一種中藥組合物制備治療糖尿病并發(fā)癥藥物的用圖
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種中藥組合物在制備治療糖尿病并發(fā)癥藥物中的用途。該中藥組合物主要由丹參、燈盞細(xì)辛、川芎和粉葛或葛根制備而成?，F(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)將上述組合物制備成了丹燈通腦膠囊及軟膠囊，臨床上用于淤血阻絡(luò)所致的中風(fēng)、中經(jīng)絡(luò)證。
【專利說(shuō)明】
-種中藥組合物制備治療糖尿病并發(fā)癥藥物的用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體設(shè)及一種中藥組合物在制備治療糖尿病并發(fā)癥藥物的 用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種遺傳因素和環(huán)境因素長(zhǎng)期共同作用所導(dǎo)致的慢性、全身性、代謝性 疾病，W血漿葡萄糖水平增高為特征，主要是因體內(nèi)膜島素分泌不足或作用障礙引起的糖、 脂肪、蛋白質(zhì)代謝素亂而影響正常生理活動(dòng)的一種疾病。
[0003] 自1980年我國(guó)開展第一次糖尿病流行病學(xué)調(diào)查至今，糖尿病患病率已由當(dāng)時(shí)的不 足1%增加到10%左右，成為繼腫瘤、屯、血管病后的第Ξ大嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病。 我國(guó)糖尿病流行狀況的特點(diǎn)之一是W2型糖尿病為主。2型糖尿病占93.7%，1型糖尿病占 5.6%，其他類型糖尿病占0.7%。2型糖尿病的是多基因遺傳背景在多種環(huán)境因素的作用下 造成不同程度的膜島素分泌障礙和膜島素抵抗并存的疾病，病程進(jìn)展緩慢或反復(fù)加重，中 晚期常伴有一種或多種慢性并發(fā)癥，多數(shù)患者在早中期可用控制飲食和口服降糖藥控制血 糖，有些人終生不需依賴膜島素治療而生存，但有很大一部分患者在中后期仍需給予外源 性膜島素補(bǔ)充才能控制血糖。按照病因和病理機(jī)制包括膜島素生物活性降低、膜島素抵抗 和(或)膜島素分泌障礙。
[0004] 膜島素生物活性降低的特征為空腹血糖正?；蛏愿?，伴高免疫源性高膜島素血 癥，對(duì)外源性膜島素反應(yīng)正常，而內(nèi)源性膜島素生物活性降低。膜島素抵抗是指肝臟和外周 脂肪組織、肌肉等對(duì)膜島素的敏感性降低，尤指組織對(duì)膜島素促進(jìn)葡萄糖攝取作用的抵抗， 進(jìn)而代償性膜島素分泌過(guò)多導(dǎo)致高血糖伴高膜島素血癥，并由此產(chǎn)生一系列的不良影響和 生理改變，成為多種疾病的共同發(fā)病基礎(chǔ)。膜島素分泌功能異常是指膜島素0細(xì)胞受到葡萄 糖興奮后不能像正常膜島β細(xì)胞那樣產(chǎn)生正常的脈沖式分泌。
[0005] 糖尿病若久治不愈，病情控制不好容易發(fā)生急、慢性并發(fā)癥，波及全身各個(gè)器官、 組織，危害極大。糖尿病急性并發(fā)癥有低血糖、糖尿病酬癥酸中毒、高滲性非酬癥糖尿病昏 迷、糖尿病乳酸酸中毒。糖尿病慢性并發(fā)癥主要是大血管及微血管病變，其中屯、血管疾病、 腎病、糖尿病足、糖尿病眼病、多種感染微、循環(huán)障礙等是糖尿病的常見并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅著 糖尿病患者的生命安全。有關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：在糖尿病患者中，并發(fā)屯、腦血管病的幾率是 26%，外周神經(jīng)疾病的幾率是17.8%，眼部疾病是14.8%，腎臟病的幾率是10.6%。
[0006] 屯、腦血管病是2型糖尿病最主要的并發(fā)癥和合并癥/'2型糖尿病是冠屯、病的等危 癥"已在國(guó)內(nèi)外達(dá)成廣泛的共識(shí)。糖尿病屯、肌病(Diabetic cardiomyopathy，DCM)是糖尿病 患者的主要屯、臟并發(fā)癥之一，發(fā)病率高，危害性大。糖尿病屯、肌病是糖尿病引起屯、臟微血管 病變和屯、肌代謝素亂所致的屯、肌廣泛局灶性壞死，出現(xiàn)亞臨床的新功能異常，最終進(jìn)展為 屯、力衰竭、屯、律失常及屯、源性休克，重癥患者甚至巧死。糖尿病屯、肌病的發(fā)生機(jī)制有屯、肌細(xì) 胞代謝素亂、屯、肌細(xì)胞巧運(yùn)轉(zhuǎn)缺陷、屯、肌間質(zhì)纖維化、冠狀動(dòng)脈微血管病變和屯、臟自主神經(jīng) 病變等。
[0007] 糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic化ri地eral Neuropathy,DPN)是糖尿病在神經(jīng) 系統(tǒng)發(fā)生的多種病變的總稱，臨床上最常累及的有股神經(jīng)、坐骨神經(jīng)、榜神經(jīng)、尺神經(jīng)、脾腸 神經(jīng)及股外側(cè)皮神經(jīng)等。其發(fā)病機(jī)理近年普遍認(rèn)為與多種因素有關(guān)，如代謝素亂、血管障礙 及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少等，尤W微血管病變及組織缺氧為主要發(fā)病機(jī)制。有研究表明，高血糖 可致血黏度及凝血因子增高，紅細(xì)胞變形能力減低和血小板功能亢進(jìn)，使血流失楊而影響 微循環(huán)灌注。本病發(fā)病程度與血糖的控制密切相關(guān)。
