專利名稱：作為組織蛋白酶k抑制劑的腈衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的腈衍生物，其制備方法和作為藥物的用途。具體地，本發(fā)明涉及式(I)的新的腈衍生物， 其中Y代表O，S，或者CH-R2；R1和R3各自獨立地代表氫或者甲基和R2代表氫，或者R1代表氫，R2和R3一起是-CH2-以形成環(huán)丙基環(huán)；R4，R5各自獨立地代表氫或者低級-烷基；R6代表環(huán)烷基，芳基，芳基-低級-烷基，雜芳基，或者雜芳基-低級-烷基；R7代表-CO-Ra，-SO2-Rb或者-CS-NH-Rc，其中Ra代表低級-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-低級-烷基，環(huán)烷基-低級-烷氧基，芳基，雜芳基，芳基-低級-烷基，芳基-低級-烷氧基，雜芳基-低級-烷氧基，芳基-低級-烷氧基-低級-烷基，芳基氧-低級-烷基，芳基硫-低級-烷基，芳基-低級-鏈烯基，芳基-環(huán)烷基，或者Rd-NH，Rb代表低級-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-低級-烷基，芳基，雜芳基，芳基-低級-烷基，或者芳基-低級-鏈烯基，Rc代表低級-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-低級-烷基，芳基，雜芳基，芳基-低級-烷基，或者雜芳基-低級-烷基，Rd代表芳基-低級-烷基，及其藥用鹽和/或藥用酯。
半胱氨酸蛋白酶被視為末端蛋白質(zhì)降解的溶酶體介體。但是，幾個新發(fā)現(xiàn)的此酶類的成員是具有受限制的組織表達的可調(diào)型蛋白酶，其暗示在細胞生理中的專門的作用，并且因此可以特異性地靶向這些活性，而不干涉一般的溶酶體蛋白質(zhì)降解。開發(fā)特異性的半胱氨酸蛋白酶抑制劑有希望提供一種改進免疫性，骨質(zhì)疏松癥，神經(jīng)變性，慢性炎癥，癌癥和瘧疾的新的藥物(Brmme，Drug News Perspect 1999，12(2)，73-82；Chapman等，Annu.Rev.Phys.1997，59，63-88)。
半胱氨酸蛋白酶可分成兩個超家族涉及白細胞介素1β轉(zhuǎn)化酶(ICE)的酶的家族，和半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族。目前，至少有12種其序列已被獲得的木瓜蛋白酶家族的人蛋白酶(組織蛋白酶B，L，H，S，O，K，C，W，F(xiàn)，V(L2)，Z(X)和博來霉素水解酶)。組織蛋白酶K首先被發(fā)現(xiàn)為顯著地存在于兔破骨細胞中的cDNA并且被稱為OC-2(Tezuka等，J.Biol.Chem.1994，269，1106-1109)。最近的研究表明組織蛋白酶K是非常強的哺乳動物彈性蛋白酶。組織蛋白酶K，以及組織蛋白酶S和L，也是強的膠原酶和明膠酶。在特定的情況下，巨噬細胞顯得能將內(nèi)體和/或溶酶體區(qū)室活性酶固定到細胞表面。在這種情況下，細胞表面/基質(zhì)介面成為從中排除了內(nèi)源性的抑制劑的區(qū)室并且可被視為溶酶體的生理延伸。此類生理過程是破骨細胞，一種骨巨噬細胞，的天然特征并且還可以被炎癥過程中的其它巨噬細胞或者細胞所利用。組織蛋白酶K在破骨細胞中的豐度提示組織蛋白酶K在骨吸收中起著重要的作用。研究表明組織蛋白酶K是破骨細胞中主要的半胱氨酸蛋白酶并且是在人破骨細胞中特異性地表達。已經(jīng)報道了半胱氨酸蛋白酶活性抑制和骨吸收之間的相關性(Lerner等，J.Bone Min.Res.1992，7，433；Everts等，J.Cell.Physiol.1992，150，221)。已經(jīng)在RA患者的滑膜成纖維細胞和小鼠過度生長的軟骨細胞中檢測了組織蛋白酶K(Hummel等，J.Rheumatol.1998，25(10)，1887-1894.)。結果都表明組織蛋白酶K在軟骨侵蝕中的直接作用。P.Libby(Libby等，J.Clin.invest.1998，102(3)，576-583)報道正常動脈含有極少的或者不含有組織蛋白酶K或者S，而動脈粥樣化中的巨噬細胞卻含有豐富的免疫反應性的組織蛋白酶K和S。較之于非-動脈粥樣硬化的動脈，與人動脈粥樣化相關的組織抽提物的大部分的彈性蛋白裂解(elastolytic)活性可以被E64，一種非選擇性的半胱氨酸蛋白酶抑制劑所抑制。
腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的特征在于腫瘤侵襲到相鄰的組織以及癌癥細胞脫離原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移細胞浸潤入器官。這些過程與細胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)的降解相關并且因此需要蛋白酶解活性。已經(jīng)在原發(fā)性乳腺腫瘤，以及乳腺腫瘤-衍生的骨轉(zhuǎn)移中鑒定了組織蛋白酶K(Littlewood-Evans等，Cancer Res.1997，57，5386-5390)。
已經(jīng)鑒定了不同種類的化合物，例如醛類化合物，α-酮基酮基羰基化合物，鹵代甲基酮類化合物，二偶氮甲基酮類化合物，(?；?甲基酮類化合物，酮基甲基锍鹽，環(huán)氧琥珀?；衔铮蚁┗款惢衔?，氨基酮類化合物，和酰肼類化合物作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑(Schirmeister等，Chem.Rev.1997，97，133-171；Veber等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997，94，14249-14254)。這些化合物的缺點包括缺乏選擇性，不良的溶解度，快速的血漿清除和細胞毒性。因此，需要一種新的抑制劑，用于治療由病理學水平的蛋白酶，特別是半胱氨酸蛋白酶，包括組織蛋白酶，特別是組織蛋白酶K引起的疾病。
本發(fā)明腈衍生物具有對半胱氨酸蛋白酶，更特別地對木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶，甚至更特別地對組織蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，最特別地對組織蛋白酶K的抑制活性。令人驚異地發(fā)現(xiàn)，這種對組織蛋白酶K的抑制作用相對于其它組織蛋白酶是選擇性的。盡管式(I)的化合物很有效地抑制組織蛋白酶K，但是抑制其它蛋白酶抑制劑，例如組織蛋白酶S，組織蛋白酶L和組織蛋白酶B要弱得多。因此，式(I)的新的化合物用于特異性地抑制組織蛋白酶K。相應地，它們用于那些與半胱氨酸蛋白酶相關的疾病，例如骨質(zhì)疏松癥，骨關節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎，腫瘤轉(zhuǎn)移，腎小球腎炎，動脈粥樣硬化，心肌梗塞，心絞痛，不穩(wěn)定性心絞痛，中風，斑破裂(plaque rupture)，瞬時性局部缺血發(fā)作，一時性黑朦，外周動脈阻塞性疾病，血管成形術和斯滕特印模放置后的再狹窄，腹主動脈瘤形成，炎癥，自身免疫性疾病，瘧疾，眼底組織細胞病變和呼吸疾病。相應地，本發(fā)明涉及預防性和/或治療性治療那些與半胱氨酸蛋白酶相關的疾病，例如骨質(zhì)疏松癥，骨關節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎，腫瘤轉(zhuǎn)移，腎小球腎炎，動脈粥樣硬化，心肌梗塞，心絞痛，不穩(wěn)定性心絞痛，中風，斑破裂(plaque rupture)，瞬時性局部缺血發(fā)作，一時性黑朦，外周動脈阻塞性疾病，血管成形術和斯滕特印模放置后的再狹窄，腹主動脈瘤形成，炎癥，自身免疫性疾病，瘧疾，眼底組織細胞病變和呼吸疾病的方法，該方法包括對人或動物給藥一種式(I)的化合物。本發(fā)明也涉及含有式(I)的化合物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。而且，本發(fā)明涉及這些化合物制備治療那些與半胱氨酸蛋白酶相關的疾病的藥物的用途。本發(fā)明還涉及制備式(I)的化合物的方法。
除非另外指明，用以下定義說明和定義用于描述本發(fā)明的各種術語的含義和范圍。
在本說明書中，術語″低級″用于指由1-7個，優(yōu)選地1-4個碳原子組成的基團。
術語″烷基″指1-20個碳原子，優(yōu)選地1-16個碳原子的支鏈或直鏈的一價飽和脂族烴基。
術語″低級-烷基″指1-7個碳原子，優(yōu)選地1-4個碳原子的支鏈或者直鏈一價烷基。此術語進一步地例舉為諸如是甲基，乙基，n-丙基，異丙基，n-丁基，s-丁基，t-丁基以及類似基團的基團。
術語″環(huán)烷基″意指3-10碳原子，優(yōu)選地3-6碳原子的一價碳環(huán)基。
術語″鹵素″意指氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氟，氯和溴，并且更優(yōu)選氯和溴。
術語″烷氧基″意指基團R’-O-，其中R’是烷基。術語″低級-烷氧基″意指基團R’-O-，其中R’是低級-烷基。
