專(zhuān)利名稱(chēng)：取代的[1,4]－二氮雜并[6,7,1－h(huán)i]－吲哚－4－酮類(lèi)的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及手性[1，4]-二氮雜并[6，7，1-hi]-吲哚-4-酮類(lèi)化合物的新制備方法，所述化合物用于制備能夠治療通過(guò)磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑進(jìn)行治療的疾病的藥物。這些藥物具體用作抗炎藥、抗變態(tài)反應(yīng)藥、支氣管擴(kuò)張藥或止喘藥。
國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO98/49169(該申請(qǐng)內(nèi)容在此引入作為參考)公開(kāi)了二氮雜并吲哚酮類(lèi)化合物，其為用作PDE4酶抑制劑的化合物，其通式為 其中-A為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硝基或氨基；-B為氫或任選被官能團(tuán)化的低級(jí)烷基；-X1和X2相同或不同，可以為氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或者為-CH2OH或-CO2H，其可以任選地被取代。-Z為CH或N，當(dāng)Z為CH時(shí)，Z1和Z2均為CH或N；當(dāng)Z為N時(shí)，Z1和Z2為CH。
在國(guó)際申請(qǐng)WO98/49169中，優(yōu)選的式(I)二氮雜并吲哚酮類(lèi)為那些[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮母核的3位碳原子為S構(gòu)型的化合物。
這些化合物在專(zhuān)利申請(qǐng)WO98/49169中是以外消旋化合物獲得的，并且只能通過(guò)手性相色譜或者通過(guò)與對(duì)映體純的胺形成鹽來(lái)進(jìn)行分離。在專(zhuān)利申請(qǐng)WO98/49169中公開(kāi)的合成方法表現(xiàn)出一些缺陷，包括有時(shí)產(chǎn)率較低，并且需要拆分過(guò)程。
發(fā)明概述事實(shí)上，現(xiàn)在本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一種制備這些同樣產(chǎn)品的改進(jìn)方法直接獲得純對(duì)映異構(gòu)體，這種方法能夠高效并經(jīng)濟(jì)地獲得本發(fā)明主題物質(zhì)。因此，本發(fā)明方法避免了現(xiàn)有技術(shù)所具有缺點(diǎn)，能夠適合大規(guī)模制備。
本發(fā)明涉及式(I)的手性取代的[1，4]二氮雜并[6，7-hi]吲哚-4-酮的改進(jìn)的制備方法 其中，具體地說(shuō)-A為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硝基或氨基；-B為氫或低級(jí)烷基；-Z為CH或N，當(dāng)Z為CH時(shí)，Z1和Z2均為CH或N；當(dāng)Z為N時(shí)，Z1和Z2為CH。-X1和X2相同或不同，可以為氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或者為-CH2OH或-CO2H，其可以任選地被取代。
發(fā)明詳述本發(fā)明的目的是提供一種制備式(I)二氮雜并吲哚酮對(duì)映異構(gòu)體的方法 其中-A為氫、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、硝基、氰基或NR1R2；R1和R2獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基或與其相連的氮原子一起形成含4個(gè)或5個(gè)碳原子的環(huán)；-B為氫或低級(jí)烷基；-Z為CH，此時(shí)Z1和Z2均為CH或N；或Z為N，此時(shí)Z1和Z2為CH；-X1和X2獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、-(CH2)j-OR3、鹵素、氰基、-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、或 R3、R4和R5獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、芐基、苯乙基或-Q1-Q2；R6為氫或C1-C4烷基；R7為氫、C1-C4烷基、-CHRA-C(＝O)OM2或-Q3-Q4；R8為氫、C1-C4烷基或-Q5-Q6；RA為天然α-氨基酸殘基、與其相連的碳原子可以是S構(gòu)型或R構(gòu)型；
Q1為-(CH2)k-(CHOH)m-(CH2)p-；Q2為羥基、-O-(C1-C6烷基)、-OC(＝O)-(C1-C6烷基)或4-嗎啉基；Q3和Q5獨(dú)立地為一個(gè)鍵、-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；Q4為-NM3M4或4-嗎啉基；Q6為-M5或-OM6；M1、M2、M3、M4、M5和M6獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；j為1、2或3；k為1、2或3；m為0、1、2、3或4；p為0、1、2或3，前提是如果m＞0、那么p＞0；所述式(I)化合物包括可藥用的其異構(gòu)體、其外消旋化合物以及其鹽、溶劑化物、酯、酰胺和其前藥。
在本申請(qǐng)上下文中，術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘；術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”或“C1-C4烷基”指含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)或者指環(huán)丙基甲基；術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”指結(jié)構(gòu)式為-O-Alk，其中Alk為低級(jí)烷基；術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)或者指環(huán)丙基甲基。
本發(fā)明的方法可以從光學(xué)活性3-氨基苯并二氮雜類(lèi)(II)直接獲得純光學(xué)異構(gòu)體形式的手性[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮類(lèi)(I)，其過(guò)程如方案1所示。方案1 其中A、Z、Z1、Z2、B、X1和X2具有上述式(I)所作的定義；R為低級(jí)烷基、優(yōu)選甲基。
在此反應(yīng)中，優(yōu)選地在正常溫度或低于0℃下，在路易絲酸例如三氟甲磺酸鈧存在下，將中間體II進(jìn)行環(huán)化得到產(chǎn)品(I)。
把中間體(II)溶解于溶劑中，然后在常溫下加入催化量的路易絲酸(優(yōu)選三氟甲磺酸鈧)。得到產(chǎn)品(I)，其光學(xué)純度經(jīng)分析HPLC得到證實(shí)。
更通常地說(shuō)，本發(fā)明所應(yīng)用的路易絲酸記載于下列文獻(xiàn)中i)Advanced Organic Chemistry，第3版，Jerry March(JohnWiley & Sons，紐約，1985)；ii)″Friedel-CraftsReactions″，Olah，G.和Meidar，D.；Kirk-Othmer Encyclopediaof Chemical Technology，第3版，11269-300(John Wiley &Sons、New York、1978)；iii)″Quantitative Aspects of LewisAcidity″Satchell、D.P.N.和Satchell、R.S.；QuarterlyReviews(倫敦化學(xué)學(xué)會(huì))，1971、25171-199；iv)“Lanthanidetriflates as unique Lewis acids″，Xie，W.、Jin、Y.和Wang，P.G.；CHEMTECH，1999、29、23-29和 v)Marshman，R.W.“Rare earth triflates in organic synthesis″，Aldrichimica Acta、1995、28、77-84。
在本發(fā)明中，強(qiáng)路易絲酸(例如氯化鋁、氯化鐵及其等同物)作為催化劑似乎不如弱路易絲酸那樣有效。
