專利名稱：稠合咪唑并[1,2－α]吡啶類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于某些新的稠合咪唑并[1，2-a]吡啶及含有該化合物的藥物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明是關(guān)于用于治療消化性潰瘍的一些稠合咪唑并[1，2-a]吡啶，其特征在于具有一個(gè)在2-位上的(雜原子)芳基和一個(gè)在3-位上的氨基，及其在藥物上可接受的鹽類或其溶劑化物，以及含有它們的一些醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的目的是尋求一些化合物，它們既對(duì)攻擊因子有抑制作用，又對(duì)粘膜防御因子有促進(jìn)作用，以及提供更有希望的抗?jié)兯幬铩?br> 歐洲專利公報(bào)公開號(hào)No．0165545和美國(guó)專利No．4，468，400報(bào)道了一些三環(huán)化合物，它們與本發(fā)明的一些化合物是有相似的結(jié)構(gòu)。但是它們并未透露這樣一些化合物，即與本發(fā)明的一些化合物上某些取代基相同的取代基。歐洲專利公報(bào)公開號(hào)No．0033094，No．0068378及No．0204285披露了一些非稠合咪唑并[1，2-a]吡啶，因它們有抗分泌和細(xì)胞保護(hù)作用，故擬用于治療潰瘍病。
發(fā)明詳述在廣泛研究之后，本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)，在2-位上具有一個(gè)(雜原子)芳基和在3-位上具有一個(gè)氨基的新型稠合咪唑并[1，2-a]吡啶，其藥物上可接受的鹽類或溶劑化物，具有值得注意的藥理性能，它們?cè)谒幚砘钚陨喜煌谏鲜鲆阎溥虿1，2-a]吡啶而且有優(yōu)越性。本發(fā)明便是基于這樣的研究結(jié)果。
因而，本發(fā)明一個(gè)目的是提供一些新型稠合咪唑并[1，2-a]吡啶及其藥物上可接受的鹽類或溶劑化物，它們顯示出對(duì)胃酸分泌的抑制作用和胃粘膜的保護(hù)作用。
本發(fā)明的另一目的是提供一些藥物組合物，它們包含有，作為活性成分的所說(shuō)稠合咪唑并[1，2-a]吡啶，及其藥物上可接受的鹽類或溶劑化物。
本發(fā)明的化合物可用以下通式(1)表達(dá) 其中環(huán)A和環(huán)B每個(gè)都可獨(dú)立表示一個(gè)選自苯、噻吩、呋喃或吡咯環(huán)的芳香環(huán)；R1是羥基，鹵原子，可鹵化的低碳烷基，低碳烷氧基或羧酸基，K代表0，1，2或3；R2和R3可以是相同的或不同的，每個(gè)代表一個(gè)氫原子、鏈烯基、烷氧基羰基或低碳烷基，它們可以具有一個(gè)或一些取代基，這些取代基可選自如下一類1)鹵素原子；2)羥基；3)低碳烷氧基；4)低碳烷基硫基；5)烷基亞硫酰基；6)烷氧基羰基；7)氨基甲?；?；8)烷基氨基以及9)芳基，或R2和R3，它們與氮原子連接在一起可形成一個(gè)5節(jié)或6節(jié)單環(huán)雜環(huán)，或者與氮原子連接在一起形成一個(gè)烷叉氨基或芳基烷叉氨基的R2和R3；R4和R5每個(gè)都獨(dú)立代表一個(gè)鹵素原子、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、?；?、烷基氨基、芳基、酰氧基、氨基甲酰氧基、可具有一個(gè)或數(shù)個(gè)取代基的低碳烷基，其代表是選自下列一類1)羥基；2)低碳烷氧基；3)芳基以及4)芳氧基，可具有一個(gè)或多個(gè)取代基的低碳烷氧基，其取代基是選自下列一類1)羥基；2)低碳烷氧基；3)低碳烷氧基羰基及4)芳基，或者低碳烷基硫基，后者可被芳基取代；m代表0，1，或2；n代表0，1，或2；虛線與實(shí)線一起代表一個(gè)單鍵或雙鍵，假設(shè)多個(gè)R4連接于相同的碳原子。
這里使用的一些術(shù)語(yǔ)定義如下。本發(fā)明一些化合物的各取代基具有以下意義，不管這些取代基是單獨(dú)存在還是另一基團(tuán)的組成部分。
“以環(huán)A所代表的苯、噻吩、呋喃或吡咯環(huán)”，如下所示。 “以環(huán)B所代表的苯、噻吩、呋喃或吡咯環(huán)”，可表示如下 “鹵素原子”，可包括一個(gè)氟原子、一個(gè)氯原子、一個(gè)溴原子和一個(gè)碘原子。
“低碳烷基”是指直鏈、支鏈、或環(huán)狀烷基，具有1至6個(gè)碳原子可包括，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、2-甲基環(huán)戊基、環(huán)己基等。優(yōu)選的低碳烷基包括1至4個(gè)碳原子的烷基，特別是有1至3個(gè)碳原子的低碳烷基。
“?；笨砂ㄒ环N有機(jī)酸例如飽和脂肪羧酸，不飽和脂肪羧酸和芳基羧酸的一個(gè)殘基，以及一些特殊例子即低碳烷酰基帶有，例如甲酰基、乙?；?、丙?；?、丁?；惗□；⒓乎；逡阴；?、三氟乙酰基、甲氧基乙?；⒍⊙趸阴；⒈窖趸?、4-溴甲基苯基乙酰基、4-甲氧基苯基乙?；?、1-萘基乙?；?、3-吡啶基乙?；?、3-氯丙酰基、3-溴丙?；?、3-(甲基硫)丙酰基、3-乙氧基丙酰基、3-(3，4-二甲氧基苯基)丙?；?、3-羧基丙?；?、3-苯甲酰丙?；?、4-氯丁?；?-乙?；□；?、丁二?；h(huán)戊酰基乙?；?、6-溴己?；?；低碳烷氧基帶有，例如丙烯酰基、2-呋喃基丙烯?；?、巴豆?；?-甲基巴豆?；?、肉桂?；?、4-甲氧基肉桂酰基、甲氧基馬來(lái)酰基、甲氧基富馬?；?；芳基羰基諸如苯甲酰基、4-戊基苯甲酸基、對(duì)茴香酰基、鄰-茴香酰基、3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?、4-溴苯甲?；?、4-丁氧基苯甲?；?、4-氯苯甲?；?、3-氯苯甲酰基、4-氯甲基苯甲酰基、4-氰基苯甲?；?、3，4-二氯苯甲?；?、3，5-二氯苯甲?；?，4-二氟苯甲酰基、3，4-二甲氧基苯甲?；?-乙氧基苯甲?；?-氟苯甲?；?、4-異丙基苯甲?；?-(三氟甲基)苯甲?；?，4，5-三甲氧基苯甲?；?，4-二甲基苯甲酰基、間-甲苯?；?、鄰-甲苯?；?、對(duì)-甲苯?；?-萘甲?；?-溴-2-萘甲?；?；或者雜原子芳基羰基，例如2-噻吩甲酰基、3-噻吩甲?；?、5-甲基-2-噻吩基、2-呋喃甲?；?、5-溴-2-呋喃甲?；燉；?、異煙酰基、6-甲基吡啶甲?；?、3-甲基-2-苯并[b]呋喃甲?；?、喹啉-2-羰基等。優(yōu)選的酰基是-些脂肪羧酸的殘基，特別是飽和脂肪羧酸類的殘基。
“鏈烯基”是指具有2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，并可包括，例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁二烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。優(yōu)選的鏈烯基為具有2至3個(gè)碳原子的鏈烯基。
“低碳烷氧基”是指具有1至6個(gè)碳原子烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、己氧基、異己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，2，2，-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。優(yōu)選的烷氧基為具有1至4個(gè)碳原子的烷氧基，特別是具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基。
“低碳烷硫基”，可包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、異丁基硫基、仲-丁基硫基、叔-丁基硫基、戊基硫基、異戊基硫基、新戊基硫基、叔戊基硫基、1-甲基丁基硫基、2-甲基丁基硫基等。
“烷基亞磺酰基”是指上述“烷基”連接于一個(gè)亞磺?；砂?，例如，甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、異丙基亞磺?；⒍』鶃喕酋；?。
“低碳烷氧基羰基”是指一個(gè)羰基連接于上述“低碳烷氧基”，它可包括諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基、2，3-二甲基丁氧基羰基、3，3-二甲基丁氧基羰基、2-乙基丁氧基羰基等。
“氨基甲?；笨砂浠柞；?、二甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；?、二乙基氨基甲酰基、烯丙基氨基甲酰基、環(huán)戊基氨基甲?；?、己基氨基甲酰基、N-(4-乙氧基羰氧基苯基)氨基甲?；?、N-(4-三氟甲基苯基)氨基甲酰基等。
“烷基胺基”可包括甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、N-甲基-N-乙基胺基、N-甲基-N-丙基胺基、N-乙基-N-丙基胺基等。
“芳基”可包括苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、4-溴-3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-噻吩基、2-氯-5-噻吩基、3-甲基-2-呋喃基、4-甲基-5-噻唑基、4-氯-2-甲基-5-噁唑基、1-甲基-2-咪唑基、1-溴-2-萘基、6-甲基-2-萘基、8-甲氧基-1-萘基、3-甲基-2-苯并(b)呋喃基、5-氯-3-苯并(b)噻吩基等。
“與氮原子一起形成的5或6節(jié)環(huán)”可包括諸如吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、丁二酰亞胺基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、戊二酰亞胺基等。
“亞烷基氨基”(Alkylideneamino group)可包括次乙基胺基、次丙基胺基、異次戊基胺基、2-甲基次戊基胺基、3，3-二甲基次丁基胺基、2-乙基次丁基胺基等。
“芳基亞烷基氨基”可包括苯亞甲基氨基、4-溴亞甲基氨基、2-氯-6-氟苯亞甲基氨基、2-甲基苯亞甲基氨基、4-甲基苯亞甲基氨基、2，5-二甲基苯亞甲基氨基、2，4，6-三甲苯亞甲基氨基、3-甲氧基苯亞甲基氨基、3，4-二甲氧基苯亞甲基氨基、2-苯次乙基氨基、(1-溴-2-萘基)亞甲基氨基、亞肉桂基氨基等。
“酰氧基”、“氨基甲酰氧基”或“芳氧基”分別意指上述“?；薄ⅰ鞍被柞；奔啊胺蓟迸c一個(gè)氧原子相連接。
以化學(xué)式(1)所示的本發(fā)明的一些新型化合物，按照這些化合物的部分結(jié)構(gòu)可以區(qū)分為以下兩種類型。因此，當(dāng)環(huán)B是苯環(huán)時(shí)，本發(fā)明這些化合物可用式(1-1)來(lái)表示，而當(dāng)環(huán)B是噻吩、呋喃或吡咯環(huán)時(shí)，本發(fā)明的化合物可用式(1-2)來(lái)表示。 式中環(huán)A，R1，R2，R3，R4，R5，k，m及n都按照上述定義，ZZ1，Z2或Z3中任何一個(gè)都代表一個(gè)雜原子選自一個(gè)硫、氧或氮原子，其余代表碳原子。
本發(fā)明以化學(xué)式(1)所表示的一些優(yōu)選化合物，可包括這些化合物(1-1)，其中環(huán)B是苯環(huán)，或者這樣一些化合物(1-2)，其中環(huán)B是噻吩，呋喃、或吡咯環(huán)，及Z1或Z3代表一個(gè)雜原子選自一個(gè)硫、氧或氮原子，以及其余代表碳原子，具體來(lái)說(shuō)環(huán)B優(yōu)選代表為苯或噻吩環(huán)。
本發(fā)明中以式(1)為代表的一些優(yōu)選化合物，可包括那些式中R1代表鹵素原子、可鹵化的低碳烷基或低碳烷氧基。特別是R1最好代表具有1或2個(gè)碳原子的低碳烷基。
本發(fā)明中以化學(xué)式(1)代表的還有一些優(yōu)選化合物，可包括那些式中R2和R3可以是相同的或不同的，每個(gè)代表一個(gè)氫原子、鏈烯基或低碳烷基，后者可有一些取代基選自由鹵原子、低碳烷氧基、低碳烷基硫基以及芳基所組成的一組，或者R2和R3連接于氮原子而形成5節(jié)或6節(jié)單環(huán)雜環(huán)。另外一些優(yōu)選化合物是那些式中至少R2和R3之一代表氫原子。
本發(fā)明中以化學(xué)式(1)所代表的另外一些優(yōu)選化合物是那些式中環(huán)A是苯、噻吩、呋喃或吡咯環(huán)；環(huán)B是苯或噻吩環(huán)；R1之一是鹵素原子、可鹵化的低碳烷基、或低碳烷氧基；K=1或2，R2和R3可以是相同的或不同的，每個(gè)代表一個(gè)氫原子、鏈烯基或低碳烷基，后者可有一個(gè)或多個(gè)取代基選自由鹵原子、低碳烷氧基、低碳烷基硫基以及芳基所組成的一組，或者R2和R3與氮原子連接形成5節(jié)或6節(jié)單環(huán)雜環(huán)。
本發(fā)明中以化學(xué)式(1)所代表的一些特別優(yōu)選的化合物，是這樣一些，即式中環(huán)A是苯、噻吩、呋喃或吡咯環(huán)；環(huán)A上至少有一個(gè)取代基的位置與環(huán)A結(jié)合于分子另一部分包括環(huán)B的結(jié)合位處于鄰位 式中R1和R2代表一個(gè)鹵原子，可鹵化的低碳烷基，或低碳烷氧基；K′=0或1；Z代表一個(gè)選自硫、氧或氮原子的雜原子；環(huán)B代表以化學(xué)式(1-2)表示的苯或噻吩環(huán)，其中Z1或Z3代表一個(gè)硫原子；R2為氫原子；R3是氫原子、鏈烯基或低碳烷基，后者可有一個(gè)或數(shù)個(gè)取代基選自鹵原子、低碳烷氧基、低碳烷硫基及芳基組成的一組；以及虛線與實(shí)線一起代表雙鍵。
以化學(xué)式表示的本發(fā)明的最優(yōu)選化合物是這樣一些，即式中環(huán)A是苯、噻吩、呋喃或吡咯環(huán)；以上述化學(xué)式所表示的環(huán)A上的取代基R6是有1或2個(gè)碳原子的低碳烷基；K′=0或1；環(huán)B是以化學(xué)式(1-2)表示的苯或噻吩環(huán)，其中Z1是硫原子，R2和R3每個(gè)為氫原子；R4和R5每個(gè)為鹵原子，低碳烷基，低碳烷氧基或低碳烷基硫基；m=0，1或2；n=0，1或2；以及虛線與實(shí)線一起代表一個(gè)雙鍵。
下面可以提及作為本發(fā)明的化合物的一些例子需特別挑選出來(lái)者3-氨基-9-氯-2-(2-甲基苯莖)咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-5-甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-9-甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-5-乙基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-5-異丙基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-5-甲氧基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-9-甲氧基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-2-(2-甲基苯基)-9-(甲基硫基)咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-9-氟-5-甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-5-甲基咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-2-(5-氟-2-甲基苯基)-9-甲基咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-2-(2-甲基-3-噻吩基)咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-5-甲基-2-(2-甲基-3-噻吩基)咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-2-(2-甲基-3-噻吩基)-9-(甲基硫基)咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-5-甲氧基-2-(2-甲基-3-噻吩基)咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-9-氟-5-甲基-2-(2-甲基-3-噻吩基)咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-2-(2-乙基-3-噻吩基)咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-2-(2，5-二甲基-3-噻吩基)-9-氟咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-2-(2，5-二甲基-3-噻吩基)-5-甲基咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-2-(2，5-甲基-3-噻吩基)-9-甲氧基咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-2-(5-氯-2-甲基-3-噻吩基)-5-甲基咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-2-(5-乙基-2-甲基-3-噻吩基)-5-甲基咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-2-(2-氯-3-甲基-4-噻吩基)-5-甲基咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-2-(2-甲基-3-呋喃基)-5-甲基咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-2-(2，5-二甲基-3呋喃基)-5-甲基咪唑并[2，1-a]異喹啉，3-氨基-5-甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]噻吩并[3，2-c]吡啶，3-氨基-5-乙基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶，3-氨基-5，8-二甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶，3-氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶，3-氨基-5-甲基-2-(2-甲基-3-噻吩基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶，3-氨基-8-甲基-2-(2-甲基-3-噻吩基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶，3-氨基-5，6-二甲基-2-(2-甲基-3-噻吩基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶，3-氨基-2-(4-甲基-3-噻吩基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶，3-氨基-2-(2-乙基-3-噻吩基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶，3-氨基-2-(2-甲氧基-3-噻吩基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶，3-氨基-2-(5-氯-2-甲基-3-噻吩基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶，3-氨基-2-(2，5-二甲基-3-噻吩基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶，3-氨基-2-(2，5-二甲基-3-噻吩基)-5-乙基咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶，3-氨基-2-(5-乙基-2-甲基-3-噻吩基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶，3-氨基-2-(5-甲氧基-2-甲基-3-噻吩基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶，3-氨基-2-(2-氯-3-甲基-4-噻吩基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶，3-氨基-5-甲基-2-(2-甲基-3-呋喃基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶，3-氨基-2-(2-甲氧基-3-呋喃基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶，3-氨基-5-甲基-2-(1-甲基-2-吡咯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶，3-氨基-2-(2，5-二甲基-3-噻吩基)呋喃并[3，2-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，3-氨基-7-(4-氯苯基)-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡咯并[3，2-c]吡啶，3-氨基-5-甲基-2-(2-甲基-3-噻吩基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，4-c]吡啶，3-氨基-2-(2-氯苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-c]吡啶，3-氨基-5-甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-c]吡啶，3-氨基-5-甲基-2-(2-甲基-3-噻吩基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-c]吡啶，3-氫基-2-(2，5-二甲基-3-噻吩基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-c]吡啶，3-氨基-2-(2，5-二甲基-3-呋喃基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-c]吡啶，3-氨基-2-(1-甲基-2-吡咯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-c]吡啶，化合物(1)適于藥物上可接受的鹽類，可包括用于藥物的通常鹽類，例如與堿金屬(例如鈉、鉀等)或堿土金屬(例如鎂、鈣等)或無(wú)機(jī)堿(例如鋁等)所形成的鹽類，以及與有機(jī)堿(例如乙基胺、丙基胺、二乙基胺、三乙基胺、嗎啉、吡啶、哌啶、N-乙基哌啶、二乙醇胺、環(huán)己胺等)所形成的鹽類，與堿性氨基酸(例如賴氨酸、鳥氨酸等)形成的鹽類，一種銨鹽，與無(wú)機(jī)酸(鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等)形成的鹽類，與有機(jī)酸(例如乙酸、草酸、丁二酸、檸檬酸、順式丁烯二酸、羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2，3，6-三硝基苯酚、甲基磺酸、乙基磺酸等)所形成的鹽類，以及與酸式氨基酸(例如谷氨酸、天冬氨酸等)所形成的鹽類。
本發(fā)明的一些化合物(1)及其藥物上可接受的鹽類，可包括其溶劑化物(例如水、乙醇等)和其同質(zhì)多晶，如果它們能夠被分離出來(lái)。
本發(fā)明的一些化合物(1)包括它們的一些立體異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體。
本發(fā)明的這些化合物可通過(guò)各種方法來(lái)制備。典型的制法如下。(制法1) 其中R4，R5，Z1，Z2，Z3，m和n，的定義如上所述；X是需要被胺取代的離去基團(tuán)，R7是一個(gè)氫原子、氨基或者可有一個(gè)或數(shù)個(gè)取代基的芳烷基團(tuán)，或者可有一個(gè)或數(shù)個(gè)取代基的烷基。
在以化學(xué)式(Ⅱ)表示的一些化合物中，其中Z1，Z2或Z3之一為硫原子的噻吩并吡啶，可以按照本技術(shù)領(lǐng)域熟知的一些方法來(lái)制備[參見，例如(美國(guó))化學(xué)會(huì)雜志Perkin Transactions l，p．1390(1975)]或與其類似的方法來(lái)制備。呋喃并吡啶，在化學(xué)式(Ⅱ)中Z1，Z2或Z3任何一個(gè)為氧原子時(shí)，也可以按照本技術(shù)領(lǐng)域熟知的一些方法來(lái)制備[參見Jounrnal ot HeterocyclicChemistry，19，1207(1982)]，或與其類似的方法來(lái)制備。吡咯并吡啶(Ⅱ)中Z1，Z2或Z3的任何一個(gè)是氮原子，可按照本技術(shù)領(lǐng)域熟知的一些方法來(lái)制備[參見例如Tetrahedron，32，773(1976)]，或者與其類似的方法來(lái)制備。需要被胺取代的離去基團(tuán)，可包括例如烷氧基、烷基硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；约胞u原子。適用的離去基團(tuán)為鹵原子，特別是氯原子。
在以化學(xué)式(Ⅳ)所示的化合物中，其中Z1，Z2或Z3的任何一個(gè)為硫原子的噻吩并吡啶，可以按照本技術(shù)領(lǐng)域熟知的一些方法制備[參見，例如，Journal of Heterocyclic Chemistry，9，843(1972)，JournalofHeterocyclic Chemistry，30，289(1993)]或與其類似的方法制備。呋喃并吡啶，在化學(xué)式(Ⅳ)中任何一個(gè)Z1，Z2或Z3為氧原子時(shí)，可按照本技術(shù)領(lǐng)域熟知的一些方法制備[參見，例如，美國(guó)專利No，4808595，Journal ofHeterocyclic chemistry，8，57(1971)，Tetrahedron Letters，1741(1971)]，或與其類似的方法制備。吡咯并吡啶，若式(Ⅳ)中任何一個(gè)Z1，Z2或Z3為氮原子時(shí)，則可按照本技術(shù)領(lǐng)域中熟知的方法制備[參見，例如，HcterocyclicChemistry，29，359(1992)]或者與其類似的方法制備。
在以化學(xué)式(Ⅵ)表達(dá)的一些化合物中，吡咯并[3，2-c]吡啶，其中Z1是氮原子，可以按照本技術(shù)領(lǐng)域熟知的一些方法制備[參見，例如，Journal ofChemical Research Synopses，1，4(1986)或其中提到的文獻(xiàn)]或者與其類似的方法。
制法1中所示的化合物(Ⅵ)，可以按照制法A制備，其中化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)加熱縮合(第一步驟)，將得到的化合物(Ⅶ)還原(第二步驟)，或按照制法B制備，其中(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)，其中R7是氫原子，一起加熱縮合，或者按照制法C制備，其中化合物(Ⅳ)須經(jīng)氧化(第一步)，然后將所得到的化合物(Ⅴ)進(jìn)行氨化(第二步)。制法A(1)第一步在以化學(xué)式(Ⅲ)表示的的化合物中，適用的R7可以包括氨基，被苯基取代的甲基，苯基，它具有1-3個(gè)直鏈或支鏈烷基或烷氧基，而烷基或烷氧基具有1-4個(gè)碳原子，或者芐基。
