn-C Sn-ClN-O ＞3000HL11648m，1599s 897s 3279s，3334s1537s，1507s1 Et2Sn(L1)21605s，1558w512m 627s 915s 3216s，3348s1539w 561w2 Bun2Sn(L1)21607s，1562w515m 629s 915s 3219s，3352ss1534w 557w3 Ph2Sn(L1)21601s，1559w514s 626s 914s 3240s，3323s1535m 448m 557wHL21652s，1599s 898s 3249s1561w，1515s4 Et2Sn(L2)21620m，1581s520m 567w 962m 3192s1519s 498w5 Bun2Sn(L2)21598m，1526s530m 581s 1016m 3115s1585s，1525s501w6 Ph2Sn(L2)21579s，1529s517m 559w 918s 3202ss＝強(qiáng)；m＝中；w＝弱；b＝寬.(2).核磁共振氫譜分析1HNMR數(shù)據(jù)見表2。圖譜給出了所有相應(yīng)于配合物的結(jié)果。表2.配體與配合物的核磁譜(NMR)數(shù)據(jù)配合物H(3)(J/Hz) H(2)(J/Hz) 4-X Sn-RdNH-O2J(Sn-H)(Hz)HL17.75d6.82d 5.35s 8.17sb， 10.54sb(9.0)(9.0)1 Et2Sn(L1)27.74d6.82d 5.33s 1.37t 12.01sb 90.0(7.8)(7.5) 1.48q2Buu2Sn(L1)27.71d 6.81d5.45s1.01t，1.22m 12.29sb(8.4) (8.4) 1.79m3Ph2Sn(L1)27.71d 6.80d5.37s7.36d no.
(8.4) (8.4) 7.50m，7.85dHL28.49d 8.24d 9.13br(9.0) (9.0)4Et2Sn(L2)28.44d 8.31d 1.43t，1.75q90.0(8.7) (8.7)5Bun2Sn(L2)28.40d 8.20d 0.98t，1.53br，(8.8) (8.8) 1.87br6Ph2Sn(L2)28.36d 8.23d 7.44-8.00mno(9.0) (9.0)aδvalues in ppm；spectra run in CDCl3unless stated otherwise.bIn DMSO-d6.cBuried under the Ph-Sn resonances.dPlus the119Sn satellites.
5、抗癌活性體外抗癌活性見下表3。從表中的測試結(jié)果可知，本工藝生產(chǎn)的系列化和物具有廣譜、低毒和強(qiáng)效抗癌活性(1)廣譜該系列配合物對人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela，B，T。
(2)低毒以Wish-人羊膜細(xì)胞為例，用SRB法，作用時間72h，發(fā)現(xiàn)該系列配合物對正常細(xì)胞的毒性濃度為10-6mol/L，比其對腫瘤細(xì)胞的抑制濃度10-8mol/L差兩個數(shù)量級。
(3)強(qiáng)效該系列配合物對人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela，B，T均呈現(xiàn)很好的抗癌活性。表3該系列配合物體外抗癌活性總結(jié)CompoundHL-60KBBel-7402 HelaBT1 Et2Sn(L1)2++ ++ ++ ++++2 Bun2Sn(L1)2++ +++ ++ ++++++3 Ph2Sn(L1)2++ ++ ++ +++++4 Et2Sn(L2)2++ ++ ++ ++++5 Bun2Sn(L2)2++ +++ ++ ++++++6 Ph2Sn(L2)2++ ++ ++ +++++順鉑++ ++ ++ ++++++＂-＂表示IC50＞1×10-4mol/L無效；＂+＂表示IC50≤1×10-4mol/L弱效；＂++＂means表示≤1×10-5mol/L中效；＂+++＂表示sIC50≤1×10-6mol/L強(qiáng)效本發(fā)明所述合成方法采用甲醇作為溶劑，排除了甲苯帶來的毒性；且不需要回流，在室溫下反應(yīng)即可，生產(chǎn)設(shè)備很簡單便于工業(yè)化生產(chǎn)；后處理也很簡單，在反應(yīng)液中加入水即可使產(chǎn)品析出；稍作處理即可得到純品。所以總的來說本工藝比文獻(xiàn)工藝要更加簡潔高效。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1配合物[Bun2Sn((p-NH2-C6H5CONHO)2]的合成，結(jié)構(gòu)如前所述1、合成路線2、制備方法(1)配體(HL1)——p-NH2-C6H5CONHOH的合成將2.5克(62mmol)氫氧化鈉溶于15ml冰水中，并在攪拌下緩慢加入2.2克(32mmol)鹽酸羥胺的30ml水溶液，然后加入20mmol p-NH2-C6H5COOCH3，室溫攪拌。冰浴中用5M HCl酸化至PH7.5，有白色沉淀析出，抽濾。在甲醇/水混合溶劑中重結(jié)晶，干燥至恒重，得配體HL1。