在本發(fā)明中應(yīng)用的路易絲酸例子為具有空軌道的下式化合物或絡(luò)合物[LXxYy]其中L為金屬、硼、硅或銻，X和Y為中性或帶負(fù)電荷的非金屬配體、原子或基團(tuán)，x和y各自為零或整數(shù)。
一般來(lái)說(shuō)，L包括硼、鋁、硅、鈧、鈦、鎵、銦、釔、鋯、銀、錫、銻、鑭和鑭系元素、汞、鉈、鎂、鐵、鈷、鎳、銅、鋅、鈣和鎂或其它過(guò)渡金屬。L優(yōu)選包括硼、硅、鋁、鈧、鑭系元素、鈦、鎵、銀、錫、鐵、鋅和鎂。
通常地，X和Y為選自鹵素、氧、含氧配體、有機(jī)基團(tuán)和有機(jī)陰離子。
所述含氧配體包括例如氧或烷氧基、苯氧基、羧酸根、β-酮基羧酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根、膦酸根和等效基團(tuán)。
有機(jī)基團(tuán)包括例如烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、苯基、取代苯基、苯基烷基和(取代苯基)烷基。
有機(jī)陰離子包括環(huán)戊二烯基和取代的環(huán)戊二烯基陰離子。
路易絲酸優(yōu)選含有至少一種含氧配體例如烷氧基或磺酸根。優(yōu)選的弱路易絲酸為那些含有至少一種含氧配體的硼、鋁、硅、鈧、鑭系、鈦、鎵、銀、錫、鐵、鋅或鎂絡(luò)合物。本發(fā)明中應(yīng)用的弱路易絲酸具體例子為三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸鋁、以及鐿或其它鑭系元素、硅、鎂、錫(II)、銅(II)、鋅或銀的三氟甲磺酸鹽；二甲氧基二環(huán)戊二烯基鈦(IV)或二環(huán)戊二烯基鈦(IV)雙(三氟甲磺酸鹽)；鐵(III)、鋁或鋅的乙酰基丙酮酸鹽；二乙酸鋅；二甲氧基鎂；三異丙氧基鋁、四丁氧基鈦(IV)、四異丙氧基鈦(IV)、三甲基硼、三乙基鋁、二乙基鋅、三異丁基鋁、四丁基錫(IV)、三苯基硼、三苯基銻；或鹵化物，特別是鋅、錫(II)、銻(III)、銻(V)、鈦(III)、鈦(IV)、鈧、銦、鎵和汞(II)的氯化物或優(yōu)選地其溴化物。
環(huán)化反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，也就是說(shuō)，在那些不與反應(yīng)物或反應(yīng)產(chǎn)物反應(yīng)并且不以不適宜方式與路易絲酸催化劑反應(yīng)的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行。所述溶劑為質(zhì)子惰性溶劑，其優(yōu)選極性不強(qiáng)的溶劑。代表性溶劑例子為例如芳烴、例如苯、甲苯、硝基苯或氯苯；脂肪烴例如戊烷、己烷或庚烷；二烷基醚、如乙醚或異丙基醚；氯代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或或二氯乙烷；1，1，1-三甲氧基烷、例如原乙酸三甲酯；環(huán)醚例如四氫呋喃或二氧六環(huán)；和這些物質(zhì)的混合物。并不需要反應(yīng)物或催化劑在所用溶劑中完全溶解。
所用的路易絲酸的量通常為起始原料(II)的1-10摩爾當(dāng)量％。在此環(huán)化反應(yīng)中，路易絲酸相對(duì)于式(II)的最少量取決于該路易絲酸的活性、反應(yīng)溫度和及其最大的指定持續(xù)時(shí)間；其可通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定。有利地，可以在反應(yīng)終止時(shí)簡(jiǎn)單地循環(huán)利用該路易絲酸。
優(yōu)選地，路易絲酸能夠溶解于所用溶劑中。
可以任選地把脫水試劑例如無(wú)水硫酸鎂或分子篩加入到環(huán)化反應(yīng)混合物中。
該環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng)溫度約0℃-40℃，優(yōu)選約25℃-40℃。為了使立體中心不發(fā)生差向異構(gòu)化作用，建議反應(yīng)溫度不超過(guò)40℃。
反應(yīng)的通常持續(xù)時(shí)間為6-48小時(shí)。可以通過(guò)分析HPLC或TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程；當(dāng)起始原料消失時(shí)則終止反應(yīng)。
當(dāng)A為終產(chǎn)物的伯氨基時(shí)，則該反應(yīng)還包括另外一個(gè)步驟通過(guò)保持非對(duì)稱(chēng)碳原子的化學(xué)或催化還原將A為硝基的產(chǎn)物(I)還原成A為-NH2的產(chǎn)物(I)。該過(guò)程的具體特點(diǎn)是還原A為硝基的化合物(I)，其中還原是在合適的還原系統(tǒng)中進(jìn)行酸基質(zhì)中的鋅、酸基質(zhì)中的氯化鈦或乙醇基質(zhì)中的氯化錫；該過(guò)程可以參見(jiàn)下面實(shí)驗(yàn)部分中產(chǎn)物7、13和18的合成。
在冷卻條件下進(jìn)行這些還原反應(yīng)，但優(yōu)選的還原反應(yīng)條件是在甲醇中用釕-炭作催化劑，在不超過(guò)80℃溫度下和400-800Kpa的氫氣壓力下進(jìn)行。氫化時(shí)間應(yīng)該小于2小時(shí)，優(yōu)選1.5小時(shí)。
可以按照方案2中所列方法制備中間體(II)，其中A、Z、Z1、Z2、X1和X2的定義如式(I)所述，PG為保護(hù)基。方案2 第一步為旋光性氨基苯并二氮雜(VI)和氨基被保護(hù)的被合適取代的鄰氨基苯甲酸(V)進(jìn)行縮合反應(yīng)得到中間體(IV)。
然后，將中間體(IV)脫保護(hù)得到含有游離氨基的中間體(III)。
為了使苯并二氮雜的不對(duì)稱(chēng)碳原子不發(fā)生差向異構(gòu)化作用，在溫和條件下將中間體(III)與合適的原酸酯(或1，1，1-三烷氧基烷)(VII)反應(yīng)得到中間體(II)。
在某些情況下，可以把氨基未被保護(hù)的鄰氨基苯甲酸(V′)直接與氨基苯并二氮雜(VI)縮合得到中間體化合物(III)(方法B)。
更具體地說(shuō)，如方案2所示，方法A包括由2-鄰氨基苯甲酸制備得到的中間體(V)與氨基中間體(VI)反應(yīng)制備得到中間體(IV)。其包括在第一步中，用被保護(hù)的2-鄰氨基苯甲酸(V)進(jìn)行胺(VI)的N-酰基化。該反應(yīng)在無(wú)水有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所示溶劑例如氯代烴如二氯甲烷或氯仿、鏈狀醚或環(huán)醚如1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃或二氧六環(huán)、極性質(zhì)子惰性溶劑溶劑例如哌啶、二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其它任意合適的溶劑和這些溶劑的混合物。有利地，反應(yīng)在偶聯(lián)劑和任選地有機(jī)堿存在下進(jìn)行。因此，應(yīng)用下列偶聯(lián)劑
-O-[(乙氧基羰基)氰甲基氨基]-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽/N，N-二異丙基乙胺的混合物，或-氯甲酸異丁酯/N-甲基嗎啉的混合物，或-優(yōu)選地，羥基苯并三唑(HOBT)和碳二亞胺(例如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(其為優(yōu)選的)、N，N′二異丙基碳二亞胺或羰基二咪唑)的混合物，在中性無(wú)水溶劑例如二氯甲烷或DMF中在0℃溫度下進(jìn)行。
在方法A的此第一步驟中，叔丁氧羰基氨基酸(V)以被分離形式(isolated form)應(yīng)用。
第二步反應(yīng)在于把中間體(IV)的氨基脫保護(hù)得到伯胺(III)。為此，可以把中間體(IV)溶解于酸例如優(yōu)選地三氟乙酸中，讓其反應(yīng)一段時(shí)間，該時(shí)間取決于保護(hù)基團(tuán)的特性。如果應(yīng)用優(yōu)選的保護(hù)基PG(即叔丁氧羰基，此后稱(chēng)“t-BOC”)，則將這些反應(yīng)物接觸半小時(shí)，蒸發(fā)該混合物。把該產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中，用5％碳酸氫鈉水溶液中和。得到中間體(III)。
在舉例說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)部分中，實(shí)施例1、2、4和5為方法A的代表性方法。
