專利名稱：潛伏性大孔透鈣磷石骨水泥及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種潛伏性大孔透鈣磷石骨水泥及其制備方法，屬于生物醫(yī)用骨材料技術。
背景技術：
骨是在體內形成的生物復合材料，由納米尺度的磷灰石在膠原纖維表面析出而巧妙構筑的三維構造。羥基磷灰石(HA)材料具有與人體骨組織中的無機成分相似的化學組成，并具有良好的生物相容性和骨組織整合性，因而受到醫(yī)學界的高度關注，并已作為一種優(yōu)良的骨修復材料在臨床上得到大量的應用。但HA材料存在以下一些問題材料可塑性差，不能臨時、任意塑形及自固化；材料與骨的結合穩(wěn)定性差，特別是在缺損修復早期不能提供足夠的機械強度；HA降解速率很慢。因此它在臨床應用方面受到一定的局限。在骨組織修復中，近年來發(fā)展起來的新型的磷酸鈣骨水泥(CPC)材料，被認為是骨缺損重建材料的一個突破。CPC有很多種組成，但均含有固、液兩相，固相主要由各種磷酸鈣鹽組成，液相為水或磷酸鹽溶液。CPC可預先調制成膏狀體，按缺損的要求準確塑形，固化后也可以做缺損外形的修整，并且可以結合多孔支架的制備技術，制備各種結構與形狀的支架材料，克服了HA成型難、塑模難的缺點。同時CPC通過水化反應形成的產(chǎn)物具有與骨組織相近的化學成分，因此可作為一種骨修復材料，由于其不僅與羥基磷灰石(HA)陶瓷一樣具有極高的生物相容性，同時又具有自固化、可降解性、操作方便、可塑性強等優(yōu)點，因而成為一種極具前途的新一代骨修復材料[M.Youji，et al.Biomaterials，1995，16855-860；D.Simpson，et al.Injury，2004，35913-918]。多孔支架具有微孔結構，可以為細胞提供賴以生存的三維空間，有利于細胞黏附生長，細胞外基質沉積，營養(yǎng)和氧氣進入，代謝產(chǎn)物排出，同時還有利于血管和神經(jīng)長入，因此，根據(jù)骨骼的結構成分及仿生學概念，利用磷酸鈣類骨水泥與某些成孔劑的復合體來制備多孔支架材料已成為近年來研究的熱點。
微觀孔結構對支架材料的性能具有十分重要的影響，對于孔徑多大為合適，一直存在爭議，一般認為孔徑在100μm以上才能使成骨細胞在孔洞內遷移，孔徑在200μm以上有較優(yōu)的成骨效能。根據(jù)Liu的理論，孔徑尺寸在幾百微米稱之為“大孔”[D.M.Liu，J MaterMed Res，1997，8227～232]。大孔徑不僅能增加接觸面積，增加抗移動能力，而且還能為長入生物植入材料的聯(lián)接組織提供血液供應。除了孔徑尺寸的大小對于成骨細胞在支架上的黏附和生長具有十分重要的影響外，孔隙率的大小對于支架材料的機械性能以及骨組織的修復也有極大的影響。大量研究表明，孔隙率最大的支架所形成的重建骨強度最高，與自然骨抗壓強度水平相當，但是當孔隙率較高時，多孔支架材料本身的強度較低。因此，能夠加速新骨長入和材料降解的同時又具有一定初期力學強度的大孔CPC支架材料的制備倍受矚目。
透鈣磷石(Brushite)骨水泥是一種正磷酸鈣骨水泥，最早由J.Lemaitre等人[Biomaterials，1989475]報道，它是由β-磷酸三鈣(β-TCP)和磷酸一鈣一水合物(MCPM)的混合物與固化液混合后所形成的。Lemaitre等人發(fā)現(xiàn)，MCPM和β-TCP的混合物與水混合后形成的糊狀物，其固化時間很短，反應產(chǎn)物主要是磷酸二鈣二水合物(DCPD)。大量的研究也表明，透鈣磷石骨水泥具有較快的降解、吸收和重建骨骼功能，因此作為一種磷酸鈣骨水泥，其在骨組織修復材料領域中具有十分廣闊的應用前景。
