一種含有銀杏內(nèi)酯b和非肽類凝血酶抑制劑的藥物組合物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種含銀杏內(nèi)醋B的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)比加群醋是最前沿的新一代口服抗凝藥物直接凝血酶抑制劑值TIs),化學(xué)名 稱：e-丙氨酸，N-[[2-[[[4-[[[(己氧基）幾基]氨基]亞氨基甲基]苯基]氨基]甲 基]-1-甲基-IH-苯并咪挫-5-基]幾基]-N-2-喀晚-，乙醋，甲橫酸鹽。化學(xué)分子式： C34H41N7O擊H4O3S，用于預(yù)防非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞。預(yù)防存在W下一個(gè)或多 個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE):先前曾有卒中、短暫性 腦缺血發(fā)作或全身性栓塞；左屯、室射血分?jǐn)?shù)<40% ;伴有癥狀的屯、力衰竭，紐約屯、臟病協(xié)會 (NYHA)屯、功能分級> 2級；年齡> 75歲；年齡> 65歲，且伴有W下任一疾病：糖尿病、冠屯、 病或高血壓。
[0003] 臨床研究表明，應(yīng)用達(dá)比加群醋有不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)是出血，其他主要 是胃腸反面的副作用，包括消化不良、惡屯、、上腹部疼痛、消化道出血及腹瀉等，還有導(dǎo)致屯、 肌梗死的可能性。
[0004] 在一項(xiàng)關(guān)于達(dá)比加群醋在房顫患者中預(yù)防卒中和SEE的效果的關(guān)鍵研究中，共計(jì) 12, 042例患者接受達(dá)比加群醋治療。其中6, 059例患者接受達(dá)比加群醋每次150mg、每日 兩次的治療，5, 983例患者接受每次llOmg、每日兩次的治療。共有22%接受卒中或沈E預(yù) 防的房顫患者（最長治療時(shí)間達(dá)3年）出現(xiàn)不良反應(yīng)。最常報(bào)告的不良反應(yīng)是出血，大約 16. 5%接受卒中和沈E預(yù)防治療的房顫患者發(fā)生不同程度的出血。雖然臨床試驗(yàn)中發(fā)生頻 率很低，但大出血或嚴(yán)重出血仍有可能發(fā)生，任何位置的出血有可能會導(dǎo)致殘疾、危及生命 或致命性結(jié)果。
[0005] 因此，如何在保證治療效果的情況下，減少達(dá)比加群醋的使用W降低副作用亟待 解決。
[0006] 銀杏內(nèi)醋B是從天然藥物銀杏葉中提取的活性成分，其副作用小，活性強(qiáng)，是迄今 發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的血小板活化因子括抗劑，可W用于抗凝血，但是價(jià)格高，臨床使用的成本太 局。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于克服非膚類凝血酶抑制劑如達(dá)比加群醋在單用于抗凝血產(chǎn)生 的副作用而研制出的一種具有協(xié)同作用的新的藥物組合物。
[0008] 本發(fā)明提供了一種含銀杏內(nèi)醋B的藥物組合物，其特征在于：它含有銀杏內(nèi)醋B和 凝血酶抑制劑。
[0009] 其中，所述的凝血酶抑制劑為非膚類凝血酶抑制劑。所述的非膚類凝血酶抑制劑 為達(dá)比加群醋。
[0010] 優(yōu)選地，所述原料的重量配比為：銀杏內(nèi)醋Bl-20份和達(dá)比加群醋50-500份。進(jìn) 一步優(yōu)選地，所述原料的重量配比為：銀杏內(nèi)醋B5-15份和達(dá)比加群醋100-400份。更進(jìn)一 步優(yōu)選地，所述各原料的重量配比為：銀杏內(nèi)醋B8-12份和達(dá)比加群醋150-300份。再進(jìn)一 步優(yōu)選地，銀杏內(nèi)醋BlO份和達(dá)比加群醋200份。
[0011] 本發(fā)明還提供了一種制備前述的藥物組合物的方法，它包括W下步驟：
[0012] Sl :按組份及重量比稱取原料銀杏內(nèi)醋B和凝血酶抑制劑；
[0013] S2:將原料混合后，加入藥學(xué)上可接受的輔料制備成藥學(xué)上常用的藥物制劑。
[0014] 其中，所述的藥學(xué)上可接受的輔料包括：淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、薦糖、滑石粉、糊 精、環(huán)糊精、微晶纖維素、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼、簇甲基淀粉鋼、低取代徑丙基纖維素、交聯(lián) 聚維酬、葡萄糖、葡甲胺、硬脂酸儀、右旋糖酢、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨 醇、木糖醇、纖維植物油、苯甲酸鋼、水楊酸鋼、鹽酸、構(gòu)祿酸、構(gòu)祿酸納、憐酸二氨鋼、憐酸氨 二鋼、明膠、卵憐脂、維生素 C中的一種或是幾種。