化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)的反應(yīng)，如果需要，可以方便地在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，有機(jī)溶劑諸如醇類(例如2-甲氧基乙醇等)，醚類(例如四氫呋喃、二乙醚等)，芳香烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)，有機(jī)酰胺類(例如N，N-二甲基甲酰胺等)，或者對(duì)反應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生反作用的其它溶劑，這種反應(yīng)最好是不用溶劑和在高溫下進(jìn)行。
(2)第二步在這一步中的還原作用，可包括在催化劑(例如酸類如鹽酸，硫酸，路易斯酸等，拉內(nèi)鎳催化劑(Raney nickel)，鈀一碳，氧化鉑等)存在下的氫解。
此反應(yīng)使用溶劑諸如有機(jī)腈類(例如乙腈等)，酸類(例如乙酸，三氟乙酸等)，醇類(例如甲醇，乙醇等)，醚類(例如四氫呋喃，二乙醚等)，芳香烴類(例如苯，甲苯，二甲苯等)，有機(jī)酰胺類(例如N，N-二甲基甲酰胺等)，對(duì)反應(yīng)無(wú)副作用的任何其它溶劑，或其混合物。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格要求，通常是以冷卻和加熱進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)是在5分鐘至24小時(shí)之間完成。制法B反應(yīng)通常是在氫氧化銨中或在醇類(例如甲醇，乙醇等)內(nèi)的氨溶液中在密封反應(yīng)管中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格要求，反應(yīng)是在50至200℃范圍內(nèi)加熱進(jìn)行。
反應(yīng)是在2至72小時(shí)之間完成。制法C(1)第1步第1步中的氧化可以包括用過(guò)氧化物[例如用無(wú)機(jī)過(guò)氧化物如過(guò)氧化氫等，有機(jī)過(guò)氧化物如3-氯過(guò)苯甲酸，烷基過(guò)氧化氫，過(guò)乙酸等]氧化。
反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行，溶劑諸如有機(jī)酰胺類[例如N，N-二甲基甲酰胺等]，醇類(例如甲醇，乙醇等)，醚類(例如四氫呋喃，二乙醚，二噁烷等)，烴類(例如苯、甲苯、二甲苯、己烷等)，有機(jī)腈類(例如乙腈等)，酸類(例如鹽酸、硫酸、乙酸等)，水，對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利作用的任何其它溶劑，或者它們的混合物。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格要求，反應(yīng)通常是用冷卻和加熱進(jìn)行。
反應(yīng)是在5分鐘至24小時(shí)之間完成。
(2)第2步應(yīng)用于此反應(yīng)的氫化可以包括用氨化劑(例如乙醇胺，氨等)在?；瘎?例如對(duì)-甲苯磺酰氯，甲烷磺酰氯、乙酰氯等)存在下進(jìn)行。
反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行，溶劑諸如醇類[例如甲醇，乙醇等]，醚類[例如四氫呋喃，二乙醚，二噁烷等]，芳烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)，鹵化烴類(例如二氯甲烷，氯仿等)，環(huán)狀有機(jī)堿(例如吡啶、甲基吡啶等)，水，對(duì)反應(yīng)沒(méi)有相反作用的任何其它溶劑，或者它們的混合物。
反應(yīng)溫度無(wú)嚴(yán)格要求，反應(yīng)通常是用冷卻和加熱進(jìn)行。
反應(yīng)是在30分鐘至48小時(shí)之間完成。
(制法2) 其中環(huán)A，環(huán)B，R1，R4，R5，k，m和n，的定義如上所述；X′是一個(gè)鹵素原子。
以化學(xué)式(Ⅷ)所表達(dá)的氨基異喹啉，其中環(huán)B是苯環(huán)時(shí)，可按照本技術(shù)領(lǐng)域中所熟知的方法進(jìn)行制備[例如Chemical and pharmaceutical Bulletin，5，606(1957)；Heterocycles，38，375(1994)；歐洲專利公報(bào)公開號(hào)No．143001]，或者與其類似的一些方法。在化學(xué)式(Ⅷ)的一些化合物中，其中環(huán)B是噻吩、呋喃或吡咯環(huán)的一些化合物可用化學(xué)式(Ⅵ)來(lái)表示，制備同樣化合物的一些工藝方法已在前述的制法1中說(shuō)明。以化學(xué)式(Ⅳ)表達(dá)的一些2-鹵乙烷類，可以按照本技術(shù)領(lǐng)域中所熟知的一些方法來(lái)制備[例如，日本特許公開，No．152677／86；Journal of Medicinal Chemistry，37，57(1994)]，或與其類似的方法來(lái)制備。
化合物(Ⅹ)或其鹽的制備，是將該化合物(Ⅷ)或其鹽與化合物(Ⅸ)進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行很方便，溶劑諸如醇類(例如甲醇，乙醇等)，醚類(例如四氫呋喃，二乙醚，二噁烷等)，芳烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)，鹵化烴類(例如二氯甲烷，氯仿等)，有機(jī)酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺等)或者對(duì)反應(yīng)沒(méi)有相反作用的任何其它溶劑。
反應(yīng)最好是在無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿存在下進(jìn)行，這些堿有如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等)，堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉，碳酸鉀等)，堿金屬碳酸氫鹽[例如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等]，三烷基胺(例如三甲胺，三乙基胺等，吡啶或二甲基吡啶等。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格要求，反應(yīng)通常是用冷卻和加熱進(jìn)行。
反應(yīng)是在30分鐘至24小時(shí)之間完成。
以化學(xué)式(Ⅹ)表達(dá)的一些化合物，還可通過(guò)改變化合物(Ⅹ)的部分結(jié)構(gòu)來(lái)制備，該化合物(Ⅹ)以適當(dāng)?shù)姆椒ǘ哂羞m當(dāng)?shù)娜〈缫环N目標(biāo)所指的化合物可按照如下一些反應(yīng)制得用腈取代鹵素如氯，溴等[參見Shin jikkenkagaku kouza；Maruzene公司日本，14，p．1437]，或者通過(guò)交叉偶合將鹵素如氯，溴等轉(zhuǎn)變成烷基如甲基、乙基等或芳基如苯基、萘基等[Syntheses，p，317(1985)]，或者將腈水解成羧酸及其衍生物[Organicsyntheses，2，588(1943)]，或者利用有機(jī)金屬試劑將腈轉(zhuǎn)變成?；鵞Journal ofchemical society，p．4566(1965)，或者進(jìn)行羥基或者氨基的保護(hù)作用和除去保護(hù)作用[W，Greene，“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”(Protective Groups in OrganicSynthesis)，或?qū)⑾趸€原成氨基?；蛘邔Ⅳ人峄蚱溲苌镞€原成羥甲基，或者羥基或氨基的烷基化作用，或者氨基經(jīng)過(guò)重氮鹽轉(zhuǎn)變成烷硫基或芳硫基[Journah of American Chemical society，82，2872(1960)]。
化合物(1a)或其鹽的制備，是將化合物(Ⅹ)或其鹽進(jìn)行硝化(第1步)，然后將得的化合物進(jìn)行還原(第2步)。
(1)第1步用于此反應(yīng)的適用硝化劑可包括堿金屬亞硝酸鹽(例如亞硝酸鈉，亞硝酸鉀等)，或者亞硝酸酯(例如亞硝酸叔-丁酯，亞硝酸戊酯，亞硝酸異戊酯等)以及同類物。
反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行，溶劑有如有機(jī)酰胺[例如N，N-二甲基甲酰胺等]，醇類[例如甲醇，乙醇等]，醚類(例如四氫呋喃，二乙基醚，二噁烷等)，烴類(例如苯、甲苯、二甲苯、己烷等)，有機(jī)腈類(例如乙腈等)，酸類(例如鹽酸、硫酸、乙酸等)，水，對(duì)反應(yīng)沒(méi)有相反作用的任何其它溶劑，或它們的混合物。
反應(yīng)溫度沒(méi)有嚴(yán)格要求，反應(yīng)通常是用冷卻或加熱進(jìn)行。
反應(yīng)是在5分鐘至6小時(shí)之間完成。
(2)第2步應(yīng)用此反應(yīng)的還原作用可包括在催化劑(例如鈀-碳，氧化鉑等)存在下進(jìn)行催化還原，或者使用金屬(例如鈦、鐵、鋅等)與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸如鹽酸、乙酸、丙酸等相結(jié)合進(jìn)行還原。
反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行，溶劑有如有機(jī)酰胺類[例如N，N-二甲基甲酰胺等]，醇類(例如甲醇，乙醇等)，醚類(例如四氫呋喃，二乙醚，二噁烷等)，烴類(例如苯、甲苯、二甲苯、己烷等)，有機(jī)腈類(例如乙腈等)，酸類(例如鹽酸、硫酸、乙酸等)，水，對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利作用的任何其它溶劑。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格要求，反應(yīng)通常是用冷卻和加熱進(jìn)行。
反應(yīng)是在5分鐘至24小時(shí)之間完成。(制法3) 其中環(huán)A，環(huán)B，R1，R4，R5，k，m和n，的定義如上所述；X′是鹵素原子。
以化學(xué)式(Ⅺ)表達(dá)的3，4-二氫異喹啉，其中環(huán)B是苯環(huán)時(shí)，可按照本技術(shù)領(lǐng)域中所熟知的方法進(jìn)行制備[例如日本特許公開No，213870／93或者其中引用的文獻(xiàn)]，或者與其類似的方法。
以化學(xué)式(Ⅺ)表達(dá)的多種化合物，其中環(huán)B是噻吩、呋喃或吡咯環(huán)，可以按照本技術(shù)領(lǐng)域中所熟知的一些方法來(lái)制備[例如，Journalof MedicinalChemistry，31，641(1988)；Journal of Chemical Research Synopses，1，4(1986)或其中引用的文獻(xiàn)]，或者與其類似的方法。
以化學(xué)式(Ⅻ)表示的5，6-二氫咪唑并吡啶類的制備，是通過(guò)將化合物(Ⅺ)與化合物(Ⅸ)反應(yīng)(第1步)而后將所得到的化合物與銨鹽進(jìn)行反應(yīng)(第2步)。
(1)第1步反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行，溶劑諸如醚類(例如四氫呋喃，二乙基醚，二噁烷等)，烴類(例如苯、甲苯、二甲苯、己烷等)，鹵代烴類(例如二氯甲烷，氯仿等)，有機(jī)酰胺類(例如N，N-二甲基甲酰胺等)或者對(duì)反應(yīng)沒(méi)有相反作用的任何其它溶劑。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格要求，反應(yīng)通常是用冷卻和加熱進(jìn)行。
反應(yīng)是在30分鐘至24小時(shí)之間完成。
(2)第2步此反應(yīng)中使用的適用銨鹽包括無(wú)機(jī)銨鹽類(例如碳酸銨，硫酸銨等)，有機(jī)銨鹽類(例如甲酸銨，乙酸銨等)。
反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行，溶劑有如有機(jī)酰胺類[例如N，N-二甲基甲酰胺等]，醇類[例如甲醇，乙醇等]，醚類(例如四氫呋喃，二乙基醚，二噁烷等)，烴類(例如苯、甲苯、二甲苯、己烷等)，有機(jī)腈類(例如乙腈等)，酸類(例如鹽酸、硫酸、乙酸等)，水，對(duì)反應(yīng)沒(méi)有相反作用的任何其它溶劑。
反應(yīng)溫度沒(méi)有嚴(yán)格要求，反應(yīng)通常是用冷卻或加熱進(jìn)行。
反應(yīng)是在30分鐘至24小時(shí)之間完成。
以化學(xué)式(Ⅻ)表示的一些化合物，還可以通過(guò)轉(zhuǎn)變具有取代基的化合物(Ⅻ)的部分結(jié)構(gòu)來(lái)制備，制備是利用上述舉例的方法。
在制法3中的化合物(Ⅰb)或其鹽，可以由化合物(Ⅹ11)以類似于化合物(Ⅰa)的方法來(lái)制備，或者其一種鹽由制法2中所述的化合物(Ⅹ)或者其鹽制備。
制法3中的化合物(Ⅹ)，可以將化合物(Ⅹ11)或其鹽進(jìn)行氧化來(lái)制備。
用于此反應(yīng)的氧化，可以包括在催化劑(例如鉑、鈀-碳，沉淀氧化鋁鉻，銅，鎳等)的存在下脫氫。
反應(yīng)的溶劑可以包括，例如，二苯醚，二苯基甲烷，苯，甲苯，萘，1，2，3，4-四氫化萘，萘烷等。反應(yīng)還可以不用溶劑進(jìn)行。
對(duì)溫度雖無(wú)嚴(yán)格要求，但還需高的反應(yīng)溫度，反應(yīng)通常是通過(guò)加熱進(jìn)行。
反應(yīng)是在30分鐘至24小時(shí)之間完成。
化合物(Ⅰb)或其鹽，可將化合物(Ⅰa)或其一種鹽進(jìn)行還原來(lái)制備。
應(yīng)用于此反應(yīng)的還原，可包括在催化劑(例如鈀-碳，氧化鉑等)存在下催化還原。
反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行，溶劑有如醇類(例如甲醇，乙醇等)，醚類(例如四氫呋喃，二乙醚，二噁烷等)，芳香烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)，有機(jī)酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺等)或者對(duì)反應(yīng)沒(méi)有相反作用的任何其它溶劑。
反應(yīng)溫度無(wú)嚴(yán)格要求，反應(yīng)最好是在室溫下或在所用溶劑的沸點(diǎn)進(jìn)行。
反應(yīng)是在30分鐘至72小時(shí)之間完成。(制法4)
其中環(huán)A，環(huán)B，R1，R4，R5，k，m和n，的定義如上所述；R8是氫原子，低碳烷氧基，鏈烯基，或低碳烷基，后者可是一個(gè)或數(shù)個(gè)取代基選自鹵素原子、羥基、低碳烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷氨基，或芳基；R9和R10可以相同或不同，每個(gè)代表一個(gè)氫原子，低碳烷氧基、鏈烯基或低碳烷基，后者具有一個(gè)或數(shù)個(gè)取代基選自一個(gè)鹵素原子，烷氧羰基，氨基甲?；榛被蛘叻蓟?。
化合物(Ⅰd)或其鹽可通過(guò)將化合物(Ⅰc)或其鹽進(jìn)行乙?；?br> 此反應(yīng)中所使用的?；瘎虬ㄐ枰聂人犷?，羧酸酐類，鹵化?；蛘哌@些化合物中任何一個(gè)與適當(dāng)?shù)目s合劑(condensing agent)相結(jié)合。
反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行，溶劑諸如環(huán)狀有機(jī)堿類(例如吡啶等)，醇類(例如甲醇，乙醇等)，醚類(例如四氫呋喃，二乙醚，二噁烷等)，烴類(例如苯、甲苯、二甲苯、己烷等)，鹵代烴類(例如二氯甲烷，氯仿等)，有機(jī)酰胺類(例如N，N-二甲基甲酰胺等)或者對(duì)反應(yīng)無(wú)不良影響的任何其它溶劑。
反應(yīng)溫度沒(méi)有嚴(yán)格要求，反應(yīng)通常是用冷卻和加熱進(jìn)行。
反應(yīng)是在5分鐘至6小時(shí)之間完成。
化合物(Ⅰf)，(Ⅰg)，(Ⅰe)或它們的鹽類，可以將化合物(Ⅰc)，(Ⅰf)和(Ⅰd)或它們的鹽類進(jìn)行烷基化來(lái)制備。
在此反應(yīng)中所用的烷基化劑，可包括所需要的鹵化烷基類，鹵化芳烷基類或鹵化鏈烯基類等。
反應(yīng)通常是在堿的存在下進(jìn)行。
適用的堿類，可包括無(wú)機(jī)鹽堿類諸如堿金屬氫化物類(例如氫化鈉、氫化鉀等)，堿金屬氫氧化物類(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)，堿土金屬氫氧化物類(例如氫氧化鎂，氫氧化鈣等)，堿金屬碳酸鹽類(例如碳酸鈉，碳酸鉀等)，堿土金屬碳酸鹽類(例如碳酸鎂、碳酸鈣等)，堿金屬碳酸氫鹽類(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)，堿土金屬磷酸鹽類(例如磷酸鎂、磷酸鈣等)，堿金屬乙酸鹽類(例如乙酸鈉，乙酸鉀等)，或者類似物，以及有機(jī)堿類諸如三烷基胺類(例如三甲基胺，三乙基胺等)，吡啶，甲基吡啶，N-甲基嗎啉，N-甲基吡咯烷，或類似物。
反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行，溶劑諸如有機(jī)醇類(例如甲醇，乙醇等)，醚類(例如四氫呋喃，二乙醚，二噁烷等)，烴類(例如苯、甲苯、二甲苯、己烷等)，有機(jī)酰胺類(例如N，N-二甲基甲酰胺等)或者對(duì)反應(yīng)沒(méi)有相反作用的任何其它溶劑。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格要求，反應(yīng)最好在室溫或所用溶劑的沸點(diǎn)中進(jìn)行。
反應(yīng)可在5分鐘至24小時(shí)內(nèi)完成。
化合物(Ⅰf)和(Ⅰg)或它們的鹽類的制備，是將化合物(Ⅰd)和(Ⅰe)或它們的鹽類進(jìn)行還原。
在此反應(yīng)中所使用的適用還原劑，可包括氫化鋁鋰及類似物。
此反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行，溶劑有如醚類(例如四氫呋喃、二乙醚、二噁烷等)，烴類(例如苯、甲苯、二甲苯、己烷等)或者對(duì)反應(yīng)無(wú)相反作用的任何其它溶劑。
反應(yīng)溫度沒(méi)有嚴(yán)格要求，反應(yīng)通常是用冷卻或加熱進(jìn)行。
反應(yīng)是在5分鐘至24小時(shí)之間完成。(制法5) 式中環(huán)A，環(huán)B，R1，R4，R5，R8，R10，k，m和n，的定義如上所述。
化合物(Ⅰh)或其鹽的制備，是將化合物(Ⅰc)或其鹽及一種需要的醛進(jìn)行脫水。
此反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行，溶劑諸如醇類(例如甲醇，乙醇等)，醚類(例如四氫呋喃，二乙醚，二噁烷等)，芳烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)，鹵代烴類(例如二氯甲烷，氯仿等)，或者對(duì)反應(yīng)沒(méi)有相反作用的任何其它溶劑。
作為催化劑，可使用一種無(wú)機(jī)堿諸如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉，氫氧化鉀等)，無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸，硫酸等)或路易斯酸(例如甲苯磺酸、氯化鋅、三氟化硼等)。
反應(yīng)溫度無(wú)嚴(yán)格要求，反應(yīng)通常是用冷卻和加熱進(jìn)行。
反應(yīng)是在5分鐘至24小時(shí)內(nèi)完成。
化合物(Ⅰf)或其鹽，還可通過(guò)將化合物(Ⅰh)或其鹽進(jìn)行還原制得。
應(yīng)用于此反應(yīng)的一些還原，可包括一種還原使用金屬氫化物的絡(luò)合物(例如硼氫化鈉等)和在催化劑(例如鈀-碳，氧化鉑等)存在下進(jìn)行催化還原。
此反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行，溶劑有如醇類(例如甲醇，乙醇等)，醚類(例如四氫呋喃，二乙醚，二噁烷等)，芳烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)，有機(jī)酰胺類(例如N，N-二甲基甲酰胺等)或者對(duì)反應(yīng)沒(méi)有相反作用的任何其它溶劑。
反應(yīng)溫度無(wú)嚴(yán)格要求，反應(yīng)最好在室溫或所用溶劑的沸點(diǎn)進(jìn)行。
反應(yīng)可在5分鐘至24小時(shí)內(nèi)完成。
化合物(Ⅰa)至(Ⅰh)、X及(Ⅹ11)的適用鹽類，是采用酸添加鹽如同化合物(Ⅰ)中所舉的例子。
以化學(xué)式(Ⅰ)表示的一些化合物，還可通過(guò)將具有適合取代基(一個(gè)或多個(gè))的化合物(Ⅰ)的部分結(jié)構(gòu)進(jìn)行轉(zhuǎn)變來(lái)制備，使用方法如同上述部分示例。
在上述各制法中所得到的一些中間物及目的化合物，可簡(jiǎn)便地使用在合成有機(jī)化學(xué)中所用的一些純化方法來(lái)分離和提純，這些提純方法例如過(guò)濾、提取、洗滌、濃縮、干燥、重結(jié)晶、各種色譜法等。這些中間物也可無(wú)需進(jìn)一步純化而用于隨后的一些反應(yīng)中。
當(dāng)希望得到化合物(1)的鹽類和化合物(Ⅰ)以鹽的形式生產(chǎn)出來(lái)時(shí)，則可適當(dāng)?shù)丶兓?。?dāng)化合物(Ⅰ)以游離堿形式生產(chǎn)時(shí)，通過(guò)向化合物(Ⅰ)在適當(dāng)有機(jī)溶劑中形成的溶液或懸浮液中添加一種酸而獲得一種鹽?；衔?Ⅰ)及其藥物上可接受的鹽類，還可以與水或溶劑的加成物而存在。這些加成物已包括在本發(fā)明中。
以通式(Ⅰ)所表達(dá)的本發(fā)明的一些化合物，列示于表1及表2中。這些化合物各數(shù)碼將會(huì)在以后的說(shuō)明中述及。以化學(xué)式(Ⅰ-1)表達(dá)的一些化合物已示于表1和以化學(xué)式(Ⅰ-2)表達(dá)的一些化合物已示于表2。為讀者的方便，其中已標(biāo)出了位置數(shù)碼的化學(xué)式(Ⅰ-1)和(Ⅰ-2)已提供如下。
以通式(Ⅰ)所表達(dá)的本發(fā)明的一些化合物，列示于表1及表2中。這些化合物各數(shù)碼將會(huì)在以后的說(shuō)明中述及。以化學(xué)式(Ⅰ-1)表達(dá)的一些化合物已示于表1和以化學(xué)式(Ⅰ-2)表達(dá)的一些化合物已示于表2。為讀者的方便，其中已標(biāo)出了位置數(shù)碼的化學(xué)式(Ⅰ-1)和(Ⅰ-2)已提供如下。 在表1和表2中，一些取代基有時(shí)用縮寫字表示如下Me=甲基 Pip=哌啶并基Et=乙基 Mor=嗎啉代基Pr=正丙基Suc=琥珀酰亞胺基i-Pr=異丙基 Ph=苯基Bu=正丁基Pyr=吡咯基Pen=正戊基i-Pen=異戊基 Fu=呋喃基c-Pen=環(huán)戊基 Th=噻吩基Hex=正己基 Naph=萘基Ac=酰基 Bzfu=苯并(b)呋喃基在表1和表2中，圓括號(hào)里的數(shù)字是指環(huán)A鍵合于2一位上的位置，方括號(hào)中的數(shù)字和取代是指一個(gè)或多個(gè)取代基R1在環(huán)A上的位置。此外，圓括號(hào)的數(shù)字表明芳環(huán)連接于其它基團(tuán)的芳環(huán)上的位置，以及方括號(hào)中的數(shù)字和取代指示出芳環(huán)上取代的位置和性質(zhì)。數(shù)例被列舉如下 在表1和表2的豎行“5-6”中，“DB”是指虛線，并且虛線與豎線一起代表化學(xué)式(Ⅰ-1)或(Ⅰ-2)中在5-位置與6-位置之間的一個(gè)雙鍵，而SB是指該鍵代表一個(gè)單鍵。