還可以通過(guò)氨基未被保護(hù)的鄰氨基苯甲酸(V′)和起始對(duì)映異構(gòu)體胺(VI)經(jīng)方法B反應(yīng)直接偶聯(lián)得到中間體(III)，該方法的產(chǎn)率可能較低。
在此情況下，也可以應(yīng)用偶聯(lián)劑DCC/HOBT的混合物。在此步驟中，可以應(yīng)用其它酸例如甲酸、二氯乙酸或任何其它有機(jī)或無(wú)機(jī)酸，以各種比例與溶劑混合或不與溶劑混合，選擇其反應(yīng)濃度和溫度從而使苯二氮雜母核不發(fā)生水解。
在實(shí)驗(yàn)部分中，實(shí)施例3為方法B的代表性例子。方法B 從中間體(III)開(kāi)始，隨后的步驟兩種方法相同。
在第3步反應(yīng)中，把原酸酯(優(yōu)選原酸甲酯)和中間體(III)的溶液攪拌得到中間體(II)，不將其進(jìn)行純化而將其以原樣應(yīng)用于隨后的反應(yīng)步驟中。在第3步反應(yīng)期間，建議在較低溫度下，特別是不超過(guò)40℃進(jìn)行反應(yīng)，否則(III)和(II)會(huì)發(fā)生差向異構(gòu)化作用得到外消旋混合物。偶聯(lián)反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可以高達(dá)24小時(shí)，但有時(shí)會(huì)快得多。如果可能，通過(guò)真空蒸餾除去反應(yīng)中形成的甲醇；因此反應(yīng)完成。
被保護(hù)的取代鄰氨基苯甲酸(V)記載于現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中；如果沒(méi)有記載，可以按照類(lèi)似于制備2-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酸2的方法制備得到，化合物2的制備方法在下列實(shí)驗(yàn)部分中描述。
實(shí)驗(yàn)部分下列實(shí)施例舉例說(shuō)明而不是限制本發(fā)明的方法及其獲得的產(chǎn)品。本申請(qǐng)中公開(kāi)的方法舉例說(shuō)明S構(gòu)型對(duì)映異構(gòu)體式(I)產(chǎn)物的制備；根據(jù)其教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員按照本發(fā)明的方法可以從合適的手性中間體制備得到相應(yīng)的R構(gòu)型對(duì)映體。
所制備的必需中間體和產(chǎn)物的純度、鑒定和理化特性已經(jīng)得到確定；因此- 用硅膠(Merck60-F54)薄層色譜(TLC)證實(shí)純度，在觀(guān)察Rf所應(yīng)用的洗脫溶劑通常與化合物色譜分析所用的洗脫溶劑相同。這些溶劑以下列縮寫(xiě)表示D/M1二氯甲烷/甲醇，99/1(v/v)，D/M2二氯甲烷/甲醇，98/2(v/v)，D/M5二氯甲烷/甲醇，95/5(v/v)，D/MN5二氯甲烷/10％含氨的甲醇，95/5(v/v)，D/MN20二氯甲烷/10％含氨的甲醇，80/20(v/v)，-產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)鑒定通過(guò)質(zhì)子核磁共振光譜和紅外光譜證實(shí)。
1H N.M.R.光譜為400MHz的Brükek儀，將化合物溶解于氘代氯仿中，用四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)。標(biāo)明代表化學(xué)位移(用ppm表示)和質(zhì)子數(shù)目的信號(hào)特性。
在Shimadzu IR-435光譜儀上以溴化鉀片方式進(jìn)行并記錄紅外光譜。
各種對(duì)映異構(gòu)體的光學(xué)純度用Merck型分析高壓液相色譜系統(tǒng)證實(shí)注射至250×4.6mm Pirkle D-苯基甘氨酸手性柱，5μm顆粒，、在35℃處控制熱穩(wěn)定性，洗脫劑為己烷/乙醇50/50(v/v)，流速1毫升/分鐘。以對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量度(ee)計(jì)算的結(jié)果按照下式得到 - 只要能得到足夠的產(chǎn)品，所記錄的理化特性為未校正熔點(diǎn)(用毛細(xì)管方法測(cè)定)和旋光度(在20℃室溫下用Polartroic設(shè)備在10cm長(zhǎng)的池中測(cè)定)。
在實(shí)驗(yàn)描述中- 術(shù)語(yǔ)“濃縮”或“除去溶劑”應(yīng)該理解為經(jīng)合適的干燥劑(例如硫酸鈉或硫酸鎂)干燥后在25-50mmHg(3.3 to 6.7 kPa)真空下蒸餾并在水浴上(低于30℃溫度)適度加熱；- 術(shù)語(yǔ)“硅膠閃式柱色譜″應(yīng)該理解為應(yīng)用根據(jù)Still等。(1978)、J.Org.Chem.、43、2923改進(jìn)的方法，在合并前檢測(cè)洗脫組份的純度，合并后在上述條件下蒸發(fā)。
實(shí)施例1(3S)-3-(2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-9-氨基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(7)[(I)；A＝NH2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，B＝CH3，X1＝H，X2＝H](方法A)1)中間體(II)的合成中間體1(3R)-3-氨基-9-硝基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。[(VI)；A＝NO2]。
把51.0ml濃硫酸(d＝1.83)加入到100ml反應(yīng)器中，攪拌下，加入16.0g(57.7mmol)(3R)-3-氨基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮(按照法國(guó)專(zhuān)利FR94/12282中中間體1.b的制備方法制備)。在反應(yīng)放熱期間，溫度達(dá)70℃；將得到的棕色溶液冷卻到5-10℃。然后迅速加入6.93g(68.5mmol)純硝酸鉀溶解于17.0ml硫酸(d＝1.83)中的溶液。溫度升至40℃，然后使反應(yīng)混合物維持20℃條件下攪拌40分鐘。棕色溶液從600ml冰水混合物中沉淀。用濃氨水溶液堿化該混合物，然后用150ml二氯甲烷提取3次。用水洗滌有機(jī)相后干燥，然后蒸餾除去溶劑。得到淺棕色泡沫狀殘余物(17.5g)，用硅膠閃式柱色譜純化，用富含甲醇的二氯甲烷梯度洗脫，獲得12.0g純產(chǎn)品1.產(chǎn)率＝75％ 熔點(diǎn)＝177-178℃[α]D(c＝0.4、CH2Cl2)＝+66.8℃。中間體22-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酸。[(V)；Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H]在防潮反應(yīng)器中，在攪拌下把22g(160mmol)鄰氨基苯甲酸溶解于300ml含有10％三乙胺的甲醇中。把38.68g二碳酸二叔丁酯加入到該混合物中，回流加熱4小時(shí)。蒸發(fā)該混合物，將殘余物溶解于乙酸乙酯中，用通常的KHSO4溶液洗滌有機(jī)相，然后用水洗滌。蒸發(fā)該溶液，將殘余物溶解于二氯甲烷中，過(guò)濾不溶性物質(zhì)，得到20g預(yù)期產(chǎn)品(V)。將殘余物用硅膠色譜處理，洗脫劑為富含乙酸乙酯的二氯甲烷。又得到9g預(yù)期產(chǎn)品2。總產(chǎn)率76％。中間體3[2-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-3-基氨基甲?；?苯基]氨基甲酸叔丁酯。[(IV)；A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H、PG＝叔丁氧羰基]在防潮反應(yīng)器中，在攪拌下把7g(32mmol)2溶解于250ml無(wú)水二氯甲烷中。將該混合物冷卻至0℃，然后加入10g(32mmol)1溶解于30ml二氯甲烷的溶液。再加入4.32g(32mmol)羥基苯并三唑(HOBT)和6.6g(32mmol)二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)。在0℃下攪拌4小時(shí)，過(guò)濾掉不溶性物質(zhì)，將濾液依次連續(xù)用0.1N HKSO4溶液、飽和NaHCO3溶液和水提取。0℃下真空蒸發(fā)溶劑，用硅膠閃式柱色譜純化殘余物，洗脫劑為二氯甲烷/5％乙酸乙酯。得到10g白色結(jié)晶固體，產(chǎn)率為60％。T.L.C.(D/M1)Rf＝0.43.