[0008] 糖尿病眼病是當(dāng)今人類致盲的主要原因，分為糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)和非視網(wǎng)膜 眼部并發(fā)癥。DR是最常見的嚴(yán)重糖尿病眼病，常造成視力減退或失明。DR的病理改變與多元 醇代謝通路激活、蛋白激酶C(PKC)活性的增加、終末糖化產(chǎn)物(AGE)增加、氨基己糖舊糖 胺)途徑激活等有害糖代謝途徑激活，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、膜島素樣生長(zhǎng)因子21 (IGF21)、血小板生長(zhǎng)因子(PDGF)等新生血管生成的相關(guān)細(xì)胞因子異常W及高血糖記憶等 相關(guān)。
[0009] 糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見而難治的微血管并發(fā)癥，也是糖尿病致死的重要原 因之一。早期多出現(xiàn)腎血流動(dòng)力學(xué)異常，造成糖尿病性蛋白尿，病情持續(xù)發(fā)展，最終導(dǎo)致腎 小球硬化，腎功能不全。其基本病理特征為腎小球基底膜均勻肥厚伴有腎小球系膜細(xì)胞間 質(zhì)增加、腎小球囊和腎小球系膜細(xì)胞呈結(jié)節(jié)性肥厚及滲透性增加。DN發(fā)生與高血糖密切相 關(guān)，血糖控制不佳可加速糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展，高血糖及糖基化終產(chǎn)物生成增多后引起 系膜細(xì)胞增生，細(xì)胞外基質(zhì)增多，系膜擴(kuò)張，腎小球基底增厚等。
[0010] 糖尿病目前仍無(wú)根治藥物，臨床所用的治療2型糖尿病的口服降糖藥物根據(jù)作用 機(jī)制的不同，可W分為促進(jìn)膜島素分泌劑的藥物(橫脈類藥物、格列奈類藥物）、促進(jìn)膜島素 作用的藥物(雙脈類藥物、嚷挫燒二酬類藥物)和減少葡萄糖腸道內(nèi)吸收速度的藥物(α-糖 巧酶抑制劑）。格列奈類藥物的特點(diǎn)是起效快，服藥后可W立即進(jìn)餐，在餐后1小時(shí)血糖高峰 時(shí)，刺激分泌的膜島素也同時(shí)達(dá)到高峰，能有效地控制餐后高血糖。而且該藥作用時(shí)間短， 當(dāng)餐后2小時(shí)血糖下降后，該藥的作用已基本消失，此時(shí)膜島素分泌的量也相應(yīng)減少，避免 了下餐前低血糖。格列奈類藥物刺激膜島素的分泌近似生理性分泌，對(duì)減少第二時(shí)相膜島 素的分泌(避免過(guò)高的高膜島素血癥）、控制餐后血糖都有良好的作用。
[0011] 化學(xué)藥物的降糖效果明顯，但長(zhǎng)期服用易出現(xiàn)不良反應(yīng)，誘發(fā)多種并發(fā)癥。近年來(lái) 多項(xiàng)研究表明，中藥在控制血糖及防治糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)及加重方面具有積極的作用。 臨床采用化學(xué)藥物與中藥結(jié)合治療，一方面可W迅速起效，另一方面可減少化學(xué)藥物的用 量，降低其的副作用，而且在防治糖尿病并發(fā)癥方面往往能夠取得更加良好的效果。
[0012] 我國(guó)具有豐富的中藥材資源，為糖尿病并發(fā)癥的防治提供了龐大的藥用和保健資 源庫(kù)。丹燈通腦制劑主要由丹參、燈盞細(xì)辛、川號(hào)和粉葛經(jīng)提取而成的純中藥(彝藥)復(fù)方制 劑，具有活血化渺、桂風(fēng)通絡(luò)作用，臨床上用于渺血阻絡(luò)所致的中風(fēng)、中經(jīng)絡(luò)證。按彝族八卦 進(jìn)行辯解可分為Ξ組，第一組燈盞細(xì)辛，具有舒筋活血、散疲消腫、散寒的功用；第二組川 號(hào)、丹參具有化疲生新、桂風(fēng)還陽(yáng)的作用；第=組粉葛，具有升陽(yáng)解表、解肌生津的作用。文 獻(xiàn)《丹燈通腦軟膠囊治療糖尿病足潰瘍的臨床觀察》報(bào)道了丹燈通腦制劑治療糖尿病足安 全有效，但對(duì)其他并發(fā)癥未提及，本
【申請(qǐng)人】經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)丹燈通腦制劑對(duì)其他糖尿病并發(fā)癥 也有效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明目的是提供一種中藥組合物在制備治療糖尿病并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用，所述 中藥組合物是由如下重量份比例的原料藥制成的:丹參500~600份、燈盞細(xì)辛500~600份、 川號(hào)500~600份、葛根800~900份，其中所述糖尿病并發(fā)癥為糖尿病屯、血管病、糖尿病眼 病、糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變。
[0014] 本發(fā)明所述中藥組合物的原料藥優(yōu)選重量份比例為:丹參555份、燈盞細(xì)辛555份、 川號(hào)555份、葛根835份。
[001引在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明中藥組合物的制備方法為:川號(hào)，葛根水提，濾過(guò)、濾液 濃縮至50°C時(shí)的相對(duì)密度為1.08~1.14的清膏，加乙醇攬勻，加熱、靜置、濾過(guò)、濾液濃縮至 膏狀，干燥成干膏備用;丹參加乙醇水溶液浸潰，濾過(guò)、濾液濃縮至膏狀，干燥成干膏備用； 燈盞細(xì)辛加乙醇水溶液浸潰，濾過(guò)、濾液回收乙醇、放冷、濾過(guò)、濾液用硫酸溶液調(diào)節(jié)至pH值 至2、靜置，濾取沉淀物，用水洗涂pH值至5~6,干燥，與上述干膏混合，粉碎混勻即得。