表1本發(fā)明中以化學(xué)式(Ⅰ-1)表達(dá)的一些化合物的實(shí)例 1 [2-F]Ph NH2-DB2 [2-Cl]PhNH2-DB3 [2-Me]PhNH2-DB4 [2-Me]PhNH29-FDB5 [2-Me]PhNH27-Cl DB6 [2-Me]PhNH29-Cl DB7 [2-Me]PhNH210-Cl DB8 [2-Me]PhNH27-Br DB9 [2-Me]PhNH25-Me DB10 [2-Me]PhNH29-Me DB11 [2-Me]PhNH25-Et DB12 [2-Me]PhNH25-Pr DB13 [2-Me]PhNH27-Pr DB14 [2-Me]PhNH25-i-Pr DB15 [2-Me]PhNH26-i-Pen DB16 [2-Me]PhNH26-CH2OMe DB17 [2-Me]PhNH26-CH2OPh DB18 [2-Me]PhNH27-CH2OH DB19 [2-Me]PhNH29-CH(OH)Me DB20 [2-Me]PhNH29-Ph DB21 [2-Me]PhNH26-[4-OMe]PhDB22 [2-Me]PhNH29-OH DB23 [2-Me]PhNH25-OMeDB24 [2-Me]PhNH26-OMeDB25 [2-Me]PhNH27-OMeDB26 [2-Me]PhNH29-OMeDB27 [2-Me]PhNH26-OEtDB28 [2-Me]PhNH29-OEtDB29 [2-Me]PhNH29-OPrDB30 [2-Me]PhNH29-O-i-Pr DB31 [2-Me]PhNH29-OBuDB32 [2-Me]PhNH27，9-(OMe)2DB33 [2-Me]PhNH28，9-(OMe)2DB34 [2-Me]PhNH29，10-(OMe)2DB35 [2-Me]PhNH29-OCH2CO2Et DB36 [2-Me]PhNH29-OCH2CH2OH DB37 [2-Me]PhNH29-OCH2CH2OMe DB38 [2-Me]PhNH26-OCH2PhDB39 [2-Me]PhNH27-OCH2PhDB40 [2-Me]PhNH29-OCH2PhDB41 [2-Me]PhNH29-OAcDB42 [2-Me]PhNH29-OCOPr DB43 [2-Me]PhNH29-OCO-i-Pr DB44 [2-Me]PhNH29-OCONMe2DB45 [2-Me]PhNH27-SCH2Ph DB46 [2-Me]PhNH27-SMeDB47 [2-Me]PhNH26-Ac DB48 [2-Me]PhNH27-CO-[4-OMe]Ph DB49 [2-Me]PhNH27-CO2H DB50 [2-Me]PhNH26-CO2MeDB51 [2-Me]PhNH27-CO2MeDB52 [2-Me]PhNH27-CN DB53 [2-Me]PhNH29-CN DB54 [2-Me]PhNH27-N(Et)2DB55 [2-Me]PhNH29-OMe，10-Cl DB56 [2-Me]PhNH25-Me，9-OMeDB57 [3-Me]PhNH2- DB58 [4-Me]PhNH2- DB59 [2-Et]PhNH2- DB60 [2-CF3]Ph NH2- DB61 [2-OMe]Ph NH2- DB62 [2，4-Me2]Ph NH2-DB63 [2-Me，4-Et]Ph NH2-DB64 [2-Me，4-F]Ph NH25-Me DB65 [2-Me，5-F]Ph NH26-OMeDB66 [2-Me，4-Cl]Ph NH2-DB67 [2-Me，5-Cl]Ph NH210-Cl DB68 [2-Me，4-OH]Ph NH2-DB69 [2-Me，4-OMe]Ph NH2-DB70 [2-Me，4-OAc]Ph NH2-DB71 [2，4，6-Me3]PhNH2-DB72 [2-Me，4-OMe， 5-Br]Ph NH2-DB73 [3-Me]Th(2) NH2-DB74 [3-Me]Th(2) NH26-OMeDB75 [3-Me]Th(2) NH29-OMeDB76 [4-Me]Th(2) NH2-DB77 [3-Et]Th(2) NH2-DB78 [2-Me]Th(3) NH2-DB79 [2-Me]Th(3) NH25-Me DB80 [2-Me]Th(3) NH25-OMeDB81 [4-Me]Th(3) NH2-DB82 [2-Et]Th(3) NH2-DB83 [2，5-Me2]Th(3)NH2-DB84 [2，5-Cl2，4-Me]Th(3) NH2-DB85 [2-Cl，3-Me]Th(4) NH2-DB86 [2-Cl，3-Me]Th(4) NH27-Br DB87 [2-Cl，3-Me]Th(4) NH25-Me DB88 [3-Me]Fu(2) NH2-DB89 [2-Me]Fu(3) NH2-DB90 [2-Me]Fu(3) NH25-Me DB91 [2，5-Me2]Fu(3)NH2-DB92 [2，5-Me2]Fu(3)NH25-OMeDB93 [2，5-Me2]Fu(3)NH29-OMeDB94 [1-Me]Pyr(2)NH2-DB95 [1-Et]Py(2)NH2-DB96 [2-Me]Ph NH2-SB97 [2-Me]Ph NH29-FSB98 [2-Me]Ph NH28-Cl SB99 [2-Me]Ph NH29-Br SB100 [2-Me]Ph NH25-Me SB101 [2-Me]Ph NH27-Me SB102 [2-Me]Ph NH29-Me SB103 [2-Me]Ph NH29-OMeSB104 [2-Me]Ph NH25，5-Me2SB105 [2-Me]Ph NH26，7-Me2SB106 [2-Me]Ph NH25-Me，9-OMe SB107 [2-Me，4-OH]Ph NH2-SB108 [2-Me，4-OH，5-Br]Ph NH2-SB109 [2-Me]Th(3)NH2-SB110 [2，5-Me2]Th(3) NH2-SB111 [2-F]Ph NH(Ac) -DB112 [2-Me]PhNH(Ac) -DB113 [2-Me]PhNH(Ac) 6-i-Pen DB114 [2-Me]PhNH(Ac) 7-Pr DB115 [2-Me]PhNH(Ac) 6-OMeDB116 [2-Me]PhNH(Ac) 9-OMeDB117 [2-Me]PhNH(Ac) 7，9-(OMe)2DB118 [3-Me]PhNH(Ac) -DB119 [4-Me]PhNH(Ac) -DB120 [2-Et]PhNH(Ac) -DB121 [3-Me]Th(2) NH(Ac) -DB122 [3-Et]Th(2) NH(Ac) -DB123 [2-Cl，3-Me]Th(4) NH(Ac) -DB124 [2-Me]Ph NH(COCH2CH2Cl) - DB125 [2-Me]Ph NH(COCH2CH2SMe) - DB126 [2-Me]Ph NH(COCH2CH2COOH)- DB127 [2，4-Me2]Ph NH(COCH2CH2COOH)- DB128 [2-Me]Ph NH(COPen) -DB129 [2-Me]Ph NH(COCH=CHCO2Me)-DB130 [2-Me]Ph NH(CO-[3-CF3]Ph)-DB131 [2-Me]Ph NH(CO-[4-OMe]Ph) -DB132 [2-Me]Ph NH(CO-Th(2)) -DB133 [2-Me]Ph NH(CO-[3-Me]Bzfu(2)) -DB134 [2-Me]Ph N(Ac)(CH2CO2Et)- DB135 [3-Et]Th(2)N(Ac)(CH2CON(Et)2) - DB136 [2-Me]Ph N(Ac)(CH2CH2OMe) - DB137 [2-F]Ph N(Ac)(Pr) -DB138 [2-Me]PhN(Ac)(Pr) -DB139 [2-Me]PhN(Ac)(Pr) 6-i-Pen DB140 [2-Me]PhN(Ac)(Pr) 6-OMeDB141 [2-Me]PhN(Ac)(Pr) 9-OMeDB142 [2-Me]PhN(Ac)(Pr) 8，9-(OMe)2DB143 [3-Me]PhN(Ac)(Pr) -DB144 [3-Me]Th(2) N(Ac)(Pr) -DB145 [2-Me]PhN(Ac)(i-Pr) -DB146 [2-Me]Ph N(Ac)(CH2CH=CH2) -DB147 [4-Me]PhN(Ac)(i-Pen) -DB148 [2-Et]PhN(Ac)(i-Pen) -DB149 [2，4-Me2]Ph N(Ac)(i-Pen) -DB150 [2-Et]Ph N(Ac)(CH2-[4-Me]Ph) -DB151 [2-Me]Ph N(Ac)(CH2-[4-Me]Ph) -DB152 [2-Me] Ph N(COCH2CH2SMe)(Et) - DB153 [2-Me]Ph Suc -DB154 [2，4-Me2]Ph Suc -DB155 [2-Me]Ph NH(CH2CO2Et) - DB156 [2-Me]Ph NH(CH2CO2Pr) - DB157 [2-Me]Ph NH(CH2CON(Et)2)- DB158 [2-Me]Ph NH(Et) -DB159 [2-Me]Ph NH(Et)7-Cl DB160 [2-Me]Ph NH(Et)9-Cl DB161 [2-Me]Ph NH(Et) 5-Me DB162 [2-Me]Ph NH(Et) 6-i-Pen DB163 [2-Me]Ph NH(Et) 7-Pr DB164 [2-Me]Ph NH(Et) 6-CH2OMe DB165 [2-Me]Ph NH(Et) 7-OH DB166 [2-Me]Ph NH(Et) 6-OMeDB167 [2-Me]Ph NH(Et) 9-OMeDB168 [2-Me]Ph NH(Et) 6-OCH2Ph DB169 [2-Me]Ph NH(Et) 7-OCH2Ph DB170 [2-Me]Ph NH(Et) 7-SMeDB171 [2-Me]Ph NH(Et) 7-OAc DB172 [2-Me]Ph NH(Et) 7-CO2Me DB173 [2-Me]Ph NH(Et) 7-CO2Et DB174 [2-Me]Ph NH(Et) 7-N(Et)2DB175 [2-CF3]Ph NH(Et) -DB176 [3-Me]Th(2)NH(Et) 6-OMeDB177 [3-Me]Th(2)NH(Et) 9-OMeDB178 [3-Et]Th(2)NH(Et) -DB179 [2-Cl，3-Me]Th(4) NH(Et) -DB180 [2-Me]Ph NH(CH2CH2OMe) - DB181 [2-Me]Ph NH(Pr) 6-i-Pen DB182 [2-Me]Ph NH(Pr) 6-OMeDB183 [2-Me]Ph NH(Pr) 9-OMeDB184 [2-Me]Ph NH(i-Pr) -DB185 [2-Me]Ph NH(CH2CH2CH2SMe) - DB186 [2-Me]Ph NH(CH2CH2CH2SOMe)- DB187 [2-Me]Ph NH(Pen) -DB188 [2-Me]Ph NH(i-Pen)-DB189 [2，4-Me2]Ph NH(i-Pen)-DB190 [2-Me]Ph NH(c-Pen)-DB191 [2-Me]Ph NH(Hex) -DB192 [2-Me]Ph NH(CH(Me)(Ph)) - DB193 [2-Me]Ph NH(CH2-[4-F]Ph) - DB194 [2-Me]Ph NH(CH2-[4-Me]Ph) -DB195 [2-Me]Ph NH(CH2-[1-Br]Naph(2)) -DB196 [2-Me]Ph NH(CH2-[3-Me]Bzfu(2)) -DB197 [2-Me]Ph N(Me)27-CO2MeDB198 [2-Me]Ph N(CH2CON(Et)2)2- DB199 [2-Me]PhN(Et)27-ClDB200 [2-Me]PhN(Et)27-Br DB201 [2-Cl，3-Me]Th(4) N(Et)2- DB202 [2-Me]Ph N(Et)(CH2CH2Cl) - DB203 [3-Et]Th(2)N(Et)(CH2CH2N(Et)2) -DB204 [2-Me]Ph N(Et)(CH2CH2OH) -DB205 [2-Me]Ph N(Et)(CH2CH2OMe) -DB206 [2-F]Ph N(Et)(Pr)- DB207 [2-Me]PhN(Et)(Pr)- DB208 [2-Me]PhN(Et)(Pr)6-i-Pen DB209 [2-Me]PhN(Et)(Pr)9-OMe DB210 [2-Me]PhN(Et)(Pr)7，9-(OMe)2DB211 [3-Me]PhN(Et)(Pr)- DB212 [3-Me]Th(2) N(Et)(Pr)- DB213 [2-Me]PhN(Et)(i-Pr) - DB214 [2-Me]Ph N(Et)(CH2CH2CH2SMe)- DB215 [2，5-Me2]Th(3) N(Et)(CH2CH2CH2SMe)7-OCH2Ph DB216 [2-Et]PhN(Et)(i-Pen) -DB217 [2-Me]PhPip-DB218 [2-Me]PhMor-DB219 [2-Me]Ph N(Et)(CH2-[4-Me]Ph) - DB220 [2-Et]Ph N(Et)(CH2-[4-Me]Ph) - DB221 [2-Me]Ph NH(CH2CH=CH2) - DB222 [2-Me]Ph N(Et)(CH2CH=CH2)- DB223 [2-Me]Ph N(CH2CH=CH2)2- DB224 [2-Me]Ph N=CHCH2CH3- DB225 [2-Me]Ph N=CH-[4-Me]Ph - DB226 [2-Et]Ph N=CH-[4-Me]Ph - DB227 [2-Me]Fu(3)N=CH-[4-Me]Ph 7-SCH2Ph DB228 [2-Me]Ph N=CH-[1-Br]NaPh(2) - DB 表2本發(fā)明中以化學(xué)式(Ⅰ-2)所表達(dá)的一些化合物的實(shí)例 229 SCC Ph NH2-DB230 SCC Ph NH25-Me DB231 SCC [2-OH]Ph NH25-Me DB232 SCC [2-Cl]Ph NH2-DB233 SCC [4-Cl]Ph NH25-Me DB234 SCC [2-Me]Ph NH2-DB235 SCC [2-Me]Ph NH28-Br DB236 SCC [2-Me]Ph NH25-Me DB237 SCC [2-Me]Ph NH28-Me DB238 SCC [2-Me]Ph NH25-Et DB239 SCC [2-Me]Ph NH25，6-Me2DB240 SCC [2-Me]Ph NH25，8-Me2DB241 SCC [2-Me]Ph NH28-OMeDB242 SCC [3-Me]Ph NH25-Me DB243 SCC [2-Et]Ph NH25-Me DB244 SCC [2-CF3]Ph NH25-Me DB245 SCC [2-OMe]Ph NH25-Me DB246 SCC [4-OAc]Ph NH25-Me DB247 SCC [2-Me，4-F]Ph NH25-Me DB248 SCC [2-Me，4-Cl]Ph NH25-Me DB249 SCC Th(2) NH25-Me DB250 SCC [3-Me]Th(2)NH2-DB251 SCC [3-Me]Th(2)NH25-Me DB252 SCC [3-Me]Th(2)NH28-Me DB253 SCC Th(3) NH25-Me DB254 SCC [2-Me]Th(3)NH2-DB255 SCC [2-Me]Th(3)NH25-Me DB256 SCC [2-Me]Th(3)NH28-Me DB257 SCC [2-Me]Th(3)NH28-OMeDB258 SCC [2-Me]Th(3)NH25，6-Me2DB259 SCC [4-Me]Th(3)NH2-DB260 SCC [2-Et]Th(3)NH25-Me DB261 SCC [2-OMe]Th(3) NH25-Me DB262 SCC [2，5-Cl2]Th(3) NH2-DB263 SCC [2，5-Cl2]Th(3) NH25-Me DB264 SCC [2，5-Me2]Th(3) NH2-DB265 SCC [2，5-Me2]Th(3) NH25-Me DB266 SCC [2-Cl，3-Me]Th(4) NH25-Me DB267 SCC Fu(2) NH25-Me DB268 SCC Fu(3) NH25-Me DB269 SCC [2-Me]Fu(3)NH2-DB270 SCC [2-OMe]Fu(3) NH2-DB271 SCC [2，5-Me2]Fu(3) NH2-DB272 SCC [2，5-Me2]Fu(3) NH28-BrDB273 SCC [2，5-Me2]Fu(3) NH25-Me DB274 SCC [2，5-Me2]Fu(3) NH28-Me DB275 SCC [1-Me]Pyr(2) NH2-DB276 OCC [2-Me]Ph NH2-DB277 OCC [2-Me]Ph NH25-Me DB278 OCC [2-CF3]Ph NH2-DB279 OCC [2-CF3]Ph NH25-Me DB280 OCC [2-Me]Th(3)NH2-DB281 OCC [2-Me]Th(3)NH25-Me DB282 OCC [2-Et]Th(3)NH25-Me DB283 OCC [2-OMe]Th(3) NH25-Me DB284 OCC [2，5-Cl2]Th(3)NH2-DB285 OCC [2-Me，5-Br]Th(3) NH2-DB286 OCC [2，5-Me2]Th(3) NH2-DB287 OCC [3-Me]Fu(2)NH2-DB288 OCC [2，5-Me2]Fu(3) NH2-DB289 OCC [1-Me]Pyr(3) NH2-DB290 NCC [2-Me]Ph NH2-DB291 NCC [2-Me]Ph NH27-Me DB292 NCC [2-Me]Ph NH27-CH2Ph DB293 NCC [2-Me]Ph NH27-CH2-[4-Cl]Ph DB294 NCC [2-Me]Ph NH27-CH2-[4-OMe]PhDB295 NCC [2-Me]Ph NH25，7-Me2DB296 NCC [2-Me]Th(3)NH27-Me DB297 NCC [2-Et]Th(3)NH27-CH2Ph DB298 NCC [2-Me]Th(3)NH25，7-Me2 DB299 NCC [2-Cl，3-Me]Th(4) NH27-Me DB300 NCC [2-Cl]Fu(3)NH27-CH2Ph DB301 NCC [2，5-Me2]Fu(3) NH27-Me DB302 NCC [1-Me]Pyr(2) NH27-Me DB303 CSC [2-Me]Ph NH25-Me DB304 CSC [3-Me]Th(2)NH2-DB305 CSC [2-Me]Th(3)NH25-Me DB306 CSC [1-Me]Pyr(2) NH2-DB307 COC [2-Me]Ph NH2-DB308 COC [2-Me]Th(3)NH2-DB309 CCS [2-Cl]Ph NH25-Me DB310 CCS [2-Me]Ph NH2-DB311 CCS [2-Me]Ph NH25-Me DB312 CCS [2-Me]Ph NH28-Me DB313 CCS [2-CF3]Ph NH25-Me DB314 CCS [2-Me]Th(3)NH25-Me DB315 CCS [4-Me]Th(3)NH2-DB316 CCS [2，5-Me2]Fu(3) NH2-DB317 CCS [1-Me]Pyr(2) NH2-DB318 CCO [2-Me]Ph NH2-DB319 CCO [2-Me]Th(3)NH25-Me DB320 CCO [3-Et，5-Me]Fu(2) NH2-DB321 CCN [2-Me]Ph NH29-Me DB322 CCN [2-Me]Th(3)NH29-Me DB323 CCS [2-Me]Ph NH2-SB324 SCC [2-Me]Ph NH25，5-Me2SB325 SCC [2-Me]Th(3)NH25，6-Me2SB326 SCC [2，5-Me2]Th(3) NH2-SB327 SCC [2-Me]Fu(3)NH2-SB328 SCC [2-Me]PhNH(Ac)- DB329 SCC [2-Me]PhNH(Ac)5-Me DB330 SCC [2-Me]Th(3) NH(Ac)- DB331 SCC [2，5-Me2]Fu(3)NH(Ac)- DB332 NCC [1-Me]Pyr(2)NH(Ac)7-Me DB333 CCS [2-Me]PhNH(Ac)- DB334 SCC [2-Me]PhNH(COPen) 5-Me DB335 SCC [2-Me]PhN(Ac)(Pr) 5-Me DB336 SCC [2-Me]Th(3) N(Ac)(Pr) - DB337 CCS [2-Me]PhN(Ac)(Pr) - DB338 SCC [2-Me]Ph N(Ac)(CH2CH=CH2) 5-Me DB339 SCC [2-Me]Th(3) N(Ac)(CH2CH=CH2) 5-Me DB340 SCC [2-Me]PhNH(Et)- DB341 SCC [2-Me]PhNH(Et)5-Me DB342 SCC [2-Me]Th(3) NH(Et)- DB343 SCC [2，5-Me2]Fu(3)NH(Et)- DB344 NCC [2，5-Me2]Fu(3) NH(Et)7-Me DB345 CCS [2-Me]Ph NH(Et)-DB346 CCS [1-Me]Pyr(2) NH(Et)-DB347 SCC [2-Me]Ph NH(Hex) 5-Me DB348 SCC [2-Me]Ph NH(CH2CH=CH2) 5-Me DB349 SCC [2-Me]Th(3) NH(CH2CH=CH2) 5-Me DB350 SCC [2-Me]Ph N(Et)(Pr)5-Me DB351 SCC [2-Me]Th(3) N(Et)(Pr)-DB352 OCC [2-Cl，3-Me]Th(4) N(Et)(Pr)-DB353 SCC [2-Me]Ph N(Et)(CH2CH=CH2) 5-Me DB354 SCC [2-Me]Th(3) N(Et)(CH2CH=CH2) 5-Me DB355 SCC [2-Me]Ph NH(CO2Et) -DB356 CCS [2-Me]Ph N(Et)(Pr) -DB357 CCS [3-Et]Th(2)N(Et)(Pr) -DB工業(yè)適用性為了說(shuō)明本發(fā)明各化合物對(duì)胃酸分泌的優(yōu)良抑制作用和對(duì)胃粘膜的優(yōu)良保護(hù)作用，藥理試驗(yàn)和急性毒性試驗(yàn)表明如下，這些試驗(yàn)是用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型進(jìn)行的。在表3、表4、表5、表6和表7中，供試化合物的編號(hào)相對(duì)應(yīng)于表1和表2中所示化合物的編號(hào)。實(shí)驗(yàn)1對(duì)H+／K+-腺苷三磷酸酶(ATPase)活性的抑制作用根據(jù)Hongo等人的方法[The Journal of Pharmacology，52，295(1990)]，從豬胃粘膜中制取的微粒體碎片當(dāng)作標(biāo)準(zhǔn)酶。該標(biāo)準(zhǔn)酶(10-20μg蛋白)和溶解在二甲基亞砜中的供試化合物(0．1-100μM)，在50mM的三羥甲基氨基甲烷-乙酸酯緩沖液(pH7．4，含有2mM二氯化鎂，5mM氯化鉀)中以溫度37℃培育30分鐘。通過(guò)添加腺苷三磷酸(ATP)．Tris(三羥甲基氨基甲烷)到最終濃度為2mM，酶反應(yīng)就開始了，該反應(yīng)在溫度37℃保持15分鐘，以加入冷卻的10％的三氯乙酸使其停止反應(yīng)，在反應(yīng)過(guò)程中所釋放出的無(wú)機(jī)磷酸鹽，是按照Fiske-Subbarow的方法進(jìn)行比色測(cè)定[The Journal of BiologicalChemistry，66，375(1925)]。H+／K+-腺苷三磷酸酶(ATPase)活性，是通過(guò)在有或無(wú)氯化鉀條件下酶活性的差別來(lái)測(cè)定的。各供試化合物的抑制活性，是由反應(yīng)-濃度曲線以50％的抑制濃度(IC50值)而測(cè)定，其結(jié)果示于表3。
表3對(duì)H+／K+-腺苷三磷酸酶(ATPase)活性的抑制作用試化合物 IC50(μM)供試化合物IC50(μM)3 26．01958．86 12．0200鹽酸化物1．27 8．0202鹽酸化物9．89 34．02062．310 20．0207鹽酸化物9．312 12．5211鹽酸化物2．415 3．7212鹽酸化物1．921 7．42147．022 1．9216鹽酸化物2．524 13．5217鹽酸化物4．7
26 32．0219鹽酸化物3．638 4．8222鹽酸化物2．046 8．4223鹽酸化物4．554鹽酸化物 1．02261．975鹽酸化物 6．4230 20．078 17．0232 17．083鹽酸化物 5．62347．691 5．62364．794 3．02382．996馬來(lái)酸鹽 17．5239 26．010412．02459．010733．02484．7151鹽酸化物 7．82544．5158鹽酸化物13．02556．6163鹽酸化物 4．62641．2166鹽酸化物23．0271鹽酸化物5．2169 5．8275 24．0176 9．0291鹽酸化物4．8179 4．8292鹽酸化物8．818211．0310 26．018810．53118．0189鹽酸化物 6．8340鹽酸化物 33．0191鹽酸化物 5．2356鹽酸化物8．4192 4．4實(shí)驗(yàn)2利用急性瘺管方法觀測(cè)胃酸分泌的抑制作用使用禁食24小時(shí)(飲水隨意)的雄性Wistar品種白大鼠(生長(zhǎng)6-8周)。以腹膜內(nèi)給藥1．25g／kg的烏拉坦(氨基甲酸乙酯)將試驗(yàn)大鼠麻醉，切開腹部，將急性胃瘺管連接于胃。向胃內(nèi)注入2毫升鹽水，每20分鐘重做一次。胃液分泌的測(cè)定，是使用自動(dòng)滴定器和用150mM氫氧化鈉滴定胃液至pH7．0。將懸浮在羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)水溶液中的供試化合物(30mg／kg)向十二指腸內(nèi)給藥。在1小時(shí)后，胃酸分泌受到皮下用藥。即溶解了鹽水中的二鹽酸組胺(10mg／kg)的刺激。通過(guò)計(jì)算受組胺刺激后2小時(shí)期間胃酸分泌累積量，與對(duì)照組的累積量進(jìn)行比較，從而測(cè)得了對(duì)胃酸分泌的抑制作用(％)。在對(duì)照組內(nèi)，僅在十二指腸內(nèi)給藥使用了0．5％CMC-Na水溶液。試驗(yàn)結(jié)果列示于表4中。
表4用急性瘺管法觀測(cè)胃酸分泌的抑制作用供試化合物 抑制作用(％) 供試化合物 抑制作用(％)3 82．2 179 52．86 79．6 182 58．47 74．9 188 79．19 90．7 205鹽酸化物 86．026 90．8 207鹽酸化物 67．446 73．8 214 56．075鹽酸化物 73．3 221鹽酸化物 66．7158鹽酸化物83．6 222鹽酸化物 72．6166鹽酸化物54．9 223鹽酸化物 60．117649．9反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格要求，反應(yīng)通常是用冷卻和加熱進(jìn)行。
反應(yīng)是在5分鐘至24小時(shí)內(nèi)完成。
化合物(Ⅰf)或其鹽，還可通過(guò)將化合物(Ⅰh)或其鹽進(jìn)行還原制得。
應(yīng)用了此反應(yīng)一些還原，可包括一種還原使用金屬氫化物的絡(luò)合物(例如硼氫化鈉等)和在催化劑(例如鈀-碳，氧化鉑等)存在下進(jìn)行催化還原。實(shí)驗(yàn)3用灌胃法觀測(cè)胃酸分泌的抑制作用使用禁食24小時(shí)的雄性Sprague Dawrey大鼠(生長(zhǎng)6-7周)(飲水隨意)。通過(guò)腹膜內(nèi)給藥1．25g／kg氨基甲基酸乙酸(Urethane)，使鼠麻醉。將腹部切開，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中用鹽水灌注胃腔。按照Stat方法用自動(dòng)滴定器以10mM氫氧化鈉將胃液滴定至pH5．5。通過(guò)靜脈使用二鹽酸組胺(8mg／kg／hr)來(lái)刺激胃酸分泌。在組胺刺激后兩個(gè)小時(shí)，在腹膜內(nèi)給以一供試化合物(1-10mg／kg)。將供試化合物與少量的聚山梨醇酯-80混合，并將混合物懸浮在鹽水中。利用ID50(對(duì)胃酸分泌顯示出50％的抑制作用的劑量)評(píng)價(jià)該供試化合物，ID50的計(jì)算是基于該化合物用藥后1小時(shí)所觀測(cè)到的胃酸分泌抑制作用，其結(jié)果列示于表5。
表5通過(guò)辦灌注法所觀測(cè)到的胃酸分泌抑制作用供試化合物ID50(mg／kg)供試化合物ID50(mg／kg)3 3．41037．46 5．0158鹽酸化物8．69 3．12306．2104．22323．2127．22341．8245．42361．4262．82541．1437．02551．0566．5271鹽酸化物2．4781．6291鹽酸化物6．4945．83103．096馬來(lái)酸鹽340鹽酸化物4．9實(shí)驗(yàn)4對(duì)乙醇誘發(fā)的胃損害的抑制作用(保護(hù)胃粘膜)使用禁食24小時(shí)(飲水隨意)的若干雄性Wister大鼠(生長(zhǎng)6-7周，每試驗(yàn)組5只鼠)。使鼠口服懸浮在0．5％CMC-Na水溶液中一試驗(yàn)化合物(30mg／kg)。在對(duì)照組內(nèi)，僅服用0．5％CMC-Na水溶液。在服用后30分鐘，再口服乙醇0．5ml／100g體重以引起胃損害。在1小時(shí)后，用過(guò)量的醚殺死小鼠，取出胃并用2％的福爾馬林固定。在固定后，將胃沿胃大彎解剖。在解剖顯微鏡下測(cè)量每一個(gè)胃粘膜損害的尺寸大小，并測(cè)量每個(gè)小鼠胃損害總大小面積，用作潰瘍指數(shù)(mm)。通過(guò)比較對(duì)照組與試驗(yàn)組的潰瘍指數(shù)而測(cè)得對(duì)胃損傷的抑制作用。試驗(yàn)結(jié)果列示了表6中。
表6對(duì)乙醇誘發(fā)胃損害的抑制作用試驗(yàn)化合物 抑制作用(％)3 73．5158鹽酸化物 92．4166鹽酸化物 49．7205鹽酸化物 98．6216鹽酸化物 81．7211鹽酸化物 73．7222鹽酸化物 98．8236 91．5254 92．4271鹽酸化物 99．5實(shí)驗(yàn)5急性毒性使用禁食16小時(shí)(飲水隨意)的雄性ICR小鼠(生長(zhǎng)6周，每組3只鼠)。給予口服懸浮在5％阿拉伯膠水溶液中的試驗(yàn)化合物。在服用后，在7天內(nèi)觀察動(dòng)物的死亡率，并測(cè)定近似的致死劑量。其結(jié)果列示于表7中。
表7急性毒性供試化合物 近似致死劑量(mg／kg) 供試化合物 近似致死劑量(mg／kg)2 ＞2，000 189 ＞2，0006 ＞2，000 205鹽酸化物 ＞2，0009 ＞2，000 212鹽酸化物 ＞2，00026 ＞2，000 216鹽酸化物 ＞2，00091 ＞2，000 217鹽酸化物 ＞2，000158鹽酸化物 ＞2，000 221鹽酸化物 ＞2，000166鹽酸化物 ＞2，000 222鹽酸化物 ＞2，000176 ＞2，000 236 ＞2，000179 ＞2，000 310 ＞2，000182 ＞2．000
上述這些實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明這些化合物對(duì)H+／K+-ATPase(腺苷磷酸酶)的活性和胃酸分泌以及胃粘膜的保護(hù)起了抑制作用，進(jìn)一步證明本發(fā)明的這些化合物毒性低。
因而，本發(fā)明提供一些有希望的抗?jié)兯幬?，它們?duì)攻擊性(侵蝕性)因子有抑制作用和對(duì)防護(hù)性因子有促進(jìn)作用。所以本發(fā)明的抗?jié)兯幬?，可用于治療和預(yù)防胃十二指腸潰瘍、胃炎、消化性食管炎、佐林格-埃利林(Zollinger-Erison)綜合征等。
