重組人干擾素α2b陰道膨脹栓及其制備方法和檢測方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于陰道栓劑領域，特別涉及一種重組人干擾素a 2b陰道膨脹栓及其制 備方法和檢測方法。
【背景技術】
[0002] 重組人干擾素a 2b，是一類由白細胞及淋巴細胞所產生的多功能和高活性的誘生 蛋白，遇光和濕不穩(wěn)定；臨床上主要用于對宮頸炎的治療，主要是依靠其廣譜抗病毒作用和 對機體的免疫調節(jié)功能。重組人干擾素a 2b的劑型開發(fā)一直很不理想，影響了重組人干擾 素a 2b的應用，目前上市制劑主要包括片劑、栓劑；片劑塞入陰道后，重組人干擾素a 2b難 以溶出，難于發(fā)揮作用，且片劑對人體陰道的適應性不好；而一般的栓劑存在崩解慢、不易 吸收、使用不便、起效慢、污染衣物的缺點，治療效果受患者使用時體位的影響，患者陰道后 穹窿腹側面患處難以接觸到藥物。另外由于重組人干擾素a 2b本身性質不穩(wěn)定，制成栓劑 后，穩(wěn)定性差，結構很容易被破壞而失去活性，生物利用度低，因此常用人血白蛋白作為保 護劑，然而人血白蛋白來源困難，價格昂貴，且有感染血液病毒風險等；且普通重組人干擾 素a 2b栓劑還存在著不易清潔，容易污染衣物；活性成分與人體接觸面小，導致吸收不充 分，沒有發(fā)揮栓劑的最佳療效等技術問題。

【發(fā)明內容】

[0003] 為了解決上述技術問題，增加重組人干擾素a 2b的穩(wěn)定性，充分發(fā)揮療效，本發(fā) 明研究了一種重組人干擾素a 2b陰道膨脹栓及其制備方法；同時還提供了一種能夠控制 上述重組人干擾素a 2b陰道膨脹栓產品質量的科學檢測方法。
[0004] 本發(fā)明具體技術方案如下：
[0005] 本發(fā)明提供一種重組人干擾素a 2b陰道膨脹栓，所述膨脹栓包括含藥基質和可 膨脹的膨脹載體；所述含藥基質主要由重組人干擾素a 2b和基質制成，含藥基質涂敷在膨 脹載體表面，所述膨脹載體在飽和吸水后的膨脹值大于1. 1，所述膨脹栓各成分的重量份數(shù) 為：
[0006] 重組人干擾素a 2b 0? 03-0. 65
[0007] 基質 87-180
[0008] 膨脹載體 80-390
[0009] 所述基質選自合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、類脂類基質、水溶性基質、凝膠基質、 氫化油、甘油酯、分餾油或膠體化合物中的一種或多種；
[0010] 所述合成脂肪酸酯選自混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪 酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕櫚油酯或半合成山蒼子酯中的一種或多種；
[0011] 所述天然脂肪酸酯選自烏桕脂、香果脂、茴香脂、油酸甲酯或可可豆脂中的一種或 多種；
[0012] 所述類脂類基質選自羊毛脂或羊毛醇；
[0013]所述水溶性基質選自聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇 6000、甘油明膠、吐溫60、吐溫65、聚氧乙烯單硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一種或多種；
[0014] 所述凝膠基質選自羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、卡波姆、海藻酸或海藻酸鈉中 的一種或多種；
[0015] 所述氫化油選自氫化花生油、氫化蓖麻油或氫化棉籽油中的一種或多種；
[0016] 所述甘油酯選自甘油三棕櫚酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山崳酸酯或月桂酸甘油 三酯中的一種或多種；
[0017] 所述分餾油選自分餾棕櫚油或分餾椰子油；
[0018] 所述膠體化合物選自阿拉伯膠、明膠或果膠中的一種或多種。
[0019] 所述重組人干擾素a 2b比活性為每lmg蛋白含1億國際單位，即1. OX10SIU。
[0020] 本發(fā)明采用了獨創(chuàng)的"陰道內貼附式給藥技術"，該技術通過在栓劑中加入膨脹載 體來實現(xiàn)。普通栓劑由于重力的關系，無論使用者是在站立、坐式或躺式體位下，總有陰道 不能或較少接觸到含藥基質，所述的膨脹載體膨脹后，含藥基質可呈360°與陰道內壁接 觸，充分給藥，給藥面積擴大6倍，藥物直接貼附到病灶部位，使原來無法接觸藥物的部位 也能得到有效貼附治療；并且由于藥栓在陰道當中起到的隔離作用，使創(chuàng)面之間不再互相 接觸，從而避免二次感染，使其不再反復發(fā)作。此外，膨脹載體的引入應用了"防側漏栓體" 設計理念，因為膨脹載體尾端（非含藥基質）的膨脹，可以與陰道壁緊貼，進而防止藥物和 基質的外流，減少衣物的污染和保持藥物的有效濃度。并且通過"內芯膨脹系數(shù)控制技術"， 可使膨脹載體在飽和吸水后的膨脹值大于1. 1。