[0016] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明中藥組合物的制備方法為：川號(hào)，葛根加水煎煮Ξ次， 第一次1小時(shí)、第二、Ξ次各0.5小時(shí)，濾過(guò)、合并濾液、濾液濃縮至50°C時(shí)的相對(duì)密度為1.08 ~1.14的清膏，加2.8倍量乙醇攬勻，加熱至60°C、靜置24小時(shí)、濾過(guò)、濾液減壓回收乙醇，濃 縮至稠膏狀，85°CW下真空干燥成干膏備用；丹參加85%乙醇浸潰Ξ次，第一次浸潰48小 時(shí)、第二、Ξ次各24小時(shí)，濾過(guò)、濾液減壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，85°CW下真空干燥成干 膏備用；燈盞細(xì)辛加75%乙醇浸潰Ξ次，第一次48小時(shí)，第二、Ξ次各24小時(shí)，濾過(guò)、濾液減 壓回收乙醇、放冷、濾過(guò)、濾液用20%硫酸溶液調(diào)節(jié)至抑值至2、靜置48小時(shí)，濾取黃綠色沉 淀物，用水洗涂pH值至5~6,85°CW下烘干，與上述干膏混合，粉碎混勻即得。
[0017] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述藥物還含有藥學(xué)上可接受到的藥用載劑，稀釋劑， 賦形劑和/或鹽。藥學(xué)上可接受的載劑，稀釋劑，賦形劑和/或鹽是指載劑，稀釋劑，賦形劑 和/或鹽必須與制劑中的其他成分兼容，不會(huì)不利地影響中藥組合物的治療益處，并且不會(huì) 使其接受者受害。
[0018] 根據(jù)具體的擬處理情況，病癥或疾病，額外治療劑可W與本發(fā)明中藥組合物或藥 物一起給藥。運(yùn)些額外的治療劑與本發(fā)明中藥組合物或藥物，可任何順序依次給藥，作 為多劑量療程的一部分(連續(xù)或間歇給藥）。或者，那些藥劑可為單一劑型的一部分，與本發(fā) 明中藥組合物或藥物一起混和于單一組合物(同時(shí)給藥）。
[0019] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明所述藥物為口服制劑。對(duì)于口服給藥，用于本發(fā)明的藥 物可為溶液，懸浮液，錠劑，丸劑，膠囊劑，散劑，顆粒劑，半固體，緩釋制劑，馳劑等型式。錠 劑含有各種賦形劑如巧樣酸鋼，碳酸巧和憐酸巧與各種崩解劑如淀粉，較佳為馬鈴馨或木 馨淀粉和某些復(fù)合娃酸鹽，W及結(jié)合劑如聚乙締化咯燒酬，薦糖，明膠和阿拉伯膠。另外，潤(rùn) 滑劑如硬脂酸儀，十二烷基硫酸鋼和滑石對(duì)于壓錠目的常常是非常有用的。類似的固體組 合物也用作軟和硬填充明膠膠囊的填充劑，在運(yùn)方面較佳的材料也包括乳糖或預(yù)膠化淀粉 W及高分子量聚乙二醇。當(dāng)水性懸浮液和/或馳劑用于口服給藥時(shí)，本發(fā)明的中藥組合物可 結(jié)合各種甜味劑，調(diào)味劑，著色劑，乳化劑和/或懸浮劑，W及稀釋劑，例如如水，乙醇，丙二 醇，甘油及其各種類似組合。
[0020] 本發(fā)明所述藥物其它藥學(xué)上可接受的載劑可W包括但不限于，無(wú)毒性的固體，半 固體或液體填充劑，稀釋劑，包膠材料或任何類型的制劑助劑，包括但不限于，離子交換劑， 氧化侶，硬脂酸侶，卵憐脂，血清蛋白，如人血清白蛋白，緩沖物質(zhì)如憐酸鹽，甘胺酸，山梨 酸，山梨酸鐘，飽和植物脂肪酸，水，鹽或電解質(zhì)的偏甘油醋混合物，如硫酸魚精蛋白，憐酸 氨二鋼，氯化鋼，鋒鹽，膠體二氧化娃，Ξ娃酸儀，聚乙締化咯燒酬，基于纖維素的物質(zhì)，聚乙 二醇，簇甲基纖維素鋼，聚丙締酸醋，蠟，聚乙締-聚氧丙締嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。
[0021] 本發(fā)明所述藥物其它藥學(xué)上可接受固體藥用賦形劑包括，但不限于，淀粉，纖維 素，滑石，葡萄糖，乳糖，薦糖，明膠，麥芽，大米，面粉，白聖，硅膠，硬脂酸儀，硬脂酸鋼，甘油 單硬脂酸醋，氯化鋼，脫脂奶粉等。液體和半固體賦形劑可W選自甘油，丙二醇，水，乙醇和 各種油進(jìn)行選擇，包括那些石油，動(dòng)物，植物或合成來(lái)源，例如，花生油，大豆油，礦物油，芝 麻油等。
[0022] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述藥物為膠囊制劑。其中，在一些實(shí)施方案中，所述 的膠囊制劑的制備方法為：川號(hào)，葛根加水煎煮Ξ次，第一次1小時(shí)、第二、Ξ次各0.5小時(shí)， 濾過(guò)、合并濾液、濾液濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度為1.08~1.14的清膏，加2.8倍量乙醇攬勻，加 熱至60°C、靜置24小時(shí)、濾過(guò)、濾液減壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，85°CW下真空干燥成干膏 備用；丹參加85%乙醇浸潰Ξ次，第一次浸潰48小時(shí)、第二、Ξ次各24小時(shí)，濾過(guò)、濾液減壓 回收乙醇，濃縮至稠膏狀，85°CW下真空干燥成干膏備用；燈盞細(xì)辛加75%乙醇浸潰Ξ次， 第一次48小時(shí)，第二、Ξ次各24小時(shí)，濾過(guò)、濾液減壓回收乙醇、放冷、濾過(guò)、濾液用20 %硫酸 溶液調(diào)節(jié)至pH值至2、靜置48小時(shí)，濾取黃綠色沉淀物，用水洗涂pH值至5~6,85°CW下烘 干，與上述干膏混合，粉碎、過(guò)篩、加預(yù)膠化淀粉適量，混合，制成顆粒，干燥，裝入膠囊即得。