H.P.L.C.(Pirkle/D-苯基甘氨酸柱，洗脫劑為己烷/乙醇50/50，T＝35℃，流速1ml/min，UV254 nm)ee＝93.2％1H N.M.R.、δ(ppm)1.5(s、9H)、3.2-3.6(m，2H)、4.05-4.25(m，2H)、4.75(m，1H)、5.65(d，1H)、7.08(t，1H)、7.4-7.6(m、5H)、7.80(d，1H)、7.88(d，1H)、8.22(d，2H)、8.3(s，1H)、8.40-8.45(d，1H)、10.1(s，1H)。中間體42-氨基-N-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(III)A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H]
在50ml防潮反應(yīng)器中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，把10g(19mmol)3加入到500ml二氯甲烷中，然后在0℃下加入75g(665mmol)三氟乙酸。在0℃下攪拌該混合物1小時(shí)，在0℃下真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯中，用NaHCO3溶液洗滌該有機(jī)溶液，然后用NaCl溶液洗滌，在0℃蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物8.4g。
將該粗產(chǎn)物直接應(yīng)用于下一反應(yīng)步驟中。T.L.C.(D/M1)Rf＝0.29.ee95.9％.1H N.M.R.、δ(ppm)3.25(s，2H，可交換)、3.1-3.5(m，2H)、3.9-4.12(m，1H)、4.4-4.6(m，1H)、5.12(d，1H)、6.35(s，1H，可交換)、6.45-6.6(t，1H)、6.65(d，1H)、7.12(t，1H)、7.35-7.6(m，4H)、7.6-7.9(m，1H)、7.9-8.1(m，1H)、8.38(s，1H)、9.25(m，1H)。中間體5N-[2-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-3-基氨基甲?；?苯基]乙?；鶃啺匪?acetimidic acid)甲酯。[(II)；A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，B＝CH3，X1＝H，X2＝H，R＝CH3]在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，把500ml原乙酸三甲酯和8.4g 4加入到防潮反應(yīng)器中。將該反應(yīng)器置于0.1kPa真空下攪拌，在40℃加熱6小時(shí)。真空蒸發(fā)該混合物，用NMR證實(shí)存在新產(chǎn)物510g粗反應(yīng)產(chǎn)物。HPLCee＞95％.TLC(D/M2)Rf＝0.87.1H N.M.R.、δ(ppm)1.95(s，3H)、3.1-3.6(m，2H)、4.0(s，3H)、3.95-4.22(m，1H)、4.65-4.8(m，1H)、5.7(d，1H)、6.85(d，1H)、7.15-7.30(m，1H)、7.35-7.55(m、6H)、8.15-8.25(m，2H)、8.3(s、broad，1H)、9.65(d，1H)。2)(3S)-3-(2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-9-氨基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(7)產(chǎn)物6(3S)-3-(2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-9-硝基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。[(I)A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H]在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，把500ml二氯甲烷和10g 5加入到防潮反應(yīng)器中，加入0.2g三氟甲磺酸鈧，將該混合物在室溫(18℃)下攪拌18小時(shí)，用NaHCO3溶液洗滌，干燥有機(jī)相，蒸發(fā)。用硅膠色譜純化該殘余物，用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫。得到88％產(chǎn)物6。HPLCee＝94％.1H N.M.R.、δ(ppm)2.70(s，3H)、3.2-3.6(m，2H)、4.0-4.25(q，1H)4.7-4.9(m，1H)、7.28(s，1H)、7.35-7.65(m，6H)、7.65-7.85(m，2H)、8.15-8.28(m，2H)、8.30-8.35(m，1H)。產(chǎn)物7[(I)；A＝NH2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H]在800kPa壓力下，在150ml甲醇中，在1.3g 5％釕/炭存在下，把1.5g由上一步獲得的產(chǎn)物6在80℃下進(jìn)行氫化。冷卻后，用甲醇過(guò)濾和洗滌所用的催化劑。蒸發(fā)溶劑。用色譜處理產(chǎn)物，用富富含甲醇的二氯甲烷進(jìn)行梯度洗脫。產(chǎn)率為55％.TLC(DM2)Rf＝0.25。HPLCee＝94％。1H N.M.R.、δ(ppm)2.8(s，3H)、3(m，1H)、3.2(m，1H)、3.85(q，1H)4.5(q，1H)、6.4(s，1H)、6.8(s，1H)、7.1(s，1H)、7.4-7.6(m、7H)、7.7(m，2H)、7.9(m，1H).8.15(d，1H).I.R.3300、1660、1580、1480、1380、1300、1240、1100、880、780、700cm-1.
