專利名稱：?jiǎn)魏烁拾滨．惲u肟酸、丙氨酰異羥肟酸二烴基錫配合物及其合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列具有抗癌活性的有機(jī)錫配合物及其合成方法。具體為單核甘氨酰異羥肟酸、丙氨酰異羥肟酸二烴基錫配合物及其合成。
背景技術(shù)：
有機(jī)錫類抗癌配合物(見文獻(xiàn)Coord.Chem.Rev.1996，151，41；Appl.Organomet.Chem，1993，7，201；1994，8，19；1995，9，639；1995，9，251)普遍存在水溶性差的問題。在開發(fā)成新藥時(shí)這一問題給劑型研究帶來很大困難。同時(shí)，水溶性差，脂溶性相對(duì)好帶來了較大的毒性，降低了生物利用度。這些都不利于新藥開發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，開發(fā)一系列具有高效、廣譜、低毒抗癌活性、水溶性好的有機(jī)錫配合物及其合成方法。
本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明合成的單核氨基酰異羥肟酸二烴基錫配合物R2Sn(H2NCH(Z)CONHO)2，通過元素分析、紅外光譜以及核磁共振氫譜確認(rèn)了該配合物的結(jié)構(gòu)通式如下 結(jié)構(gòu)式中R＝Bu，Ph；結(jié)構(gòu)式中Z＝H時(shí)，配體(HL1)為甘氨酰異羥肟酸，Z＝CH3時(shí)，配體(HL2)為丙氨酰異羥肟酸。1.合成路線
2.合成方法(1)配體(HL1)—甘氨酰異羥肟酸的合成將1.4克(35mmol)氫氧化鈉溶于10ml的冰水中，并在攪拌下加入0.8克(12mmol)鹽酸羥胺，再緩慢地加入1.4克(12M，10mmol)甘氨酸乙酯鹽酸化物，室溫?cái)嚢?，然后冰浴中用濃鹽酸酸化至pH＝7，產(chǎn)生白色沉淀，抽濾。用雙蒸水重結(jié)晶，干燥至恒重得產(chǎn)品。
(2)配體(HL2)—丙氨酰異羥肟酸的合成將1.5克(10mmol)丙氨酸乙酯鹽酸化物和0.8克(12mmol)鹽酸羥胺溶于10ml冰水中，攪拌下緩慢滴加1.4克(12M，35mmol)氫氧化鈉溶液，室溫?cái)嚢?，冰浴中用濃鹽酸酸化至pH＝8，析出白色沉淀，抽濾。用水重結(jié)晶，干燥至恒重得產(chǎn)品。
(3)配合物R2SnL2的合成按下述反應(yīng)進(jìn)行將2.0-2.8mmol HL(HL1、HL2)溶于10ml甲醇中，加入0.112克(2mmol)KOH的甲醇溶液10ml，然后加入1.0-1.7mmol二氯二烴基錫，攪拌逐漸有沉淀產(chǎn)生。然后室溫下繼續(xù)攪拌，過濾，沉淀先用冷水洗再用冷甲醇洗。重結(jié)晶，干燥至恒重得到單核氨基酰異羥肟酸二烴基錫配合物。
3.本發(fā)明實(shí)驗(yàn)所用儀器藥品儀器德國(guó)varlo EL元素分析儀美國(guó)PE1730傅立葉變換紅外光譜儀，以KBr壓片制樣1HNMR用Varian 300MHz核磁共振儀北京泰克儀器有限公司制顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀藥品二氯二烴基錫購自Aldrich公司，其它試劑為分析純，溶劑均經(jīng)常規(guī)無水處理。
4.結(jié)構(gòu)表征(1).紅外光譜分析配體和配合物的IR數(shù)據(jù)列入表1中。我們可以觀察到配體處于3200-2700cm-1的寬峰在相應(yīng)配合物中均消失。這是由于在配合物中異羥肟酸-OH質(zhì)子的離去和O原子的配位，造成分子內(nèi)氫鍵的締合作用消失所引起的。配體HL1的νc＝o出現(xiàn)在1609cm- 1，配體HL2的νc＝o出現(xiàn)在1632cm-1，而在相應(yīng)配合物中νc＝o明顯向低頻移動(dòng)至1594-1566cm-1，這表明配體的羰基氧原子與錫發(fā)生了很強(qiáng)的配位作用[5]。并且HL1的νN-O出現(xiàn)在886cm-1，HL2的νN-O在861cm-1，而配位后均移向高頻至875-1024cm-1，這一方面排除了NH-OH基團(tuán)中的氮原子配位，另一方面也佐證了是CONH-OH中的羰基氧與錫配位[6]。
配合物在523-420cm-1區(qū)域內(nèi)，出現(xiàn)了兩個(gè)吸收峰，而在配體中未有此峰，這是νsn-O峰。νSn-O二重峰的出現(xiàn)很可能是由于不同的Sn-O鍵長(zhǎng)所致[7]，說明配體的兩個(gè)O原子都和錫發(fā)生了配位作用。低于600cm-1范圍內(nèi)的吸收峰，這是νSn-C峰，這是R基團(tuán)中的C原子和Sn原子作用的νSn-C峰。在配合物IR譜中確實(shí)未觀察到νSn-N吸收峰，此峰大約在415cm-1處[8]。以上IR參數(shù)表明，配體是以其CO-NHOH基團(tuán)中的兩個(gè)氧原子與錫螯合的。表1.配體與配合物的紅外光譜(IR)數(shù)據(jù)


w＝weak，m＝medium，s＝strong，vs＝very strong，br＝broad，sh＝shoulder.