[0023] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述藥物為軟膠囊制劑。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所 述的軟膠囊制劑的制備方法為:川號(hào)，葛根加水煎煮立次，第一次1小時(shí)、第二三次各0.5小 時(shí)，濾過(guò)、合并濾液、濾液濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度為1.08~1.14的清膏，加2.8倍量乙醇攬 勻，加熱至60°C、靜置24小時(shí)、濾過(guò)、濾液減壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，85°CW下真空干燥 成干膏備用；丹參加85%乙醇浸潰Ξ次，第一次浸潰48小時(shí)、第二、Ξ次各24小時(shí)，濾過(guò)、濾 液減壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，85°CW下真空干燥成干膏備用;燈盞細(xì)辛加75%乙醇浸潰 Ξ次，第一次48小時(shí)，第二、Ξ次各24小時(shí)，濾過(guò)、濾液減壓回收乙醇、放冷、濾過(guò)、濾液用 20 %硫酸溶液調(diào)節(jié)至抑值至2、靜置48小時(shí)，濾取黃綠色沉淀物，用水洗涂pH值至5~6，85°C W下烘干，與上述干膏混合，粉碎、過(guò)篩、加大豆油適量，混勻，制成軟膠囊，即得。
[0024] 本發(fā)明所述的藥物含有0.01%-100% (按重量計(jì)）的本發(fā)明所述中藥組合物，較佳 為0.1 % -100 %，10 % -95 %或20 % -95 % (按重量計(jì)）。在任何情況下，將根據(jù)本發(fā)明的有效 量的治療，被治療的受試者的狀況，病癥或疾病，決定所含有本發(fā)明藥物中的中藥組合物的 量。
[0025] 本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會(huì)理解，醫(yī)藥上有效量的中藥組合物可W憑經(jīng)驗(yàn)確定， 并可W純的形式(無(wú)其他載劑，稀釋劑，賦形劑和/或鹽），或W存在藥學(xué)上可接受的載劑，稀 釋劑，賦形劑和/或鹽的形式使用。本發(fā)明所述藥物可W施用于患者，將會(huì)理解的是，當(dāng)施用 于，例如，人類患者，本發(fā)明的藥物或中藥組合物的每日用法將在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)由 主治醫(yī)師決定。具體的治療有效劑量對(duì)于任何特定患者，將取決于多種因素:要達(dá)到的細(xì)胞 反應(yīng)類型和程度，使用的具體藥劑或組合物的活性，使用的具體試劑或組合物，年齡，體重， 一般健康狀況，患者的性別和飲食，給藥時(shí)間，給藥途徑和藥劑的排泄速率，治療的持續(xù)時(shí) 間，組合使用或同時(shí)使用的特定藥劑的藥物，w及在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中已知的類似因素。
[0026] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有益效果在于:本發(fā)明中藥組合物可W用于制備糖尿病 并發(fā)癥藥物，為所述糖尿病并發(fā)癥尤其是糖尿病屯、血管病、糖尿病眼病、糖尿病腎病、糖尿 病周圍神經(jīng)病變的治療提供了新的思路。 具體實(shí)施方案
[0027] 下述是結(jié)合具體實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但運(yùn)些實(shí)施例僅限于說(shuō)明 本發(fā)明而不是用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體實(shí)驗(yàn)條件的實(shí)驗(yàn)方法，通 常按照常規(guī)條件。
[0028] 實(shí)施例1
[0029] 本發(fā)明藥物湯劑的制備：
[0030] 處方:丹參500g、燈盞細(xì)辛500g、川號(hào)500g、葛根800g
[0031] 制備方法:上述藥材，按重量稱取，制成飲片，按照常規(guī)湯劑煎制，即得。
[0032] 實(shí)施例2
[0033] 本發(fā)明藥物膠囊劑的制備
[0034] 處方:丹參600g、燈盞細(xì)辛600g、川號(hào)600g、葛根900g
[0035] 制備方法:上述藥材，按重量稱取，共同粉碎過(guò)80目篩，加入0.5公斤1 %的淀粉糊 制成顆粒，18目篩制粒，50°C烘干，18目篩整粒，裝入膠囊即得。
[0036] 實(shí)施例3
[0037] 本發(fā)明藥物片劑的制備
[0038] 處方:丹參550g、燈盞細(xì)辛550g、川號(hào)550g、葛根835g
[0039] 制備方法:上述藥材，按重量稱取，共同粉碎過(guò)80目篩，加入0.5公斤0.5%的徑丙 甲甲基纖維素制成顆粒，18目篩制粒，50°C烘干，18目篩整粒，壓片，即得。
[0040] 實(shí)施例4
[0041 ]本發(fā)明藥物膠囊劑的制備
[0042] 處方:丹參600g、燈盞細(xì)辛600g、川號(hào)600g、葛根900g
[0043] 制備方法:川號(hào)，葛根水提2次，每次1小時(shí)，合并濾過(guò)、濾液濃縮至50°C時(shí)的相對(duì)密 度為1.08~1.14的清膏，加乙醇攬勻，加熱、靜置至明顯分層、濾過(guò)、濾液濃縮至膏狀，真空 干燥成干膏備用;丹參加90%乙醇水溶液浸潰，濾過(guò)、濾液濃縮至膏狀，干燥成干膏備用;燈 盞細(xì)辛加90%乙醇水溶液浸潰兩次，每次2天，濾過(guò)、合并濾液、濾液減壓回收乙醇、放冷、濾 過(guò)、濾液用10%硫酸溶液調(diào)節(jié)至抑值至2、靜置，濾取黃綠色沉淀物，用水洗涂pH值至5~6， 干燥，與上述干膏混合，粉碎混勻，即得本發(fā)明中藥組合物，再過(guò)篩、加預(yù)膠化淀粉適量，混 合，制成顆粒，干燥，裝入膠囊即得本發(fā)明藥物膠囊劑。