[0015] 其中，所述的藥物制劑包括：片劑、膠囊劑、軟膠囊、口服液、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、 散劑、膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、貼劑、滴劑、噴霧劑、霜劑、混懸劑、町劑、乳劑、水針劑、粉針 劑、祀向制劑、緩釋制劑、控釋制劑。
[0016] 本發(fā)明還提供了前所述的藥物組合物在制備抗凝血藥物中的用途。
[0017] 本發(fā)明還提供了銀杏內(nèi)醋B與凝血酶抑制劑聯(lián)合用藥在制備抗凝血藥物中的應(yīng) 用。
[001引其中，所述的凝血酶抑制劑為非膚類凝血酶抑制劑。所述的非膚類凝血酶抑制劑 為達(dá)比加群醋。
[0019] 優(yōu)選地，所述原料的重量配比為：銀杏內(nèi)醋B1-20份和達(dá)比加群醋50-500份。進(jìn) 一步優(yōu)選地，所述原料的重量配比為：銀杏內(nèi)醋B5-15份和達(dá)比加群醋100-400份。更進(jìn)一 步優(yōu)選地，所述各原料的重量配比為：銀杏內(nèi)醋B8-12份和達(dá)比加群醋150-300份。再進(jìn)一 步優(yōu)選地，銀杏內(nèi)醋BlO份和達(dá)比加群醋200份。
[0020] 本發(fā)明提供的藥物組合物，因其中含有銀杏內(nèi)醋B和達(dá)比加群醋活性成分，可W 通過不同的作用機(jī)制抗凝血，銀杏內(nèi)醋B能顯著促進(jìn)達(dá)比加群醋的抗凝血功能兩者具有 協(xié)同增效的作用，臨床使用可W減少凝血酶抑制劑藥量、增加藥效，降低成本，減少副作用， 為臨床研究提供了更好的選擇。
[0021] 本發(fā)明藥物組合物配方新穎、組分簡單、作用機(jī)制明確、且療效顯著、不易產(chǎn)生耐 受性，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0022] 本發(fā)明將銀杏內(nèi)醋B與達(dá)比加群醋聯(lián)合使用，二者可W發(fā)揮協(xié)同增效作用，抑制 血小板聚集、抗凝血的效果優(yōu)良，臨床應(yīng)用時(shí)可W降低達(dá)比加群醋的用量，進(jìn)而減少其大量 使用帶來的副作用，還可W降低銀杏內(nèi)醋B的使用量，降低成本，臨床應(yīng)用前景優(yōu)良。
[0023] 顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離 本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可W做出其它多種形式的修改、替換或變更。
[0024] W下通過實(shí)施例形式的【具體實(shí)施方式】，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說 明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于W下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容 所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 本發(fā)明所述的銀杏內(nèi)醋B單體化合物，可W通過購買市售產(chǎn)品得到，或通過將銀 杏內(nèi)醋在現(xiàn)有方法上進(jìn)行分離純化制得；達(dá)比加群醋亦可通過購買市售產(chǎn)品得到，亦或通 過現(xiàn)有方法合成而得。經(jīng)檢驗(yàn)，所有單體化合物均與相應(yīng)對照品結(jié)構(gòu)相符，且經(jīng)HPLC檢測 其純度均在95% W上。 陽0%] 實(shí)施例1
[0027] 銀杏內(nèi)醋BlO份 陽02引達(dá)比加群醋200份
[0029] 藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料
[0030] 將上述原料混合后，加入藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制備成丸劑。 陽0川實(shí)施例2 陽0巧銀杏內(nèi)醋B5份 陽03引達(dá)比加群醋400份
[0034] 藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料
[0035] 將上述原料混合后，加入藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制備成膠囊劑或 軟膠囊劑。
[0036] 實(shí)施例3
