Hz, 2H),3. 76 (d,J= 7. 2Hz, 2H),3. 33 (s, 2H),2. 11 (dt,J= 13. 4, 6. 8Hz, 1H),1. 93 (t,J =7. 4Hz, 2H),1. 57-1. 41 (m, 4H),1. 33-1. 17 (m, 4H),0. 82 (d,J= 6. 7Hz, 6H)；13C 匪R(100MHz,DMS0-d6)S169. 63, 159. 60, 155. 12, 151. 76, 142. 16, 137. 90, 128. 32, 127 .87, 126. 62, 113. 73, 50. 05, 45. 17, 32. 75, 29. 68, 28. 93, 28. 63, 26. 73, 25. 64, 20. 16 ； HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC23H33N702[M+H]+440. 2768,found:440. 2768.
[0157] 實施例19. 6- [ (9-芐基-2- 丁胺-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基己酰胺（4S) 的合成
[0158] 中間體和目標化合物制備方法如實施例15。產(chǎn)率83 % ;m.p. 175-176°C NMR(400MHz,DMS〇-d6) 8 10. 34 (s, 1H),8. 67 (s, 1H),7. 79 (s, 1H),7. 40-7. 17 (m, 6H),6. 33(s ,1H),5. 18 (s, 2H),3. 39 (s, 2H),3. 24 (dd,J= 13. 0, 6. 6Hz, 2H),1. 94 (t,J= 7. 3Hz, 2H),1. 6 3-1.41(m,6H), 1-36-1. 17(m,4H),0.88(t,J= 7. 3Hz,3H)；13CNMR(100MHz,DMS〇-d6) 8 169. 58, 159. 81, 155. 03, 151. 46, 138. 08, 137. 29, 128. 99, 128. 05, 127. 98, 113. 46, 46. 09, 41. 23 ,32. 79, 31. 99, 29. 54, 26. 58, 25. 46, 20. 21, 14. 30；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC22H31N702[ M+H]+426. 2612,found:426. 2613.
[0159] 實施例20. 7- [ (9-芐基-2- 丁胺-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基庚酰胺（4T) 的合成
[0160] 中間體和目標化合物制備方法如實施例15。產(chǎn)率80 % ;m.p. 163-165°C 匪R(400MHz,DMS0-d6)S10. 34 (s, 1H)，8. 66 (s, 1H)，7. 77 (s, 1H)，7. 40-7. 22 (m, 5H)，7. 19 (s, 1H),6. 30 (s, 1H),5. 18 (s, 2H),3. 34 (s, 2H),3. 24 (dd,J= 13. 3, 6. 6Hz, 2H),1. 93 (t,J =7. 3Hz, 2H), 1. 65-1. 41 (m, 6H), 1. 38-1. 20 (m, 6H), 0. 89 (t,J= 7. 3Hz, 3H)；13C NMR(100MHz,DMS0-d6) 8 169. 64, 159. 09, 154. 56, 151. 96, 141. 76, 136. 25, 128. 47, 127. 46, 126. 70, 112. 48, 44. 94, 32. 79, 29. 47, 26. 57, 25. 44；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC23H33N702 [M+H]+440. 2768,found:440. 2769.
[0161] 實施例21. 5-[[9-芐基-2-(4-甲氧基苯磺酰胺基）-9H-嘌呤-6-基]氨 基]-N-羥基戊酰胺（6A)的合成
[0162] 5-[[9_芐基-2-(4-甲氧基苯磺酰胺基）-9H-嘌呤-6-基]氨基]-戊酸甲酯（5A)
[0163] 冰浴條件下，將600mg原料4E溶于10mL吡啶中，分批加入525mg4-甲氧基苯磺 酰氯，室溫反應過夜。反應結(jié)束后，加入100mL乙酸乙酯，依次用10%檸檬酸洗滌3次，飽 和食鹽水洗滌1次。無水硫酸鎂干燥，濃縮，柱層析（P/E= 4:1)得到產(chǎn)物。產(chǎn)率45% NMR(400MHz,DMS0-d6) 8 10. 86(s, 1H),8. 01(s, 1H),7. 87 (d,J= 8. 3Hz, 2H),7. 81 (s, 1H),7. 46-7. 15 (m, 5H),6. 99 (d,J= 8. 5Hz, 2H),5. 23 (s, 2H),3. 77 (s, 3H),3. 57 (s, 3H),3. 29 (s, 2H ),2. 31 (t,J= 6. 7Hz, 2H),1. 67-1. 35 (m, 4H).