[0044] 實(shí)施例5
[0045] 本發(fā)明藥物膠囊劑的制備
[0046] 處方:丹參550g、燈盞細(xì)辛550g、川號(hào)550g、葛根835g
[0047] 制備方法:川號(hào)，葛根加水煎煮Ξ次，第一次1小時(shí)、第二、Ξ次各0.5小時(shí)，濾過(guò)、合 并濾液、濾液濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度為1.08~1.14的清膏，加2.8倍量乙醇攬勻，加熱至60 °C、靜置24小時(shí)、濾過(guò)、濾液減壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，85°CW下真空干燥成干膏備用； 丹參加85%乙醇浸潰Ξ次，第一次浸潰48小時(shí)、第二、Ξ次各24小時(shí)，濾過(guò)、濾液減壓回收乙 醇，濃縮至稠膏狀，85°CW下真空干燥成干膏備用；燈盞細(xì)辛加75%乙醇浸潰Ξ次，第一次 48小時(shí)，第二、Ξ次各24小時(shí)，濾過(guò)、濾液減壓回收乙醇、放冷、濾過(guò)、濾液用20%硫酸溶液調(diào) 節(jié)至抑值至2、靜置48小時(shí)，濾取黃綠色沉淀物，用水洗涂pH值至5~6，85 °C W下烘干，與上 述干膏混合，粉碎混勻、即得本發(fā)明中藥組合物。再過(guò)篩、加預(yù)膠化淀粉適量，混合，制成顆 粒，干燥，裝入膠囊即得本發(fā)明藥物膠囊劑。
[004引實(shí)施例6
[0049] 本發(fā)明藥物軟膠囊劑的制備
[0050] 處方:丹參500g、燈盞細(xì)辛500g、川號(hào)500g、葛根800g
[0051] 制備方法:川號(hào)，葛根水提3次，每次1小時(shí)，合并濾過(guò)、濾液濃縮至50°C時(shí)的相對(duì)密 度為1.08~1.14的清膏，加乙醇攬勻，加熱、靜置至明顯分層、濾過(guò)、濾液濃縮至膏狀，真空 干燥成干膏備用;丹參加60%乙醇水溶液浸潰，濾過(guò)、濾液濃縮至膏狀，干燥成干膏備用;燈 盞細(xì)辛加60%乙醇水溶液浸潰兩次，每次2天，濾過(guò)、合并濾液、濾液減壓回收乙醇、放冷、濾 過(guò)、濾液用30%硫酸溶液調(diào)節(jié)至抑值至2、靜置明顯分層，濾取黃綠色沉淀物，用水洗涂pH值 至5~6,干燥，與上述干膏混合，粉碎混勻，即得本發(fā)明中藥組合物，再過(guò)篩、加大豆油適量， 混勻，制成軟膠囊，即得得本發(fā)明藥物軟膠囊劑。
[0化2] 實(shí)施例7
[0053] 本發(fā)明藥物軟膠囊劑的制備
[0054] 處方:丹參550g、燈盞細(xì)辛550g、川號(hào)550g、葛根835g
[0055] 制備方法:川號(hào)，葛根加水煎煮Ξ次，第一次1小時(shí)、第二、Ξ次各0.5小時(shí)，濾過(guò)、合 并濾液、濾液濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度為1.08~1.14的清膏，加2.8倍量乙醇攬勻，加熱至60 °C、靜置24小時(shí)、濾過(guò)、濾液減壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，85°CW下真空干燥成干膏備用； 丹參加85%乙醇浸潰Ξ次，第一次浸潰48小時(shí)、第二、Ξ次各24小時(shí)，濾過(guò)、濾液減壓回收乙 醇，濃縮至稠膏狀，85°CW下真空干燥成干膏備用；燈盞細(xì)辛加75%乙醇浸潰Ξ次，第一次 48小時(shí)，第二、Ξ次各24小時(shí)，濾過(guò)、濾液減壓回收乙醇、放冷、濾過(guò)、濾液用20%硫酸溶液調(diào) 節(jié)至抑值至2、靜置48小時(shí)，濾取黃綠色沉淀物，用水洗涂pH值至5~6，85 °C W下烘干，與上 述干膏混合，粉碎混勻，即得本發(fā)明中藥組合物，再過(guò)篩、加大豆油適量，混勻，制成軟膠囊， 即得本發(fā)明藥物軟膠囊劑。
[0056] 實(shí)施例8
[0057]本發(fā)明藥物軟膠囊劑的制備
[005引處方:丹參600g、燈盞細(xì)辛600g、川號(hào)600g、葛根800g
[0059]制備方法:川號(hào)，葛根加水煎煮Ξ次，每次各0.5小時(shí)，濾過(guò)、合并濾液、濾液濃縮至 50°C時(shí)相對(duì)密度為1.08~1.14的清膏，加4倍量乙醇攬勻，加熱至60°C、靜置24小時(shí)、濾過(guò)、 濾液減壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，85°CW下真空干燥成干膏備用;丹參加80%乙醇浸潰Ξ 次，每次各24小時(shí)，濾過(guò)、濾液減壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，85°CW下真空干燥成干膏備 用；燈盞細(xì)辛加80%乙醇浸潰Ξ次，第一次48小時(shí)，第二、Ξ次各24小時(shí)，濾過(guò)、濾液減壓回 收乙醇、放冷、濾過(guò)、濾液用20%硫酸溶液調(diào)節(jié)至pH值至2、靜置48小時(shí)，濾取黃綠色沉淀物， 用水洗涂pH值至5~6,85°CW下烘干，與上述干膏混合，粉碎混勻，即得本發(fā)明中藥組合物， 再過(guò)篩、加大豆油適量，混勻，制成軟膠囊，即得本發(fā)明藥物軟膠囊劑。
[0060] 試驗(yàn)例1:本發(fā)明中藥組合物的降糖作用
