可控藥物緩釋型生物陶瓷藥盒、及其制備工藝及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種可控藥物緩釋型生物陶瓷藥盒及其制備工藝及應(yīng)用。該藥盒既能 在體內(nèi)儲存和緩慢釋放藥物，又能達(dá)到引導(dǎo)組織再生修復(fù)和力學(xué)支撐。它可應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、生 物和獸醫(yī)領(lǐng)域。 技術(shù)背景
[0002] 人體器質(zhì)性疾病有相當(dāng)大的部分為局部病變，傳統(tǒng)方法通過口服、動(dòng)靜脈和肛腸 給藥達(dá)到治療目，的，可是大部分藥物被器官和組織損耗掉，治療部位達(dá)不到相應(yīng)的濃度。 這樣就迫使給予超大劑量藥，才能達(dá)到治療效果。這樣藥物毒性和副作用對人體損害是不 可估量的，有些造成不可逆轉(zhuǎn)性器官損害，尤其是肝、腎、腦和心。近二十年來科學(xué)家和醫(yī)生 們努力尋找局部給藥的新途徑，由而發(fā)明了 "介入療法"，即應(yīng)用導(dǎo)管通過動(dòng)脈將藥物輸送 到病變部位，收到良好的效果。但是，由于藥物很快被血流帶走，局部作用時(shí)間很短。反復(fù) 介入操作是非常繁瑣，成本昂貴，并可給病人帶來一定的生命風(fēng)險(xiǎn)。這給醫(yī)學(xué)界提出又一新 挑戰(zhàn)，也就是如何能將藥物在病變部位長期有效釋放？形成"緩釋"藥物和器具？
[0003] 藥物緩釋作用常常是通過有機(jī)和無機(jī)材料對藥物吸附、混合包埋和核心包裹等工 藝來完成。聚乳酸及其共聚物可根據(jù)藥物性質(zhì)、釋放要求及給藥途徑，來制成相應(yīng)的藥物劑 型。主要采用溶液成型、熱壓成片等方法制備緩釋藥物，如胰島素聚乳酸雙層緩釋片、慶大 霉素聚乳酸圓柱體、促生長激素釋放激素塊狀植入劑、激素左炔諾酮空心聚乳酸纖維劑等。 聚乳酸還可制成薄膜、類乳劑等多種劑型達(dá)到控釋藥物作用。目前研究熱點(diǎn)是制備較為復(fù) 雜的有效控釋和靶向治療的威力化藥物制劑，如層狀微粒、微球、微囊和納米微粒等。殼聚 糖復(fù)合阿霉素緩釋藥粒植入兔脛骨上段與靜脈相同劑量給藥對照，在骨組織中維持高濃度 可達(dá)8周，含量是對照組的29倍，血漿峰值是其1/13。浸出液對骨肉瘤細(xì)胞株生長抑制率第 1天可達(dá)58. 11%，在第60天仍有21. 62%。在對骨巨細(xì)胞瘤的臨床應(yīng)用初步觀察中發(fā)現(xiàn)， 隨訪7~19個(gè)月無局部復(fù)發(fā)，肝腎功能無異常。應(yīng)用磷酸三鈣陶瓷和羥基磷灰石陶瓷，以離 心沉淀法制備磷灰石陶瓷復(fù)合MTX載藥系統(tǒng)，在相同條件下磷酸三鈣陶瓷載藥量高于羥基 磷灰石，釋藥水平更穩(wěn)定，濃度更高，兩者藥物濃度均可維持在〇. 1~I. 〇Pg/ml達(dá)12天。 從載藥量、釋藥水平和濃度三方面綜合考慮，作為載藥系統(tǒng)，磷酸三鈣陶瓷更優(yōu)于羥基磷灰 石。另一研究顯示阿霉素復(fù)合羥基磷灰石植入緩釋劑體外釋藥在第4天達(dá)到高峰，在14天 內(nèi)藥物釋放速度較快，濃度大于IUg/ml，40天內(nèi)藥物濃度仍高于IC50(IC50 = 0. 35)。植 入大鼠肌肉中，局部藥物濃度4周內(nèi)維持在較高水平，肝腎中藥物濃度在1周分別是植入部 位的3%和6%，此后在0. 2%~1 %之間，血漿藥物濃度幾乎測不到，證實(shí)該植入藥物全身 毒副作用很輕。植入腫瘤局部能顯著降低腫瘤增長速率，腫瘤壞死區(qū)域是植入藥物體積的 3倍。阿霉素在組織中分布呈由植入物中心至外周，由高到低的梯度變化，有效范圍是植入 藥物體積的4~8倍。