含有本發(fā)明的一種或多種化合物(1)的藥物組合物或其在藥物學(xué)上可接受的鹽類或其溶劑作為活性成分，可用作上述藥物。藥物組合物的給藥形式可以是口服或者不經(jīng)腸胃給藥如制成片劑、粉劑、顆粒、膠囊、丸劑、糖漿劑、栓劑、針劑、外用制劑、滴注劑以及類似藥劑。藥物組合物可用普通方法生產(chǎn)并無(wú)困難。例如，口服固體制劑可使用賦形劑、結(jié)合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、矯味劑以及其它通常使用的添加劑。賦形劑的一些例子可包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、結(jié)晶纖維素、二氧化硅(Silica)、山梨醇以及類似物。結(jié)合劑的例子為聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纖維素、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、聚乙烯吡咯酮及類似物。崩解劑的例子可包括淀粉、瓊膠、明膠、結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、羧甲基纖維素鈣、葡聚糖及類似物。潤(rùn)滑劑的例子可包括硬酯酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氫化植物油以及類似物。著色劑可選自用作藥物制劑添加劑的一些物質(zhì)。矯味劑的例子為粉狀可可、薄荷油、粉狀肉桂皮等。片劑和顆粒劑可外涂以糖衣、明膠等。注射針劑能用普通方法容易地制備，如果需要，可使用蒸餾水、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、增溶劑以及其它常用的添加劑。
本發(fā)明化合物的劑量，當(dāng)用作抗?jié)儎r(shí)，可根據(jù)環(huán)境條件諸如癥狀、年齡、具體病人的體重及用藥路徑而改變。劑量，對(duì)成人通?？梢允?至1，500mg，最好5至800mg／日，也可增加或減少劑量，也可以每天用藥一次或者分成若干部分使用。
本發(fā)明的化合物，可以很方便地用藥一段時(shí)間，例如可用藥1周或更長(zhǎng)。
含有化合物(1)的本發(fā)明藥物組合物，其用于治療上述疾病的藥物學(xué)上可接受的鹽類或其溶劑化物，還可包括一種或多種藥理學(xué)上的活性成分，例如抗酸劑(碳酸鎂、氫氧化鎂、氫氧化鋁、鋁酸鎂等)，非類固醇抗炎劑(消炎痛、阿司匹林、萘普生(naproxen)等)，類固醇，亞硝酸鹽清除劑(抗壞血酸、氨基磺酸等)，抗生素類(青霉素、四環(huán)素等)以及，如果適當(dāng)，酶素、維生素或者氨基酸等。
要特別注意本發(fā)明的化合物與能抑制胃酸分泌的其它藥劑的結(jié)合，諸如與H2-阻滯劑(西咪替丁或雷尼替丁(ranitiaine)等)的結(jié)合，或者與所謂的外周抗膽堿能的藥劑(哌吡卓酮(pirenzepine)、telenzepine或者zelenzepine等結(jié)合，目的是增強(qiáng)在添加或超添加意義上的重要作用，和／或消除或減少副作用，或者與抗菌物質(zhì)(先鋒霉素、四環(huán)素、萘啶酸等)結(jié)合以便消滅幽門螺桿菌。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式下面用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的說(shuō)明，但是本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。本發(fā)明所用的原料化合物包括一些新型化合物，制備原料化合物的工藝方法也描述在制備項(xiàng)下。在制備方法和實(shí)施例中，IR是指紅外光譜，其中得到的數(shù)據(jù)采用cm-1單位，所用方法示于括號(hào)中；MS是指質(zhì)譜；HRMS是指高分辨率質(zhì)譜，其中所用的方法示于括號(hào)內(nèi)；以及NMR是指質(zhì)子核磁共振波譜，其中給出的數(shù)據(jù)以ppm表示，使用的溶劑表示于括號(hào)內(nèi)，采用下列縮寫詞CDCL=氯仿-dDMSO=二甲基亞砜ACET=丙酮d6METH=甲醇-d4制備方法14-(4-甲氧基芐基)氨基-6-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶向60ml無(wú)水四氫呋喃混有5．1克氫化鈉油(用己烷潷析預(yù)洗滌)的溶液中，滴加30g的2-磷?；崛阴ィ诟蓺鍤庀掠谑覝亟?jīng)過(guò)30分鐘。將混合物進(jìn)一步攪拌1小時(shí)后，向其中滴加11．8g2-噻吩甲醛放入30ml四氫呋喃中形成的溶液。將此混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酸進(jìn)行提取。將提取物連續(xù)用水和飽和鹽水沖洗，在無(wú)水硫酸鎂上進(jìn)行干燥。通過(guò)過(guò)濾除去干燥劑，通過(guò)減壓除去溶劑。將剩余物用柱式色譜法在硅膠柱上純化得到11．0g2-甲基-3-(噻吩基)丙烯酸乙酯，為一種黃色油。下一步，是將150ml的乙醇和60ml的含水2N氫氧化鈉加到油中，并將混合物回流1小時(shí)。冷卻后，在減壓下除去乙醇，并將剩余物用稀鹽酸化。過(guò)濾收集結(jié)晶沉淀物，得到8．2g2-甲基-3-(2-噻吩基)丙烯酸，為一種白色粉末。
向8．2g2-甲基-3-(2-噻吩基)丙烯酸與9．5ml三乙基胺溶于丙酮內(nèi)形成的混合物中，滴加7．2ml氯代碳酸乙酯，在冰冷凍下攪拌30分鐘。在攪拌1小時(shí)后在10ml水中含有5．1g疊氮化鈉的溶液被滴加30分鐘以上，隨后再攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入水中，用苯提取。將提取物用水和飽和鹽水洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。通過(guò)過(guò)濾除去干燥劑，并在減壓下除去溶劑，然后向剩余物中加入15ml的二苯醚。將得到的溶液在200℃下滴加到14ml三-正丁基胺與35ml二苯醚形成的混合物中。在添加完成之后，讓反應(yīng)混合物冷卻，并將結(jié)晶沉淀物用二乙醚洗滌而得到6．2g6-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-4(5H)-1(one)，為一種淺黃色粉末。
將6．2g的6-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶-4(5H)-1(one)在30ml磷酰氯中形成的溶液，加熱回流1小時(shí)。在冷卻后，在減壓下除去過(guò)剩的磷酰氯，并將剩余物注入冰水中，用2N氫氧化鈉使其成堿性再用氯仿提取。將提取物連續(xù)用水和飽和鹽水洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。通過(guò)過(guò)濾干燥劑，在減壓下除去溶劑，得到7．0g的4-氯-6-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶，為棕色油狀物質(zhì)。
將7．0g4-氯-6-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶與28g4-甲氧基芐基胺形成的混合物，在170℃攪拌4小時(shí)。經(jīng)冷卻后，將反應(yīng)混合物用400ml的氯仿稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥。通過(guò)過(guò)濾除去干燥劑，并在減壓下除去溶劑。將剩余物用柱式色譜法在硅膠柱上純化，得到10g此標(biāo)題的化合物，為黃色油狀物質(zhì)。
IR(Neat)3420，3080，3000，2950，2920，2840，1680，1590，1544，1510，1444，1400，1334，1302，1248，1172，1158，1108，1090，1060，1030，888，810，690NMR(CDCL)7．37(2H，d，J=9．0Hz)，7．18(2H，s)，6．98(1H，s)，6．87(2H，d，J=9．0Hz)，5．10-4．60(1H，br)，4．70(2H，d，J=5．0Hz)，3．79(3H，s)，2．50(3H，s)制備方法24-氨基-6-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶向24g4-(4-甲氧基芐基)氨基-6-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶溶于80ml三氟乙酸的溶液中，加入15ml濃硫酸，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物注入冰水中，通過(guò)添加28％氨水使其變成堿性再用氯仿提取。將提取物用水和飽和鹽水洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。通過(guò)過(guò)濾除去干燥劑，并在減壓下除去溶劑。將剩余物用柱式色譜法在硅膠柱上純化并從氯仿／石油醚中重結(jié)晶，得到15g本標(biāo)題的化合物，為白色粉末。
m．p．136．0-136．5℃IR(KBr)3470，3300，3140，1632，1584，1540，1452，1420，1370，1346，1270，1080，894，802，700NMR(CDCL)7．20(2H，s)，7．00(1H，s)，5．40-5．00(2H，br)，2．45(3H，s)制備方法37-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶向18g噻吩[3，2-c]吡啶在300ml氯仿形成的溶液中逐部加入33g的3-氯過(guò)苯甲酸，同時(shí)用冰冷卻1小時(shí)，在同樣條件下將混合物再攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用400ml的氯仿稀釋，將混合物連續(xù)用水、飽和碳酸鈉溶液及飽和鹽水洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。通過(guò)過(guò)濾除去干燥劑，并在減壓下除去溶劑，得到16．6g噻吩并[3，2-c]吡啶-N-氧化物，為白色粉末。
向16．6g噻吩并[2，3-c]吡啶-N-氯化物在500ml氯仿的溶液中，分批加入25g對(duì)-甲苯磺酰氯，同時(shí)用冰冷卻1小時(shí)。將反應(yīng)混合物在同樣條件下再攪拌30分鐘后，加入250ml的10％的氨水，并在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用400ml的氯仿稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥。通過(guò)過(guò)濾除去干燥劑，并在減壓下除去溶劑。將剩余物用柱式色譜法在硅膠柱上純化，得到2．8g此標(biāo)題的化合物，為褐色油狀物質(zhì)。
IR(Neat)3450，3320，3150，1625，1580，1552，1488，1459，1400，1304，1245，1152，1110，1035，1005，800，750NMR(CDCL)8．00(1H，d，J=6．0Hz)，7．52(1H，d，J=5．0Hz)，7．24(1H，d，J=5．0Hz)，7．11(1H，d，J=6．0Hz)，5．33(2H，brs)制備方法41-氨基-8-氯-7-甲氧基異喹啉白1．3g的8-氯代-7-甲氧基異喹啉-N-氧化物在40ml吡啶中的溶液內(nèi)，加入1．4g對(duì)-甲苯磺酰氯在室溫下將混合物攪拌2小時(shí)。在減壓下除去溶劑，把20ml乙醇胺加入所得到的剩余物內(nèi)，然后將混合物再攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入水中，通過(guò)過(guò)濾收集結(jié)晶沉淀物，用水洗滌，并在減壓下干燥，得到0．8g此標(biāo)題的化合物。為黃色粉末。
IR(KB)3540，3300，3130，3050，2950，2850，1633，1600，1540，1518，1450，1423，1370，1330，1290，1265，1068，1025，957，818NMR(CDCL)7．82(1H，d，J=6．0Hz)，7．60(1H，d，J=9．0Hz)，7．32(1H，d，J=9．0Hz)，6．90(1H，d，J=6．0Hz)，6．50-6．02(2H，br)，4．00(3H，s)制備方法51-氨基-7-甲氧基異喹啉將8．0g的7-甲氧基異喹啉在45ml的N，N-二甲胺中的溶液加熱至60℃，然后加入5．9g氨基化鈉(sodium amide)。將反應(yīng)混合物在130℃加熱2小時(shí)以上，并在同樣條件下進(jìn)一步再攪拌1小時(shí)。在冷卻后，將反應(yīng)混合物注入到冰水中并用氯仿提取。將提取物用水沖洗，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。通過(guò)過(guò)濾除去干燥劑，并在減壓下除去溶劑。將剩余物用柱式色譜法在硅膠柱上純化并從苯中重結(jié)晶，得到5．7g此標(biāo)題的化合物，為無(wú)色絮片體。
m．p．137．5-138．0℃IR(KBr)3440，3340，3150，3080，2980，2850，1652，1605，1569，1516，1455，1428，1385，1350，1298，1241，1209，1190，1136，1085，1032，915，890，853，830NMR(CDCL)7．84(1H，d，J=6．0Hz)，7．59(1H，d，J=9．0Hz)，7．20(1H，dd，J=2．0Hz，9．0Hz)，7．07(1H，d，J=2．0Hz)，6．95(1H，d，J=6．0Hz)，5．33(2H，brs)，3．82(3H，s)制備方法62′-甲基-2-溴乙酰苯向3．0g2′-甲基-2-溴乙酰苯溶于60ml乙酸中的溶液內(nèi)，連續(xù)加入9．7ml的47％氫溴酸和8．6g的吡啶溴化氫過(guò)溴化物，并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入水中并用乙酸乙酯提取。將提取物用水和飽和碳酸鈉溶液沖洗，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。通過(guò)過(guò)濾除去干燥劑，并在減壓下除去溶劑，得到5．4g的此標(biāo)題的化合物，為無(wú)色油狀物質(zhì)。
IR(Neat)3075，3030，2980，2940，1682，1604，1573，1490，1459，1435，1385，1358，1295，1260，1210，1189，1040，1008，978，754，735NMR(CDCL)7．72-7．05(4H，m)，4．36(2H，s)，2．49(3H，s)制備方法72-(2-甲苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉將3．0g的1-氨基異喹啉，6．7g的2′-甲基-2-溴代乙酰苯及17．5g的碳酸氫鈉在50ml乙醇中形成的溶液，回流2小時(shí)。在冷卻后，將反應(yīng)混合物注入水中并用乙酸酯提取。將反應(yīng)混合物注入水中并用乙酸乙酯提取。將反應(yīng)混合物用水和飽和鹽水洗滌，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。通過(guò)過(guò)濾除去干燥劑，并在減壓下除去溶劑。將剩余物用柱式色譜在硅膠柱上純化并從二氯甲烷／石油醚中重結(jié)晶，得到4．4g本標(biāo)題的化合物，為淺褐色棱柱體。
m．p．93．0℃IR(KBr)3070-3020，2960，1640，1604，1538，1515，1480，1458，1382，1316，1208，1193，1144，1120，1078，1045，938，870，788，770，730，700NMR(CDCL)8．90-8．60(1H，m)，8．15-7．83(1H，m)，7．79(1H，d，J=7．0Hz)，7．70-7．10(7H，m)，6．90(1H，d，J=7．0Hz)，2．54(3H，s)制備方法89-甲氧基-2-(2-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-a]異喹啉向3．1g7-甲氧基-3，4-二氫異喹啉在40ml二氯甲烷中形成的溶液內(nèi)加入7．3g2′-甲基-2-溴乙酰苯，并將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后在真空中蒸發(fā)汽化。向得到的剩余物中加入20ml乙酸和10．4g乙酸銨的混合物，并將混合物回流6小時(shí)。在冷卻后，將反應(yīng)混合物注入2N氫氧化鈉水溶液中，并用乙酸乙酯提取。將提取物用水和飽和鹽水沖洗，并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。通過(guò)過(guò)濾除去干燥劑，并在減壓下除去溶劑。將剩余物用柱式色譜在硅膠柱上純化，得到0．7g本標(biāo)題化合物，為褐色粘性物質(zhì)。
IR(Neat)，3070，3020，2950，2910，2850，1617，1578，1548，1500，1482，1465，1442，1380，1332，1309，1280，1252，1227，1212，1180，1123，1078，1036，947，915，868，810，745NMR(CDCL)8．09-7．80(1H，m)，7．74(1H，d，J=2．0Hz)，7．38-7．11(4H，m)，7．05(1H，s)，6．85(1H，dd，J=2．0Hz，6．0Hz)，4．17(2H，t，J=7．0Hz)，3．90(3H，s)，3．08(2H，t，J=7．0Hz)，2．53(3H，s)制備方法99-甲氧基-5-甲基-2-(2-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-a]異喹啉向12g7-甲氧基-3-甲基-3，4-二氫異喹啉溶在120ml二甲氧基乙烷中的溶液內(nèi)，加入16g2′-甲基-1，2-溴乙酰苯，并將混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。將得到的白色粉末通過(guò)過(guò)濾收集，得到13g7-甲氧基-3-甲基-2-(2-甲基苯基)-3，4-二氫異喹啉鎓溴化物。然后將此白色粉末、80ml乙酸和10．8g乙酸銨的混合物，回流3小時(shí)。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物注入水中，通過(guò)加入飽和碳酸鈉溶液使其變成堿性并用乙酸乙酯提取。將提取物用水和飽和鹽水沖洗，并在無(wú)水硫酸鎂上干燥。通過(guò)過(guò)濾除去干燥劑，并在減壓下除去溶劑。將剩余物用柱式色譜在硅膠柱上純化，得到5．3g本標(biāo)題化合物，為黃油狀物質(zhì)。
IR(Neat)3060，3010，2970，2940，2900，2840，1612，1532，1493，1482，1462，1455，1440，1372，1338，1287，1274，1241，1220，1170，1078，1032，945，870，742NMR(CDCL)8．02-7．78(1H，m)，7．71(1H，d，J=3．0Hz)，7．40-7．08(5H，m)，6．83(1H，dd，J=3．0Hz，9．0Hz)，4．69-4．02(1H，m)，3．88(3H，s)，3．38-2．72(2H，m)，2．52(3H，s)，1．52(3H，d，J=7．0Hz)制備方法109-甲氧基-5-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1，-a]異喹啉向4．9g9-甲氧基-5-甲基-2-(2-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-a]異喹啉溶于30ml萘烷中的溶液內(nèi)，加入0．97g載于活性炭上的鈀(Pd 10％)并將混合物回流6小時(shí)。在冷卻之后，加入200ml氯仿，將混合物過(guò)濾并將濾液在真空中蒸發(fā)。將得到的剩余物從己烷與乙酸乙酯(6∶1)的混合物中結(jié)晶出來(lái)，得到3．0g本標(biāo)題的化合物。
IR(KBr)2940，2830，1618，1538，1520，1498，1481，1460，1440，1405，1345，1280，1259，1247，1210，1174，1130，1100，1030，872，830，800，770，730NMR(CDCL)8．10(1H，d，J=2．0Hz)，8．07-7．81(1H，m)，7．59(1H，s)，7．55(1H，d，J=9．0Hz)，7．40-7．02(4H，m)，6．79(1H，s)，3．98(3H，s)，2．59(6H，s)制備方法112-(2-甲基-3-噻吩)呋喃[3，2-c]咪唑并[1，2-a]吡啶將溶解于50ml四氫呋喃中的6．1g2-(5-溴-2-甲基-3-噻吩基)呋喃并[3，2-c]咪唑并[1，2-a]吡啶溶液，其制法是將4-氨基呋喃并[3，2-c]吡啶與5-溴-3-溴乙?；?2-甲基噻吩進(jìn)行反應(yīng)類似于前述制備方法7，逐滴加入到3．5g氫化鋰鋁溶解于50ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)。當(dāng)添加完畢時(shí)，將混合物回流2小時(shí)。在冷卻后，將多余的氫化鋰鋁通過(guò)添加含水醚進(jìn)行分解，并將混合物在無(wú)水硫酸鎂上干燥。通過(guò)過(guò)濾除去干燥劑，并在減壓下除去溶劑，得到4．5g本標(biāo)題化合物，為白色粉末。
m．p．83．5-85．0℃IR(KBr)3370，3140，3090，2910，1671，1645，1574，1510，1440，1402，1338，1305，1270，1240，1148，1136，1079，1062，1038，890，855，768，738，712，682NMR(CDCL)7．98(1H，d，J=8．0Hz)，7．71(1H，d，J=2．0Hz)，7．65(1H，s)，7．56(1H，d，J=5．0Hz)，7．31(1H，d，J=2．0Hz)，7．13(1H，d，J=5．0Hz)，7．08(1H，d，J=8．0Hz)，2．69(3H，s)
熔點(diǎn)151．0℃-153．0℃對(duì)C18H15N3的分析計(jì)算值℃79．10％，H5．53％，N15．37％實(shí)測(cè)值C79．29％，H5．62％，N15．18％IR(KBr)3370，3120-3080，1645，1612，1582，1528，1490，1458，1382，1277，1146，893，764，725NMR(CDCL)8．76-8．40(1H，m)，7．78(1H，d，J=7．0Hz)，7．69-7．09(7H，m)，6．95(1H，d，J=7．0Hz)，3．28(2H，brs)，2．37(3H，s)MS(EI)m／z273(M+)，257，144
m．p．210．0-211．5℃(dec．)IR(KBr)3370，3300，3140，3050，2650，1665，1630，1623，1580，1538，1445，1420，1400，1378，1265，1224，1000，710NMR(DMSO)8．60(1H，d，J=7．5Hz)，8．48(1H，d，J=5．0Hz)，8．18(1H，d，J=5．0Hz)，8．08(1H，d，J=7．5Hz)，6．44(1H，s)，2．42(3H，s)，2．35(3H，s)
3-氨基-2-(2-氟代苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物1)鹽酸化物m．p．221．0-229．0℃(分解)IR(KBr)3500，3130，3060，2950，2760，2700，2570，1670，1634，1575，1550，1509，1460，1430，1332，1270，1214，1109，790，760NMR(DMSO)9．23-8．89(1H，m)，8．58(1H，d，J=7．8Hz)，8．19-7．18(8H，m)3-氨基-2-(2-氟代苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物2)m．p．185．0-187．0℃IR(KBr)3360-3150，1645，1610，1580，1483，1460，1433，1380，1050，1030，895，785，760NMR(CDCL)8．81-8．46(1H，m)，8．01-7．15(8H，m)，7．01(1H，d，J=7．0Hz)，3．60-3．23(2H，brs)3-氨基-9-氟代-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物4)m．p．191．0-192．5℃IR(KBr)3390，3140，2930，1615，1578，1559，1523，1499，1455，1419，1379，1276，1248，1218，1181，1140，1073，920，868，813，755，723NMR(CDCL)8．22(1H，dd，J=2．0Hz，9．8Hz)，7．84-7．11(6H，m)，7．77(1H，d，J=7．0Hz)，6．98(1H，d，J=7．0Hz)，3．51-3．10(2H，br)，2．42(3H，s)3-氨基-9-氯代-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物6)m．p．190．0-191．0℃IR(KBr)3380，3320，1608，1582，1518，1480，1438，1408，1386，1368，1104，826，726NMR(DMSO)8．34(1H，d，J=2．0Hz)，8．16(1H，d，J=7．0Hz)，7．83(1H，d，J=9．0Hz)，7．70-7．10(6H，m)，5．10(2H，brs)，2．46(3H，s)3-氨基-10-氯代-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物7)m．p．147．0-147．5℃IR(KBr)3360，3100，1640，1610，1575，1520，1482，1451，1377，1270，1140，759NMR(CDCL)8．71-8．44(1H，br)，7．81-6．70(8H，m)，3．30(2H，s)，2．38(3H，s)3-氨基-5-甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物9)m．p．158．0-159．0℃(分解)對(duì)C19H17N3的分析計(jì)算值C79．41％，H5．96％，N14．62％實(shí)測(cè)值C79．39％，H6．07％，N14．58％MS(EI)m／z287(M+)，270，158，143HRMS(EI)m／z287．14189(Calcd．forC19H17N3；287．3634)IR(KBr)3410，3180，3060，1647，1610，1575，1533，1491，1480，1456，1390，1352，1289，1260，1210，1160，1040，945，868，828，760，745，720NMR(CDCL)8．75-8．50(1H，m)，7．58-7．12(7H，m)，6．58(1H，brs)，3．32(2H，brs)，2．87(3H，s)，2．35(3H，s)3-氨基-9-甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物10)m．p．172．5-173．0℃IR(KBr)3470，3380，3300，3170，3060，3030，2960，2930，1624，1582，1520，1490，1450，1410，1378，1302，1275，1182，1084，1034，945，910，855，822，770，726NMR(CDCL)8．48(1H，brs)，7．75(1H，d，J=7．0Hz)，7．60-7．12(6H，m)，6．96(1H，d，J=7．0Hz)，3．30(2H，brs)，2．50(3H，s)，2．40(3H，s)3-氨基-2-(2-甲基苯基)-7-丙基咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物13)m．p．137．0-138．0℃IR(KBr)3370，3120，2950，2930，2860，1640，1608，1580，1520，1490，1450，1382，1275，1150，1080，763，720NMR(CDCL)8．63(1H，dd，J=2．0Hz，7．6Hz)，7．91(1H，d，J=7．8Hz)，7．70-7．20(7H，m)，3．31(2H，brs)，3．00(2H，t，J=8．0Hz)，2．41(3H，s)，2．10-1．46(2H，m)，1．03(3H，t，J=8．0Hz)3-氨基-6-異戊基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物15)