術語″芳基″涉及苯基或者萘基基團，其可以任選地被烷基，鹵素，羥基，烷氧基，-O-(CH2)1-7-O-，芳基氧，或者芳基烷氧基單-或者多取代。優(yōu)選的是在間位-或者在間位-和對-位取代。優(yōu)選的取代基是低級-烷基，氟，氯，溴，低級-烷氧基，亞甲二氧基，和芳基-低級-烷氧基。更優(yōu)選的取代基是氯，溴，甲氧基，和芐基氧。另一個優(yōu)選的取代的苯基基團是苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基(benzo[1，3]dioxol-5-yl)基團。
術語″雜芳基″意指芳香族的5-或者6-元環(huán)，其含有1個或者2個選自氮、氧或者硫的原子，例如呋喃基，吡啶基，1，2-，1，3-和1，4-二嗪基，噻吩基，異噁唑基，噁唑基，咪唑基，吡咯基，其中呋喃基和噻吩基是優(yōu)選的。術語″雜芳基″進一步意指雙環(huán)雜芳香環(huán)體系例如吲哚基。雜芳基基團可以具有如上文中針對術語″芳基″所述的模式。
芳基-低級-烷基基團可以任選地在低級-烷基部分包括第二個芳基基團，例如苯基基團。
術語″芳基氧″涉及基團芳基-O-。術語″芳基硫″涉及基團芳基-S-。
術語″藥用鹽″包括式(I)的化合物與無機或者有機酸，例如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對甲苯磺酸和類似的酸的鹽，這些酸對活的生物體是非毒性的。
術語″藥用酯″包括式(I)的化合物與無機或者有機酸，例如硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對甲苯磺酸和類似的酸的酯，這些酸對活的生物體是非毒性的，其中的羥基已經(jīng)被轉(zhuǎn)化為相應的酯。
詳細地說，本發(fā)明意指式(I)的化合物 其中Y代表O，S，或者CH-R2；R1和R3各自獨立地代表氫或者甲基和R2代表氫，或者R1代表氫，R2和R3一起是-CH2-以形成環(huán)丙基環(huán)；R4，R5各自獨立地代表氫或者低級-烷基；R6代表環(huán)烷基，芳基，芳基-低級-烷基，雜芳基，或者雜芳基-低級-烷基；R7代表-CO-Ra，-SO2-Rb或者-CS-NH-Rc，其中Ra代表低級-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-低級-烷基，環(huán)烷基-低級-烷氧基，芳基，雜芳基，芳基-低級-烷基，芳基-低級-烷氧基，雜芳基-低級-烷氧基，芳基-低級-烷氧基-低級-烷基，芳基氧-低級-烷基，芳基硫-低級-烷基，芳基-低級-鏈烯基，芳基-環(huán)烷基，或者Rd-NH，Rb代表低級-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-低級-烷基，芳基，雜芳基，芳基-低級-烷基，或者芳基-低級-鏈烯基，Rc代表低級-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-低級-烷基，芳基，雜芳基，芳基-低級-烷基，或者雜芳基-低級-烷基，Rd代表芳基-低級-烷基，及其藥用鹽和/或藥用酯。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述的化合物，其中R7代表-CO-Ra，-SO2-Rb或者-CS-NH-Rc，其中Ra代表低級-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-低級-烷基，環(huán)烷基-低級-烷氧基，芳基，雜芳基，芳基-低級-烷基，芳基-低級-烷氧基，雜芳基-低級-烷氧基，芳基-低級-烷氧基-低級-烷基，或者Rd-NH，Rb代表低級-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-低級-烷基，芳基，雜芳基，芳基-低級-烷基，或者芳基-低級-鏈烯基，Rc代表低級-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-低級-烷基，芳基，雜芳基，芳基-低級-烷基，或者雜芳基-低級-烷基，Rd代表芳基-低級-烷基，及其藥用鹽和/或藥用酯。
式(I)的化合物具有至少兩個不對稱的碳原子并且可以旋光純的對映體或者外消旋體的形式存在。本發(fā)明包括所有的這些形式。優(yōu)選的式(I)的化合物是式(Ia)化合物，其衍生自相應的S-脯氨酸衍生物。
其中Y，R1，R3，R4，R5，R6和R7是如上文所定義，及其藥用鹽和/或藥用酯。
其中Y代表CH-R2的式(I)的化合物是優(yōu)選的，而其中的R2是氫的那些化合物是特別地優(yōu)選的。其中R1，R3，R4和/或R5代表氫的式(I)的化合物也是優(yōu)選的。另一個優(yōu)選的實施方案意指式(I)的化合物，其中R6是苯基，呋喃基(furanyl)，苯硫基，或者吡咯基，它們?nèi)芜x地被烷基，鹵素，羥基，烷氧基，-O-(CH2)1-7-O-，芳基氧，或者芳基-烷氧基取代。并且，也優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R6代表苯基，在間位取代的苯基，在間位和對位取代的苯基或者苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基的，其中3-甲氧-苯基，3，4-二甲氧-苯基，4-芐基氧-3-甲氧-苯基，3-氯-苯基，3-溴-苯基，或者苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基是特別優(yōu)選的。
其中R7代表-CO-Ra并且Ra如上定義的式(I)的化合物是優(yōu)選的。其中R7代表-CO-Ra并且Ra是芐基氧、環(huán)戊基-亞乙基、或者芐基氧-亞甲基的式(I)的化合物是特別優(yōu)選的。并且，其中R7代表-CO-Ra并且Ra是3-溴芐基，4-溴芐基，4-氯芐基，4-氟芐基，或者2-甲基-苯基氧亞甲基的式(I)的化合物也是特別優(yōu)選的。另一個優(yōu)選的實施方案是式(I)的化合物，其中R7代表-CS-NH-Rc并且Rc如上定義。其中R7代表-CS-NH-Rc并且Rc是芐基，3-氟芐基，或者呋喃-2-基-亞甲基的式(I)的化合物是特別優(yōu)選的。另一個優(yōu)選的實施方案涉及式(I)的化合物，其中R7代表-SO2-Rb并且Rb如上定義，而其中的Rb是萘基的那些化合物是特別地優(yōu)選的。
優(yōu)選的式1的化合物(1RS，2RS，5SR)-2-{[(RS)-或者-[(SR)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲?；鶀-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸芐基酯，(S)-2-[(R)-(氰基-苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-2-[(S)-(氰基-苯基-甲基)-氨基甲?；鵠-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-1-(3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羧酸(R)-和(S)-(氰基-苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{(S)-和(R)-[氰基-(3-甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，
(S)-2-{(S)-和(R)-[氰基-(3-羥基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-2-[(R)-和(S)-(氰基-環(huán)丙基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-2-[(R)-和(S)-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-氰基-甲基)-氨基甲?；鵠-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(R)-4-{(R)-和(S)-[氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-噻唑烷-3-羧酸芐基酯，(2S，3R)-2-{(R)-和(S)-[氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲?；鶀-3-甲基-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-1-芐基硫代氨基甲?；?benzylthiocarbamoyl)-吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-芐基硫代氨基甲?；?吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-[(呋喃-2-基甲基)-硫代氨基甲?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-芐基硫代氨基甲?；?吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-(3-氟-芐基硫代氨基甲?；?-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺，(S)-2-((R)-和(S)-1-氰基-3-苯基-丙基氨基甲?；?-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(R)-4-{(R)-和(S)-[(4-氯-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲?；鶀-噻唑烷-3-羧酸芐基酯，(S)-2-{(R)-和(S)-[(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲?；鶀-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-2-[(R)-和(S)-(氰基-o-甲苯基-甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-2-{(R)-和(S)-[氰基-(2，4-二甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲?；鶀-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，