目前緩釋藥物的療效已得到肯定，但是緩釋藥物制作復(fù)雜、價(jià)格昂 貴、藥損量大及緩釋劑內(nèi)的藥物容量受限等不利因素，還有會影響生物制劑的活性，不能達(dá) 到組織和器官的修復(fù)重建作用。為改善上述緩釋藥物的缺陷，我們設(shè)計(jì)了一種可控藥物緩 釋型多孔生物陶瓷藥盒。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明涉及一種可控藥物緩釋型生物陶瓷藥盒（簡稱藥盒）及其制備工藝，其特 征能在藥盒腔內(nèi)儲存足量藥物，調(diào)節(jié)腔壁微孔控制藥物緩釋，藥盒結(jié)構(gòu)能引導(dǎo)組織再生和 力學(xué)支撐等作用。
[0005] 本發(fā)明的目的是設(shè)計(jì)一種既能儲存和緩釋藥物，又能引導(dǎo)組織再生和力學(xué)支撐的 植入體；建立和完善其制備工藝；治療需要局部用藥疾患引起的骨缺損，如骨感染、骨結(jié)核 和骨腫瘤等。
[0006] 本發(fā)明的藥盒為可封閉腔隙性植入體，藥盒及其腔隙尺寸根據(jù)需藥量和組織缺損 修復(fù)需要設(shè)計(jì)和制造，其形態(tài)可為立方體、長方體、圓柱體、球形體和其它幾何形體，也可是 不規(guī)則形和人體器官解剖形，體積在〇. 1-500立方毫米或更大。
[0007] 本發(fā)明的藥盒由罐體1和頂蓋2兩部分組成。罐體包含腔3、底4和壁5,其功能 主要儲存藥物和修復(fù)組織缺損；頂蓋2保持罐腔3密封及儲藥性能（圖1)。
[0008] 本發(fā)明的藥盒壁5可為密質(zhì)（圖1中a)、梯度（圖1中b)和多孔結(jié)構(gòu)（圖1中 c)，厚度依據(jù)儲藥量和修復(fù)部力學(xué)要求確定，可為0. 1-10毫米。
[0009] 本發(fā)明的藥盒是通過調(diào)控罐體1和頂蓋2的微孔結(jié)構(gòu)層達(dá)到控制藥物緩釋。具體 是通過精確控制微孔徑、密度和厚度。其工藝是在陶瓷坯料或漿料中加入微粒造孔劑、或改 變陶瓷粉體粒度、或調(diào)控?zé)Y(jié)溫度，達(dá)到控制陶瓷內(nèi)微孔徑和密度。通常微粒造孔劑越多微 孔率就越高；陶瓷粉體粒度越大微孔率就越高；陶瓷燒結(jié)度越低微孔率就越高。微孔率的 增幅與藥物緩釋率成正比。
[0010] 本發(fā)明的微粒造孔劑為可溶性或可揮發(fā)性物質(zhì)，高溫燃燒不殘留有害物質(zhì)。常用 的有聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酰胺、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、蛋白質(zhì)、幾 丁質(zhì)、幾丁糖、纖維素、食糖、食鹽和木碳等顆粒。微粒徑控制在10納米至10微米，添加量 按體積比控制在0. 1% -50%。造孔微粒經(jīng)高溫?zé)Y(jié)被消除而形成微孔。
[0011] 本發(fā)明的藥盒可采用降解材料或不降解材料制成，常用原料有羥基磷灰石、磷酸 三鈣、硅酸鈣、碳酸鈣、氧化鋁、氧化鋯、二氧化鈦和鋁鎂尖晶石等，也可為二種或二種以上 材料的混合物。
[0012] 本發(fā)明的制備工藝及技術(shù)參數(shù)具有良好的可操作性和重復(fù)性，本領(lǐng)域技術(shù)人員可 根據(jù)如下原則進(jìn)行參數(shù)設(shè)定和工藝控制：
[0013] ①模具制備：可選用不易腐蝕的金屬如不銹鋼、鈦合金和銅等，將其加工成所需的 形狀和尺寸。
[0014] ②造孔支架：在模具腔內(nèi)裝入有機(jī)造孔劑顆粒，添加有機(jī)溶劑使造孔劑顆粒粘合， 沖水固定成形，經(jīng)25-70°C烘干12-72小時(shí)備用。
[0015] ③漿液配制：根據(jù)陶瓷原材料的理化特性設(shè)定配方。通常將設(shè)定量粉體、微粒造孔 劑、純水和分散劑裝入碾磨罐，加入適量碾磨子碾磨1-10小時(shí)，配制出具