實(shí)施例22-甲基-3-((3S)-9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-甲酸甲酯。(13)[(I)，A＝NH2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，B＝CH3，X1＝H，X2＝CO2CH3，在7位]以被保護(hù)的2-氨基對(duì)苯二甲酸甲酯(其由2-氨基對(duì)苯二甲酸經(jīng)兩步制備)為原料，按照實(shí)施例1制備硝化胺的同樣方法制備該產(chǎn)品。1)中間體(II)的合成中間體93-(叔丁氧羰基氨基)-N-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫-[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)對(duì)氨基甲酰苯甲酸(terephthalamic)甲酯。[(IV)；A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝CO2CH3，PG＝t-BOC]在防潮反應(yīng)器中，在攪拌下把7g(32mmol)2-(叔丁氧羰基氨基)對(duì)苯二甲酸4-甲基酯溶解于250ml干二氯甲烷中。將該混合物冷卻至0℃，加入10g(32mmol)1在30ml二氯甲烷中的溶液，加入4.32g(32mmol)HOBT和6.6g(32mmol)DCC。在0℃下攪拌4小時(shí)后，過(guò)濾掉不溶性物質(zhì)，將濾液依次連續(xù)用0.1N HKSO4溶液、飽和NaHCO3溶液和水提取。在0℃下真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠閃式柱色譜處理，洗脫劑為二氯甲烷/5％乙酸乙酯。得到10g 9，產(chǎn)率60％。1H N.M.R.、δ(ppm)1.42(s、9H)、3.12-3.6(m，2H)、3.95-4.2(m，1H)、4.05(s，3H)、4.52(m，1H)、5.62(d，1H)、7.4-7.65(m，4H)、7.65-7.72(m，1H)、7.72-8.1(m，1H)、8.15(d，1H)、8.42(s，1H)、8.8.82(d，1H)、10.16(d，1H)、10.26(s，1H)、10.88(s，1H)。H.P.L.C.(Pirkle柱、D-苯基甘氨酸、洗脫劑己烷/乙醇50/50、T＝35℃、流速1毫升/分鐘、UV 254nm)ee＝93.2％。中間體103-氨基-N-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)對(duì)氨甲酰苯甲酸甲酯。[(III)；A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝對(duì)位CO2CH3，]把27g 9溶解于1.4 l二氯甲烷中，然后緩慢加入140ml三氟乙酸。常溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。在低于25℃溫度下真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于11二氯甲烷中，用5％ NaHCO3水溶液洗滌，然后用飽和碳酸鈉溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鹽干燥，在低于25℃溫度下蒸發(fā)。用硅膠色譜處理，洗脫劑為富含甲醇的二氯甲烷，得到21.4g(95％)油狀物10。1H N.M.R.、δ(ppm)3.35(s，2H，可交換)、3.1-3.5(m，2H)、3.9-4.15(m，1H)、3.95(s，3H)、4.55-4.65(m，1H)、5.23(s，1H)、5.60(d，1H)、7.30-7.50(m、6H)、7.70-7.80(m，1H)、8.05-8.35(m，3H)。中間體113-(1-甲氧基亞乙基氨基)-N-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫-[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)對(duì)氨甲酰苯甲酸甲酯。[(II)；A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝對(duì)位-CO2CH3]把20g 10溶解于750ml原乙酸三甲酯中，加入840mg三氟甲磺酸鈧，然后在40℃溫度和100-140hPa真空下攪拌該混合物。用硅膠板和HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。得到氨基醚11和相應(yīng)的環(huán)狀產(chǎn)物(I)12。48小時(shí)后蒸發(fā)該混合物至干。未純化的產(chǎn)物可以用于下一步反應(yīng)。1H N.M.R.、δ(ppm)1.95(s，3H)、3.1-3.5(m，2H)、3.88(s，3H)、3.95(s，3H)、3.8-4.18(m，1H)、4.5-4.8(m，1H)、5.22(s，1H)、5.60(d，1H)、7.30-7.50(m，6H)、7.70-7.80(m，1H)、8.05-8.35(m，3H)。2)2-甲基-3-((3S)-9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-甲酸甲酯(13)產(chǎn)物122-甲基-3-((3S)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-甲酸甲酯[(I)；A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝7位COOCH3]將產(chǎn)物11(其可含有少量12)溶解于250ml原乙酸三甲酯中，加入1g三氟甲磺酸鈧。在室溫(20℃)下開(kāi)始攪拌，加入2ml三氟乙酸。24小時(shí)后，不再剩下起始原料。蒸發(fā)該混合物，將殘余物溶解于二氯甲烷中，依次用5％ NaHCO3溶液和水洗滌該溶液，干燥后蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜處理，用富含甲醇的二氯甲烷梯度洗脫。從甲醇中結(jié)晶后得到10.47g產(chǎn)物12。1H N.M.R.、δ(ppm)2.72(s，3H)、3.1-3.25(m，1H)、3.35-3.48(1H)、3.90(s，3H)、4.0-4.12(m，1H)、4.68-4.75(m，1H)、5.20(s，1H)、7.12(s，1H)、7.30-7.40(m，2H)、7.40-7.50(m，3H)、7.97(d，1H)、8.10-8.20(m，2H)、8.35(s，1H)、8.4(s，1H)。產(chǎn)物13
把3.0g(5.7mmo1)12溶解于150ml甲醇中。將該溶液置于氫化器中，往其中加入3.0克5％釕/炭，并使其中的氫氣壓力為800kpa。維持反應(yīng)器內(nèi)部溫度為80℃加熱1小時(shí)。冷卻后用硅膠板檢測(cè)該混合物起始原料不再剩余為止。過(guò)濾混合物，洗滌濾出的殘余物，蒸發(fā)濾液，將得到的殘余物用硅膠色譜處理，洗脫劑為富含甲醇的二氯甲烷。得到2g(產(chǎn)率71％)純產(chǎn)品13。1H N.M.R.、δ(ppm)2.85(s，3H)、3.0-3.1(m，1H)、3.25-3.35(m，1H)、3.6-3.85(m，2H)、3.95(s，3H)、4.6-4.7(m，1H)、6.45(s，1H)、6.85(s，1H)、5.60(d，1H)、7.15(s，1H)、7.0-7.6(m、5H)、8.0(d，1H)、8.25(d，1H)、8.45(s，1H)。I.R.3400、3330、3220、1770、1650、1620、1590、1560、1480、1440、1380、1300、1240、1160、1090、1010、760、710cm-1.ee＝96％.3)產(chǎn)物14(3S)-2-甲基-3-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-甲酸。[(I)；A＝NH2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝7位CO2H]把4g三溴化鋁傾入到20ml四氫噻吩(THT)中，將該混合物冷卻至20℃。10分鐘后，往其中加入1.4g 13溶解于10ml THT的溶液，室溫下攪拌該混合物過(guò)夜。加入水和二氯甲烷，分離固體，蒸發(fā)濾液，用二氯甲烷提取水相，蒸發(fā)，合并所有提取物，在水和二氯甲烷存在下將其pH調(diào)節(jié)至3.8。用含15％甲醇的氯仿溶解。用硅膠進(jìn)行色譜分離，其中用甲醇的氯仿溶液進(jìn)行梯度洗脫。合并含有產(chǎn)品的部分，將其進(jìn)行反相色譜Kromasil C18柱，5μm型，用乙腈水溶液進(jìn)行梯度洗脫。得到0.476g(產(chǎn)率35％)產(chǎn)物14，淺淡棕色粉末。T.L.C.(D/MN20)Rf＝0.37。ee＝94％。1H N.M.R.、δ(ppm)2.7(s，3H)、3.0-3.1(m，1H)、3.3-3.4(m，1H)、3.4-3.7(m，3H)、3.8-3.95(m，1H)、4.45-4.55(m，1H)、6.45(s，1H)、6.9(s，1H)、6.95(s，1H)、7.4-7.6(m，5H)、7.95-8.2(m，3H).I.R.3350、1680、1480、1380、1300、1240、1170、1110、1010、790、690.