明膠是一種膠原的變性衍生物，其生物相容性好，利于細胞黏附、增殖和分化，可被人體分解吸收，分解產(chǎn)物無副作用。同時在等電點為4.5附近時，其大分子中含有大量的羧基和氨基基團，這些基團的存在能夠促使明膠分子與Ca2+、PO43-等離子發(fā)生相互作用，從而使明膠分子在骨水泥固化過程中能夠吸附于β-TCP和MCPM的表面。因此，為提高磷酸鈣骨水泥的仿生程度及性能，可以將明膠作為一種很好的潛伏性成孔劑加以利用，但對于大面積缺損骨的修復，此類材料的吸收速率仍不理想[B.Flautre，et al.Bone，1999，2535S-40S]。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種潛伏性大孔透鈣磷石骨水泥及其制備方法。該骨水泥固化時間短，生物相容性和修復性能好。制備方法簡單。
本發(fā)明是通過下述技術方案加以實現(xiàn)的，一種潛伏性大孔透鈣磷石骨水泥，其特征在于，該骨水泥的粉體含有下列組分及其重量百分含量復合磷酸鈣鹽 85％～100％；潛伏性成孔劑明膠 0～15％。
骨水泥的固化劑為0.1～0.5mol/L的焦磷酸鈉的水溶液，其固液重量比為2.5∶1～3.0∶1。
上述的復合磷酸鈣鹽是以β-磷酸三鈣與磷酸一鈣一水合物按摩爾比為1.1∶1～1.3∶1配制而成。
上述的潛伏性大孔透鈣磷石骨水泥的制備方法，其特征在于包括以下過程將β-磷酸三鈣與磷酸一鈣一水合物按摩爾比為1.1∶1～1.3∶1混合，混合物與重量百分含量為0～15％的干燥明膠粉?；旌?，即獲得制備透鈣磷石骨水泥的粉料。然后以濃度為0.1～0.5mol/L的焦磷酸鈉的水溶液作為固化液，按固液重量比為2.5∶1～3.0∶1的比例與骨水泥粉料混合均勻，即獲得含有成孔劑為明膠的潛伏性大孔透鈣磷石骨水泥。
本發(fā)明所述的潛伏性大孔透鈣磷石骨水泥具有十分顯著的優(yōu)點以適量明膠作為潛伏性成孔劑制備的大孔透鈣磷石骨水泥，能夠在20分鐘內固化，抗壓強度達到松質骨水平(5～15MPa)，其大孔平均尺寸為100～200μm，有利于骨細胞及血管的長入，同時動物實驗結果表明該骨水泥具有良好的生物相容性、吸收性能以及骨修復性能，有望作為高性能的新型骨修復材料用于臨床。


圖1為不含明膠的透鈣磷石骨水泥硬化體試樣的孔徑分布曲線圖。
圖2為含明膠量為2％的透鈣磷石骨水泥硬化體試樣的孔徑分布曲線圖。
圖3為含明膠量為5％的透鈣磷石骨水泥硬化體試樣的孔徑分布曲線圖。
圖4為含明膠量為15％的透鈣磷石骨水泥硬化體試樣的孔徑分布曲線圖。
圖5為β-磷酸三鈣、磷酸二鈣二水合物以及不同明膠量透鈣磷石骨水泥的X-射線衍射圖。中圖(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)分別代表的是磷酸二鈣二水合物、0％明膠量骨水泥、2％明膠量骨水泥、5％明膠量骨水泥、15％明膠量骨水泥及β-磷酸三鈣的X-射線衍射圖。
具體實施例方式
下面將結合實例進一步闡述本發(fā)明的內容，但這些實例并不限制本發(fā)明的保護范圍。
實施例1將β-磷酸三鈣和磷酸一鈣一水合物鹽的粉末按摩爾比為1.22∶1的比例混合成為復合磷酸鈣鹽粉末，然后向此復合粉末中加入重量百分含量為1％的干燥明膠粉粒混合均勻，作為透鈣磷石骨水泥粉料。然后將上述的骨水泥粉料與0.2mol/L的焦磷酸鈉水溶液按重量比(P/L)為2.7∶1的比例混合，將其調成糊狀，制成Φ9mm×12mm試樣，放入37℃和100％濕度環(huán)境中固化，測得平均固化時間為7min，壓縮強度平均達到13.8MPa。
實施例2
除在制備透鈣磷石骨水泥粉料時采取向復合磷酸鈣鹽粉末中加入重量百分含量為8％的干燥明膠粉粒外，其余的制備方法和過程均參照實施例1。本例所得到的潛伏性大孔透鈣磷石骨水泥，其平均固化時間為16min，壓縮強度平均為5.6MPa，達到松質骨水平。
實施例3將實施例1中的復合磷酸鈣鹽粉末直接與焦磷酸鈉固化液混合固化，不加潛伏性成孔劑明膠，除此之外，磷酸鈣骨水泥的制備方法和過程均參照實施例1。本例所得骨水泥試樣，其平均固化時間為7min，壓縮強度平均為15.1MPa。