(2)單核芳香異羥肟酸二烴基錫配合物的合成將Bun2SnCl2(0.303g，1.0mmol)加至HL1(0.404g，2.0mmol)的KOH(0.112g，2mmol)甲醇溶液中(20ml)。在室溫下通氮?dú)獠嚢?。然后加?0ml水，立即析出白色沉淀。過濾，用水和冷的甲醇洗滌沉淀，在氯仿和乙醇溶液中重結(jié)晶，得到白色固體產(chǎn)品。
3、用途該配合物對人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela癌細(xì)胞，B癌細(xì)胞，T癌細(xì)胞均呈現(xiàn)極好的抑制力。
實(shí)施例2配合物[Bun2Sn(p-NO2-C6H5-CONHO)2]的合成工藝，結(jié)構(gòu)如前所述1、合成路線
2、制備方法(1)配體HL2——p-NO2-C6H5-CONHOH的合成將2.5克(62mmol)氫氧化鈉溶于15ml冰水中，并在攪拌下緩慢加入2.2克(32mmol)鹽酸羥胺的30ml水溶液，然后加入20mmol p-NO2-C6H5-COOCH3，室溫攪拌。冰浴中用5M HCl酸化至PH7.5，有白色沉淀析出，抽濾。在甲醇/水混合溶劑中重結(jié)晶，干燥至恒重，得配體HL2。
(2)單核芳香異羥肟酸二烴基錫配合物的合成將Bun2SnCl2(0.545g，1.8mmol)加到HL2(0.516g，3.0mmol)的KOH(0.112g，2mmol)甲醇溶液中(20ml)。在室溫下通氮?dú)獠嚢?。然后加?0ml水，立即析出白色沉淀。過濾，用水和冷的甲醇洗滌沉淀，在氯仿和乙醇溶液中重結(jié)晶，得到白色固體產(chǎn)品。
3、用途該配合物對人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela癌細(xì)胞，B癌細(xì)胞，T癌細(xì)胞均呈現(xiàn)極好的抑制力。
權(quán)利要求
1.單核對氨基、對硝基苯甲酰異羥肟酸二烴基錫配合物的合成方法，其結(jié)構(gòu)通式為 結(jié)構(gòu)式中R＝乙基，丁基，苯基；結(jié)構(gòu)式中X＝氨基時，配體(HL1)為對氨基苯甲酰異羥肟酸，X＝硝基時，配體(HL2)為對硝基苯甲酰異羥肟酸，其特征為該合成方法采用如下合成步驟(1)配體(HL1)——對氨基苯甲酰異羥肟酸(p-NH2-C6H5CONHOH)的合成將2.5克(62mmol)氫氧化鈉溶于15ml冰水中，并在攪拌下緩慢加入2.2克(32mmol)鹽酸羥胺的30ml水溶液，然后加入20mmol對氨基苯甲酸甲酯(p-NH2-C6H5COOCH3)，室溫攪拌，冰浴中用5M HCl酸化至PH7.5，有白色沉淀析出，抽濾，在甲醇/水混合溶劑中重結(jié)晶，干燥至恒重，得到產(chǎn)品HL1，(2)配體(HL2)——對硝基苯甲酰異羥肟酸(p-NO2-C6H5CONHOH)的合成將2.5克(62mmol)氫氧化鈉溶于15ml冰水中，并在攪拌下緩慢加入2.2克(32mmol)鹽酸羥胺的30ml水溶液，然后加入20mmol對硝基苯甲酸甲酯(p-NO2-C6H5COOCH3)，室溫攪拌，冰浴中用5M HCl酸化至PH7.5，有白色沉淀析出，抽濾，在甲醇/水混合溶劑中重結(jié)晶，干燥至恒重，得到產(chǎn)品HL2，(3)單核芳香異羥肟酸二烴基錫配合物的合成將1.0-1.8mmol R2SnCl2加到2.0-3.1mmol對位取代苯甲酰異羥肟酸(p-X-C6H5CONHOH)的KOH(0.112g，2mmol)甲醇溶液中(20ml)，在室溫下通氮?dú)獠嚢瑁缓蠹尤?0ml水，立即析出白色沉淀，過濾，用水和冷的甲醇洗滌沉淀，在乙醇和氯仿溶液中重結(jié)晶，得到產(chǎn)品單核芳香異羥肟酸二烴基錫配合物R2Sn(p-X-C6H5CONHO)2。
全文摘要
本發(fā)明為單核對氨基、對硝基苯甲酰異羥肟酸二烴基配合物的合成新方法。該配合物的結(jié)構(gòu)通式為右式，結(jié)構(gòu)式中R=乙基,丁基,苯基;結(jié)構(gòu)式中X=氨基時,配體為HL
文檔編號C07C259/00GK1356312SQ0113515
公開日2002年7月3日 申請日期2001年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月29日
發(fā)明者李青山, 黃計軍, 韓玲革, 楊慧元, 許華 申請人:山西醫(yī)科大學(xué)