(S)-2-{(R)-和(S)-[(3-溴-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲?；鶀-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-2-{(R)-和(S)-[氰基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲?；鶀-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-2-[(R)-和(S)-(氰基-m-甲苯基-甲基)-氨基甲?；鵠-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-2-{(R)-和(S)-[(4-溴-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲?；鶀-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-2-{(R)-和(S)-[氰基-(3，4，5-三甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-2-{(R)-和(S)-[氰基-(3-苯氧-苯基)-甲基]-氨基甲?；鶀-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-2-{(R)-和(S)-[(4-芐基氧-3-甲氧-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲?；鶀-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-1-(萘-2-磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-(萘-1-磺?；?-吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-(3-環(huán)戊基-丙?；?-吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-芐基氧乙?；?吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-(5-二甲基氨基-萘-1-磺?；?-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-(萘-1-磺?；?-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-(萘-2-羰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-(萘-1-羰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-(3-環(huán)戊基-丙?；?-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-芐基氧乙?；?吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-(萘-1-羰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-(3-環(huán)戊基-丙?；?-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-苯基乙?；?吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-芐基氧乙酰基-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺，(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[(R)-和(S)-(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-酰胺}1-[(R)-(1-萘-1-基-乙基)-酰胺]，(S)-1-(萘-1-羰基)-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-苯基乙酰基-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-芐基氧乙酰基-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-(3-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺，(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{[(R)-和(S)-(3-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺}1-[(R)-(1-萘-1-基-乙基)-酰胺]，(S)-1-(3-環(huán)戊基-丙?；?-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3-甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-苯基乙?；?吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3-甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-芐基氧乙酰基-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3-甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，2-((R)-和(S)-1-氰基-3-苯基-丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-2-{(R)-和(S)-[氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲?；鶀-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-1-(2-苯基-乙烯基磺?；?-吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺，(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-{(R)-和(S)-[氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺}1-[(S)-(1-萘-1-基-乙基)-酰胺]，(S)-1-(2-苯基-乙烯基磺?；?-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，及其藥用酯。
其它優(yōu)選的式1化合物是(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-(2-o-甲苯基氧-乙?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-(2-o-甲苯基氧-乙?；?-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(4-碘-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-(4-苯基-丁?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-(2-苯氧-乙?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-(2-o-甲苯基氧-乙?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-(2-苯氧-乙?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-(2-苯基-乙?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(4-氟-苯氧)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-(2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-(3-苯基-丙?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-[4-(3，4-二甲氧-苯基)-丁?；鵠-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，