m．p．150．5-151．5℃IR(KBr)3440，3110，3060，2960，2930，2875，1645，1622，1608，1582，1520，1492，1465，1455，1392，1369，1230，860，840-810，760，724，690NMR(CDCL)8．80-8．60(1H，m)，7．95-7．14(8H，m)，3．30(2H，brs)，3．10-2．75(2H，m)，2．40(3H，s)，1．85-1．45(3H，m)，1．06(6H，d．J=6．0Hz)3-氨基-6-甲氧基甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物16)m．p．102．5-103．5℃IR(KBr)3430，3340，3070，2940，2900，2860，2830，1650，1610，1580，1522，1488，1455，1445，1398，1386，1352，1295，1278，1225，1200，1150，1023，1096，1050，1030，970，913，848，760，740，700NMR(CDCL)8．85-8．55(1H，m)，8．10-7．29(8H，m)，4．77(2H，s)，3．48(3H，s)，3．32(2H，brs)，2．41(3H，s)3-氨基-2-(2-甲基苯基)-6-(苯氧基甲基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物17)m．p．187．0-188．5℃IR(KBr)3450，3330，3170，3070，2930，2880，1651，1615，1600，1590，1528，1495，1480，1458，1380，1350，1330，1296，1230，1175，1150，1100，1080，1029，1005，989，860，816，752，723，688NMR(CDCL)8．80-8．58(1H，m)，7．91(1H，s)，7．87-6．85(12H，m)，5．25(2H，s)，3．30(2H，brs)，2．38(3H，s)3-氨基-7-羥甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物18)IR(KBr)3500，3350，3230，3000，2970，2900，1652，1592，1525，1496，1455，1390，1320，1280，1254，1220，1015，777NMR(DMSO)8．60-8．01(2H，m)，7．81-7．07(7H，m)，5．58-5．22(1H，m)，5．20-4．66(4H，br)，2．48(3H，s)3-氨基-9-(1-羥乙基)-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物19)
m．p．227．5-229．0℃IR(KBr)3460，3180，2980，2940，1648，1624，1590，1522，1490，1445，1412，1378，1272，1073，824，767，721NMR(DMSO)8．46(1H，brs)，8．12(1H，d，J=7．0Hz)，7．88-7．12(7H，m)，5．40(1H，d，J=4．0Hz)，5．20-4．78(1H，m)，4．98(2H，brs)，2．48(3H，s)，1．44(3H，d，J=6．0Hz)3-氨基-2-(2-甲基苯基)-9-苯基咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物20)鹽酸化物m．p．229．0℃(分解)IR(KBr)3420，3100，3060，2780，2600，1668，1630，1604，1558，1491，1462，1422，1300，1278，1255，1160，900，830，753，722，682NMR(DMSO)9．54(1H，s)，8．64(1H，d，J=7．6Hz)，8．20-7．28(12H，m)，2．46(3H，s)3-氨基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物21)m．p．182．0-183．0℃IR(KBr)3400，1640，1610，1574，1506，1454，1394，1364，1286，1246，1178，1030，826，762NMR(CDCL)8．92-8．56(1H，m)，7．78(1H，s)，7．70-6．90(11H，m)，3．90(3H，s)，3．50-3．06(2H，br)，2．42(3H，s)3-氨基-6-甲氧基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物24)m．p．162．0-163．0℃IR(KBr)3430，3120，2960，2850，1650，1630，1580，1521，1491，1449，1383，1338，1285，1259，1235，1160，1120，1098，1030，982，863，760，728NMR(CDCL)8．72-8．45(1H，m)，8．15-7．85(1H，m)，7．71-7．09(7H，m)，3．87(3H，s)，3．78(2H，brs)，2．38(3H，s)3-氨基-9-甲氧基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物26)
m．p．131．0-132．0℃IR(KBr)3380，3125，3000，2950，2840，1616，1577，1546，1520，1503，1458，1442，1380，1292，1255，1233，1205，1175，1076，1033，870，803，752，720NMR(CDCL)8．00(1H，d，J=3．0Hz)，7．68(1H，d，J=7．2Hz)，7．57(1H，d，J=8．0Hz)，7．60-7．00(5H，m)，6．93(1H，d，J=7．2Hz)，3．93(3H，s)，3．28(2H，brs)，2．40(3H，s)3-氨基-9-異丙氧基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物30)m．p．127．0-128．0℃IR(KBr)3400，3160，3000，2940，1615，1578，1520，1500，1459，1380，1335，1290，1230，1112，955，825NMR(CDCL)8．06(1H，d，J=2．0Hz)，7．72(1H，d，J=7．0Hz)，7．60(1H，d，J=8．0Hz)，7．50-7．10(5H，m)，6．98(1H，d，J=7．0Hz)，4．82(1H，qui，J=6．0Hz)，3．29(2H，brs)，2．41(3H，s)，1．40(6H，d，J=6．0Hz)3-氨基-8，9-二甲氧基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物33)m．p．189．0-192．0℃(分解)IR(KBr)3400，3320，3070，3020，2970，2840，1620，1578，1550，1520，1500，1478，1443，1400，1362，1279，1245，1223，1198，1160，1080，1011，860，765，725NMR(CDCL)8．05(1H，s)，7．76(1H，d，J=7．0Hz)，7．57-7．21(4H，m)，7．05(1H，s)，6．93(1H，d，J=7．0Hz)，4．05(3H，s)，3．98(3H，s)，3．25(2H，brs)，2．41(3H，s)3-氨基-9-乙氧基羰基甲氧基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物35)IR(KBr)3400，3330，2980，1750，1615，1575，1520，1499，1440，1380，1338，1275，1195，1090，1060，1015，910，855，820，750NMR(CDCL)7．93(1H，d，J=2．4Hz)，7．67(1H，d，J=7．6Hz)，7．56(1H，d，J=8．4Hz)，7．48-7．05(5H，m)，6．91(1H，d，J=7．6Hz)，4．76(2H，s)，4．25(2H，q，J=7．0Hz)，3．32(2H，brs)，2．40(3H，s)，1．29(3H，t，J=7．0Hz)3-氨基-9-(2-羥乙氧基)-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物36)
m．p．122．0-124．0℃IR(KBr)3420，3330，3050，2950，2760，1620，1583，1520，1500，1458，1417，1388，1340，1295，1230，1080，1060，940，900，818，770，725NMR(DMSO)8．00(1H，d，J=7．0Hz)，7．85(1H，d，J=2．0Hz)，7．76(1H，d，J=8．4Hz)，7．68-7．05(7H，m)，4．99(3H，br)，4．19(2H，t，J=4．6Hz)，4．00-3．70(2H，m)，2．43(3H，s)3-氨基-9-(2-甲氧基乙氧基)-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物37)m．p．151．0-152．0℃IR(KBr)3410，3340，2925，1645，1632，1617，1575，1550，1500，1492，1452，1378，1340，1298，1275，1225，1200，1122，1105，1048，1023，935，858，820，764，720NMR(CDCL)7．98(1H，d，J=2．0Hz)，7．65(1H，d，J=7．0Hz)，7．55(1H，d，J=9．0Hz)，7．45-7．00(5H，m)，6．90(1H，d，J=7．0Hz)，4．39-4．15(2H，m)，3．85-3．65(2H，m)，3．45(3H，s)，3．30(2H，brs)，2．40(3H，s)3-氨基-6-芐氧基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物38)m．p．149．0-150．0℃IR(KBr)3470，3310，3180，3090，2940，2880，1651，1622，1575，1520，1495，1460，1395，1375，1336，1300，1285，1236，1160，1115，1092，1030，982，912，880，760，730，692NMR(CDCL)8．75-8．50(1H，m)，8．25-8．00(1H，m)，7．70-7．10(12H，m)，5．12(2H，s)，3．25(2H，brs)，2．40(3H，s)9-乙酰氧基-3-氨基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物41)m．p．145．0-146．5℃IR(KBr)3400，1762，1612，1575，1520，1495，1373，1300，1272，1209，1180，930，902，822，770NMR(CDCL)8．28(1H，d，J=2．0Hz)，7．60(1H，d，J=7．0Hz)，7．52(1H，d，J=8．0Hz)，7．49-7．08(5H，m)，6．80(1H，d，J=7．0Hz)，4．17(2H，brs)，2．39(3H，s)，2．30(3H，s)3-氨基-9-異丁酰氧基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物43)m．p．138．0-140．0℃IR(KBr)3400，3300，2960，2900，2860，1737，1625，1608，1550，1520，1490，1470，1460，1420，1385，1370，1350，1300，1273，1240，1207，1180，1155，1137，929，909，880，806，765，745NMR(CDCL)8．26(1H，d，J=2．0Hz)，7．64(1H，d，J=7．6Hz)，8．57(1H，d，J=8．4Hz)，8．57-7．05(5H，m)，6．86(1H，d，J=7．6Hz)，3．33(2H，brs)，3．20-2．45(1H，m)，2．40(3H，s)，1．35(6H，d，J=7．0Hz)3-氨基-9-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物44)m．p．169．0-171．0℃IR(KBr)3420，3310，3220，2990，2920，1705，1642，1626，1580，1568，1518，1489，1440，1410，1390，1325，1300，1270，1237，1210，1170，1065，1018，914，888，808，750NMR(CDCL)8．18(1H，d，J=2．4Hz)，7．50(1H，d，J=7．0Hz)，7．53-7．03(6H，m)，6．69(1H，d，J=7．0Hz)，3．50(2H，brs)，3．08(6H，brs)，2．42(3H，s)3-氨基-7-芐硫基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物45)m．p．188．0-189．5℃IR(KBr)3380，3100，2940，1640，1605，1578，1548，1522，1482，1458，1438，1400，1380，1293，1274，1230，1200，1180，1157，1130，1068，1028，1000，905，760，716，692，NMR(CDCL)8．53(1H，dd，J=2．0Hz，6．0Hz)，7．80(1H，d，J=7．0Hz)，7．63-7．15(12H，m)，4．10(2H，s)，3．30(2H，brs)，2．40(3H，s)3-氨基-2-(2-甲基苯基)-7-(甲硫基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物46)m．p．142．0-144．0℃IR(KBr)3430，3100，2950，1642，1607，1483，1458，1421，1380，1344，1274，1256，1203，1165，1138，1048，962，898，777
NMR(CDCL)8．62(1H，dd，J=3．6Hz，6．0Hz)，7．93-7．07(8H，m)，3．55-3．15(2H，br)，2．93(3H，s)，2．40(3H，s)6-乙酰基-3-氨基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物47)m．p．190．0-191．0℃IR(KBr)3410，3230，2960，1672，1616，1595，1490，1454，1408，1368，1336，1324，1289，1185，1160，767NMR(DMSO)9．10-8．75(1H，m)，9．04(1H，s)，8．63-8．31(1H，m)，7．90-7．09(6H，m)，5．42(2H，brs)，2．79(3H，s)，2．47(3H，s)3-氨基-7-(對(duì)-茴香?；?-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物48)m．p．164．0-165．0℃IR(KBr)3400，3330，1650，1600，1572，1514，1422，1373，1312，1278，1260，1175，1142，1015，965，887，846，794，754NMR(CDCL)8．93-8．61(1H，m)，8．02-6．75(12H，m)，3．85(3H，s)，3．46(2H，brs)，2．40(3H，s)3-氨基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉-7-羧酸(化合物49)鹽酸化物m．p．231．0-233．5℃IR(KBr)3450-3340，2950-2800，2720，2680，2630，1710，1670，1627，1548，1496，1458，1396，1270，1220，1128，792NMR(DMSO)9．55-9．25(1H，m)，8．95-8．32(3H，m)，7．98(1H，t，J=8．0Hz)，7．50(4H，s)，2．44(3H，s)3-氨基-6-甲氧基羰基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物50)m．p．185．0-186．0℃IR(KBr)3410，3330，3180，2960，1712，1633，1607，1586，1485，1455，1439，1401，1330，1302，1282，1244，1198，1156，1045，1030，928，760NMR(CDCL)8．95-852(2H，m)，8．64(1H，s)，7．73-7．05(6H，m)，3．93(3H，s)，3．40(2H，brs)，2．37(3H，s)3-氨基-7-氰基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物52)m．p．190．0-191．0℃IR(KBr)3400，3140，2250，1642，1600，1576，1528，1492，1450，1378，1325，1275，1218，1150，928，768NMR(CDCL)8．78(1H，dd，J=2．0Hz，7．0Hz)，7．99(1H，d，J=7．0Hz)，7．90-7．01(7H，m)，3．57(2H，brs)，2．44(3H，s)3-氨基-7-二乙胺基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物54)IR(KBr)3430，3320，3060，2980，2940，2870，2830，1640，1600，1556，1486，1450，1380，1250，1210，1135，1030，945，780-750NMR(CDCL)8．40(1H，brd，J=7．0Hz)，7．92-7．10(8H，m)，3．52-2．93(2H，br)，3．19(4H，q，J=7．0Hz)，2．43(3H，s)，1．05(6H，t，J=7．0Hz)(hydrochloride m．p．211．0-215．0℃)3-氨基-10-氯代-9-甲氧基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物55)m．p．180．5-181．5℃IR(KBr)3180，3010，2940，2840，1648，1603，1573，1538，1490，1460，1440，1409，1370，1280，1254，1222，1180，1154，1118，1067，1040，1010，952，855，800，753，720NMR(CDCL)7．55(1H，d，J=7．0Hz)，7．45(1H，d，J=8．0Hz)，7．40-7．12(4H，m)，7．04(1H，d，J=8．0Hz)，6．78(1H，d，J=7．0Hz)，3．95(3H，s)，3．40(2H，brs)，2．50(3H，s)3-氧基-9-甲氧基-5-甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物56)m．p．165．0-166．0℃IR(KBr)3400，3280，3160，1675，1613，1524，1495，1455，1436，1390，1355，1296，1240，1180，1150，1098，1032，890，850，765，728NMR(CDCL)8．01(1H，d，J=2．6Hz)，7．62-7．25(5H，m)，7．09(1H，dd，J=2．6Hz，9．0Hz)，6．61(1H，s)，3．94(3H，s)，3．32(2H，brs)，2．94(3H，s)，2．40(3H，s)3-氨基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物57)鹽酸化物m．p．192．0℃(dec．)IR(KBr)3320，3170，3060，2940，2720，1662，1615，1549，1496，1460，1425，1335，794，685NMR(DMSO)9．42-9．08(1H，m)，8．58(1H，d，J=7．0Hz)，8．20-7．00(8H，m)，2．38(3H，s)3-氨基-2-(2-乙基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物59)鹽酸化物m．p．215．0-216．0℃IR(KBr)3450，3120，2980，2940，2890，2600，1668，1630，1550，1498，1460，1426，1330，1281，1250，1168，868，794，770，680NMR(DMSO)9．15-8．88(1H，m)，8．65(1H，d，J=7．0Hz)，8．29-7．70(4H，m)，7．50(4H，s)，2．78(2H，q，J=7．0Hz)，1．11(3H，t，J=7．0Hz)3-氨基-2-(2-氟代甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物60)鹽酸化物m．p．189．0-194．0℃(分解)IR(KBr)3470，3270，3150，3050，2920，2800，2730，2680，1668，1632，1608，1582，1550，1500，1460，1439，1425，1318，1270，1241，1171，1120，1059，1033，970，798，778，675NMR(DMSO)8．92-8．70(1H，m)，8．55(1H，d，J=7．4Hz)，8．30-7．60(8H，m)3-氨基-2-(2，4-二甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物62)m．p．191．0-192．5℃IR(KBr)3100，2920，1645，1615，1583，1529，1505，1490，1458，1380，1275，1145，825，770NMR(CDCL)8．72-8．50(1H，m)，7．90-6．89(8H，m)，3．28(2H，brs)，2．34(6H，s)3-氨基-2-(4-氯-2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物66)m．p．223．0-224．0℃IR(KBr)3390，3250，3120，3070，3040，2930，1645，1615，1580，1525，1487，1459，1437，1415，1380，1315，1284，1204，1173，1145，1100，1029，985，893，866，824，770，680NMR(DMSO)8．43-8．19(1H，m)，8．03(1H，d，J=7．0Hz)，7．87-7．23(6H，m)，7．10(1H，d，J=7．0Hz)，5．04(2H，brs)，2．41 (3H，s)3-氨基-2-(4-羥基-2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物68)m．p．273．0-276．0℃(dec．)IR(KBr)3400，3330，3050，3000，2910，2770，2670，2600，1638，1608，1510，1500，1453，1380，1300，1245，1165，948，899，860，810，785，740NMR(DMSO)9．35(1H，s)，8．50-8．28(1H，m)，8．09(1H，d，J=7．0Hz)，7．92-7．02(5H，m)，6．82-6．58(2H，m)，4．82(2H，brs)，2．33(3H，s)3-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物69)鹽酸化物m．p．215．5-217．5℃IR(KBr)3380，3090，2920，2830，2750，2680，2600，1665，1610，1567，1545，1510，1460，1420，1292，1245，1162，1068，1038，790NMR(DMSO)9．28-8．94(1H，m)，8．65(1H，d，J=7．0Hz)，8．29-7．70(4H，m)，7．48(1H，d，J=9．0Hz)，7．09-6．80(2H，m)，5．60-4．55(2H，br)，3．85(3H，s)，2．83(3H，s)2-(4-乙酰氧基-2-甲基苯基)-3-氨基咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物70)鹽酸化物m．p．201．0-205．0℃IR(KBr)3600，3450，3350，3150，2910，2640，1750，1662，1625，1547，1500，1453，1420，1370，1203，1158，1013，950，904，788NMR(DMSO)9．13-8．90(1H，m)，8．61 (1H，d，J=7．0Hz)，8．28-7．50(5H，m)，7．31-7．08(2H，m)，2．40(3H，s)，2．31(3H，s)3-氨基-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物71)m．p．103．0-105．0℃IR(KBr)3420，3320，3150，3070，3020，2970，2930，2860，1645，1615，15851520，1485，1450，1375，1311，1275，1210，1139，1085，1025，983，891，850，784，745，685NMR(CDCL)8．75-8．52(1H，m)，7．83(1H，d，J=7．0Hz)，7．74-7．32(3H，m)，7．02(1H，d，J=7．0Hz)，6．95(2H，s)，3．33-2．95(2H，br)，2．31(3H，s)，2．12(6H，s)3-氨基-2-(3-甲基-2-噻吩基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物73)m．p．174．0-175．0℃IR(KBr)3400，3340，3100，3060，2920，1640，1605，1519，1482，1458，1371，935，890，833，785，732，712，673NMR(CDCL)8．78-8．52(1H，m)，7．84-7．41(4H，m)，7．29(1H，d，J=5．0Hz)，6．99(1H，d，J=7．4Hz)，6．98(1H，d，J=5．0Hz)，3．41(2H，brs)，2．44(3H，s)3-氨基-6-甲氧基-2-(3-甲基-2-噻吩基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物74)m．p．143．0-146．0℃IR(KBr)3440，3110，2950，1652，1627，1590，1521，1470，1450，1381，1330，1298，1257，1235，1161，1125，1099，1028，995，960，924，861，762NMR(CDCL)8．70-8．46(1H，m)，8．13-7．91(1H，m)，7．78-7．42(2H，m)，7．27(IH，s)，7．22(1H，d，J=5．0Hz)，6．93(1H，d，J=5．0Hz)，3．92(3H，s)，3．62-3．08(2H，br)，2．45(3H，s)3-氨基-9-甲氧基-2-(3-甲基-2-噻吩基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物75)IR(KBr)3420，2930，1616，1518，1500，1439，1370，1337，1297，1275，1229，1180，1139，1026，905，854，820NMR(CDCL)7．99(1H，d，J=2．4Hz)，7．64(1H，d，J=7．6Hz)，7．53(1H，d，J=8．2Hz)，7．35-7．10(2H，m)，6．96(1H，d，J=8．2Hz)，6．94(1H，d，J=6．4Hz)，3．96(3H，s)，3．55-3．30(2H，br)，2．42(3H，s)(hydrochloride m．p．195．0℃(dec．))3-氨基-2-(4-甲基-2-噻吩基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物76)m．p．152．0-155．0℃IR(KBr)3460，3310，3175，3070，2930，1645，1623，1584，1552，1520，1488，1459，1375，1265，1212，1182，1155，922，890，848，788，720NMR(CDCL)8．75-8．45(1H，m)，7．69(1H，d，J=7．0Hz)，7．69-7．47(3H，m)，7．33(1H，d，J=1．0Hz)，6．89(1H，d，J=7．0Hz)，6．84(1H，d，J=1．0Hz)，3．53-3．08(2H，br)，2．30(3H，s)3-氨基-2-(3-乙基-2-噻吩基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物77)IR(KBr)3410，3300，2970，2930，2870，1642，1610，1588，1519，1483，1457，1370，1324，1272，1210，1175，1138，888，780NMR(CDCL)8．68-8．39(1H，m)，7．66(1H，d，J=7．0Hz)，7．58-7．30(3H，m)，7．22(1H，d，J=5．0Hz)，6．98(1H，d，J=5．0Hz)，6．86(1H，d，J=7．0Hz)，3．38(2H，brs)，2．83(2H，q，J=7．0Hz)，1．22(3H，t，J=7．0Hz)3-氨基-2-(2-甲基-3-噻吩基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物78)m．p．124．0-124．5℃IR(KBr)3400，3330，3090，2910，1638，1606，1518，1482，1455，1440，1373，1230，1209，1170，1139，1084，890，858，784，732，690NMR(CDCL)8．75-8．45(1H，m)，7．78(1H，d，J=7．0Hz)，7．70-7．40(3H，m)，7．23(1H，d，J=5．0Hz)，7．10(1H，d，J=5．0Hz)，6．98(1H，d，J=7．0Hz)，3．30(2H，brs)，2．62(3H，s)3-氨基-2-(4-甲基-3-噻吩基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物81)m．p．155．5-156．0℃IR(KBr)3440，3300，3150，3050，1640，1620，1580，1548，1518，1485，1455，1370，1360，1262，1210，1180，1154，890，848，790，720NMR(CDCL)8．72-8．48(1H，m)，7．67-7．44(4H，m)，7．28(1H，brs)，6．86-6．73(2H，m)，3．30(2H，brs)，2．27(3H，s)3-氨基-2-(2，5-二甲基-3-噻吩基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物83)鹽酸化物m．p．233．0℃(分解)