[0021] 進一步改進，所述重組人干擾素a 2b陰道膨脹栓還包括重量份為0. 015-0. 18的 苦地丁提取物。
[0022] 本發(fā)明經過長時間的試驗和探索，發(fā)現(xiàn)苦地丁提取物與重組人干擾素a 2b在抵 御女性陰道炎癥病毒方面有顯著的協(xié)同作用，加入苦地丁提取物后，明顯增加重組人干擾 素a 2b對女性陰道炎癥的治療效果，10萬單位重組人干擾素a 2b的抗病作用在加入苦地 丁提取物后相當于30萬單位干擾素的效果，因此在同等治療效果下，可以減少干擾素的用 量，從而降低成本，也能降低干擾素帶來的各種副作用的困擾。
[0023] 進一步，所述陰道膨脹栓各成分的重量份數(shù)為：
[0024] 重組人干擾素a2b 0. 13~0. 4i 苦地丁水提取物 （).07-0. 1 基質 125-17§ 膨脹載體 183-310
[0025] 所述基質為水溶性基質和凝膠基質的混合物，所述水溶性基質與凝膠基質的重量 份數(shù)比為2-3:1。所述基質中的凝膠基質可以與藥物有很好的生物相容性和粘附性，水溶性 基質對身體無毒、無刺激性，能吸收組織滲出液，藥物釋放和滲透較快，兩者配合有利于提 高有效成分的生物利用度；另外凝膠基質與水溶性基質加工工藝簡單，條件溫和，有助于保 持干擾素的生物活性。
[0026] 更進一步，所述水溶性基質為泊洛沙姆，所述凝膠基質為羥丙甲纖維素，所述膨脹 栓各成分的重量份數(shù)為：
[0027] 重組人干擾素a2b 0.3 苦地丁水提取物 0 08 泊洛沙姆 1U0 羥丙甲纖維素 50
[0028] 膨脹載體 200。
[0029] 優(yōu)選，本發(fā)明所述的基質還包括重量份為10-15份的質量比為3:1. 3的山奈 酚-3-0- -D槐花苷和十二烷基硫酸鈉的混合物。
[0030] 所述混合物作為保護劑使用，可提高重組人干擾素a 2b的穩(wěn)定性；其積極作用在 于，取代人血制品，原料易得，大大降低成本，不存在潛在的病毒危險，且保護效果明顯。
[0031] 進一步優(yōu)選，所述含藥基質還包括重量份數(shù)為12-15份的磁性鐵交聯(lián)酯化木薯變 性淀粉和1-3份的甲殼素-甲基纖維素交聯(lián)物；所述交聯(lián)物的交聯(lián)度為23-45%，所述磁性 鐵交聯(lián)酯化木薯變性淀粉與甲殼素-甲基纖維素交聯(lián)物形成磁性微球。
[0032] 本發(fā)明將磁性鐵交聯(lián)酯化木薯變性淀粉與甲殼素和甲基纖維素的交聯(lián)物制成微 球加入到含藥基質中，增加了重組人干擾素a 2b的穩(wěn)定性，促進其吸收，并起到靶向定位 釋放作用，從而提高有效成分的利用度，提高所述栓劑療效。
[0033] 本發(fā)明所述膨脹載體在飽和吸水后的膨脹值大于1. 5,所述膨脹值為徑向的膨脹 值；所述膨脹載體包括但不限于棉條，還可包括其他能夠膨脹的無菌材料，如無紡布、彈性 纖維等。
[0034] 本發(fā)明所述基質呈半包圍式涂敷在所述膨脹載體的前端1/5-4/5處，根據(jù)"人體 工程學栓劑"形狀，設計成鴨嘴形、球形、卵形、子彈形、魚雷形、圓柱形、圓錐形或棒形等形 狀。
[0035] 本發(fā)明所述膨脹載體的后端連有拉線，膨脹后的藥栓，通過牽拉膨脹載體后端拉 線，吸附在膨脹載體上的被殺滅的病毒、毒素、脫落的死皮也一并拉出體外，每次換藥就等 于給陰道做一次徹底清潔，從根本上預防炎癥再次復發(fā)，該膨脹栓即屬于"治療清洗一體化 劑型"。
[0036] 為了達到本發(fā)明的重組人干擾素a 2b陰道膨脹栓遇水可迅速膨脹的效果，所述 膨脹載體吸水后，每粒的最大吸水量不小于1. 5毫升。適宜的吸水量，可以保證適宜的膨脹 值，過低或過高的吸水量，都會造成不良的影響。吸水量過低時，將不能保證本發(fā)明重組人 干擾素a 2b陰道膨脹栓遇見水即膨脹的特點而使膨脹不充分；吸水量過高時，膨脹載體會 過多的吸附藥物成分而限制其擴散。因此，吸水量過低或過高，都不是本發(fā)明所期望的膨脹 載體。
[0037] 本發(fā)明另一方面提供了重組人干擾素a 2b陰道膨脹栓的制備方法，所述方法包 括如下步驟：
[0038] 1)含藥基質的制備：
[0039] a.將基質置于水浴中60_70°C加熱熔融，制得熔融物；
[0040] b.將山奈酚-3-0- e -D槐花苷、十二烷基硫酸鈉和