(S)-1-[4-(3，4-二甲氧-苯基)-丁酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(4-碘-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-[4-(3，4-二甲氧-苯基)-丁酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-(3-1H-吲哚-3-基-丙?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-(4-苯基-丁?；?-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-(2-苯基硫基-乙?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-(4-環(huán)己基-丁酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-(3-環(huán)己基-丙?；?-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-[4-(4-硝基-苯基)-丁酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(4-碘-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-[2-(2，4-二甲基-苯氧)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-[4-(4-硝基-苯基)-丁酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-(1-萘-1-基-甲?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(4-甲氧-苯氧)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-(2-苯基-乙?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-[2-(2-甲氧-苯氧)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(4-甲氧-苯氧)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-(4-環(huán)己基-丁?；?-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-{1-[1-(4-氯-苯基)-環(huán)戊基]-甲酰基}-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-((Z)-3-苯基-allanoyl)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-(2-苯基硫基-乙?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(4-氟-苯氧)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(3-甲氧-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-(4-苯基-丁?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(3，4，5-三甲氧-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-(5-苯基-戊?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-(1-環(huán)丙基-甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(4-氟-苯氧)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-[2-(4-氯-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-(2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，
(S)-1-(3，3-二苯基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(3-甲氧-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-[2-(4-乙氧-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-(5-苯基-戊?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-(5-苯基-戊?；?-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-[2-(2，4-二甲基-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-[2-(2-甲氧-苯氧)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-(3-環(huán)己基-丙?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(3-甲氧-苯氧)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-[3-(2，3，4-三甲氧-苯基)-丙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-(2-芐基氧-乙?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-(1-環(huán)丙基-甲?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(2-甲氧-苯氧)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-(1-環(huán)己基-甲?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(4-乙氧-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，
(S)-1-[3-(3，4，5-三甲氧-苯基)-丙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3-苯氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-(萘-2-磺?；?-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-(3-環(huán)戊基-丙?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-(3-環(huán)戊基-丙?；?-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-(3-氟-芐基硫代氨基甲?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，和(S)-1-[2-(2，4-二甲基-苯氧)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺。
特別地優(yōu)選的通式(I)化合物是(S)-2-[(R)-(氰基-苯基-甲基)-氨基甲?；鵠-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(2S，3R)-2-{(R)-和(S)-[氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲?；鶀-3-甲基-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-2-[(R)-和(S)-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-氰基-甲基)-氨基甲?；鵠-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-2-{(R)-和(S)-[(3-溴-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲?；鶀-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-2-{(R)-和(S)-[(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲?；鶀-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-1-芐基氧乙酰基-吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-(3-環(huán)戊基-丙?；?-吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺，(S)-2-{(R)-和(S)-[(4-芐基氧-3-甲氧-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲?；鶀-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，和(S)-1-[(呋喃-2-基甲基)-硫代氨基甲?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺。