[0061] 糖尿病大鼠模型:健康SD大鼠隨機(jī)選取10只編號(hào)作為正常對(duì)照組，其余為模型組。 模型組給予高熱量飼料4周后，一次性腹腔注射小劑量35mg/kg鏈脈佐菌素(STZ，用抑4.0巧 樣酸-巧樣酸鋼緩沖液配制成2%濃度溶液），4她后形成2型糖尿病模型。正常對(duì)照組常規(guī)飼 料喂養(yǎng)，僅注射巧樣酸-巧樣酸鋼緩沖液。
[0062] 將糖尿病大鼠編號(hào)后隨機(jī)分為3組，每組10只，分別為模型組、那格列奈組、本發(fā)明 組合物組(實(shí)施例7制備的本發(fā)明中藥組合物，W下各試驗(yàn)同），給藥時(shí)間固定為每天上午9: 00,連續(xù)4周。禁食lOh后測(cè)定尾尖血糖。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：本發(fā)明藥物組合物具有明顯的降糖 作用。
[0063] 表1本發(fā)明藥物組合物的降糖作用(X±S)
[0064]
[0065] 注:與對(duì)照組比較:*p<0.05，**p<0.01;與模型組比較:#p<0.05
[0066] 試驗(yàn)例2:本發(fā)明中藥組合物下調(diào)高糖培養(yǎng)屯、肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 (TGF-化）表達(dá)
[0067] 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-i31(TGF-m)的異常分泌和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)的異常表達(dá)均 是屯、肌纖維化病變中最重要的促誘發(fā)因子之一。高血糖、高膜島素血癥及膜島素抵抗等代 謝素亂均可刺激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-ei(TGF-m)分泌。TGF-βΙ通過(guò)受體刺激屯、臟成纖維細(xì)胞合 成Ι、ιπ型膠原及纖維連接蛋白，下調(diào)蛋白水解酶活性，抑制纖溶酶原、膠原酶原、基質(zhì)酶原 等酶原激活物的產(chǎn)生，減少膠原降解，增加屯、肌組織細(xì)胞外基質(zhì)的含量，最終使細(xì)胞外基質(zhì) 在細(xì)胞間沉積，使屯、肌變僵硬，舒張功能障礙，最終出現(xiàn)屯、力衰竭。
[0068] 分離1~3d SD乳鼠屯、肌成纖維細(xì)胞并培養(yǎng)，傳代至第二代時(shí)用于實(shí)驗(yàn)。將所有細(xì) 胞分為4組，W正常糖DMEM培養(yǎng)基為對(duì)照，其余組分別在DMEM培養(yǎng)基中加入正常劑量和高劑 量的葡萄糖、那格列奈、本發(fā)明中藥組合物，用量見表2。各組細(xì)胞均刺激2地，用膜酶消化， 抽提總RNA、反轉(zhuǎn)錄cDNA，W反轉(zhuǎn)錄cDNA為模板擴(kuò)增各組細(xì)胞I型、III型膠原mRNA。
[0069] 表2本發(fā)明中藥組合物下調(diào)高糖培養(yǎng)屯、肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子表達(dá)(X±S)
[0070]
[0071] 表2的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示本發(fā)明組的I型、III型膠原mRNA表達(dá)顯著降低，與化藥那格列 奈組基本相當(dāng)。
[0072] 試驗(yàn)例3:本發(fā)明組合物降低糖尿病屯、肌病變大鼠屯、肌細(xì)胞內(nèi)化超載作用
[0073] 糖尿病屯、肌病的屯、肌細(xì)胞化化超載是屯、肌功能受損的直接原因。
[0074] 復(fù)制糖尿病屯、肌病大鼠模型:健康SD大鼠，隨機(jī)選取10只作為正常對(duì)照組，其余為 模型組。模型組采用腹腔注射鏈脈佐菌素(STZ，用巧樣酸-巧樣酸鋼緩沖液配制，pH4.2)的 方法誘發(fā)大鼠糖尿病，連續(xù)注射5周后形成2型糖尿病模型，喂養(yǎng)10周后形成糖尿病屯、肌病 變模型。正常對(duì)照組僅腹腔注射巧樣酸-巧樣酸鋼緩沖液。
[0075] 將造模成功的大鼠隨機(jī)分為3組，分別為糖尿病屯、肌病模型組、瑞格列奈和本發(fā)明 中藥組合物治療組。治療4周后，采用化巧光指示劑化ra-2,測(cè)定激發(fā)波長(zhǎng)340/380nm的巧 光值，WF340/F38化k值反映大鼠屯、肌細(xì)胞內(nèi)巧濃度。
[0076] 表3本發(fā)明中藥組合物降低2型糖尿病屯、肌病變大鼠屯、肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載作用(X ±S)
[0077]
[0078] 表3實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，瑞格列奈和本發(fā)明中藥組合物可降低糖尿病屯、肌病變大鼠屯、 肌細(xì)胞內(nèi)化超載作用。
[0079] 試驗(yàn)例4:本發(fā)明中藥組合物對(duì)大鼠糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療作用
[0080] 周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NVC)減慢是糖尿病周圍神經(jīng)病變的一個(gè)可靠的指標(biāo)。運(yùn)動(dòng)神 經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV的)檢測(cè)對(duì)早期診斷有重要價(jià)值，而糖尿病周 圍神經(jīng)病變的治療效果取決于早期診斷。