對上述實施例所制備的潛伏性大孔透鈣磷石骨水泥進行了體內模擬試驗如下將上述調制均勻的透鈣磷石骨水泥糊狀物注入一個2ml的塑料模具中，制成Φ9mm×12mm的試樣。然后將試樣置于37℃和100％濕度的環(huán)境中，待固化后測定固化時間，然后再將固化體置于37℃的磷酸緩沖液(PBS，pH＝7.4)中浸泡1周，此時明膠溶出，形成大開孔結構。掃描電子顯微鏡觀察和壓汞儀測試結果證實，明膠量大于5％的透鈣磷石骨水泥試樣中存在著孔徑在100μm以上的大孔，孔徑平均尺寸在100～200μm之間。隨著明膠量的增多，孔隙率和大孔量呈顯著上升趨勢(圖1)，但骨水泥的壓縮強度明顯降低。
以X射線衍射分析跟蹤潛伏性成孔劑明膠的存在對骨水泥硬化體微結構的影響。圖2的衍射譜圖揭示它由磷酸二鈣二水合物(DCPD)和少量β-磷酸三鈣組成，明膠的存在對微結構無明顯影響。
對上述實施例所制備的潛伏性大孔透鈣磷石骨水泥進行了生物學評價實驗1.皮下埋植實驗將潛伏性大孔透鈣磷石骨水泥材料制成Φ4mm×8mm的試樣，將其埋植在兔皮下24周，并觀察其組織反應，結果顯示材料與周圍組織相容；同樣選用將潛伏性大孔透鈣磷石骨水泥材料制成Φ10mm×16mm的試樣并將其植入于羊的背肌24周并觀察其生物相容性和吸收性能，結果發(fā)現(xiàn)試樣生物相容性好，無明顯炎癥反應，透鈣磷石骨水泥呈現(xiàn)顯著吸收且吸收程度隨植入時間的延長而增加。
2.羊股骨骨端缺損修復實驗在羊的左右股骨下端分別鉆兩個并排的Φ4mm×12mm圓柱形缺損，將潛伏性大孔透鈣磷石骨水泥填入缺損處，觀察其生物相容性和骨修復性能，結果顯示材料具有良好的骨修復性能及吸收性能，材料逐漸被吸收，易于新生骨爬行替代生長。
權利要求
1.一種潛伏性大孔透鈣磷石骨水泥，其特征在于，該骨水泥的粉體含有下列組分及其重量百分含量復合磷酸鈣鹽85％～100％；潛伏性成孔劑明膠0～15％；骨水泥的固化劑為0.1～0.5mol/L的焦磷酸鈉的水溶液，其固液重量比為2.5∶1～3.0∶1。
2.按權利要求1所述的潛伏性大孔透鈣磷石骨水泥，其特征在于，復合磷酸鈣鹽是以β-磷酸三鈣與磷酸一鈣一水合物按摩爾比為1.1∶1～1.3∶1配制而成。
3.一種潛伏性大孔透鈣磷石骨水泥的制備方法，其特征在于包括以下過程將β-磷酸三鈣與磷酸一鈣一水合物按摩爾比為1.1∶1～1.3∶1混合，混合物與重量百分含量為0～15％的干燥明膠粉粒混合，即獲得制備透鈣磷石骨水泥的粉料，然后以濃度為0.1～0.5mol/L的焦磷酸鈉的水溶液作為固化液，按固液重量比為2.5∶1～3.0∶1的比例與骨水泥粉料混合均勻，即獲得含有成孔劑為明膠的潛伏性大孔透鈣磷石骨水泥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種潛伏性大孔透鈣磷石骨水泥及其制備方法，屬于生物醫(yī)用骨材料技術。該骨水泥的粉體含有85％～100％復合磷酸鈣鹽和0～15％潛伏性成孔劑明膠；骨水泥的固化劑為0.1～0.5mol/L的焦磷酸鈉的水溶液，其固液重量比為2.5∶1～3.0∶1。其制備方法包括以下過程將β－磷酸三鈣與磷酸一鈣一水合物的按摩爾比為1.1∶1～1.3∶1混合后，再加重量百分含量為0～15％的明膠粉?；旌希频猛糕}磷石骨水泥的粉料，粉料中按固液重量比為2.5∶1～3.0∶1加濃度為0.1～0.5mol/L的焦磷酸鈉的水溶液，即獲得潛伏性大孔透鈣磷石骨水泥。本發(fā)明的優(yōu)點制備的大孔透鈣磷石骨水泥，固化時間短，抗壓強度達到松質骨水平，其大孔平均尺寸為100～200μm，具有良好的生物相容性、吸收性能以及骨修復性能。
文檔編號C04B12/00GK1699239SQ200510013708
公開日2005年11月23日 申請日期2005年6月8日 優(yōu)先權日2005年6月8日
發(fā)明者尹玉姬, 姚康德, 陳亦平, 張福江 申請人:天津大學