其它特別地優(yōu)選的通式(I)化合物是(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，和(S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺。
其它特別地優(yōu)選的通式(I)化合物是(S)-1-(2-o-甲苯基氧-乙?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，和(S)-1-(2-o-甲苯基氧-乙?；?-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺。
本發(fā)明也涉及式(IV)的化合物 其中Y，R1，R3，R4，R5和R6具有相同于式(I)的化合物中的含義。
本發(fā)明也涉及上述化合物用于治療或預防那些與半胱氨酸蛋白酶相關的疾病的用途，而這些疾病例如骨質(zhì)疏松癥，骨關節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎，腫瘤轉(zhuǎn)移，腎小球腎炎，動脈粥樣硬化，心肌梗塞，心絞痛，不穩(wěn)定性心絞痛，中風，斑破裂(plaque rupture)，瞬時性局部缺血發(fā)作，一時性黑朦，外周動脈阻塞性疾病，血管成形術和斯滕特印模放置后的再狹窄，腹主動脈瘤形成，炎癥，自身免疫性疾病，瘧疾，眼底組織細胞病變和呼吸疾病。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上述化合物用于治療或預防骨質(zhì)疏松癥，不穩(wěn)定性心絞痛，或者斑破裂(plaquerupture)的用途。
并且，本發(fā)明也涉及用作治療活性物質(zhì)的上述化合物，特別是用作與半胱氨酸蛋白酶相關的疾病的治療活性劑的上述化合物，其中的與半胱氨酸蛋白酶相關的疾病例如骨質(zhì)疏松癥，骨關節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎，腫瘤轉(zhuǎn)移，腎小球腎炎，動脈粥樣硬化，心肌梗塞，心絞痛，不穩(wěn)定性心絞痛，中風，斑破裂(plaque rupture)，瞬時性局部缺血發(fā)作，一時性黑朦，外周動脈阻塞性疾病，血管成形術和斯滕特印模放置后的再狹窄，腹主動脈瘤形成，炎癥，自身免疫性疾病，瘧疾，眼底組織細胞病變和呼吸疾病。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及用作骨質(zhì)疏松癥，不穩(wěn)定性心絞痛，或者斑破裂(plaque rupture)的治療活性物質(zhì)的上述化合物。
本發(fā)明也涉及含有式(I)的化合物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物，特別是用于與半胱氨酸蛋白酶相關的疾病的藥物組合物，其中的與半胱氨酸蛋白酶相關的疾病例如骨質(zhì)疏松癥，骨關節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎，腫瘤轉(zhuǎn)移，腎小球腎炎，動脈粥樣硬化，心肌梗塞，心絞痛，不穩(wěn)定性心絞痛，中風，斑破裂(plaque rupture)，瞬時性局部缺血發(fā)作，一時性黑朦，外周動脈阻塞性疾病，血管成形術和斯滕特印模放置后的再狹窄，腹主動脈瘤形成，炎癥，自身免疫性疾病，瘧疾，眼底組織細胞病變和呼吸疾病。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及用于骨質(zhì)疏松癥，不穩(wěn)定性心絞痛，或者斑破裂(plaque rupture)的含有上述的化合物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
本發(fā)明的進一步的實施方案涉及上文定義的化合物在制備治療或預防那些與半胱氨酸蛋白酶相關的疾病的藥物中的用途，其中的與半胱氨酸蛋白酶相關的疾病例如骨質(zhì)疏松癥，骨關節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎，腫瘤轉(zhuǎn)移，腎小球腎炎，動脈粥樣硬化，心肌梗塞，心絞痛，不穩(wěn)定性心絞痛，中風，斑破裂(plaque rupture)，瞬時性局部缺血發(fā)作，一時性黑朦，外周動脈阻塞性疾病，血管成形術和斯滕特印模放置后的再狹窄，腹主動脈瘤形成，炎癥，自身免疫性疾病，瘧疾，眼底組織細胞病變和呼吸疾病。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及上文定義的化合物在制備治療或預防骨質(zhì)疏松癥，不穩(wěn)定性心絞痛，或者斑破裂(plaquerupture)的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種預防性和/或治療性治療在其中組織蛋白酶K起著重要的病理學作用的疾病的方法，該方法包括對人或動物給藥一種上文定義的的化合物，所述的在其中組織蛋白酶K起著重要的病理學作用的疾病例如骨質(zhì)疏松癥，骨關節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎，腫瘤轉(zhuǎn)移，腎小球腎炎，動脈粥樣硬化，心肌梗塞，心絞痛，不穩(wěn)定性心絞痛，中風，斑破裂(plaque rupture)，瞬時性局部缺血發(fā)作，一時性黑朦，外周動脈阻塞性疾病，血管成形術和斯滕特印模放置后的再狹窄，腹主動脈瘤形成，炎癥，自身免疫性疾病，瘧疾，眼底組織細胞病變和呼吸疾病。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及一種預防性和/或治療性治療骨質(zhì)疏松癥，不穩(wěn)定性心絞痛，或者斑破裂(plaque rupture)的方法，該方法包括對人或動物給藥一種上文定義的的化合物。
本發(fā)明進一步涉及一種制備式(I)的化合物的方法，該方法包括a)式(II)的化合物 與式(III)的化合物反應 其中Y，R1，R3，R5，R6和R7具有上文中給出的含義，或者b)式(IV)的化合物 與式(V)，(VI)，(VII)或者(VIII)的化合物反應 Rc-N＝C＝SRd-N＝C＝O(VII) (VIII)其中Y，R1，R3，R4，R5，R6，Ra，Rb，Rc，和Rd具有上文中給出的含義。
本發(fā)明也涉及一種上述的方法，該方法包括制備藥用鹽和/或藥用酯?？梢栽谠摲椒ǖ牟煌A段，例如用式(I)的化合物或者相應的原料，實現(xiàn)該酯和/鹽的形成。
式(II)的化合物與式(III)的化合物的反應可以通過本領域的普通技術人員周知的各種方法完成。該反應可以方便地如下進行在MeCN中溶解化合物(II)，化合物(III)，TPTU(O-1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽)和Hünigsbase(N-乙基二異丙基胺)和在室溫下攪拌該混合物6-16小時?？梢詽饪s該反應混合物并且可以通過本領域的普通技術人員周知的各種方法獲得該產(chǎn)物，例如通過萃取和柱色譜。備選地，式(II)的化合物可以溶解在CH2Cl2中，并且與式(III)的化合物在N-甲基嗎啉、HOBT和EDCI的存在下在室溫下反應6-16小時。該產(chǎn)物可以通過本身已知的方法獲得，例如通過萃取和HPLC。
式(IV)的化合物與式(V)，(VI)，(VII)或者(VIII)的化合物的反應可以方便地如下進行在CH2Cl2中制備化合物(IV)的溶液，并且加入化合物(V)，(VI)或者(VII)在CH2Cl2中溶液。向此混合物中，加入三乙胺，并且在室溫下振搖6-16小時后，加入甲酸。該產(chǎn)物可以通過本身已知的方法分離和純化，例如通過蒸發(fā)溶劑和HPLC。
為了制備式(I)的化合物的藥用鹽和/或藥用酯，可能起始于式(I)的化合物制備相應的酯和/或鹽。也可能在更早的階段形成該酯和/或鹽，例如形成相應的原料的相應的酯和/或鹽。上述定義的制備式(I)的化合物的藥用鹽和/或藥用酯的方法是本領域周知的。
式(II)的化合物可以通過本領域的普通技術人員已經(jīng)周知的的各種方法制備。方便地，該相應的氨基酸轉(zhuǎn)化成相應的甲基酯是通過在亞硫酰二氯的存在下在MeOH中反應該氨基酸而進行。該所得的中間體產(chǎn)物是本身已知的各種方法分離的，例如通過萃取和蒸發(fā)溶劑。該中間體產(chǎn)物按照類似于上述的的方法連接到所需的取代基R7。然后，通過在MeOH中溶解該甲基酯和2N NaOH并且在室溫下攪拌該混合物5-16小時皂化該甲基酯得到式(II)的化合物。通過本身周知的方法，例如通過萃取和蒸發(fā)溶劑，分離該所得的化合物(II)。