IR(KBr)3350，3140，3050，2910，2850，2750，2660，1665，1625，1545，1440，1420，1380，1328，1305，1246，1110，790NMR(DMSO)9．20-8．97(1H，m)，8．62(1H，d，J=7．0Hz)，8．26-7．68(4H，m)，7．01(1H，s)，2．48(6H，s)3-氨基-2-(2-氯代-3-甲基-4-噻吩基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物85)m．p．167．0-170．0℃(分解)IR(KBr)3400，3150，3100，1640，1613，1595，1520，1477，1455，1369，1352，1138，1005，763，680NMR(CDCL)8．71-8．42(1H，m)，7．71(1H，d，J=7．0Hz)，7．70-7．38(3H，m)，7．13(1H，s)，6．99(1H，d，J=7．0Hz)，3．42(2H，br)，2．35(3H，s)3-氨基-7-溴代-2-(2-氯代-3-甲基-4-噻吩基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物86)IR(KBr)3420，3100，2930，1638，1615，1596，1513，1478，1435，1400，1370，1342，1257，1211，1102，1030，961，895，858，776，740NMR(CDCL)8．55(1H，brd，J=7．4Hz)，7．93-7．62(2H，m)，7．55-7．19(2H，m)，7．15(1H，s)，3．62-3．23(2H，br)，2．29(3H，s)3-氨基-2-(3-甲基-2-呋喃基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物88)m．p．183．0-185．0℃(分解)IR(KBr)3420，3325，2925，1640，1600，1545，1521，1481，1458，1367，1168，1078，885，795，746，725NMR(DMSO)8．53-8．30(1H，m)，8．10(1H，d，J=7．0Hz)，7．95-7．48(4H，m)，7．18(1H，d，J=7．0Hz)，6．47(1H，d，J=2．0Hz)，5．42(2H，brs)，2．46(3H，s)3-氨基-2-(2，5-二甲基-3-呋喃基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物91)m．p．135．0-1 36．0℃(分解)IR(KBr)3410，3310，2920，1640，1594，1520，1482，1452，1374，1268，1212，1186，1080，994，922，890，784，740NMR(CDCL)8．80-8．54(1H，m)，7．77(1H，d，J=7．0Hz)，7．70-7．40(3H，m)，695(1H，d，J=7．0Hz)，6．28(1H，s)，3．22(2H，brs)，2．54(3H，s)，2．29(3H，s)3-氨基-2-(1-甲基-2-吡咯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物94)m．p．134．0-136．0℃(分解)IR(KBr)3400，3320，3090，1638，1607，1585，1532，1515，1492，1453，1374，1313，1289，1262，1177，1086，1053，970，892，780，718，700NMR(CDCL)8．70-8．35(1H，m)，7．61(1H，d，J=7．0Hz)，7．58-7．33(3H，m)，6．88(1H，d，J=7．0Hz)，6．70(1H，t，J=2．0Hz)，6．34-6．12(2H，m)，3．87(3H，s)，3．44(2H，brs)3-氨基-2-(2-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物96)馬來(lái)酸鹽m．p．157．0-158．0℃IR(KBr)3350，3210，3060，2960，2920，2840，2800，2740，1655，1585，1480，1360，1210，1192，1010-988，868，760，700NMR(DMSO)8．10-7．72(1H，m)，7．67-7．27(7H，m)，6．05(2H，s)，4．23(2H，t，J=7．0Hz)，3．28(2H，t，J=7．0Hz)，2．35(3H，s)3-氨基-9-氟代-2-(2-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物97)m．p．157．5-158．0℃IR(KBr)3410，3150，2920，1620，1575，1538，1496，1456，1356，1315，1270，1258，1202，1174，1070，911，876，862，799，766，722NMR(CDCL)7．75(1H，dd，J=2．0Hz，10．0Hz)，7．50-6．70(6H，m)，3．98(2H，t，J=7．0Hz)，3．50-2．90(2H，br)，3．09(2H，t，J=7．0Hz)，2．40(3H，s)3-氨基-8-氯代-2-(2-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物98)鹽酸化合物m．p．199．0-201．0℃(分解)IR(KBr)3425，3320，3130，2930，2850，2760，2700，2660，2620，1640，1560，1504，1480，1453，1314，1290，1193，1110，1084，850，823，764NMR(DMSO)8．42(1H，d，J=8．0Hz)，7．82-7．27(6H，m)，4．31(2H，t，J=7．0Hz)，3．31(2H，t，J=7．0Hz)，2．39(3H，s)3-氨基-9-溴代-2-(2-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物99)m．p．167．0-170．0℃IR(KBr)3450，3370，2960，2930，1610，1588，1530，1490，1460，1431，1387，1347，1317，1250，1224，1203，1150，1100，1068，1040，885，812，792，765，725NMR(CDCL)8．18(1H，d，J=2．0Hz)，7．50-6．90(6H，m)，3．98(2H，t，J=7．0Hz)，3．48-2．88(2H，br)，3．07(2H，t，J=7．0Hz)，2．40(3H，s)3-氨基-5-甲基-2-(2-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物100)IR(KBr)3400，3300，3120，3050，2960，2920，1605，1572，1530，1485，1475，1450，1412，1377，1353，1265，1250，1200，1150，1083，1030，978，940，755，720NMR(CDCL)8．17-7．88(1H，m)，7．50-7．05(7H，m)，4．80-4．20(1H，m)，3．42(1H，dd，J=6．0Hz，16．0Hz)，3．20(2H，br)，2．78(1H，dd，J=1．6Hz，16．0Hz)，2．39(3H，s)，1．24(3H，d，J=7．0Hz)3-氨基-9-甲基-2-(2-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物102)m．p．141．5-143．0℃IR(KBr)3420，3300，3150，3050，2900，1632，1615，1602，1570，1532，1490，1450，1378，1350，1338，1315，1270，1218，1186，1095，1036，943，916，865，810，762，720NMR(CDCL)7．87(1H，brs)，7．50-6．95(6H，m)，3．93(2H，t，J=7．0Hz)，3．17(2H，brs)，3．04(2H，t，J=7．0Hz)，2．39(3H，s)，2．32(3H，s)3-氨基-5，5-二甲基-2-(2-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物104)m．p．151．0-152．0℃(分解)IR(KBr)3440，3280，3060，2960，2925，2760，1680，1602，1570，1488，1470，1460，1435，1370，1341，1300，1282，1262，1239，1189，1162，1120，1100，983，955，815，760，723NMR(CDCL)8．20-8．00(1H，m)，8．10-7．80(2H，br)，7．55-7．00(7H，m)，2．93(1H，d，J=16．0Hz)，2．59(1H，d，J=16．0Hz)，2．35(3H，s)，1．70(3H，s)，1．65(3H，s)3-氨基-6，7-二甲基-2-(2-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物105)m．p．107．0-110．0℃(分解)IR(KBr)3420，3300，3050，2970，2940，2880，1675，1617，1602，1580，1490，1458，1418，1380，1325，1150，753NMR(CDCL)8．07-7．72(1H，m)，7．57-6．91(6H，m)，4．05-2．90(5H，m)，2．41(3H，s)，2．35(3H，s)，1．20(3H，d，J=7．0Hz)3-氨基-2-(4-羥基-2-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物107)m．p．262．0-265．0℃(dec．)IR(KBr)3410，3330，3050，2960，2760，2650，2580，1605，1500，1456，1419，1380，1350，1300，1245，1200，1188，1168，910，864，764NMR(DMSO)9．22(1H，s)，7．88-7．62(1H，m)，7．40-7．03(4H，m)，6．80-6．50(2H，m)，4．50(2H，brs)，4．00(2H，t，J=7．0Hz)，3．09(2H，t，J=7．0Hz)，2．30(3H，s)3-氨基-2-(5-溴代-4-羥基-2-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物108)m．p．285．0℃(分解)IR(KBr)3360，3140，2920，1654，1610，1560，1503，1480，1455，1421，1357，1298，1248，1220，864，815，772NMR(DMSO)9．73(1H，s)，8．11-7．82(1H，m)，7．65-7．10(3H，m)，6．98-6．64(2H，m)，5．88-5．40(2H，br)，4．28(2H，t，J=7．0Hz)，3．29(2H，t，J=7．0Hz)，2．22(3H，s)3-氨基-5-甲基-2-苯基咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物230)m．p．193．0-194．0℃IR(KBr)3370，3280，3090，1620，1596，1580，1560，1530，1485，1442，1380，1360，1285，1230，1195，990，915，878，818，792，770，730，710，685NMR(DMSO)8．35-8．00(2H，m)，7．86-7．63(2H，m)，7．62-7．20(3H，m)，7．06(1H，s)，4．58(2H，brs)，3．02(3H，s)3-氨基-2-(2-羥苯基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物231)m．p．199．5-201．0℃IR(KBr)3400，3320，1630，1570，1538，1490，1455，1410，1373，1290，1250，1013，818，754，710NMR(DMSO)8．38-8．20(1H，m)，7．78(2H，s)，7．37-6．72(4H，m)，4．83(2H，brs)，3．60-2．92(1H，br)，3．05(3H，s)3-氨基-2-(2-氯苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物232)m．p．180．0-181．0℃IR(KBr)3330，3170，3080，1626，1578，1482，1432，1409，1402，1352，1294，1252，1268，1188，1168，1150，1046，1030，954，900，756，702NMR(CDCL)7．97(1H，d，J=5．0Hz)，7．96(1H，d，J=7．0Hz)，7．87-7．60(1H，m)，7．53(1H，d，J=5．0Hz)，7．50-7．21(3H，m)，7．21(1H，d，J=7．0Hz)，3．42(2H，brs)3-氨基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物234)m．p．136．0-137．0℃Analysis Calcd．for C16H13N3SC68．79％，H4．69％，N15．04％FoundC68．53％，H4．82％，N14．75％MS(EI)m／z279(M+)，263，150，135，83HRMS(EI)m／z279．08338(Calcd．forC16H13N3S；279．3588)IR(KBr)3350-3200，3090，2910，1628，1580，1513，1490，1478，1450，1410，1400，1351，1294，1265，1185，1168，1080，1010，953，765，743，700NMR(CDCL)7．95(1H，d，J=5．8Hz)，7．85(1H，d，J=7．0Hz)，7．49(1H，d，J=5．8Hz)，7．50-7．10(5H，m)，3．30(2H，brs)，2．39(3H，s)3-氨基-8-溴代-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物235)m．p．221．5-222．0℃
IR(KBr)3360，3080，1627，1605，1580，1480，1450，1400，1350，1290，1270，1200，1170，1152，980，923，826，763，726NMR(CDCL)7．95(1H，s)，7．91(1H，d，J=7．5Hz)，7．50-7．23(4H，m)，7．10(1H，d，J=7．5Hz)，3．28(2H，brs)，2．40(3H，s)3-氨基-5-甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物236)m．p．185．0-185．5℃Analysis Calcd．for C17H15N3SC69．60％，H5．15％，N14．32％FoundC69．34％，H5．20％，N14．11％MS(EI)m／z293(M+)，277，164，149，83HRMS(EI)m／z293．09827(Calcd．forC17H15N3S；293．3856)IR(KBr)3390，3280，3170，3070，1632，1574，1530，1488，1440，1376，1286，1250，1170，1012，882，810，760，718，700NMR(CDCL)7．70(1H，d，J=5．0Hz)，7．40-7．00(5H，m)，6．62(1H，s)，3．22(2H，brs)，2．87(3H，s)，2．28(3H，s)3-氨基-5-乙基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物238)m．p．178．0-179．0℃IR(KBr)3390，3330，3090，2960，2940，2910，2870，1630，1580，1564，1534，1485，1460，1434，1402，1375，1289，1275，1245，1176，1153，1076，1000，870，830，772，705NMR(CDCL)7．80(1H，d，J=5．0Hz)，7．44-7．03(5H，m)，6．80(1H，s)，3．40(2H，q，J=7．0Hz)，3．38-3．13(2H，br)，2．32(3H，s)，1．37(3H，t，J=7．0Hz)3-氨基-5，6-二甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物239)m．p．173．5-175．0℃IR(KBr)3390，3200，3060，2920，2850，1625，1578，1555，1519，1509，1489，1465，1452，1435，1395，1358，1282，1255，1192，1085，1006，880，832，762，712
NMR(CDCL)7．90(1H，d，J=5．5Hz)，7．60-7．15(4H，m)，7．40(1H，d，J=5．5Hz)，3．45-3．15(2H，br)，3．00(3H，s)，2．44(3H，s)，2．38(3H，s)3-氨基-5-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物242)m．p．165．0-166．0℃IR(KBr)3420，3340，3080，2910，1630，1606，1530，1488，1446，1410，1372，1290，1254，1210，1170，1096，1040，892，790，710NMR(CDCL)7．93(1H，d，J=5．0Hz)，7．80-7．00(5H，m)，6．72(1H，s)，3．46(2H，brs)，2．93(3H，s)，2．41(3H，s)3-氨基-5-甲基-2-(2-氟代甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物244)m．p．194．0-195．0℃IR(KBr)3380，3320，3070，1630，1580，1536，1490，1473，1450，1440，1405，1378，1312，1295，1268，1240，1190，1163，1140，1100，1050，1030，1010，990，968，880，818，770，700NMR(CDCL)8．10-7．90(1H，m)，7．98(1H，d，J=5．8Hz)，7．90-7．50(3H，m)，7．48(1H，d，J=5．8Hz)，7．08(1H，s)，2．68(3H，s)3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物245)m．p．135．0-136．0℃IR(KBr)3410，3100，2930，2830，1630，1568，1532，1492，1463，1456，1434，1386，1372，1280，1240，1178，1120，1068，1016，884，810，752，708NMR(CDCL)7．85(1H，d，J=5．0Hz)，7．74(1H，dd，J=2．0Hz，7．0Hz)，7．40-6．83(4H，m)，6．70(1H，s)，3．84(3H，s)，3．52(2H，br)，2．96(3H，s)3-氨基-2-(4-氯代-2-甲基苯基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物248)m．p．206．0-207．0℃IR(KBr)3370，3150，1630，1579，1530，1480，1410，1385，1370，1245，1205，1173，1090，1070，1010，862，810，700
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IR(KBr)3375，3250，3160，3080，2910，1630，1594，1532，1510，1472，1450，1438，1408，1382，1308，1250，1212，1158，1000，880，816，696，675NMR(CDCL)7．88(1H，d，J=5．5Hz)，7．38(1H，d，J=5．5Hz)，7．15(2H，s)，6．78(1H，brs)，3．35(2H，brs)，2．97(3H，s)，2．55(3H，s)3-氨基-2-(2，5-二甲基-3-噻吩基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物264)m．p．142．0-143．0℃IR(KBr)3375，3260，3175，3075，2900，1625，1540，1515，1475，1435，1404，1391，1375，1338，1322，1246，1192，1165，1149，1135，1085，950，818，765，703NMR(CDCL)7．95(1H，d，J=5．5Hz)，7．84(1H，d，J=7．0Hz)，7．50(1H，d，J=5．5Hz)，7．15(1H，d，J=7．0Hz)，6．89(1H，brs)，3．35(2H，brs)，2．53(3H，s)，2．47(3H，s)3-氨基-2-(1-甲基-2-吡咯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物275)m．p．140．0-141．0℃IR(KBr)3380，3070，1622，1490，1470，1404，1342，1300，1170，1148，1090，1052，984，952，796，710NMR(CDCL)7．84(1H，d，J=5．0Hz)，7．68(1H，d，J=7．0Hz)，7．41(1H，d，J=5．0Hz)，7．02(1H，d，J=7．0Hz)，6．70(1H，t，J=2．0Hz)，6．37-6．10(2H，m)，3．80(3H，s)，3．49(2H，brs)3-氨基-2-(2-甲基苯基)呋喃并[3，2-c ]咪唑并[1，2-a]吡啶(化合物276)m．p．151．0-152．0℃(分解)IR(KBr)3400，3270，3100，1638，1592，1504，1490，1398，1360，1268，1248，1176，1130，1058，1030，990，890，730NMR(CDCL)7．89(1H，d，J=7．0Hz)，7．67(1H，d，J=2．0Hz)，7．56-7．20(5H，m)，7．10(1H，d，J=7．0Hz)，3．28(2H，brs)，2．40(3H，s)3-氨基-2-(2-甲基-3-噻吩基)呋喃并[3，2-c]咪唑并[1，2-a]吡啶(化合物280)m．p．146．5-147．0℃
IR(KBr)3400，3300，3190，3140，2920，1640，1618，1532，1507，1440，1402，1332，1275，1250，1193，1165，1130，1059，892，859，730NMR(CDCL)7．90(1H，d，J=7．0Hz)，7，70(1H，d，J=2．0Hz)，7．32-7．03(4H，m)，3．26(2H，brs)，2．60(3H，s)3-氨基-2-(2，5-二甲基-3-呋喃并[3，2-c]咪唑并[1，2-a]吡啶(化合物288)m．p．145．5-146．0℃IR(KBr)3450，3420，3110，3075，2920，1650，1638，1597，1568，1510，1445，1404，1332，1279，1258，1222，1210，1180，1138，1118，1064，995，980，924，892，800，752，730NMR(CDCL)7．80(1H，d，J=7．0Hz)，7．60(1H，d，J=2．0Hz)，7．28-7．14(1H，m)，6．99(1H，d，J=7．0Hz)，6．25(1H，brs)，3．21(2H，brs)，2．52(3H，s)，2．30(3H，s)3-氨基-7-甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物291)鹽酸化物m．p．219．0℃(sublimation)IR(KBr)3360，3260，3110，3070，2950，2860，2770，2700，1665，1560，1538，1495，1460，1425，1380，1290，1252，1212，1090，1040，750NMR(DMSO)8．42(1H，d，J=7．0Hz)，7．73(1H，d，J=7．0Hz)，7．95-7．30(4H，m)，7．58(1H，d，J=3．0Hz)，7．26(1H，d，J=3．0Hz)，3．98(3H，s)，2．41(3H，s)3-氨基-7-苯甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡咯并[3，2-c]吡啶(化合物292)鹽酸化物m．p．225．0℃(dec．)IR(KBr)3360，3120，3060，2650，1660，1630，1490，1445，1378，1340，1300，1259，1210，815，760，740，695NMR(DMSO)8．42(1H，d，J=7．6Hz)，7．79(1H，d，J=7．6Hz)，7．76(1H，d，J=3．0Hz)，7．60-7．10(10H，m)，5．63(2H，s)，2．40(3H，s)3-氨基-5-甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，4-c]吡啶(化合物303)m．p．154．0-154．5℃
