專利名稱：制備4－(雜芳基－甲基)－鹵素－1(2h)－2,3－二氮雜萘酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備4-(雜芳基-甲基)-鹵素-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮的方法。
根據(jù)已知的方法，制備例如4-(4-吡啶基甲基)-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮是如下進(jìn)行的在約20℃下使鄰苯二甲酸酐與4-甲基吡啶反應(yīng)，然后再使得到的縮合產(chǎn)物(γ-pyrophthalone)與過量的肼在130℃下反應(yīng)(DE AS 1 061 788)。這些方法的缺陷是產(chǎn)率低(＜50％)，產(chǎn)品質(zhì)量差，而且主要是縮合反應(yīng)要求非常高的溫度，這使得難以應(yīng)用于工業(yè)規(guī)模的生成中。
作為另一個(gè)替代方法，4-(4-吡啶基甲基)-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮可如下制備使2-苯并[c]呋喃酮與4-吡啶醛在甲醇存在下進(jìn)行縮合，然后再使得到的2-(4(1H)-pvridinylidene)-4，5，6，7-四氫茚-1，3-二酮與大大過量(16當(dāng)量)的肼在130℃下反應(yīng)(WO 98/35958)。兩步的總產(chǎn)率約為理論值的40％。在這些方法中，在高于肼的分解溫度(約120℃)的溫度下處理過量的致癌性肼，其本身就是-個(gè)非常嚴(yán)重的問題。在此情況下，在產(chǎn)物的處理和分離中使肼在空氣(MAK 0.008ppm)和廢水中維持非常低的界限值幾乎是不可能的。
然而，由WO 99/32456中可知道其中肼過量約100倍而且反應(yīng)溫度接近于肼分解溫度(約120℃)的反應(yīng)。在工業(yè)規(guī)模上，此等方法本身就是非常成問題的。而且產(chǎn)率相對(duì)也低。
因此，希望得到4-(雜芳基-甲基)-鹵素-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮、特別是4-(4-吡啶基甲基)-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮可行的制備方法，其可避免已知方法中的技術(shù)問題(在200℃下反應(yīng))、安全問題(將肼加熱至130℃)、以及環(huán)境問題(大大過量的肼)。
現(xiàn)在，這些已知的缺陷可用本發(fā)明的方法來克服。
因此，例如2-苯并[c]呋喃酮基-3-三苯基磷鹽與4-吡啶醛在堿(堿性助劑)存在下反應(yīng)，隨后與水合肼反應(yīng)，然后對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行酸處理。具體而言是如下實(shí)現(xiàn)的2-苯并[c]呋喃酮基-3-三苯基磷鹽與4-吡啶醛在堿(堿性助劑)存在下于溶劑中反應(yīng)，然后與1-1.1當(dāng)量的水合肼反應(yīng)，接著再用0.1-0.3當(dāng)量的乙酸酐對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行處理。 為分離產(chǎn)物，反應(yīng)混合物與含水酸混合，蒸餾掉溶劑，過濾出沉淀的三苯基膦，然后使濾液堿化。在此情況下，沉淀出所希望的產(chǎn)物，而且在過濾和干燥后具有非常高的純度和優(yōu)異的產(chǎn)率(理論值的95-98％)。
對(duì)于反應(yīng)中的溶劑，有機(jī)溶劑是合適的，例如四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇或者二甲基甲酰胺?？墒褂玫膲A是有機(jī)堿，如胺，例如三乙胺、乙基二異丙基胺，或者是無機(jī)堿，如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鎂、或者氫氧化鎂。2-苯并[c]呋喃酮基-3-三苯基磷鹽反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)時(shí)間在40℃下為1小時(shí)，而與肼的反應(yīng)則是在50-70℃下7-14小時(shí)。
用作離析物的2-苯并[c]呋喃酮基-3-三苯基磷鹽(溴化物和氯化物)可根據(jù)文獻(xiàn)中已知的方法容易地得到(J.Organometallic Chem.1972，391；J.Org.Chem.1973，4164)。
與現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法相比，根據(jù)本發(fā)明的方法的優(yōu)點(diǎn)在于反應(yīng)條件不苛刻，顯著更高的產(chǎn)率(＞90％)，而且特別是可以使用化學(xué)計(jì)量量的肼。反應(yīng)進(jìn)行完全，而且在封閉的系統(tǒng)中，使得在處理之前，在反應(yīng)混合物中沒有檢測(cè)出肼(單點(diǎn)反應(yīng))。因此，可以避免肼的致癌危險(xiǎn)。
熔點(diǎn)193-194℃。EI-MS(M+H)+242。
可類似于本實(shí)施例制備其他衍生物。
權(quán)利要求
1.制備通式I之4-(雜芳基-甲基)-鹵素-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮的方法， 其中R1＝氟、氯、溴或氫，而Ar＝吡啶、吡嗪或者嘧啶基，所述方法的特征在于，通式II之經(jīng)取代的2-苯并[c]呋喃酮基-3-三苯基磷鹽 其中R1＝氟、氯、溴或氫，在堿存在下與通式III之醛反應(yīng)，Ar-CHOIII其中Ar＝吡啶、吡嗪或者嘧啶基，然后與水合肼反應(yīng)，并任選在酸性條件下進(jìn)行處理。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述堿是胺或者堿金屬氫氧化物或者堿土金屬氫氧化物。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中與水合肼反應(yīng)，而且反應(yīng)混合物隨后用乙酸酐或者乙酸進(jìn)行處理。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中與1-1.1當(dāng)量的水合肼反應(yīng)，而且反應(yīng)混合物隨后用0.1-0.3當(dāng)量的乙酸酐進(jìn)行處理。
全文摘要
本發(fā)明涉及4－(雜芳基－甲基)－鹵素－1(2H)－2，3－二氮雜萘酮、特別是4－(4－吡啶基甲基)－1(2H)－2，3－二氮雜萘酮的制備方法，其特征在于2－苯并[c]呋喃酮基－3－三苯基磷鹽在堿性助劑的存在下與4－吡啶醛反應(yīng)，隨后與肼反應(yīng)，然后進(jìn)行酸處理。該方法避免了已知方法中的技術(shù)問題、安全問題、以及環(huán)境問題。
文檔編號(hào)C07D403/06GK1413203SQ00817560
公開日2003年4月23日 申請(qǐng)日期2000年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月23日
發(fā)明者奧林·彼得羅夫, 托馬斯·海納, 哈瑞波特·內(nèi)赫, 馬丁·克魯格 申請(qǐng)人:舍林股份公司