式(III)的化合物可以方便地通過如下方法獲得加入相應的醛在CH2Cl2中的溶液到在0℃下的NH4Cl和NaCN在H2O和MeOH中的溶液中。攪拌該混合物并且讓其升溫至室溫。加入NH3溶液并且完成該反應后，通過本領域的普通技術人員周知的各種方法分離并且純化該所得的式(III)的化合物，例如萃取?？梢酝ㄟ^本身已知的各種方法相應的氫氯酸鹽。
式(III)的手性化合物可以方便地通過加入氨到在-10℃下的混合的酸酐(從合適的t-BOC保護的氨基酸和異丁基氯甲酸酯制備)而獲得。將該反應混合物在室溫下攪拌1-5h。該反應完成后，通過本領域的普通技術人員周知的各種方法分離并且純化該所得的t-BOC保護的氨基酸酰胺，例如通過萃取。將該Boc保護的氨基酸酰胺和三乙胺溶解在0℃下的THF和三氟乙酸酐中。在0℃下攪拌該混合物1-5h，然后，在室溫下1-2h。例如通過蒸發(fā)溶劑和快速色譜分離并且純化該所得的中間產(chǎn)物后，該t-BOC保護基團可以在乙酸中用HCl除去以得到所需的式(III)的化合物。
式(IV)的化合物可以方便地通過類似于上述的方法將相應的t-BOC保護的氨基酸與式(III)的化合物反應而獲得。例如通過蒸發(fā)溶劑和快速色譜分離并且純化該所得的中間產(chǎn)物后，該t-BOC保護基團可以用三氟-乙酸裂解以得到所需的式(IV)的化合物。
式(V)，(VI)，(VII)和(VIII)的化合物或者是市售的的或者是可以本領域周知的各種方法制備的。
該本發(fā)明涉及通過上述的任一的方法制備的所有的式(I)的化合物。
在室溫下，在96-孔不透明的白色聚苯乙烯孔板(Costar)中測定了這些化合物對組織蛋白酶K，S，L和B的抑制活性。該組織蛋白酶K抑制活性的具體檢測過程如下將5μl的用5mM磷酸鈉、NaCl 15mM pH7.4(含有1％DMSO)(終濃度10-0.0001μM)稀釋的抑制劑用35μl的在檢測緩沖液(100mM乙酸鈉pH5.5，含有5mM EDTA和20mM半胱氨酸)中稀釋的人重組組織蛋白酶K(終濃度1nM)預溫育10分鐘。加入10μl的用檢測緩沖液稀釋的熒光團底物Z-Leu-Arg-MCA(終濃度5μM)后，每45sec.測定熒光(在390nm激發(fā)和在460nm發(fā)射)的增加，共檢測7.5分鐘。起始速度產(chǎn)生于該11個檢測點的線性擬合。
在與測定組織蛋白酶K抑制活性相同的條件下，在1nM的終濃度下，用人肝臟組織蛋白酶B(Calbiochem)檢測組織蛋白酶B抑制活性。
在與測定組織蛋白酶K抑制活性相同的條件下，在3nM的終濃度下，用人肝臟組織蛋白酶L(Calbiochem)檢測組織蛋白酶L抑制活性。
在與測定組織蛋白酶K抑制活性類似的條件下檢測組織蛋白酶S抑制活性，除了緩沖液是100mM磷酸鉀，5mM EDTA，5mM DTT(新鮮地加入的)，0.01％Triton X-100，pH6.5和熒光團底物是Z-Val-Val-Arg-MCA(Bachem)(終濃度20μM)。在0.5nM的終濃度下使用人重組組織蛋白酶S(Wiederanders等，Eur.J.Biochem.1997，250，745-750)。
該結果以定義抑制酶促活性的50％所需的抑制劑的濃度的IC50值的形式給出。該IC50值產(chǎn)生于對數(shù)標繪的線性回歸曲線。
應該可以理解的是，本發(fā)明的式(I)的化合物可以在官能團上衍生化以便提供能在體內(nèi)轉(zhuǎn)變回該母體化合物的衍生物。
正如上文所述的，含有式(I)的化合物的藥物也是本發(fā)明的的目的之一，同樣是本發(fā)明的的目的之一還有制備該藥物的方法，該方法包括將一種或者多種式(I)的化合物以及，必要時，一種或者多種其它的治療上有價值的物質(zhì)制成蓋侖(galenical)給藥劑型。
本發(fā)明的藥物組合物可以口服給藥，例如以片劑，包衣的片劑，糖錠劑，硬或者軟明膠膠囊，溶液劑，乳劑或者混懸劑的形式。給藥也可以通過直腸進行，例如使用栓劑；局部給藥或者經(jīng)皮膚給藥，例如使用軟膏劑，霜劑，凝膠劑或者溶液劑；或者胃腸外給藥，例如靜脈內(nèi)給藥、肌肉內(nèi)給藥、皮下給藥、鞘內(nèi)給藥、或經(jīng)皮給藥，使用例如注射溶液。此外，給藥可以通過舌下進行，或作為眼科制劑，或作為氣溶膠給藥，例如以噴霧劑的形式。
為了制備片劑，包衣的片劑，糖錠劑，硬明膠膠囊，本發(fā)明的化合物可以與藥學惰性的，有機或無機賦形劑一起混合。合適的片劑，包衣的片劑，糖錠劑，硬明膠膠囊的賦形劑的實例包括乳糖，玉米淀粉或者其衍生物，滑石，或者硬脂酸或者其鹽。
軟明膠膠囊的合適的賦形劑包括例如植物油，蠟，脂肪，半固體或者液體多元醇等；但是，根據(jù)該活性成分的性質(zhì)，可能有軟明膠膠囊根本不需要任何賦形劑的情況。
為了制備溶液劑和糖漿劑，可以使用的賦形劑包括例如水，多元醇，糖類，轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖。
為了制備注射溶液，可以使用的賦形劑包括例如水，醇，多元醇，甘油，和植物油。
為了制備栓劑，和局部給藥或者經(jīng)皮膚給藥用劑，可以使用的賦形劑包括例如天然或者硬化油，蠟，脂肪，半固體或者液體多元醇。
該藥物組合物還可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，包衣劑或者抗氧化劑。正如上文中所述的，它們也可以含有其它的治療上有價值的活性劑。
先決條件是在上述制劑的制備中使用的所有的輔劑是非-毒性的。
優(yōu)選的給藥形式是靜脈內(nèi)給藥、肌肉內(nèi)給藥，或者口服給藥。給藥式(I)的化合物的有效量的劑量根據(jù)具體的活性成分，患者的年齡以及具體的要求以及給藥方式的不同而變化。一般地，考慮每天大約1mg-1000mg，優(yōu)選地5mg-500mg的日劑量。
下面的實施例目的在于舉例說明本發(fā)明的優(yōu)選的范圍，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。其它的式(I)的化合物可以通過上述的一般方法或者用類似于實施例的方法而制備。
實施例1(R，S)-α-氨基-3-溴苯基乙腈的制備 將NH4Cl(2.14g，40mmol)和NaCN(1.96g，40mmol)溶解在20mlH2O和20ml MeOH中并且冷卻到0℃。在30分鐘內(nèi)逐滴地加入3-溴苯甲醛(4.68ml，40mmol)在15ml CH2Cl2和15MeOH中的溶液。讓該混合物溫至RT并且攪拌0.5h。加入NH3溶液(25％，在H2O中)(6ml，80mmol)。在RT下攪拌該混合物16h。蒸發(fā)有機溶劑并且加入H2O(5到10ml)。用CH2Cl2萃取該水層(2×50ml)并且后者用H2O(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將油狀的殘余物溶解在75ml乙醚中。在劇烈地攪拌下，逐滴地加入在二噁烷中的4M HCl溶液。沉淀固體并且過濾和干燥。為了重結晶，將該固體溶解在盡量少的MeOH中(不加熱)。此時，在攪拌下，加入乙醚直到完成沉淀。過濾該沉淀并且真空干燥。
收率40％MS229(MNH4+)
將25％氨水(63mmol)是加入到在-10℃下的混合的酸酐(從8mmol(S)-BOC-苯基甘氨酸和8mmol異-丁基氯甲酸酯制備)中。在此溫度下攪拌該混合物1h，然后在RT下過夜并且濃縮。將該殘余物溶解在20ml乙酸乙酯中，用飽和的碳酸氫鈉、2N HCL、鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)。
收率97％，MS251(MH+)用類似于(S)-(氨基甲?；?苯基-甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯的方法制備(R)-(氨基甲?；?苯基-甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯。
制備(S)-(氰基-苯基-甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯將(S)-(氨基甲酰基-苯基-甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯(1.93g，7.7mmol)和三乙胺(2.4ml，17mmol)溶解在THF(40ml)中并且在0℃下加入三氟乙酸酸酐(1.2ml，8.5mmol)。在0℃下，攪拌該混合物3h并且蒸發(fā)。加入二氯甲烷和水。分離該有機相，硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)。通過色譜純化該粗產(chǎn)物(硅膠，乙酸乙酯/己烷＝8∶2，Rf＝0.3)。
收率86％，MS250(MH+18)用類似于(S)-(氰基-苯基-甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯的方法制備(R)-(氰基-苯基-甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯。
制備(S)-氨基-苯基-乙腈鹽酸鹽將(S)-(氰基-苯基-甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯(1.5g，6.6mmol)溶解在30ml乙酸乙酯中并且在0℃下加入4N HCl的乙酸乙酯溶液(33ml)。在室溫下攪拌該混合物3h并且蒸發(fā)。用二乙醚洗滌該產(chǎn)物并且真空干燥，(硅膠，乙酸乙酯，Rf＝0.7)。