[0081] 建立糖尿病周圍神經(jīng)病變大鼠模型:健康SD大鼠，隨機(jī)選取10只作為正常對(duì)照組， 其余為模型組。模型組采用腹腔注射鏈脈佐菌素（STZ，用巧樣酸-巧樣酸鋼緩沖液配制， pH4.2)的方法誘發(fā)大鼠糖尿病，連續(xù)注射5周后形成2型糖尿病模型，喂養(yǎng)8周后形成糖尿病 屯、肌病變模型。正常對(duì)照組僅腹腔注射巧樣酸-巧樣酸鋼緩沖液。
[0082] 將造模成功的大鼠隨機(jī)分為3組，分別為糖尿病周圍神經(jīng)病變模型組、米格列奈巧 組和本發(fā)明中藥藥物組合物組。治療4周后，采用電極刺入法測(cè)定運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速 度。
[0083] 表4本發(fā)明中藥組合物對(duì)糖尿病神經(jīng)病變大鼠神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響(X±S)
[0084]
[0085] 注:與對(duì)照組比較:*p<0.05，**p<0.05;與模型組比較:#p<0.05
[0086] 表4實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明藥物組合物可加快糖尿病神經(jīng)病變大鼠的神經(jīng)傳導(dǎo)速 度，本發(fā)明中藥組合組的藥效好于米格列奈巧組。
[0087] 試驗(yàn)例5:本發(fā)明中藥組合物對(duì)大鼠糖尿病視網(wǎng)膜病變的保護(hù)作用
[0088] 糖尿病視網(wǎng)膜病變表現(xiàn)為視網(wǎng)膜微血管面積密度增加、視網(wǎng)膜組織型纖溶酶原激 活物（Tissue-typepl am inogenactivato;r，TPA)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular lindothelial ，VEGFO水平均顯著升高。
[0089] 建立糖尿病視網(wǎng)膜病變模型:健康SD大鼠，隨機(jī)選取10只作為正常對(duì)照組，其余為 模型組。模型組采用腹腔注射鏈脈佐菌素(STZ，用巧樣酸-巧樣酸鋼緩沖液配制，pH4.2)的 方法誘發(fā)大鼠糖尿病，連續(xù)注射5周后形成2型糖尿病模型，喂養(yǎng)12周后形成糖尿病視網(wǎng)膜 病變模型。正常對(duì)照組僅腹腔注射巧樣酸-巧樣酸鋼緩沖液。
[0090] 將造模成功的大鼠隨機(jī)分為3組，分別為糖尿病視網(wǎng)膜病變模型組、那格列奈組和 本發(fā)明中藥組合物組。治療4周后，檢測(cè)大鼠微血管密度W及VEGF和TPA的表達(dá)。
[0091] 表5本發(fā)明中藥組合物對(duì)2型糖尿病大鼠視網(wǎng)膜病變的保護(hù)作用(X±S)
[0092]
[0093] 注:與對(duì)照組比較:*口<0.05，**口<0.05;與模型組比較:#口<0.05，##口<0.01
[0094] 表5實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明那格列奈和本發(fā)明中藥藥物組合物對(duì)2型糖尿病大鼠視網(wǎng)膜病 變有較好的保護(hù)作用，本發(fā)明中藥藥物組合物使用更有效。
[0095] 試驗(yàn)例6:本發(fā)明中藥組合物對(duì)大鼠糖尿病腎病的治療作用
[0096] 2型糖尿病腎病(DN)W腎小球系膜區(qū)增寬、細(xì)基質(zhì)積聚、基底膜增厚及腎小球硬化 為病理特征。
[0097] 建立糖尿病腎病模型：健康SD大鼠，隨機(jī)選取10只作為正常對(duì)照組，其余為模型 組。模型組采用腹腔注射鏈脈佐菌素(STZ，用巧樣酸-巧樣酸鋼緩沖液配制，pH4.2)的方法 誘發(fā)大鼠糖尿病，連續(xù)注射5周后形成2型糖尿病模型，喂養(yǎng)12周后形成糖尿病腎病變模型。 正常對(duì)照組僅腹腔注射巧樣酸-巧樣酸鋼緩沖液。
[0098] 將造模成功的大鼠隨機(jī)分為3組，分別為糖尿病腎病模型組、瑞格列奈和本發(fā)明藥 物組合物組。治療4周后，取2地尿液標(biāo)本測(cè)定尿蛋白，同時(shí)眼眶后靜脈叢取血測(cè)定血肌酢、 尿素氮(禁食不禁水12h)。
[0099] 表6本發(fā)明中藥組合物對(duì)2型糖尿病大鼠腎病的治療作用(X±S)
[0100]
[0101] 注:與對(duì)照組比較:*P<0.05，**p<0.05;與模型組比較:#p<0.05
[0102] 表6實(shí)驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明中藥組合物與瑞格列奈對(duì)2型糖尿病大鼠的腎功能有較好的 改善作用，本發(fā)明中藥組合物應(yīng)用效果略好。
[0103] 應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可W對(duì)本發(fā)明作 各種改動(dòng)或修改，運(yùn)些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種中藥組合物在制備糖尿病并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用，所述中藥組合物是由如下重量 份比例的原料藥制成的：丹參500~600份、燈盞細(xì)辛500~600份、川考500~600份、葛根800 ~900份，其特征在于所述糖尿病并發(fā)癥為糖尿病心血管病、糖尿病眼病、糖尿病腎病、糖尿 病周圍神經(jīng)病變。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述應(yīng)用，所述中藥組合物是由如下重量份比例的原料藥制成的：丹 參555份、燈盞細(xì)辛555份、川芎555份、葛根835份。