[0037] 銀杏內(nèi)醋B20份 陽03引達(dá)比加群醋50份
[0039] 藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料
[0040] 將上述原料混合后，加入藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制備成片劑。 W41] 實(shí)施例4 陽0創(chuàng)銀杏內(nèi)醋B15份 陽0創(chuàng)達(dá)比加群醋100份
[0044] 藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料
[0045] 將上述原料混合后，加入藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制備成口服液。
[0046] 實(shí)施例5
[0047] 銀杏內(nèi)醋BlO份 W48] 達(dá)比加群醋300份
[0049] 藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料
[0050] 將上述原料混合后，加入藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制備成滴丸劑。 陽0川 實(shí)施例6 陽05引銀杏內(nèi)醋B12份 陽05引達(dá)比加群醋150份 [0054] 藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料 陽化5] 將上述原料混合后，加入藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制備成噴霧劑。
[0056] 實(shí)施例7
[0057] 銀杏內(nèi)醋Bl份 陽05引達(dá)比加群醋500份
[0059] 藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料
[0060] 將上述原料混合后，加入藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制備成水針劑或 粉針劑。 W61] 實(shí)施例8 陽0創(chuàng)銀杏內(nèi)醋BlO份 陽06引達(dá)比加群醋200份
[0064] 藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料 陽0化]將上述原料混合后，加入藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制備成緩釋制劑 或控釋制劑。
[0066] 實(shí)施例9
[0067] 銀杏內(nèi)醋BlO份 W側(cè)達(dá)比加群醋200份
[0069] 藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料
[0070] 將上述原料混合后，加入藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制備成祀向制 劑。 陽0川 實(shí)施例10 陽〇巧銀杏內(nèi)醋Bio份 陽07引達(dá)比加群醋200份
[0074] 藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料
[00巧]將上述原料混合后，加入藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制備成顆粒劑或 混懸劑。
[0076] W下用試驗(yàn)例的方式來說明本發(fā)明的有益效果：
[0077] 試驗(yàn)例1銀杏內(nèi)醋B與非膚類凝血酶抑制劑組合物抑制家兔血小板聚集作用實(shí) 驗(yàn)研究
[0078] 1材料與方法 陽0巧]1. 1實(shí)驗(yàn)動物
[0080] 日本大耳白兔128只，體重（2. 0 + 0. 2)kg，雌雄各半，由重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中 屯、提供[動物合格證號：XCXK (渝）20020001]。
[0081] 1.2實(shí)驗(yàn)藥物 陽0間銀杏內(nèi)醋B(自制）、達(dá)比加群醋（自制），組合物1(銀杏內(nèi)醋B:達(dá)比加群醋= 10:200)、組合物2 (銀杏內(nèi)醋B:達(dá)比加群醋=1:50)、組合物3 (銀杏內(nèi)醋B:達(dá)比加群醋 =1:500)、組合物4(銀杏內(nèi)醋B:達(dá)比加群醋=20:50)、組合物5 (銀杏內(nèi)醋B:達(dá)比加群 醋=20:500)、組合物6 (銀杏內(nèi)醋B:達(dá)比加群醋=5:100)、組合物7 (銀杏內(nèi)醋B:達(dá)比加 群醋=5:400)、組合物8 (銀杏內(nèi)醋B:達(dá)比加群醋=1