收率84％，MS151(MH+18)用類似于(S)-氨基-苯基-乙腈鹽酸鹽的方法制備(R)-氨基-苯基-乙腈鹽酸鹽。
收率98％。制備反式-3-苯甲?；?3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸甲基酯 將(1RS，2RS，5RS)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸甲基酯(0.55g，3.1mmol)溶解在20ml CH2Cl2中。加入苯甲酰氯(0.43ml，3.7mmol)和N-甲基嗎啉(NMM，0.75ml，6.8mmol)。加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP，38mg，0.31mmol)。在RT下攪拌該反應混合物16h。蒸發(fā)該溶劑，留下淺黃色油，其通過柱色譜純化(二氧化硅，Rf＝0.5，乙酸乙酯/己烷1∶1)。
收率52％，MS246(MH+)制備反式-3-苯甲?；?3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸 將反式-3-苯甲酰基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸甲基酯(0.392g，1.6mmol)和2N NaOH(1.6ml，3.2mmol)溶解在20ml MeOH中。在RT下攪拌該混合物6h。濃縮該溶液，將殘余物溶解在乙酸乙酯(30ml)中并且用H2O(2×15ml)萃取。用2N HCl中和該收集的H2O層，并且用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。用鹽水(30ml)洗滌該收集的乙酸乙酯層，Na2SO4干燥并且蒸發(fā)，留下白色固體，其在真空中干燥。
收率90％。
實施例4制備反式-3-苯甲?；?3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸[(3-溴-苯基)-氰基-甲基]-酰胺 將反式-3-苯甲?；?3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸(0.201g，0.87mmol)，DL-α-氨基-3-溴苯基乙腈(0.215g，0.87mmol)，O-1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟硼酸鹽(TPTU，0.258g，0.87mmol)和N-乙基二異丙基胺(0.45ml，2.61mmol)溶解在25ml MeCN中。在RT下攪拌該混合物16h。濃縮該溶液，將該殘余物溶解在乙酸乙酯(30ml)中并且用H2O(2×15ml)萃取。用乙酸乙酯(20ml)萃取該H2O層。用飽和的NaHCO3(2×20ml)、鹽水(30ml)洗滌該收集的乙酸乙酯層，Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。通過制備性的HPLC純化該黃色油。柱HP-CombiHT XDB-C18，21.2mm I.D.x 50mm，系列號DN 1020方法流速40ml/min0分鐘 80％水，20％乙腈0.2分鐘80％水，20％乙腈3.5分鐘5％水，95％乙腈4.7分鐘5％水，95％乙腈4.8分鐘80％水，20％乙腈4.9分鐘80％水，20％乙腈機器Prep HPLC體系Dynamax型SD-1，UV-1收率15％，MS441(MNH4+)
收率60-90％。
方法FZ-AS+氨基腈將1當量(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-芐基酯，7當量N-甲基嗎啉，0.2當量HOBT和2.4當量EDCI在7ml CH2Cl2中的溶液加入到1.1-1.3當量氨基腈-HCl中。振搖過夜后，用1N HCl萃取該反應混合物并且蒸發(fā)CH2Cl2。通過HPLC純化該化合物柱HP-CombiHT XDB-C18，21.2mm I.D.x 50mm，系列號DN1020方法流速40ml/分鐘0分鐘 80％水，20％乙腈0.2分鐘 80％水，20％乙腈
3.5分鐘5％水，95％乙腈4.7分鐘5％水，95％乙腈4.8分鐘80％水，20％乙腈4.9分鐘80％水，20％乙腈機器Prep HPLC體系Dynamax型SD-1，UV-1方法H氨基酸腈(離析物1)+(離析物2)粗制的1∶1的吡咯烷-2-羧酸-酰胺-三氟乙酸鹽(離析物1)+a.羰基氯(離析物2)或者b.磺?；?離析物2)或者c.異硫氰酸酯(離析物2)+三乙胺的混合物向1當量吡咯烷-2-羧酸酰胺-TFA(離析物1)在CH2Cl2中的溶液中加入1.1當量羰基氯(離析物2)或者磺酰基氯(離析物2)或者異硫氰酸酯(離析物2)在CH2Cl2中的溶液。向此混合物中加入2.1當量三乙胺。在RT下振搖過夜后，加入甲酸，蒸發(fā)CH2Cl2并且通過HPLC純化化合物柱HP-CombiHT XDB-C18，21.2mm I.D.x 50mm，系列號DN1020方法流速40ml/分鐘0分鐘80％水，20％乙腈0.2分鐘 80％水，20％乙腈3.5分鐘 5％水，95％乙腈4.7分鐘 5％水，95％乙腈4.8分鐘 80％水，20％乙腈4.9分鐘 80％水，20％乙腈機器Prep HPLC體系Dynamax型SD-1，UV-1
實施例11制備通式(I)的其它化合物用類似于實施例10，方法H，自相應的離析物制備通式(I)的下列化合物。
實施例A可以用常規(guī)的方法制備含有下列成分的片劑成分每片式I的化合物10.0-100.0mg乳糖 125.0mg玉米淀粉 75.0mg滑石 4.0mg硬脂酸鎂 1.0mg實施例B可以用常規(guī)的方法制備含有下列成分的膠囊成分每枚膠囊式I的化合物25.0mg
乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg實施例C注射溶液可以具有下列組分式I的化合物 3.0mg明膠 150.0mg苯酚 4.7mg注射用水 加至1.0ml
權利要求
1.式(I)的化合物， 其中Y代表O，S，或者CH-R2；R1和R3各自獨立地代表氫或者甲基和R2代表氫，或者R1代表氫，R2和R3一起是-CH2-以形成環(huán)丙基環(huán)；R4，R5各自獨立地代表氫或者低級-烷基；R6代表環(huán)烷基，芳基，芳基-低級-烷基，雜芳基，或者雜芳基-低級-烷基；R7代表-CO-Ra，-SO2-Rb或者-CS-NH-Rc，其中Ra代表低級-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-低級-烷基，環(huán)烷基-低級-烷氧基，芳基，雜芳基，芳基-低級-烷基，芳基-低級-烷氧基，雜芳基-低級-烷氧基，芳基-低級-烷氧基-低級-烷基，芳基氧-低級-烷基，芳基硫-低級-烷基，芳基-低級-鏈烯基，芳基-環(huán)烷基，或者Rd-NH，Rb代表低級-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-低級-烷基，芳基，雜芳基，芳基-低級-烷基，或者芳基-低級-鏈烯基，Rc代表低級-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-低級-烷基，芳基，雜芳基，芳基-低級-烷基，或者雜芳基-低級-烷基，Rd代表芳基-低級-烷基，及其藥用鹽和/或藥用酯。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R7代表-CO-Ra，-SO2-Rb或者-CS-NH-Rc，其中Ra代表低級-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-低級-烷基，環(huán)烷基-低級-烷氧基，芳基，雜芳基，芳基-低級-烷基，芳基-低級-烷氧基，雜芳基-低級-烷氧基，芳基-低級-烷氧基-低級-烷基，或者Rd-NH，Rb代表低級-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-低級-烷基，芳基，雜芳基，芳基-低級-烷基，或者芳基-低級-鏈烯基，Rc代表低級-烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-低級-烷基，芳基，雜芳基，芳基-低級-烷基，或者雜芳基-低級-烷基，Rd代表芳基-低級-烷基，及其藥用鹽和/或藥用酯。
3.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其特征是式(Ia)化合物， 其中Y，R1，R3，R4，R5，R6和R7如權利要求1所定義，及其藥用鹽和/或藥用酯。
4.根據(jù)權利要求1-3中任一項的化合物，其中Y代表CH-R2和R2如權利要求1所定義。
5.根據(jù)權利要求4的化合物，其中R2代表氫。
6.根據(jù)權利要求1-5中任一項的化合物，其中R1代表氫。
7.根據(jù)權利要求1-6中任一項的化合物，其中R3代表氫。
8.根據(jù)權利要求1-7中任一項的化合物，其中R4代表氫。
9.根據(jù)權利要求1-8中任一項的化合物，其中R5代表氫。
10.根據(jù)權利要求1-9中任一項的化合物，其中R6代表苯基，呋喃基，苯硫基，或者吡咯基，它們?nèi)芜x地被烷基，鹵素，羥基，烷氧基，-O-(CH2)1-7-O-，芳基氧，或者芳基-烷氧基取代。