實(shí)施例3(3S)-3-(2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-9-氨基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(18)[(I)；A＝NH2，Z＝N，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝H]該合成為直接方法B的舉例說(shuō)明，其中該合成不以被保護(hù)的原氨基酸為原料，而是直接以原氨基酸(V′)為原料。1)中間體(II)的合成中間體152-氨基-N-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)煙酰胺。[(III)；A＝NO2，Z＝N，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H]在防潮反應(yīng)器中，在攪拌下，把3.08g(22.3mmol)2-氨基煙酸溶解于150ml無(wú)水二氯甲烷中。加入2.51g(18.6mmol)HOBT和3.83g(18.6mmol)DCC。將該混合物冷卻至0℃，加入6.0g(18.6mmol)1溶解于25ml二氯甲烷中的溶液。在0℃下攪拌24小時(shí)后，濾除不溶性物質(zhì)，殘余物用二氯甲烷洗滌。蒸發(fā)有機(jī)相，將殘余物溶解于過(guò)量二氯甲烷中。依次用0.1N HKSO4溶液、飽和NaHCO3溶液和水洗滌有機(jī)相。在0℃下真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物用硅膠閃式柱色譜純化洗脫劑為D/M1。得到4.0g白色結(jié)晶固體15為。產(chǎn)率48％。T.L.C.(D/MN5)Rf＝0.49.1H N.M.R.、δ(ppm)3.22-3.32(m，1H)、3.4-3.55(m，1H)、4.05-4.2(m，1H)、4.7-4.8(m，1H)、5.65(d，1H)、6.4(s，2H，可交換)、6.75(m，1H)、7.4-7.5(m，2H)、7.5-7.6(m，3H)、7.85(m，1H)、7.95(m，1H)、8.25(m，2H)、8.32(m，1H)。中間體16N-[3-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-3-基氨基甲酰基)吡啶-2-基]乙?；鶃啺匪峒柞ァ(II)；A＝NO2，Z＝N，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝H、R＝CH3]將4.0g 15溶解于125ml原乙酸三甲酯中；將該混合物在0.1kPa真空壓力和40℃溫度下加熱以除去反應(yīng)中形成的甲醇。6小時(shí)后反應(yīng)完成。蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)品直接用于下一步反應(yīng)。1H N.M.R.、δ(ppm)2.1(s，3H)、3.1-3.6(m，2H)、3.95-3.2(m，1H)、4.1(s，3H)、4.55-4.75(m，1H)、5.62(d，1H)、7.05-7.2(m，1H)、7.25-7.55(m、7H)、8.05-8.35(m，2H)、8.35-8.55(m，1H).2)(3S)-3-(2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-9-氨基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(18)產(chǎn)物17把產(chǎn)物16溶解于400ml二氯甲烷中，加入240mg(6％重量)三氟甲磺酸鈧，將該混合物在40℃下加熱6小時(shí)。再次加入500mg催化劑，將該混合物在常溫下加熱6小時(shí)，蒸發(fā)至干。將殘余物溶解于400ml二氯甲烷中，再次加入500mg催化劑。24小時(shí)后，反應(yīng)完成。用水洗滌，蒸發(fā)，得到5.4g樹(shù)脂狀粗產(chǎn)物。產(chǎn)物18在2.5g 5％釕/炭存在下，在260ml甲醇中，在80℃溫度和800kPa壓力下使2.6g(5.6mmol)17進(jìn)行氫化90分鐘。冷卻該混合物，經(jīng)硅膠床過(guò)濾，蒸發(fā)有機(jī)相。得到2.1g粗產(chǎn)物，將其進(jìn)行反相色譜(5μm Kromasil C18柱，用乙腈水溶液進(jìn)行線(xiàn)性梯度洗脫)。得到300mg產(chǎn)物18。ee＝94.5％.1H N.M.R.、δ(ppm)2.7(s，3H)、3.05(m，1H)、3.3(m，1H)、3.9(q，1H)、4.5(t，1H)、5.4(s，2H)、6.4(s，1H)、6.85(s，1H)、6.9(s，1H)、7.5(m、5H)、7.9(d，1H)、8.7(d，1H)、9.1(s，1H).
實(shí)施例4(3S)-3-(2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-9-甲基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(23)[(I)；A＝CH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝H]1)中間體(II)的合成中間體(19)(3R)-3-氨基-9-甲基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。[(VI)；A＝CH3].
該產(chǎn)品的制備方法公開(kāi)于專(zhuān)利申請(qǐng)WO 96/11690中。中間體(20)[2-((3R)(9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-3-基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。[(IV)；A＝CH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H，PG＝叔丁氧羰基]。
在防潮反應(yīng)器中，在攪拌下把4.07g(17.61mmol)2-溶解于65ml無(wú)水二氯甲烷中。把該混合物冷卻至0℃，加入5g(17.61mmol)19溶解于65ml二氯甲烷中的溶液。加入2.32g(17.61mmol)HOBT和3.54g(17.61mmol)DCC。在0℃下攪拌2小時(shí)后，用TLC證實(shí)(洗脫劑D/M5)不再剩下19。在20℃下真空蒸發(fā)溶劑。用閃柱硅膠色譜純化殘余物，洗脫劑為二氯甲烷/2％丙酮。得到7.4g白色結(jié)晶固體，產(chǎn)率82％。T.L.C.(D/M5)Rf＝0.76H.P.L.C.(Pirkle柱、D-苯基甘氨酸、洗脫劑己烷/乙醇50/50、T＝30℃；流速1毫升/分鐘、UV254nm)ee＝97％。[α]D＝+27.5°(c＝0.0204g/m、丙酮、Na-D 589nm)1H N.M.R.、δ(ppm)1.4(s、9H)、2.3(s，3H)、3.1(m，1H)、3.35(m，1H)、3.9(m，1H)、4.5(m，1H)、5.45(d，1H)、7.0(s，1H)、7.10(t，1H)、7.5(m，7H)、8.1(d，1H)、8.22(d，1H)、9.8(d，1H)、10.4(s，1H)。中間體212-氨基-N-((3R)-9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(III)；A＝CH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H].
在100ml防潮反應(yīng)器中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下把7.4g(145mmol)20加入到400ml二氯甲烷中，然后在0℃下加入57.84g(507.25mmol)三氟乙酸。將該混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，在20℃下真空蒸發(fā)。將殘余物溶解于二氯甲烷中，然后依次用碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)溶液，在20℃下蒸發(fā)。得粗產(chǎn)物5g。殘余物用硅膠閃式柱色譜純化，洗脫劑為二氯甲烷/5％丙酮。得到4.75g白色粉末21。產(chǎn)率80％。手性HPLC(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脫劑己烷/乙醇50/50，T＝30，流速1ml/min，UV254nm)ee＝98％。T.L.C.(D/M5)Rf＝0.23。[α]D＝+36.82°(c＝0.0315g/ml，丙酮，Na-D589nm)。1H N.M.R.，δ(ppm)2.3(s，3H)、3.1(m，1H)、3.3(m，1H)、3.9(m，1H)、4.5(m，1H)、5.4(d，1H)、6.35(m，1H)、6.55(t，1H)、6.7(d，1H)、7.0(s，1H)、7.2(t，1H)、7.4(m、6H)、7.8(d，1H)、9.15(d，1H)。中間體22N-[2-((3R)-9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-3-基氨基甲?；?苯基]乙?；鶃啺匪峒柞(II)；A＝CH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝H、R＝CH3].