[0164] 化合物5B和5C參照5A的方法進行合成。
[0165] 5- [ [9-芐基-2- (4-甲氧基苯磺酰胺基）-9H-嘌呤-6-基]氨基]-N-羥基戊酰胺 (6A)的合成
[0166] 化合物6A參照4A的方法進行合成。產(chǎn)率50 % ;m.p. 167-169°CJH NMR(400MHz,DMS〇-d6) 8 10. 42 (s, 1H), 10. 14 (s, 2H), 8. 03 (s, 1H), 7. 90 (d,J= 8. 3Hz, 2H), 7 .82 (s, 1H), 7. 40-7. 16 (m, 5H), 7. 01 (d,J= 8. 4Hz, 2H), 5. 24 (s, 2H), 3. 78 (s, 3H), 3. 40 (s, 2 H), 2. 06-1. 88(m, 2H),L59-1. 39(m, 4H)；13CNMR(100MHz,DMS〇-d6) 8 169.58,162.62,155. 00, 153. 07, 149. 80, 139. 76, 137. 67, 133. 42, 129. 99, 129. 10, 128. 14, 127. 90, 115. 96, 114. 25, 56. 05, 46. 39, 32. 58, 29. 11, 23. 10；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC24H27N7〇5S[M+H]+526. 1867,found:526. 1866.
[0167] 實施例22.N-羥基-7-[[9-異丁基-2-(4-甲氧基苯磺酰胺基）-9H-嘌呤-6-基] 氨基]庚酰胺（6B)的合成
[0168] 中間體和目標化合物制備方法如實施例21。產(chǎn)率77 % ;m.p. 90-92°C 匪R(400MHz,DMS0-d6)S10. 34 (s, 1H)，9. 96 (s, 1H)，8. 66 (s, 1H)，7. 98-7. 79 (m, 3H)，7. 6 9 (s, 1H), 7. 07 (d,J= 8. 7Hz, 2H), 3. 91-3. 70 (m, 5H), 3. 28 (s, 2H), 2. 16-1. 99 (m, 1H), 1 .95 (t,J= 7. 2Hz, 2H), 1. 60-1. 39 (m, 4H), 1. 37-1. 15 (m, 4H), 0. 80 (d,J= 6. 6Hz, 6H)； 13C匪R(100MHz,DMS0-d6)S169. 62, 162. 58, 154. 93, 152. 84, 149. 94, 140. 12, 133. 69, 1 29. 96, 116. 00, 114. 19, 56. 07, 50. 41, 32. 74, 29. 33, 28. 95, 28. 54, 26. 67, 25. 63, 20. 03 ； HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC23H33N705S[M+H]+520. 2337,found:520. 2339.
[0169] 實施例23. 7- [ [9-芐基-2- (4-氟苯磺酰胺基）-9H-嘌呤-6-基]氨基]-N-羥 基庚酰胺（6C)的合成
[0170] 中間體和目標化合物制備方法如實施例21。產(chǎn)率80 % ;m.p. 177-178°C; 4MlR(400MHz,DMS0-d6)S10. 34(s, 1H), 9. 02(s, 1H), 8. 72(s, 1H), 8. 16-7. 93(m, 3H) ,7. 83 (s, 1H), 7. 40-7. 26 (m, 5H), 7. 22 (d,J= 7. 2Hz, 2H), 5. 23 (s, 2H), 3. 24 (s, 2H), 1. 94(t，J= 7.2Hz，2H)，1.6hl.37(m，4H)，1.34-1.12(m，4H);13CMMR(100MHz，DMS0-d6) 8 169. 62, 164. 46 (d,J= 248. 7Hz), 154. 90, 152. 92, 149. 64, 139. 85, 138. 37 (d,J= 2. 8Hz) ,137. 60, 130. 65, 130. 56, 129. 10, 128. 15, 127. 83, 116. 28 (d,J= 22. 8Hz), 46. 42, 32. 73, 2 9. 22, 28. 91, 26. 62, 25. 61；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC25H28FN704S[M+H]+542. 1980,foun d:542. 1981.
[0171] 實施例24. 6-[ (9- 丁基-2-嗎啉-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基己酰胺（8A) 的合成
[0172] 6-[ (9- 丁基-2-嗎啉-9H-嘌呤-6-基）氨基]-己酸乙酯（7A)
[0173] 將550mg原料2L和0?35mL嗎啉依次加入8mL正丁醇中，于120°C反應過夜。旋蒸 除掉有機溶劑，固體殘渣用8mL甲醇溶解。冰浴條件下，滴加0. 58mLS0C12。滴加結(jié)束后， 冰浴條件繼續(xù)反應30min，然后80°C反應4h。反應結(jié)束后，旋蒸除掉大部分有機溶劑，加入 少量水，用質(zhì)量分數(shù)為5 %的NaHC(^§液調(diào)節(jié)pH至7-8,過濾，濾餅水洗3次，干燥后200mg 得到白色固體。產(chǎn)率 30%NMR(400MHz,DMS0-d6) 5 8. 15 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.99 (t，J =6. 9Hz, 2H), 3. 62 (s, 8H), 3. 57 (s, 3H), 3. 40 (s, 2H), 2. 29 (t,J= 7. 4Hz, 1H), 1. 81-1. 67(m ,2H), 1. 65-1. 47 (m, 4H), 1. 38-1. 16 (m, 4H), 0. 89 (t,J= 7. 4Hz, 3H).