(2).核磁共振氫譜分析NMR數(shù)據(jù)見表2。圖譜給出了所有相應(yīng)于配合物的結(jié)果。表2.配體與配合物的核磁譜(NMR)數(shù)據(jù)

a，DMSO-d6；b，CDCl3；u，unobserved；*，D2O；·，overlapped by Bu group；m，multiplet；br，broad；d，doublet；s，singlet；t，triplet.
5.抗癌活性體外抗癌活性見下表3。從表中的測(cè)試結(jié)果可知，本發(fā)明的系列化和物具有廣譜、低毒和強(qiáng)效抗癌活性
(1)廣譜該系列配合物中配體HL1和HL2的正丁基錫配合物對(duì)人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela，B，T均有很好抑制作用；配體HL1和HL2的苯基配合物有一定抑制作用。
(2)低毒以Wish-人羊膜細(xì)胞為例，用SRB法，作用時(shí)間72h，發(fā)現(xiàn)該系列配合物對(duì)正常細(xì)胞的毒性濃度為10-6mol/L，比其對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制濃度10-8mol/L差兩個(gè)數(shù)量級(jí)。
(3)強(qiáng)效該系列配合物中HL1和HL2的正丁基錫配合物對(duì)人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela，B，T均呈現(xiàn)很好的抗癌活性。HL1的苯基配合物對(duì)Hela，B，T均呈現(xiàn)很好的抗癌活性。HL2的苯基配合物對(duì)人白血病HL-60，人肝癌Bel-7402，B，T均呈現(xiàn)很好的抗癌活性。其中HL1和HL2的正丁基錫配合物能強(qiáng)烈抑制人鼻咽癌細(xì)胞的增殖，因此這一性質(zhì)對(duì)于鼻咽癌化療藥物的開發(fā)具有開拓性的意義，有可能進(jìn)一步研制開發(fā)出對(duì)鼻咽癌有特效的藥物。
表3。單核氨基酸異羥肟酸有機(jī)錫配合物體外活性測(cè)試結(jié)果BGC-Bel-編號(hào) 配合物 HL-60 EJ KB Hela8237402HL1- - --- -HL2- - --- -1 Bu2Sn(L1)2+ + +++++++2 Bu2Sn(L2)2+ + +++ +++++3 Ph2Sn(L1)2- - -++ + ++4 Ph2Sn(L2)2+ - ++ -++ ++結(jié)果評(píng)價(jià)-無效；+弱效；++顯效；+++強(qiáng)效本發(fā)明的系列配合物，由于配體采用氨基酰異羥肟酸，水溶性好，便于人體吸收和各種劑型的研制。同時(shí)，合成方法簡(jiǎn)便易行，無脂溶性溶劑存在，改善了環(huán)保，減少了回收投資。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1配合物[Bun2Sn(L1)2]的合成，結(jié)構(gòu)如前所述1、合成路線
2.合成方法(1)配體(HL1)—甘氨酰異羥肟酸的合成將1.4克(35mmol)氫氧化鈉溶于10ml的冰水中，并在攪拌下加入0.8克(12mmol)鹽酸羥胺，再緩慢地加入1.4克(12M，10mmol)甘氨酸乙酯鹽酸化物，室溫?cái)嚢?，然后冰浴中用濃鹽酸酸化至pH=7，產(chǎn)生白色沉淀，抽濾。用雙蒸水重結(jié)晶，干燥至恒重得產(chǎn)品。
(2)單核甘氨酰異羥肟酸二烴基錫配合物——Bu2Sn(H2NCH2CONOH)2的合成將0.180克(2.0mmol)HL1溶于10ml甲醇中，加入O.112克(2mmol)KOH的甲醇溶液10ml，然后加入0.303克(1.0mmol)二氯二丁基錫，攪拌逐漸有沉淀產(chǎn)生，然后室溫下攪拌，過濾，沉淀先用冷水洗再用冷甲醇洗。重結(jié)晶，干燥至恒重，得到產(chǎn)品Bu2Sn(L1)2。