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，把300ml原乙酸三甲酯和4.5g(11mmol)21加入到防潮反應(yīng)器中。在0.1kpa真空下將該反應(yīng)器在40℃下攪拌加熱6小時(shí)。真空蒸發(fā)；用NMR證實(shí)新產(chǎn)品22的存在。得粗產(chǎn)物5.55g。在下一反應(yīng)步驟中直接應(yīng)用該產(chǎn)品。手性HPLC(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脫劑己烷/乙醇50/50，T＝30℃，流速1毫升/分鐘，UV254nm)ee＝99％。T.L.C.(D/M5)Rf＝0.19。2)(3S)-3-(2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-9-甲基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(23)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，把300ml二氯甲烷和5.55g 22加入到防潮反應(yīng)器中，加入0.117g三氟甲磺酸鈧，然后在室溫(18℃)下攪拌該反應(yīng)混合物28小時(shí)。用NaHCO3溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物用硅膠色譜處理。用丙酮的二氯甲烷進(jìn)行梯度洗脫。得到0.65g產(chǎn)物23。手性HPLC(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脫劑己烷/乙醇50/50，T＝30℃，流速1ml/min，UV254nm)ee＝99％.T.L.C.(D/M5)Rf＝0.23.1H N.M.R.、δ(ppm)2.35(s，3H)、3.1(m，1H)、3.3(m，1H)、3.95(m，1H)、4.7(m，1H)、7.0-7.80(m、12H)、8.20(s，1H).
實(shí)施例5(3S)-9-甲氧基-3-(2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(28)[(I)；A＝OCH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝H]1)中間體(II)的合成中間體24(3R)-3-氨基-9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。[(VI)；A＝OCH3].
把7.1g(231mmol)(3R，S)-3-氨基-9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮(按照專(zhuān)利申請(qǐng)WO 96/11690所述方法制備)加入到17.75ml乙腈中回流；把8.92g(23.1mmol)二(對(duì)甲苯甲酰)-D-酒石酸加入到17.75ml乙腈中回流后，再將其加入到第一種溶液中，整個(gè)加入過(guò)程必需在攪拌下非常迅速地進(jìn)行。維持回流5分鐘，然后放置18小時(shí)。過(guò)濾沉淀物，用35ml乙腈洗滌，在0.1kPa壓力和35℃溫度下干燥。得到8.5g鹽，將其溶解于85ml乙腈中，回流5分鐘后，放置至少4小時(shí)。過(guò)濾沉淀物，用40ml乙腈洗滌，在0.1kPa壓力和35℃溫度下干燥。得到5g鹽。將5g鹽加入到預(yù)先冷卻至0℃的100ml 1M氫氧化鈉溶液中，然后用200ml乙酸異丙基酯提取3次，釋放出堿。用飽和氯化鈉溶液洗滌該有機(jī)堿，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。得到2.2g中間體24。手性HPLC(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脫劑己烷/異丙醇50/50、T＝20℃，流速1.2ml/min，UV254nm)ee＝99％.手性HPLC樣品的制備該產(chǎn)品必需在二氯甲烷中用2當(dāng)量對(duì)甲苯基異氰酸酯進(jìn)行衍生化，然后在注射前用異丙醇稀釋至0.5mg/ml。中間體25[2-((3R)-(9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-3-基氨基甲?；?苯基]氨基甲酸叔丁酯。[(IV)；A＝OCH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H、PG＝t-BOC].
在防潮反應(yīng)器中，攪拌下把1.7g(7.16mmol)2溶解于55ml無(wú)水二氯甲烷中，將該混合物冷卻至0℃，加入2.2g(7.16mmol)24在55ml二氯甲烷中的溶液。加入0.97g(7.16mmol)HOBT和1.47g(7.16mmol)DCC。在0℃下攪拌8小時(shí)后，室溫下攪拌過(guò)夜。用TLC(洗脫劑D/M5)證實(shí)不再存在24。在30℃下蒸發(fā)溶劑，用硅膠閃式柱色譜純化，洗脫劑為二氯甲烷/3％丙酮。得到3.2g白色結(jié)晶固體25。產(chǎn)率85％。T.L.C.(D/M5)Rf＝0.72。H.P.L.C.(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脫劑己烷/乙醇50/50，T＝30℃；流速1ml/min，UV254 nm)ee＝98％。[α]D＝+11°(c＝0.04507g/ml，丙酮，Na-D 589nm)1H N.M.R.、δ(ppm)1.45(s，9H)、3.1(m，1H)、3.4(m，1H)、3.7(s，3H)、3.9(m，1H)、4.5(m，1H)、5.5(d，1H)、6.65(s，1H)、7.10(t，1H)、7.3(s，1H)、7.5(m，6H)、8.25(d，1H)、9.8(d，1H)、10.4(s，1H)。中間體262-氨基-N-((3R)-9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(III)；A＝OCH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H]。
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在防潮反應(yīng)器中，把3.1g(5.88mmol)25加入到260ml二氯甲烷中，然后在0℃下加入23.53g(20.604mmol)三氟乙酸。在0℃下攪拌該混合物1小時(shí)，然后在20℃下真空蒸發(fā)。將殘余物溶解于二氯甲烷中，依次用NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌該有機(jī)溶液，在20℃下蒸發(fā)。得到2.75g純26。
將該產(chǎn)物直接用于下一步驟。手性HPLC(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脫劑己烷/乙醇50/50，T＝30，流速1ml/min，UV254 nm)ee＝99％。T.L.C.(D/M5)Rf＝0.20。[α]D＝+20.5°(c＝0.02923g/ml，丙酮，Na-D 589nm)。1H N.M.R.、δ(ppm)3.15(m，1H)、3.45(m，1H)、3.7(s，3H)、3.9(m，1H)、4.5(m，1H)、5.45(d，1H)、6.4(m，1H)、6.55(t，1H)、6.65(s，1H)、6.7(d，1H)、7.3(s，1H)、7.55(m、5H)、7.8(d，1H)、9.10(d，1H)。中間體27N-[2-((3R)-9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-3-基氨基甲?；?苯基]乙?；鶃啺匪峒柞(II)；A＝OCH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝H、R＝CH3].