IR(KBr)3390，3170，3100，3050，3010，2960，2920，1645，1610，1580，1530，1488，1455，1430，1408，1382，1366，1310，1292，1270，1220，1190，1095，1038，960，858，835，825，770，750，730NMR(CDCL)7．98(1H，d，J=3．0Hz)，7．40-7．00(5H，m)，6．36(1H，s)，3．29(2H，brs)，2．70(3H，s)，2．32(3H，s)3-氨基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-c]吡啶(化合物310)m．p．133．5-134．0℃Analysis Calcd．for C16H13N3SC68．79％， H4．69％，N15．04％FoundC68．74％， H4．87％， N14．79％MS(EI)m／z279(M+)，263，150，135，83HRMS(EI)m／z279．08233(Calcd．forC16H13N3S；279．3588)IR(KBr)3350，3150，2920，1630，1575，1510，1490，1450，1412，1373，1306，1262，940，850，762，726NMR(CDCL)7．78(1H，d，J=7．0Hz)，7．50-7．00(7H，m)，3．28(2H，brs)，2．37(3H，s)3-氨基-5-甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-c]吡啶(化合物311)m．p．179．5-180．0℃IR(KBr)3380，3270，3180，1632，1572，1532，1490，1443，1427，1385，1360，1338，1298，1278，1247，1200，1032，930，820，764NMR(CDCL)7．33-7．03(6H，m)，6．66(1H，s)，3．25(2H，brs)，2．90(3H，s)，2．30(3H，s)3-氨基-8-甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-c]吡啶(化合物312)m．p．153．0-153．5℃IR(KBr)3330，3250，3160，2900，1626，1570，1516，1490，1448，1422，1373，1298，1262，1198，1170，1038，912，822，760，720NMR(CDCL)7．83(1H，d，J=7．0Hz)，7．63-7．20(4H，m)，7．00(1H，d，J=7．0Hz)，6．96(1H，s)，3．36(2H，brs)，2．60(3H，s)，2．38(3H，s)3-氨基-2-(2-甲基苯基)呋喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶(化合物318)m．p．65．5-67．0℃IR(KBr)3400，3300，3120，1620，1584，1532，1490，1438，1388，1363，1270，1250，1159，1118，1002，888，766，720NMR(CDCL)7．86(1H，d，J=7．0Hz)，7．70(1H，d，J=2．0Hz)，7．55-7．20(4H，m)，6．97(1H，d，J=7．0Hz)，6．80(1H，d，J=2．0Hz)，3．46(2H，brs)，2．40(3H，s)3-氨基-2-(2-甲基苯基)-5，6-二氫咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-c]吡啶(化合物323)IR(KBr)3400，3300，3050，2920，1665，1625，1560，1480，1432，1380，1340，1220，1178，1134，1090，1040，945，870，750，720NMR(CDCL)7．40-7．10(5H，m)，6．89(1H，d，J=5．0Hz)，4．02(2H，t，J=7．0Hz)，3．30-3．00(2H，br)，3．10(2H，t，J=7．0Hz)，2．39(3H，s)
m．p．＞270．0℃IR(KBr)3090，2940，2800，1690，1645，1619，1598，1515，1460，1405，1384，1284，782NMR(DMSO)8．28-8．08(1H，m)，7．81-7．05(9H，m)，2．47(3H，s)，2．20(3H，s)
m．p．174．5-177．0℃對(duì)C23H23N3·HCl·0．3H2O分析計(jì)算值C69．18％，H6．21％，N10．52％實(shí)測(cè)值C69．30％，H6．08％，N10．54％IR(KBr)3075，3040，2980，2940，2890，2500，2260，1683，1630，1543，1498，1460，1430，1397，1332，1300，1243，1148，810，750
NMR(DMSO)948-9．10(1H，m)，850(1H，d，J=8．0Hz)，8．36-7．78(4H，m)，7．60-7．30(4H，m)，3．80-3．10(2H，m)，2．45(3H，s)，2．38，2．00(3H，eachs)，1．62-1．02(2H，m)，0．65(3H，t，J=7．0Hz)MS(EI)m／z357(M-HCl)+，314，272，245，128
NMR(CDCL)10．00，9．65(1H，m)，8．25-7．60(5H，m)，7．50-7．20(4H，m)，4．60-2．80(4H，m)3．11 (3H，s)，255，240(3H，each s)，2．48，2．00(3H，each s)3-(N-乙酰基-N-丙基胺基)-2-(2-氟代苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物137)IR(KBr)3080，2960，2870，1680，1636，1610，1570，1523，1452，1380，1348，1300，1254，1220，1150，800，760，740NMR(CDCL)8．90-8．60(1H，m)，8．10-6．90(9H，m)，4．20-2．85(2H，m)，1．98(3H，s)，1．80-1．10(2H，m)，0．78(3H，t，J=7．0Hz)3-(N-乙?；?N-丙基胺基)-9-甲氧基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物141)IR(KBr)3070，2960，2940，2880，1680，1635，1618，1518，1500，1440，1380，1340，1290，1230，1140，1028，824NMR(CDCL)8．13(1H，d，J=3．0Hz)，7．70(1H，d，J=8．0Hz)，7．63(1H，d，J=7．0Hz)，7．43-7．07(6H，m)，4．11-2．90(2H，m)，4．00(3H，s)，2．46(3H，s)，1．98(3H，s)，1．78-1．10(2H，m)，0．78(3H，t，J=7．0Hz)3-(N-乙?；?N-丙基胺基)-2-(3-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物143)IR(KBr)3070，2980，2930，2880，1670，1640，1612，1570，1522，1486，1458，1420，1396，1375，1349，1295，1256，1240，1215，1155，1072，1035，977，798，749，728，702NMR(CDCL)8．92-8．67(1H，m)，8．00-7．00(9H，m)，4．25-3．18(2H，m)，2．42(3H，s)，1．90-1．22(2H，m)，1．89(3H，s)，0．83(3H，t，J=7．0Hz)3-(N-乙?；?N-丙基胺基)-2-(3-甲基-2-噻吩基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物144)IR(Neat)3070，3010，2960，2940，2880，1678，1640，1610，1584，1520，1482，1456，1441，1370，1335，1298，1260，1240，1218，1150，1070，1030，960，934，890，832，790，748NMR(CDCL)8．90-8．60(1H，m)，7．84-7．54(4H，m)，7．35-7．19(2H，m)，7．00(1H，d，J=5．0Hz)，4．29-3．79(1H，m)，3．59-3．09(1H，m)，2．71(3H，s)，1．90(3H，s)，1．78-1．10(2H，m)，0．83(3H，t，J=7．0Hz)3-(N-乙?；?N-異丙基胺基)-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物145)IR(KBr)3080，2990，2950，2890，1670，1640，1612，1588，1568，1518，1485，1456，1370，1330，1310，1238，1212，1176，1132，1118，1102，1088，1040，956，925，892，796，782，740NMR(CDCL)8．92-8．58(1H，m)，7．88-7．02(9H，m)，5．10-4．56(1H，m)，2．52(3H，s)，2．00(3H，s)，0．93(3H，d，J=7．0Hz)，0．69(3H，d，J=7．0Hz)3-(N-乙?；?N-烯丙基胺基)-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物146)IR(Neat)3080，3030，2950，1675，1640，1612，1590，1570，1520，1485，1456，1372，1326，1240，1142，1100，1046，980，928，896，740NMR(CDCL)8．83-8．53(1H，m)，7．88-7．46(4H，m)，7．39-7．02(5H，m)，6．10-5．40(1H，m)，5．20-4．74(2H，m)，4．74-4．40(1H，m)，3．93-3．55(1H，m)，2．45(3H，s)，1．94(3H，s)3-(N-乙酰基-N-異戊基胺基)-2-(2-乙基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉IR(Neat)3090，2980，2950，2890，1680，1641，1612，1588，1568，1520，1490，1458，1378，1345，1295，1270，1250，1233，1210，1155，1100，1070，1031，981，893，790，750，700NMR(CDCL)8．88-8．62(1H，m)，7．88-7．50(4H，m)，7．40-7．13(5H，m)，4．19-3．70(1H，m)，3．48-2．68(3H，m)，2．00(3H，s)，1．60-1．00(3H，m)，1．26(3H，t，J=7．0Hz)，0．80(3H，d，J=6．0Hz)，0．72(3H，d，J=6．0Hz)3-[N-乙?；?N-(4-甲基芐基)胺基]-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物151)IR(KBr)3070，3030，2940，1680，1640，1612，1587，1565，1519，1486，1458，1376，1333，1318，1290，1250，1230，1190，1100，1035，970，892，790，730NMR(CDCL)8．90-8．60(1H，m)，7．85-7．55(3H，m)，7．45-6．80(10H，m)，5．32(1H，d，J=13．0Hz)，4．10(1H，d，J=13．0Hz)，2．34(3H，s)，2．22(3H，s)，1．95(3H，s)(鹽酸化物m．p．126．0-128．0℃)3-[N-乙基-N-(3-甲基硫)丙?；?胺基]-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物152)IR(Neat)3080，2990，2940，1678，1640，1612，1588，1568，1520，1488，1458，1377，1350，1258，1217，1150，1128，1000，1045，1022，980，930，893，790，750-730，700NMR(CDCL)8．87-8．55(1H，m)，7．89-7．49(4H，m)，7．37-7．02(5H，m)，4．23-3．18(2H，m)，2．98-2．62(2H，m)，2．57-2．17(2H，m)，2．48(3H，s)，1．94(3H，s)，1．05(3H，t，J=7．0Hz)2-(2，4-二甲基苯基)-3-琥珀酰基胺基咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物154)m．p．233．0-233．5℃IR(KBr)2940，1728，1645，1623，1600，1520，1460，1427，1380，1330，1169，780NMR(CDCL)8．83-8．53(1H，m)，7．72-6．84(8H，m)，2．81(4H，s)，2．36(3H，s)，2．32(3H，s)
m．p．168．5-172．5℃對(duì)C23H25N3·HCl·0．2H2O分析計(jì)算值C72．03％，H6．94％，N10．96％實(shí)測(cè)值C72．04％，H6．88％，N10．93％IR(KBr)3050，2980，2950，2880，2540，1655，1620，1545，1500，1460，1420，1388，1328，1283，1236，1096，808，750NMR(DMSO)9．55-9．22(1H，m)，8．70-7．85(5H，m)，7．70-7．37(4H，m)，3．09(2H，q，J=7．0Hz)，2．92(2H，t，J=7．0Hz)， 2．43(3H，s)， 1．68-0．93(2H，m)，1．10(3H，t，J=7．0Hz)，0．80(3H，t，J=7．0Hz)MS(EI)m／z343(M-HCl)+，314，300，245，128
m．p．160．5-161．5℃
IR(KBr)3350，3060，3020，2960，2920，1608，1580，1558，1517，1480，1455，1390，1368，1264，1230，1210，1183，1156，1125，1090，1078，1008，800，748，720，690NMR(CDCL)8．76-8．55(1H，m)，7．95(1H，d，J=7．5Hz)，7．67-7．09(12H，m)，6．99(1H，d，J=7．5Hz)，4．30-3．85(1H，m)，3．48-3．15(1H，m)，2．28(3H，s)，1．28(3H，d，J=6．5Hz)
3-二烯丙基氨基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物223)，的物理-化學(xué)數(shù)據(jù)列示于下。
IR(Neat)3090，3030，3000，2940，2850，1645，1611，1583，1560，1520，1482，1458，1420，1375，1342，1230，1189，1158，1091，990，921，790，750-730，700NMR(CDCL)8．84-8．55(1H，m)，8．00(1H，d，J=7．0Hz)，7．83-7．20(7H，m)，7．02(1H，d，J=7．0Hz)，6．20-5．44(2H，m)，5．27-4．83(4H，m)，3．55(4H，d，J=5．0Hz)，2．33(3H，s)(hydrochloride m．p．167．0-168．0℃)
3-烯丙基氨基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物221)，的物理-化物數(shù)據(jù)列示于下。
IR(Neat)3250，3075，2990，2940，2860，1643，1610，1585，1519，1482，1458，1419，1373，1330，1244，1186，1140，1093，1045，990，920，896，789，750-730NMR(CDCL)8．75-8．46(1H，m)，7．86(1H，d，J=7．0Hz)，7．68-7．13(7H，m)，6．97(1H，d，J=7．0Hz)，6．17-5．39(1H，m)，5．28-4．83(2H，m)，3．48(2H，d，J=5．0Hz)，3．43-2．98(1H，brs)，2．40(3H，s)(hydrochloride m．p．195．0-198．0℃(dec．))
3-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲基)氨基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物157)鹽酸化物的物理-化學(xué)數(shù)據(jù)列示如下。
m．p．187．0-190．0℃IR(KBr)3240，2990，2950，2550，1659，1570，1550，1490，1462，1388，1340，1310，1270，1223，1138，1100，895，800，754NMR(DMSO)9．20-8．85(1H，m)，8．78(1H，d，J=7．0Hz)，8．22-7．63(4H，m)，7．55-7．18(4H，m)，3．70(2H，s)，3．32-2．67(4H，m)，2．32(3H，s)，0．91(3H，t，J=7．0Hz)，0．73(3H，t，J=7．0Hz)3-[二(N，N-二乙基氨基甲?；谆?氨基]-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物198)的物理-化學(xué)數(shù)據(jù)列示于下。
IR(Neat)3080，2990，2950，1658，1640，1565，1519，1456，1380，1310，1262，1220，1190，1132，1098，1048，980，945，897，740NMR(CDCL)8．72-8．51(1H，m)，8．66(1H，d，J=7．0Hz)，7．82-7．17(7H，m)，7．06(1H，d，J=7．0Hz)，3．93(4H，s)，3．52-2．94(8H，m)，2．32(3H，s)，1．06(12H，t，J=7．0Hz)
7-氯代-3-二乙基氨基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物199)的物理-化學(xué)數(shù)據(jù)，列示于下。
m．p．102．0-102．5℃IR(KBr)2980，2860，1600，1558，1512，1490，1474，1450，1370，1342，1218，1088，900，788NMR(CDCL)8．64(1H，dd，J=3．0Hz，7．0Hz)，8．19(1H，d，J=7．0Hz)，7．72-7．18(7H，m)，2．97(4H，q，J=7．0Hz)，2．32(3H，s)，1．00(6H，t，J=7．0Hz)7-氯代-3-乙基氨基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物159)的物理-化學(xué)數(shù)據(jù)，列示于下m．p．157．0-158．0℃IR(KBr)3270，2980，2940，1638，1600，1578，1505，1472，1440，1405，1370，1353，1300，1260，1210，1190，1160，1120，1083，996，900，820，772，740，720NMR(CDCL)8．60(1H，dd，J=2．0Hz，7．0Hz)，8．00(1H，d，J=7．0Hz)，7．67-7．19(7H，m)，3．27-2．98(1H，br)，2．98(2H，q，J=7．0Hz)，2．40(3H，s)，1．07(3H，t，J=7．0Hz)實(shí)施例13此實(shí)施例是實(shí)施例10的重復(fù)，不同之處在于使用3-氨基-7-甲氧基羰基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物51)和甲基碘代替3-氨基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉和烯丙基溴，前者可得到3-二甲基氨基-7-甲氧基羰基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物197)，為淺黃色粉末。
m．p．130．0-130．5℃IR(KBr)2950，2880，2800，1713，1636，1600，1560，1492，1428，1370，1307，1259，1200，1110，1012，970，926，800NMR(CDCL)8．92(1H，dd，J=2．0Hz，7．0Hz)，8．30(1H，d，J=8．0Hz)，8．20(1H，dd，J=2．0Hz，8．0Hz)，7．98(1H，d，J=8．0Hz)，7．57(1H，t，J=8．0Hz)，7．30(4H，s)，4．00(3H，s)，2．72(6H，s)，2．37(3H，s)
m．p．212．0-215．0℃Analysis Calcd．for C23H23N3·HCl·0．5H2OC71．40％，H6．51％，N10．86％FoundC71．44％，H6．45％，N10．94％IR(KBr)2950，2850，2620，1660，1622，1548，1498，1450，1382，1283，1130，905，800，752NMR(DMSO)9．40-9．07(1H，m)，8．45(1H，d，J=7．0Hz)，8．35-7．83(4H，m)，7．70-7．37(4H，m)，3．15-2．70(4H，m)，2．40(3H，s)，1．98-1．30(6H，m)MS(EI)m／z341(M-HCl)+，284，257，245，128
IR(KBr)3040，2980，2860，2740，2600，1660，1625，1542，1498，1459，1304，1262，1239，1202，1112，919，800，750NMR(DMSO)9．38-9．02(1H，m)，8．56(1H，d，J=7．0Hz)，8．41-7．70(4H，m)，7．68-7．38(4H，m)，3．90-3．55(4H，m)，3．10-2．77(4H，m)，2．37(3H，s)MS(EI)m／z343(M-HCl)+，284，270，257，245，128
m．p．159．5-160．0℃IR(KBr)3050，2930，1603，1572，1515，1480，1458，1378，1228，1173，1088，900，791，755，690NMR(CDCL)8．81-8．58(1H，m)，8．38(1H，d，J=7．0Hz)，8．22(1H，s)，7．84-7．01(12H，m)，2．37(3H，s)，2．27(3H，s)
m．p．250．0-252．0℃IR(KBr)3060，3020，2920，1578，1515，1476，1458，1380，1328，1300，1260，1230，1190，1160，972，940，893，860，810，786，760，730，688
NMR(CDCL)8．94(1H，s)，8．82-8．60(1H，m)，8．40(1H，d，J=8．0Hz)，8．36-8．10(2H，m)，7．87-7．30(11H，m)，7．10(1H，d，J=8．0Hz)，2．30(3H，s)
IR(Neat)3070，2980，1642，1611，1516，1480，1458，1380，1218，1183，1138，1090，1030，985，893，790，745，693NMR(CDCL)8．84-8．55(1H，m)，8．18(1H，d，J=7．0Hz)，7．78(1H，t，J=4．0Hz)，7．78-7．19(7H，m)，7．02(1H，d，J=7．0Hz)，2．60-2．08(2H，m)，2．27(3H，s)，1．08(3H，t，J=7．0Hz)
m．p．158．5-159．5℃IR(KBr)2970，2940，2880，1600，1570，1515，1476，1460，1420，1380，1230，1175，1088，970，900，812，790，765，742，690NMR(CDCL)8．97-8．67(1H，m)，8．46(1H，d，J=7．4Hz)，8．30(1H，s)，7．91-7．09(12H，m)，2．68(2H，q，J=7．0Hz)，2．39(3H，s)，1．10(3H，t，J=7．0Hz)
m．p．139．0-139．5℃IR(KBr)3360，3050，2940，2860，1613，1571，1518，1459，1374，1185，898，798，750，730NMR(CDCL)8．87-8．60(1H，m)，7．95(1H，d，J=7．0Hz)，7．75-6．94(12H，m)，4．13-3．89(2H，m)，3．71-3．44(1H，m)，2．37(3H，s)，2．30(3H，s)
m．p．153．0-154．0℃IR(KBr)3240，3070，3040，2960，2930，2900，2850，1618，1585，1568，1520，1506，1473，1436，1396，1379，1340，1300，1270，1223，1190，1140，1050，1030，912，850，822，752，718NMR(CDCL)8．10(1H，d，J=2．0Hz)，7．84(1H，d，J=7．0Hz)，7．63(1H，d，J=8．0Hz)，7．49-6．90(6H，m)，3．97(3H，s)，3．28-2．84(1H，br)，2．97(2H，q，J=7．0Hz)，2．40(3H，s)，1．05(3H，t，J=7．0Hz)
m．p．206．0-208．0℃(dec．)IR(KBr)3160，3050，2940，2610，1662，1625，1605，1570，1550，1470-1435，1430，1330，1310，1241，1200，1145，1120，958，789，752NMR(CDCL)16．10-15．60(1H，br)，9．60-9．38(1H，m)，8．55(1H，d，J=8．0Hz)，7．91-7．62(3H，m)，7．58-7．30(1H，m)，7．42(1H，d，J=8．0Hz)，7．10-6．85(3H，m)，3．48-2．85(4H，m)，3．10(3H，s)，2．40(3H，s)6-異戊基-2-(2-甲基苯基)-3-丙基氨基咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物181)m．p．126．5-127．5℃IR(KBr)3210，3070，3025，2960，2940，2875，1640，1610，1575，1520，1495，1480，1465，1455，1390，1368，1360，1340，1240，1154，760NMR(CDCL)8．85-8．55(1H，m)，7．90-7．10(8H，m)，3．20-2．70(5H，m)，2．40(3H，s)，1．86-1．25(5H，m)，1．05(6H，d，J=6．0Hz)，0．85(3H，t，J=7．0Hz)6-甲氧基-2-(2-甲基苯基)-3-丙基氨基咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物182)m．p．106．0℃IR(KBr)3250，3070，3030，2970，2930，2840，1650，1610，1589，1572，1522，1482，1471，1452，1412，1378，1338，1308，1279，1226，1192，1152，1128，1100，1068，990，863，790，758，715，702NMR(CDCL)8．71-8．45(1H，m)，8．19-7．91(1H，m)，7．71-7．05(7H，m)，3．98(3H，s)，3．29-2．59(3H，m)，2．38(3H，s)，1．69-1．10(2H，m)，0．86(3H，t，J=7．0Hz)3-異丙基氨基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物184)鹽酸化物m．p．210．0-214．5℃IR(KBr)3450，3220，3050，2990，2940，2800，2725，1663，1625，1606，1570，1549，1498，1460，1428，1385，1370，1332，1238，1175，962，899，792，750NMR(METH)8．79-8．37(2H，m)，8．37-7．30(8H，m)，3．41-2．94(1H，m)，2．42(3H，s)，1．07(6H，d，J=7．0Hz)2-(2-甲基苯基)-3-[(3-甲基硫基丙基)氨基]咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物185)(Compound 185)IR(Neat)3270，3070，2960，2925，2860，1640，1610，1568，1518，1480，1455，1374，1260，1183，1135，1092，1042，950，893，787，745，690NMR(CDCL)8．78-8．52(1H，m)，7．92(1H，d，J=7．0Hz)，7．80-7．40(3H，m)，7．28(4H，s)，7．02(1H，d，J=7．0Hz)，3．31-2．79(3H，m)，2．42(2H，t，J=7．0Hz)，2．38(3H，s)，1．98(3H，s)，1．92-1．50(2H，m)2-(2-甲基苯基)-3-[3-(甲基亞磺酰)丙基氨基]咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物186)IR(Neat)3300，3070，2960，2860，1640，1610，1580，1520，1480，1458，1373，1260，1216，1185，1095，1020，940，890，790，745NMR(CDCL)8．78-8．52(1H，m)，7．92(1H，d，J=7．0Hz)，7．84-7．20(7H，m)，7．08(1H，d，J=7．0Hz)，3．50-2．80(3H，m)，2．70-2．35(2H，m)，2．40(6H，s)，2．10-1．15(2H，m)3-異戊基氨基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物188)m．p．93．0-93．5℃IR(KBr)3300，3080，3040，2960，2940，2880，1638，1615，1590，1576，1515，1476，1460，1375，1190，1092，900，795，772，738NMR(CDCL)8．80-8．52(1H，m)，7．90(1H，d，J=7．0Hz)，7．72-7．19(7H，m)，7．00(1H，d，J=7．0Hz)，3．12-2．73(3H，m)，2．40(3H，s)，1．73-1．05(3H，m)，0．80(6H，d，J=6．0Hz)3-異戊基氨基-2-(2，4-二甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物189)IR(Neat)3250，3070，2970，2940，2870，1640，1612，1582，1505，1485，1456，1372，1265，1237，1185， 1140，1094，894，786，745NMR(CDCL)8．86-8．50(1H，m)，7．88(1H，d，J=7．0Hz)，7．80-6．82(7H，m)，3．10-2．64(3H，m)，2．37(6H，s)，1．55-1．05(3H，m)，0．80(6H，d，J=6．0Hz)(hydrochloride m．p．215．0-217．5℃)3-環(huán)戊基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物190)