3、用途該配合物對(duì)人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela癌細(xì)胞，B癌細(xì)胞，T癌細(xì)胞均呈現(xiàn)極好的抑制力。
實(shí)施例2配合物[Phn2Sn(L2)2]的合成，結(jié)構(gòu)如前所述1、合成路線2.制備方法(1)配體(HL2)—丙氨酸異羥肟酸[CH3(H2N)CHCONHOH]的合成
將1.5克(10mmol)丙氨酸乙酯鹽酸化物和0.8克(12mmol)鹽酸羥胺溶于10ml冰水中，攪拌下緩慢滴加1.4克(12M，35mmol)氫氧化鈉溶液，室溫?cái)嚢瑁≈杏脻恹}酸酸化至PH8，析出白色沉淀，抽濾。用水重結(jié)晶，干燥至恒重得產(chǎn)品。
(2)單核丙氨酸異羥肟酸二烴基錫配合物——Phn2Sn[CH3(H2N)CH2CONOH]2的合成將0.291克(2.8mmol)HL2溶于10ml甲醇中，加入0.112克(2mmol)KOH的甲醇溶液10ml，然后加入0.550克(1.6mmol)二氯二苯基錫，攪拌逐漸有沉淀產(chǎn)生，然后室溫下攪拌，過濾，沉淀先用冷水洗再用冷甲醇洗。重結(jié)晶，干燥至恒重，得到產(chǎn)品Phn2Sn(L2)2。3.用途該配合物對(duì)人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela癌細(xì)胞，B癌細(xì)胞，T癌細(xì)胞均呈現(xiàn)極好的抑制力。
權(quán)利要求
1.單核甘氨酰異羥肟酸、丙氨酰異羥肟酸二烴基錫配合物，其特征在于它們的結(jié)構(gòu)通式為 結(jié)構(gòu)式中R＝Bu，Ph；結(jié)構(gòu)式中Z＝H時(shí)，配體(HL1)為甘氨酰異羥肟酸，Z＝CH3時(shí)，配體(HL2)為丙氨酰異羥肟酸.。
2.如權(quán)利要求1所述單核甘氨酰異羥肟酸、丙氨酰異羥肟酸二烴基錫配合物的合成方法，其特征在于如下步驟(1)配體(HL1)—甘氨酰異羥肟酸的合成將1.4克(35mmol)氫氧化鈉溶于10ml的冰水中，并在攪拌下加入0.8克(12mmol)鹽酸羥胺，再緩慢地加入1.4克(12M，10mmol)甘氨酸乙酯鹽酸化物，室溫?cái)嚢瑁缓蟊≈杏脻恹}酸酸化至PH7，產(chǎn)生白色沉淀，抽濾。用雙蒸水重結(jié)晶，干燥至恒重得產(chǎn)品(2)配體(HL2)—丙氨酰異羥肟酸的合成將1.5克(10mmol)丙氨酸乙酯鹽酸化物和0.8克(12mmol)鹽酸羥胺溶于10ml冰水中，攪拌下緩慢滴加14克(12M，35mmol)氫氧化鈉溶液，室溫?cái)嚢?，冰浴中用濃鹽酸酸化至PH8，析出白色沉淀，抽濾，用水重結(jié)晶，干燥至恒重得產(chǎn)品(3)配合物R2SnL2的合成按下述反應(yīng)進(jìn)行將2.0-2.8mmol HL(HL1、HL2)溶于10ml甲醇中，加入0.112克(2mmol)KOH的甲醇溶液10ml，然后加入1.0-1.7mmol二氯二烴基錫，攪拌逐漸有沉淀產(chǎn)生，然后室溫下繼續(xù)攪拌，過濾，沉淀先用冷水洗再用冷甲醇洗，重結(jié)晶，干燥至恒重得到單核氨基酰異羥肟酸二烴基錫配合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及單核甘氨酰異羥肟酸、丙氨酰異羥肟酸二烴基錫配合物及其合成方法。配合物的結(jié)構(gòu)通式為右上式結(jié)構(gòu)式中R=Bu,Ph;結(jié)構(gòu)式中Z=H時(shí),配體HL
文檔編號(hào)C07F7/22GK1356311SQ01135150
公開日2002年7月3日 申請(qǐng)日期2001年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月29日
發(fā)明者李青山, 許華, 黃計(jì)軍, 韓玲革, 楊慧元 申請(qǐng)人:山西醫(yī)科大學(xué)