[0174] 6- [ (9- 丁基-2-嗎啉-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基己酰胺（8A)的合成
[0175] 化合物8A參照4A的方法進行合成。產(chǎn)率75 % ;m.p. 164-166°C NMR(400MHz,DMS〇-d6) 8 10. 31 (s, 1H), 8. 65 (s, 1H), 7. 76 (s, 1H), 7. 34 (s, 1H), 3. 99 (t,J= 6. 9Hz, 2H), 3. 64 (s, 8H), 3. 39 (s, 2H), 1. 94 (t,J= 7. 3Hz, 2H), 1. 81-1. 67 (m, 2H), 1. 65-1. 4 7(m, 4H), 1-38-1. 16(m, 4H), 0.89 (t,J= 7. 3Hz,3H)；13CNMR(100MHz,DMS〇-d6) 8 169.58,15 9. 08, 154. 84, 141. 57, 138. 25, 113. 88, 66. 59, 45. 19, 42. 35, 32. 76, 31. 74, 29. 31, 26. 56, 25 .43, 19. 62, 13. 81 ；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC19H31N703[M+H]+406. 2561,found:406. 256 3.
[0176] 實施例25.N-羥基-7- [ (2-嗎啉-9H-嘌呤-6-基）氨基]庚酰胺（8B)的合成
[0177] 中間體和目標化合物制備方法如實施例24。產(chǎn)率78% ;m.p. 165-166°C NMR(400MHz,DMS0-d6)S12. 25 (s, 1H), 10. 34 (s, 1H)，8. 67 (s, 1H)，7. 71 (s, 1H)，7. 34 (s, 1H) ,3. 62 (d,J= 9. 4Hz, 8H), 3. 38 (s, 2H), 1. 93 (t,J= 7. 3Hz, 2H), 1. 63-1. 40 (m, 4H), 1. 37-1. 1 7(m, 4H)；13CNMR(100MHz,DMS0-d6) 8 176.33,169.59,159.30,154.53,136.51,113.65,66. 60, 45. 33, 32. 72, 29. 48, 28. 87, 26. 69, 25. 58；HRMS(AP-ESI)m/zCalcdforC16H25N703 [M+H] +364. 2092,found:364. 2093.
[0178]目標化合物活性評價
[0179] 實驗例1、目標化合物對組蛋白去乙酰化酶抑制試驗（Invitro)
[0180] 術語說明：
[0181] SAHA:伏立諾他。
[0182] mM:毫摩爾/升。
[0183]HeLa:宮頸癌細胞。
[0184]ColordeLys?Substrate:含乙酰化賴氨酸側(cè)鏈的寡肽底物。
[0185]ColordeLysDeveloper:去乙?；磻獧z測試劑。
[0186]HDACAssayBuffer:緩沖液，pH8. 0,含 50mMTris-HCl, 137mMNaCl, 2. 7mM KC1,ImMMgCl2〇
[0187]TrichostatinA:HDAC抑制劑。
[0188] IC5。:半數(shù)抑制濃度。
[0189] 1.[材料]目標化合物和陽性對照SAHA的儲備液（50mM，溶于二甲基亞砜）；酶 (HeLa細胞提取物，主要成分是HDAC1 和HDAC2);ColordeLys?Substrate;ColordeLys Developer(Developer);HDACAssayBuffer(Buffer);TrichostatinA(TSA，0.2mM，溶于 二甲基亞砜）；96孔板；ThermoVarioskanFlash全波長多功能酶標儀。
[0190] 2.[方法]按照試劑盒的使用說明書進行實驗準備：
[0191] 1)稀釋酶：將Hela細胞提取物與Buffer按照1:2的體積比進行稀釋；
[0192] 2)化合物稀釋：用Buffer將化合物（待測化合物以及陽性對照SAHA)稀釋成5x 終濃度；
[0193] 3)ColordeLys?Substrate:用Buffer將底物稀釋 50 倍（ImM，2x終濃度）；
[0194] 4)ColordeLys?Developer:該檢測試劑在使用的30min內(nèi)配置。首先，用預冷 的Buffer將ColordeLys?Developer稀釋 20 倍（如，50yL加 950yL的Buffer);然后 用新鮮配置的Developer溶液將TSA稀釋100倍（如10yL稀釋成lm