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述應(yīng)用，其特征在于所述中藥組合物的制備方法為:川芎，葛根 水提，濾過(guò)、濾液濃縮至50°C時(shí)的相對(duì)密度為1.08~1.14的清膏，加乙醇攪勻，加熱、靜置、 濾過(guò)、濾液濃縮至膏狀，干燥成干膏備用;丹參加乙醇水溶液浸漬，濾過(guò)、濾液濃縮至膏狀， 干燥成干膏備用；燈盞細(xì)辛加乙醇水溶液浸漬，濾過(guò)、濾液回收乙醇、放冷、濾過(guò)、濾液用硫 酸溶液調(diào)節(jié)至PH值至2、靜置，濾取沉淀物，用水洗滌pH值至5~6，干燥，與上述干膏混合，粉 碎混勻即得。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述應(yīng)用，其特征在于所述中藥組合物的制備方法為：川芎，葛根加 水煎煮三次，第一次1小時(shí)、第二、三次各〇. 5小時(shí)，濾過(guò)、合并濾液、濾液濃縮至50°C時(shí)的相 對(duì)密度為1.08~1.14的清膏，加2.8倍量乙醇攪勻，加熱至60°C、靜置24小時(shí)、濾過(guò)、濾液減 壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，85°C以下真空干燥成干膏備用；丹參加85%乙醇浸漬三次，第 一次浸漬48小時(shí)、第二、三次各24小時(shí)，濾過(guò)、濾液減壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，85°C以下 真空干燥成干膏備用;燈盞細(xì)辛加75 %乙醇浸漬三次，第一次48小時(shí)，第二、三次各24小時(shí)， 濾過(guò)、濾液減壓回收乙醇、放冷、濾過(guò)、濾液用20 %硫酸溶液調(diào)節(jié)至pH值至2、靜置48小時(shí)，濾 取黃綠色沉淀物，用水洗滌pH值至5~6,85°C以下烘干，與上述干膏混合，粉碎混勻即得。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述應(yīng)用，其特征在于所述藥物還含有藥學(xué)上可接受到的藥用載劑， 稀釋劑，賦形劑和/或鹽。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述應(yīng)用，其特征在于所述藥物為口服制劑。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述應(yīng)用，其特征在于所述口服制劑為膠囊制劑。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述應(yīng)用，其特征在于所述的膠囊制劑的制備方法為：川芎，葛根加 水煎煮三次，第一次1小時(shí)、第二、三次各〇. 5小時(shí)，濾過(guò)、合并濾液、濾液濃縮至50°C時(shí)相對(duì) 密度為1.08~1.14的清膏，加2.8倍量乙醇攪勻，加熱至60°C、靜置24小時(shí)、濾過(guò)、濾液減壓 回收乙醇，濃縮至稠膏狀，85°C以下真空干燥成干膏備用；丹參加85%乙醇浸漬三次，第一 次浸漬48小時(shí)、第二、三次各24小時(shí)，濾過(guò)、濾液減壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，85°C以下真 空干燥成干膏備用;燈盞細(xì)辛加75 %乙醇浸漬三次，第一次48小時(shí)，第二、三次各24小時(shí)，濾 過(guò)、濾液減壓回收乙醇、放冷、濾過(guò)、濾液用20 %硫酸溶液調(diào)節(jié)至pH值至2、靜置48小時(shí)，濾取 黃綠色沉淀物，用水洗滌pH值至5~6,85°C以下烘干，與上述干膏混合，粉碎、過(guò)篩、加預(yù)膠 化淀粉適量，混合，制成顆粒，干燥，裝入膠囊即得。9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述應(yīng)用，其特征在于所述藥物為軟膠囊制劑。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述應(yīng)用，其特征在于所述的軟膠囊制劑的制備方法為:川芎，葛根 加水煎煮三次，第一次1小時(shí)、第二、三次各〇. 5小時(shí)，濾過(guò)、合并濾液、濾液濃縮至50°C時(shí)相 對(duì)密度為1.08~1.14的清膏，加2.8倍量乙醇攪勻，加熱至60°C、靜置24小時(shí)、濾過(guò)、濾液減 壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，85°C以下真空干燥成干膏備用；丹參加85%乙醇浸漬三次，第 一次浸漬48小時(shí)、第二、三次各24小時(shí)，濾過(guò)、濾液減壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，85°C以下 真空干燥成干膏備用;燈盞細(xì)辛加75 %乙醇浸漬三次，第一次48小時(shí)，第二、三次各24小時(shí)， 濾過(guò)、濾液減壓回收乙醇、放冷、濾過(guò)、濾液用20 %硫酸溶液調(diào)節(jié)至pH值至2、靜置48小時(shí)，濾 取黃綠色沉淀物，用水洗滌pH值至5~6，85 °C以下烘干，與上述干膏混合，粉碎、過(guò)篩、加大 豆油適量，混勻，制成軟膠囊，即得。
【文檔編號(hào)】A61P13/12GK105920095SQ201610405202
【公開日】2016年9月7日
【申請(qǐng)日】2016年6月12日
【發(fā)明人】張綱, 關(guān)秀偉, 張巖巖, 孫勝斌, 劉艷麗, 劉育強(qiáng)
【申請(qǐng)人】神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司, 云南神威施普瑞藥業(yè)有限公司