IR(KBr)3300，3080，2975，2890，1640，1613，1569，1521，1484，1460，1377，1186，1090，898，790，741NMR(CDCL)8．78-8．50(1H，m)，7．93(1H，d，J=7．0Hz)，7．70-7．16(7H，m)，6．98(1H，d，J=7．0Hz)，3．60-3．22(1H，m)，3．11-2．73(1H，br)，2．40(3H，s)，1．80-1．11(8H，m)3-己基氨基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物191)IR(Neat)3240，3060，2960，2930，2860，1635，1608，1582-1565，1518，1480，1456，1372，1260，1219-1210，1181，893，788，748NMR(CDCL)8．82-8．60(1H，m)，7．92(1H，d，J=7．0Hz)，7．75-7．25(7H，m)，7．06(1H，d，J=7．0Hz)，3．30-2．75(3H，m)，2．40(3H，s)，1．60-0．60(11H，m)(hydrochloride m．p．172．0-175．0℃(dec．))3-[(1-溴-2-萘基)甲基氨基]2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物195)m．p．129．0-130．0℃IR(KBr)3250，3050，2940，2830，1639，1610，1570，1520，1498，1483，1455，1375，1325，1260，1230，1213，1183，1135，1097，1026，965，896，865，815，783，760，715NMR(CDCL)8．80-8．50(1H，m)，8．33-8．03(1H，m)，7．93(1H，d，J=7．0Hz)，7．81-7．34(7H，m)，7．12-6．87(6H，m)，4．44-4．23(2H，m)，4．18-3．90(1H，m)，2．17(3H，s)3-[(3-甲基-2-苯并[b]呋喃基)甲基氨基]-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物196)IR(KBr)3390，3060，2940，2860，1610，1520，1480，1458，1374，1328，1265，1230，1178，1117，790，740NMR(CDCL)8．78-8．54(1H，m)，7．90(1H，d，J=8．0Hz)，7．70-7．03(11H，m)，6．98(1H，d，J=8．0Hz)，4．12(2H，brd，J=5．0Hz)，3．90-3．57(1H，br)，2．26(3H，s)，1．83(3H，s)7-溴代-3-二乙基氨基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物200)
IR(Neat)3080，2980，2940，2860，1635，1597，1556，1515，1490，1473，1436，1371，1348，1218，1104，897，780NMR(CDCL)8．82-8．45(1H，m)，8．30-7．10(8H，m)，2．95(4H，q，J=7．0Hz)，2．35(3H，s)，0．98(6H，t，J=7．0Hz)(hydrochloride m．p．186．0-187．5℃)3-[N-(2-氯代乙基)-N-乙基氨基]2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物202)鹽酸化物m．p．169．0-169．5℃IR(KBr)3050，2980，2920，2850，2570，2350，1740，1651，1618，1540，1493，1456，1419，1380，1315，1280，1240，1159，1099，1030，894，804，747NMR(DMSO)9．50-9．19(1H，m)，8．59(1H，d，J=7．0Hz)，8．39-7．75(4H，m)，7．72-7．21(4H，m)，3．70(2H，t，J=5．0Hz)，3．50-2．90(4H，m)，2．40(3H，s)，1．09(3H，t，J=7．0Hz)3-[N-乙基-N-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]-2-(3-乙基-2-噻吩基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物203)IR(Neat)3070，2980，2940，2870，2810，1638，1610，1580，1520，1482，1458，1372，1345，1202，1155，1068，905，890，788，735，698NMR(CDCL)8．83-8．58(1H，m)，8．12(1H，d，J=7．0Hz)，7．81-7．44(3H，m)，7．31-6．95(3H，m)，3．36-2．29(12H，m)，1．25(3H，t，J=7．0Hz)，1．02(3H，t，J=7．0Hz)，0．92(6H，t，J=7．0Hz)3-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物205)鹽酸化物m．p．156．5-159．0℃IR(KBr)3040，2990，2940，2850，2575，2400，2320，1783-1769，1655，1620，1605，1541，1499，1455，1420，1388，1375，1350，1330，1300，1288，1238，1198，1115，1110，1072，1015，920-855，808，765，751，725，695NMR(CDCL)10．00-9．72(1H，m)，8．50(1H，d，J=8．0Hz)，8．05-7．78(3H，m)，7．60(1H，d，J=8．0Hz)，7．50-7．25(4H，m)，3．55-2．85(6H，m)，3．25(3H，s)，2．50(3H，s)，1．05(3H，t，J=7．0Hz)3-(N-乙基-N-丙基氨基)-2-(2-氟代苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物206)
IR(Neat)3060，2960，2940，2875，1625，1610，1565，1520，1495，1480，1456，1418，1378，1260，1220，1175，1150，1115，1090，1030，891，820，790，750，696NMR(CDCL)8．82-8．10(1H，m)，8．03(1H，d，J=7．2Hz)，7．90-7．20(7H，m)，7．07(1H，d，J=7．2Hz)，3．28-2．75(4H，m)，1．65-1．10(2H，m)，1．04(3H，t，J=7．0Hz)，0．81(3H，t，J=7．0Hz)3-(N-乙基-N-丙基氨基)-6-異戊基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物208)鹽酸化物m．p．149．0-151．5℃IR(KBr)3060，3020，2960，2940，2875，2550，2275，1780-1770，1651，1615，1605，1539，1495，1465，1455，1422，1384，1370，1330，1275，1230，1170，1120-1060，1040，850，825，775，723NMR(CDCL)9．95-9．70(1H，m)，8．20-7．78(4H，m)，7．50-7．25(4H，m)，3．30-2．75(6H，m)，2．50(3H，s)，2．00-1．30(5H，m)，1．10(3H，t，J=8．0Hz)，1．10(6H，d，J=6．0Hz)，0．90(3H，t，J=7．0Hz)3-(N-乙基-N-丙基氨基)-2-(3-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物211)鹽酸化物m．p．152．5-156．0℃IR(KBr)3060，2980，2940，2860，2600，1656，1621，1605，1543，1497，1458，1420，1385，1335，1238，1172，1110-1088，890，800，750，692NMR(DMSO)9．70-9．37(1H，m)，8．53(1H，d，J=7．0Hz)，8．40-7．24(8H，m)，3．25(4H，m)，2．46(3H，s)，1．70-1．10(2H，m)，1．10(3H，t，J=7．0Hz)，0．79(3H，t，J=7．0Hz)3-(N-乙基-N-丙基氨基)-2-(3-甲基-2-噻吩基)咪唑并[2，1-a]異喹啉quinoline(化合物212)鹽酸化物m．p．146．0-148．5℃IR(KBr)3050，2970，2930，2870，2660-2590，2330，1790，1655，1620，1545，1459，1425，1389，1320，1236，1180，1065，890，800，750NMR(DMSO)9．38-9．11(1H，m)，8．49(1H，d，J=7．0Hz)，8．32-7．74(5H，m)，7．18(1H，d，J=5．0Hz)，3．17(2H，q，J=7．0Hz)，3．00(2H，t，J=7．0Hz)，2．38(3H，s)，1．73-1．03(2H，m)，1．09(3H，t，J=7．0Hz)，0．80(3H，t，J=7．0Hz)3-[N-乙基-N-(3-甲基硫基丙基)氨基]-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物214)IR(Neat)3070，2980，2940，2860，1639，1612，1559，1520，1482，1457，1376，1234，1156，1045，954，895，792，750，700NMR(CDCL)8．82-8．55(1H，m)，8．02(1H，d，J=7．0Hz)，7．75-7．21(7H，m)，7．06(1H，d，J=7．0Hz)，3．03(2H，q，J=7．0Hz)，2．99(2H，t，J=7．0Hz)，2．45(2H，t，J=7．0Hz)，2．35(3H，s)，1．98(3H，s)，1．98-1．47(2H，m)，1．06(3H，t，J=7．0Hz)3-(N-乙基-N-異戊基氨基)-2-(2-乙基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物216)鹽酸化物m．p．159．5-161．0℃IR(KBr)3060，2970，2940，2880，2600，1660，1621，1550，1494，1465，1424，1390，1339，1290，1250，1229，1165，1100，890，800，750NMR(DMSO)9．20-8．98(1H，m)，8．49(1H，d，J=7．0Hz)，8．33-7．74(4H，m)，7．64-7．38(4H，m)，3．25-2．76(6H，m)，1．52-0．96(9H，m)，0．80(6H，d，J=6．0Hz)3-[N-乙基-N-(4-甲基苯基)氨基]-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物219)IR(Neat)3080，3040，2990，2940，2860，1645，1612，1560，1519，1482，1458，1380，792，750NMR(CDCL)8．80-8．50(1H，m)，8．05(1H，d，J=7．0Hz)，7．80-7．20(7H，m)，7．20-6．89(5H，m)，4．05(2H，s)，2．98(2H，q，J=7．0Hz)，2．26(6H，s)，1．00(3H，s)(hydrochloride m．p．116．0-119．0℃)3-[N-乙基-N-(4-甲基苯基)氨基]-2-(2-乙基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物220)IR(Neat)3070，3040，2990，2940，2890，1639，1610，1558，1519，1482，1455，1420，1372，1270，1230，1160，1020，896， 840，790，700NMR(CDCL)8．82-8．50(1H，m)，8．00(1H，d，J=7．4Hz)，7．78-6．88(12H，m)，4．02(2H，s)，2．98(2H，q，J=7．0Hz)，2．62(2H，q，J=7．0Hz)，2．26(3H，s)，1．22(3H，t，J=7．0Hz)，1．00(3H，t，J=7．0Hz)3-(N-烯丙基-N-乙基氨基)-2-(2-甲基苯基)咪唑并[2，1-a]異喹啉(化合物222)鹽酸化物m．p．175．0-178．0℃IR(KBr)3100，2990，2580，2400-2310，1750，1655，1620，1542，1498，1420，1233，1100，1082，1010，928，891，803，750，692NMR(DMSO)9．34-8．93(1H，m)，8．53(1H，d，J=7．0Hz)，8．40-7．78(4H，m)，7．49(4H，s)，6．18-5．52(1H，m)，5．38-4．88(2H，m)，3．68(2H，d，J=6．0Hz)，3．00(2H，q，J=7．0Hz)，2．40(3H，s)，1．00(3H，t，J=7．0Hz)，3-乙基氨基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物340)鹽酸化物m．p．192．0℃(sublimation)IR(KBfr)3150，3060，3030，2970，2910，2870，2770，2710，2650，2600，1650，1620，1600，1533，1495，1422，1379，1315，1290，1243，1215，1162，1086，1008，959，763，721NMR(DMSO)8．41(1H，d，J=5．8Hz)，8．25(1H，d，J=4．0Hz)，8．08-7．86(2H，m)，7．63-7．20(4H，m)，2．97(2H，q，J=7．8Hz)，2．48(3H，s)，1．01(3H，t，J=7．8Hz)3-乙基氨基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-c]吡啶(化合物345)鹽酸化物m．p．237．0℃(dec．)IR(KBr)3140，3050，2960，2910，2860，2780，2700，2650，2550，1653，1624，1600，1545，1525，1500，1442，1414，1385，1353，1323，1280，1248，1205，1150，1095，1057，1040，920，840，792，750，733，715NMR(DMSO)8．82(1H，d，J=7．0Hz)，8．32(1H，d，J=5．0Hz)，7．94(1H，d，J=7．0Hz)，7．80(1H，d，J=5．0Hz)，7．66-7．33(4H，m)，2．88(2H，q，J=7．0Hz)，2．40(3H，s)，0．98(3H，t，J=7．0Hz)3-(N-乙基-N-丙基氨基)-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-c]吡啶(化合物356)鹽酸化物m．p．185．0-188．5℃IR(KBr)3040，2960，2930，2860，2530，2250，1650，1613，1570，1538，1490，1457，1410，1386，1350，1320，1278，1242，1213，1173，1080，1038，803，762，730
NMR(DMSO)8．70(1H，d，J=7．0Hz)，8．48(1H，d，J=5．0Hz)，8．10(1H，d，J=7．0Hz)，7．93(1H，d，J=5．0Hz)，7．55(4H，s)，3．10(2H，q，J=7．0Hz)，2．93(2H，t，J=7．0Hz)，2．44(3H，s)，1．78-1．02(2H，m)，1．08(3H，t，J=7．0Hz)，0．78(3H，t，J=7．0Hz)
m．p．159．5-160．0℃IR(KBr)3460，3340，3200，3070，3020，2930，2900，2850，1628，1618，1572，1540，1498，1470，1458，1440，1358，1322，1283，1230，1180，1035，820，770NMR(CDCL)7．58(1H，d，J=3．0Hz)，7．46-7．20(4H，m)，7．13(1H，d，J=9．0Hz)，6．77(1H，dd，J=3．0Hz，9．0Hz)，3．96(2H，t，J=7．0Hz)，3．84(3H，s)，3．20(2H，brs)，3．04(2H，t，J=7．0Hz)，2．40(3H，s)
m．p．240．0-243．0℃(dec．)IR(KBr)3400，3320，3000-2450，1610，1490，1455，1420，1395，1325，1255，1232，1200，1130，1080，1030，920，865，815，758，720NMR(DMSO)10．00(1H，brs)，7．92(1H，d，J=7．0Hz)，7．77(1H，d，J=2．0Hz)，7．68(1H，d，J=8．4Hz)，7．65-6．90(5H，m)，7．09(1H，d，J=7．0Hz)，4．92(2H，brs)，2．45(3H，s)藥物配方1含有3-氨基-5-甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物236)作為-種活性成份的粉劑。
將5克3-氨基-5-甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物236)和95克乳糖混合均勻，便得到這種粉劑。藥物配方2含有3-氨基-5-甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物236)作為-種活性成份的顆粒將5克3-氨基-5-甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物236)，36克乳糖，31克玉米淀粉，以及22克結(jié)晶纖維素一起混合，然后將得到的粉末與4克羥丙基纖維素在水中進(jìn)行揉捏造粒，并將得到的顆粒在50℃干燥4小時(shí)。將干燥的顆粒通過(guò)12網(wǎng)目的篩子過(guò)篩，并與2g的硬脂酸鎂混合，得到藥物顆粒。藥物配方3含有3-氨基-5-甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物236)作為一種活性成份的片劑將5克3-氨基-5-甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物236)，35克乳糖，32克玉米淀粉，以及24克結(jié)晶纖維素一起混合，然后將得到的粉劑通過(guò)與含2克羥丙基纖維素的水溶液進(jìn)行揉捏造粒，再將顆粒在50℃干燥4小時(shí)，再與2克硬脂酸鎂混合后，將顆粒用壓片機(jī)壓制成藥片，每片重量200mg。藥物配方4含有3-氨基-5-甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物236)作為活性成份的膠囊將5克3-氨基-5-甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物236)，38克乳糖，33克玉米淀粉，以及22克結(jié)晶纖維素以及2克硬脂酸鎂一起混合。將混合物用膠囊填充機(jī)填充入硬明膠膠囊中，每個(gè)膠囊重200mg。藥物配方5含有3-氨基-5-甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物236)作為活性成份的糖漿將1克3-氨基-5-甲基-2-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物236)，30克乳糖25克D-山梨醇(70w／v％)，30mg對(duì)-羥基苯甲酸乙酯，以及15mg對(duì)-羥基苯甲酸丙酯一起溶解于60g溫水中。冷卻后，將溶解在150mg甘油和500mg乙醇(96％)中的香料加于其中。向混合物中加入水，得到100ml的糖漿。
權(quán)利要求
1．以如下化學(xué)通式(Ⅰ)所表達(dá)的一些稠合咪唑并[1，2-a]吡啶類 其中環(huán)A代表一個(gè)選自苯、噻吩、呋喃或吡咯環(huán)的芳香環(huán)；環(huán)B代表一個(gè)選自噻吩、吡喃和吡咯環(huán)的芳香環(huán)；R1為羥基，鹵素原子，可鹵化的低碳烷基，低碳烷氧基或者酰氧基；k=0，1，2或3；R2和R3可以是相同的或不同的，每個(gè)代表一個(gè)氫原子、鏈烯基、?；?、烷氧基羰基或者低碳烷基，低碳烷基可具有一個(gè)或多個(gè)選自(1)鹵素原子，(2)羥類，(3)低碳烷氧基，(4)低碳烷硫基，(5)烷基亞磺酰基，(6)烷氧基羰基，(7)氨基甲?；?，(8)烷氨基以及(9)芳基的取代基，或者R2和R3與它們連接的氮原子一起可形成五節(jié)或六節(jié)單環(huán)雜環(huán)，或者R2和R3與它們連接的氮原子一起可形成亞烷基氨基或者芳基亞烷基氨基；R4和R5每個(gè)單獨(dú)代表一個(gè)鹵素原子，氰基，羥基，羧基，烷氧基羰基，?；?，烷氨基，芳基，酰氧基，氨基甲酰氧基，可具有一個(gè)或多個(gè)選自(1)羥基，(2)低碳烷氧基，(3)芳基以及(4)芳氧基的取代基的低碳烷基，可以具有一個(gè)或多個(gè)選自(1)羥基，(2)低碳烷氧基，(3)低碳烷氧基羰基以及(4)芳基的取代基的低碳烷氧基，或者可被芳基取代的低碳烷硫基；m代表0，1或2；n代表0，1或2；虛線與實(shí)線一起表示一個(gè)單鍵或雙鍵，條件是多個(gè)R4可連接于同一碳原子，或者藥物學(xué)上可接受的它們的鹽或溶劑化物。
2．叔利要求1所述的化合物，其中R2和R3可以是相同的或不同的，每個(gè)代表氫原子、鏈烯基或者低碳烷基，低碳烷基可具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子，低碳烷氧基，低碳烷硫基，和芳基的取代基，或者R2和R3與它們連接的氮原子一起可形成五節(jié)或六節(jié)單環(huán)雜環(huán)。
3．權(quán)利要求2所述的化合物，其中，環(huán)B是噻吩或吡咯環(huán)。
4．權(quán)利要求3所述的化合物，其中，環(huán)B是噻吩環(huán)。
5．權(quán)利要求4所述的化合物，其中，k是1，2或3。
6．權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)A是一芳香環(huán)選自苯，噻吩，呋喃或吡咯環(huán)；環(huán)B是苯環(huán)；R1是鹵素原子或者可鹵化的低碳烷基或者低碳烷氧基；k是1或2；R2是氫原子；R3是氫原子，鏈烯基或低碳烷基，后者可具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子，低碳烷氧基，低碳烷硫基及芳基的取代基。
7．權(quán)利要求6所述的一些化合物，其中虛線與實(shí)線一起代表一個(gè)雙鍵。
8．權(quán)利要求7所述的一些化合物，其中環(huán)A和在此環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基代表如下結(jié)構(gòu)式 其中R1和R6每個(gè)均單獨(dú)是鹵素原子，可以鹵化的低碳烷基或者低碳烷氧基；k′是0或1；Z是選自硫、氧或氮原子的一個(gè)雜原子。
9．權(quán)利要求8所述的一些化合物，其中R1和R6中至少有一個(gè)是低碳烷基。
10．權(quán)利要求9所述的一些化合物，其中R1和R6至少有一個(gè)是具有1或2個(gè)碳原子的低碳烷基。
11．權(quán)利要求10所述的一些化合物，其中R6是具有1或2個(gè)碳原子的低碳烷基；R4和R5每個(gè)均是單獨(dú)的一個(gè)取代基選自鹵素原子，低碳烷基，低碳烷氧基或低碳烷硫基。
12．權(quán)利要求11所述的一些化合物，其中環(huán)B是由下式表示的噻吩環(huán) R2和R3為氫原子；k′是0或1。
13．權(quán)利要求1所述的一些化合物，其中環(huán)A是一芳香環(huán)，選自以如下結(jié)構(gòu)式表達(dá)的苯，噻吩，呋喃或者吡咯環(huán) 其中k′和Z的定義如上所述；在環(huán)上的取代基R1是鹵素原子，可鹵化的低碳烷基，或者低碳烷氧基；環(huán)B是由下式表示的噻吩環(huán) R2和R3為氫原子；R4和R5獨(dú)立地是一個(gè)選自鹵素原子，低碳烷基，低碳烷氧基或低碳烷硫基的取代基；m是0，1或2；n是0，1或2；虛線與實(shí)線一起代表一個(gè)雙鍵。
14．含有權(quán)利要求1所定義的化合物的、與藥物學(xué)上可接受的載體組合的藥物組合物。
15．用作治療胃腸病的權(quán)利要求14所述的藥物組合物。
16．用作抗?jié)儎┑臋?quán)利要求14所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式的一些化合物:它們被用作抗?jié)儎?br> 文檔編號(hào)C07D471/00GK1295071SQ0010911
公開日2001年5月16日 申請(qǐng)日期2000年6月8日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月21日
發(fā)明者田中宏典, 福住和芳, 十川武, 伴野君子, 后呂稔尚, 守井正顯, 中谷尊史 申請(qǐng)人:新日本藥品株式會(huì)社