11.根據(jù)權利要求1-10中任一項的化合物，其中R6代表苯基，在間位取代的苯基，在間位和對位取代的苯基或者苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基。
12.根據(jù)權利要求1-11中任一項的化合物，其中R6代表3-甲氧-苯基，3，4-二甲氧-苯基，4-芐基氧-3-甲氧-苯基，3-氯-苯基，3-溴-苯基，或者苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基。
13.根據(jù)權利要求1-12中任一項的化合物，其中R7代表-CO-Ra并且Ra如權利要求1所定義。
14.根據(jù)權利要求13的化合物，其中Ra是芐基氧，環(huán)戊基-亞乙基，或者芐基氧-亞甲基。
15.根據(jù)權利要求13的化合物，其中Ra是3-溴芐基，4-溴芐基，4-氯芐基，4-氟芐基，或者2-甲基-苯基氧亞甲基。
16.根據(jù)權利要求1-12中任一項的化合物，其中R7代表-CS-NH-Rc并且Rc如權利要求1所定義。
17.根據(jù)權利要求16的化合物，其中Rc是芐基，3-氟芐基，或者呋喃-2-基-亞甲基。
18.根據(jù)權利要求1-12中任一項的化合物，其中R7代表-SO2-R并且Rb如權利要求1所定義。
19.根據(jù)權利要求18的化合物，其中Rb是萘基。
20.根據(jù)權利要求1-12中任一項的化合物，其選自(S)-2-[(R)-(氰基-苯基-甲基)-氨基甲?；鵠-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(2S，3R)-2-{(R)-和(S)-[氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-氨基甲?；鶀-3-甲基-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-2-[(R)-和(S)-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-氰基-甲基)-氨基甲?；鵠-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-2-{(R)-和(S)-[(3-溴-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲?；鶀-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-2-{(R)-和(S)-[(3-氯-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，(S)-1-芐基氧乙酰基-吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-(3-環(huán)戊基-丙酰基)-吡咯烷-2-羧酸((R)-和(S)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-氰基-甲基)-酰胺，(S)-2-{(R)-和(S)-[(4-芐基氧-3-甲氧-苯基)-氰基-甲基]-氨基甲?；鶀-吡咯烷-1-羧酸芐基酯，和(S)-1-[(呋喃-2-基甲基)-硫代氨基甲酰基]-吡咯烷-2-羧酸[(R)-和(S)-氰基-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺。
21.根據(jù)權利要求1-12中任一項的化合物，其選自(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-(3-氯-苯基)-1-氰基-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺，(S)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，(S)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，和(S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙酰基]-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺。
22.根據(jù)權利要求1-12中任一項的化合物，其選自(S)-1-(2-o-甲苯基氧-乙?；?-吡咯烷-2-羧酸[1-氰基-1-(3，4-二甲氧-苯基)-甲基]-酰胺，和(S)-1-(2-o-甲苯基氧-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-甲基)-酰胺。
23.一種制備根據(jù)權利要求1-22中任一項的化合物的方法，該方法包括a)式(II)的化合物 與式(III)的化合物反應 其中Y，R1，R3，R5，R6和R7具有權利要求1中給出的含義，或者b)式(IV)的化合物 與式(V)，(VI)，(VII)或者(VIII)的化合物反應 Rc-N＝C＝S Rd-N＝C＝O(VII) (VIII)其中Y，R1，R3，R4，R5，R6，Ra，Rb，Rc，和Rd具有權利要求1中給出的含義。
24.根據(jù)權利要求23的方法，包括制備藥用鹽和/或藥用酯。
25.根據(jù)權利要求1-22中任一項的化合物，通過權利要求23或者24的方法制備。
26.式(IV)的化合物 其中Y，R1，R3，R4，R5和R6具有權利要求1中的含義。
27.根據(jù)權利要求1-22中任一項的化合物，其用作治療活性物質(zhì)，特別是用作與半胱氨酸蛋白酶相關的疾病的治療活性劑，其中的與半胱氨酸蛋白酶相關的疾病例如有骨質(zhì)疏松癥，骨關節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎，腫瘤轉(zhuǎn)移，腎小球腎炎，動脈粥樣硬化，心肌梗塞，心絞痛，不穩(wěn)定性心絞痛，中風，斑破裂，瞬時性局部缺血發(fā)作，一時性黑朦，外周動脈阻塞性疾病，血管成形術和斯滕特印模放置后的再狹窄，腹主動脈瘤形成，炎癥，自身免疫性疾病，瘧疾，眼底組織細胞病變和呼吸疾病。
28.根據(jù)權利要求1-22中任一項的化合物，其用作骨質(zhì)疏松癥，不穩(wěn)定性心絞痛，和/或者斑破裂的治療活性物質(zhì)。
29.一種藥物組合物，含有根據(jù)權利要求1-22中任一項的化合物和藥用載體和/或輔劑。
30.根據(jù)權利要求1-22中任一項的化合物用于治療或預防那些與半胱氨酸蛋白酶相關的疾病的用途，這些疾病例如有骨質(zhì)疏松癥，骨關節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎，腫瘤轉(zhuǎn)移，腎小球腎炎，動脈粥樣硬化，心肌梗塞，心絞痛，不穩(wěn)定性心絞痛，中風，斑破裂，瞬時性局部缺血發(fā)作，一時性黑朦，外周動脈阻塞性疾病，血管成形術和斯滕特印模放置后的再狹窄，腹主動脈瘤形成，炎癥，自身免疫性疾病，瘧疾，眼底組織細胞病變和呼吸疾病。
31.根據(jù)權利要求1-22中任一項的化合物用于治療或預防骨質(zhì)疏松癥，不穩(wěn)定性心絞痛，或者斑破裂的用途。
32.根據(jù)權利要求1-22中任一項的化合物在制備治療或預防那些與半胱氨酸蛋白酶相關的疾病的藥物中的用途，其中的與半胱氨酸蛋白酶相關的疾病例如有骨質(zhì)疏松癥，骨關節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎，腫瘤轉(zhuǎn)移，腎小球腎炎，動脈粥樣硬化，心肌梗塞，心絞痛，不穩(wěn)定性心絞痛，中風，斑破裂，瞬時性局部缺血發(fā)作，一時性黑朦，外周動脈阻塞性疾病，血管成形術和斯滕特印模放置后的再狹窄，腹主動脈瘤形成，炎癥，自身免疫性疾病，瘧疾，眼底組織細胞病變和呼吸疾病。
33.根據(jù)權利要求1-22中任一項的化合物在制備治療或預防骨質(zhì)疏松癥，不穩(wěn)定性心絞痛，或者斑破裂的藥物中的用途。
34.一種預防性和/或治療性治療在其中組織蛋白酶K起著重要的病理學作用的疾病的方法，該方法包括對人或動物給藥一種根據(jù)權利要求1-22中任一項的化合物，所述的在其中組織蛋白酶K起著重要的病理學作用的疾病特別是骨質(zhì)疏松癥，骨關節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎，腫瘤轉(zhuǎn)移，腎小球腎炎，動脈粥樣硬化，心肌梗塞，心絞痛，不穩(wěn)定性心絞痛，中風，斑破裂，瞬時性局部缺血發(fā)作，一時性黑朦，外周動脈阻塞性疾病，血管成形術和斯滕特印模放置后的再狹窄，腹主動脈瘤形成，炎癥，自身免疫性疾病，瘧疾，眼底組織細胞病變和呼吸疾病。
35.一種預防性和/或治療性治療骨質(zhì)疏松癥，不穩(wěn)定性心絞痛，或者斑破裂的方法，該方法包括對人或動物給藥一種根據(jù)權利要求1-22中任一項的化合物。
36.基本如上文所述的新的化合物、制備工藝和方法、以及這些化合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽和/或藥用酯，其中R
文檔編號C07D405/14GK1413193SQ00817581
公開日2003年4月23日 申請日期2000年12月13日 優(yōu)先權日1999年12月24日
發(fā)明者托比亞斯·加布里埃爾, 邁克爾·佩奇, 薩拜因·瓦爾鮑姆 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司