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，把200ml原乙酸三甲酯和2.5g(5.86mmol)26加入到防潮反應(yīng)器中。將該反應(yīng)器置于0.1kPa真空下攪拌，在40℃下加熱6小時(shí)。真空蒸發(fā)。用NMR證實(shí)新產(chǎn)品為27，并含有微量起始原料26.粗產(chǎn)物2.5g。將該產(chǎn)物直接應(yīng)用于下一步驟。手性HPLC(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脫劑己烷/乙醇50/50，T＝30℃，流速1ml/min，UV254nm)ee＝99％。T.L.C.(D/M5)Rf＝0.22。2)(3S)-9-甲氧基-3-(2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-1-苯基-6，7-二氫-3H-[1，4]二氮雜并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(28)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將200ml二氯甲烷和2.5g 27加入到防潮反應(yīng)器中。加入0.051g三氟甲磺酸鈧，在室溫(18℃)下攪拌該混合物36小時(shí)。用NaHCO3溶液洗滌，干燥后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理殘余物，用丙酮的二氯甲烷溶液梯度洗脫。得到1.7g純產(chǎn)品28。手性HPLC(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脫劑己烷/乙醇50/50，T＝30℃、流速1ml/min，UV254 nm)ee＝99％。T.L.C.(D/M5)Rf＝0.20。1H N.M.R.，δ(ppm)2.8(s，3H)、3.1(m，1H)、3.4(m，1H)、3.75(m，1H)、3.9(m，1H)、4.7(d，1H)、6.70(m，1H)、7.10(s，1H)、7.2(s，1H)、7.3-7.85(m、8H)、8.2(d，1H).
實(shí)施例6在不同催化劑作用下從中間體10[(III)A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝對(duì)位-CO2CH3]合成化合物12[(I)A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝7位COOCH3]。
把2.8g產(chǎn)物10溶解于50ml原乙酸三甲酯中，將其在室溫下放置24小時(shí)。經(jīng)薄層色譜證實(shí)幾乎不存在起始原料時(shí)為止。還觀(guān)察到生成少量亞胺。然后突然把100mg催化劑加入到2ml溶液(相當(dāng)于112mg起始原料)中，用6種不同催化劑進(jìn)行該反應(yīng)。并且進(jìn)行不含催化劑的反應(yīng)。用薄層色譜(洗脫劑D/M1，5)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。
48小時(shí)后，將各種反應(yīng)介質(zhì)溶解于100ml二氯甲烷中。加入1NHCl并溶解催化劑后，進(jìn)行下列步驟經(jīng)沉淀分離，用NaHCO3洗滌，干燥并蒸發(fā)。最后稱(chēng)重產(chǎn)品。
制備1mg/ml濃度的各種產(chǎn)品溶液，然后將這些產(chǎn)品用下列方法進(jìn)行HPLC分析1) C18 Kromasil 5μm型柱(250×4.6mm)，用乙腈水溶液梯度洗脫。
t0min20％乙腈，t25min95％乙腈2)Pirckle D-苯基甘氨酸型(250×4.6mm)，用己烷/乙醇(50/50)混合物洗脫。
在這兩個(gè)旋光異構(gòu)體中，R-構(gòu)型異構(gòu)體的保留時(shí)間為10.15分鐘；S-構(gòu)型異構(gòu)體為14.60分鐘。
結(jié)果
權(quán)利要求
1.制備下式對(duì)映異構(gòu)體純二氮雜并吲哚酮的方法 其中-A為氫、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、硝基、氰基或NR1R2；R1和R2獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基或與其相連的氮原子一起形成含4個(gè)或5個(gè)碳原子的環(huán)；-B為氫或低級(jí)烷基；-Z為CH，此時(shí)Z1和Z2均為CH或N；或Z為N，此時(shí)Z1和Z2為CH；-X1和X2獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、-(CH2)j-OR3、鹵素、氰基、-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、或 R3、R4和R5獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、芐基、苯乙基或-Q1-Q2；R6為氫或C1-C4烷基；R7為氫、C1-C4烷基、-CHRA-C(＝O)OM2或-Q3-Q4；R8為氫、C1-C4烷基或-Q5-Q6；RA為天然α-氨基酸殘基、與其相連的碳原子可以是S構(gòu)型或R構(gòu)型；Q1為-(CH2)k-(CHOH)m-(CH2)p-；Q2為羥基、-O-(C1-C6烷基)、-OC(＝O)-(C1-C6烷基)或4-嗎啉基；Q3和Q5獨(dú)立地為一個(gè)鍵、-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；Q4為-NM3M4或4-嗎啉基；Q6為-M5或-OM6；M1、M2、M3、M4、M5和M6獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；j為1、2或3；k為1、2或3；m為0、1、2、3或4；p為0、1、2或3，前提是如果m＞0、那么p＞0；所述式(I)化合物包括可藥用的其異構(gòu)體、其外消旋化合物以及其鹽、溶劑化物、酯、酰胺和其前藥；該方法包括下式化合物 其中A，Z，Z1，Z2、B，X1和X2定義同上，R為低級(jí)烷基；在弱路易絲酸催化劑存在下進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述弱路易絲酸為含有空軌道的下式化合物或絡(luò)合物[LXxYy]L為金屬、硼、硅或銻，X和Y為中性或帶負(fù)電荷的非金屬配體、原子或基團(tuán)，x和y各自為0或整數(shù)。
3.權(quán)利要求2的方法，其中L選自硼、鋁、硅、鈧、鈦、鎵、銦、釔、鋯、銀、錫、銻、鑭或鑭系元素、汞、鉈、鎂、鐵、鈷、鎳、銅、鋅、鈣和鎂或其它過(guò)渡金屬。
4.權(quán)利要求2的方法，其中L為硼、鋁、硅、鈧、鑭或鑭系元素、鈦、鎵、銀、錫、鐵、鋅或鎂。
5.權(quán)利要求1、2、3或4的方法，其中所述弱路易絲酸包括含氧配體。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述弱路易絲酸為三氟甲磺酸鈧；三氟甲磺酸鋁；鑭系元素、硅、鎂、錫(II)、銅(II)、鋅或銀的三氟甲磺酸鹽；二甲氧基二環(huán)戊二烯基鈦(IV)；二環(huán)戊二烯基鈦(IV)雙(三氟甲磺酸鹽)；鐵(III)、鋁或鋅的乙酰基丙酮酸鹽；二乙酸鋅；二甲氧基鎂；三異丙氧基鋁、四丁氧基鈦(IV)、四異丙氧基鈦(IV)、三甲基硼、三乙基鋁、二乙基鋅、三異丁基鋁、四丁基錫(IV)、三苯基硼、三苯基銻；或硼、鋅、錫(II)、銻、鈦、鈧、銦、鎵和汞(II)的鹵化物。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述弱路易絲酸為三氟甲磺酸鈧。
8.權(quán)利要求1的方法，其特征在于其還包括一個(gè)步驟是將A為NO2的產(chǎn)品(I)還原成A為-NH2的產(chǎn)品(I)。
9.權(quán)利要求1的方法，其中A為-NH2，B為CH3，X1和X2獨(dú)立地為氫、鹵素或-C(＝O)OR5。
全文摘要
本發(fā)明涉及對(duì)映異構(gòu)體純的右式(I)二氮雜并吲哚酮的制備方法,包括將式(II)化合物(其中A、B,X
文檔編號(hào)C07D487/00GK1362960SQ0081070
公開(kāi)日2002年8月7日 申請(qǐng)日期2000年6月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月2日
發(fā)明者P·博納德里 申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯公司