一種伊班膦酸鈉注射液組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種伊班膦酸鈉注射液組合物及其制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 靜脈輸液是臨床治療和急救用藥及供給營(yíng)養(yǎng)的主要途徑，而藥物輸液性靜脈炎是 臨床上常見的藥源性疾病之一。目前普遍認(rèn)為，靜脈炎是形成靜脈血栓的危險(xiǎn)因素之一。人 體血液的pH值為7. 35-7. 45,人體可耐受輸液的pH范圍是4-9。輸液pH低于4或高于9 時(shí)，會(huì)導(dǎo)致疼痛與靜脈炎的發(fā)生，而且靜脈炎的嚴(yán)重程度與輸液的pH直接相關(guān)，pH值越低， 靜脈炎就越嚴(yán)重。日本大冢制藥株式會(huì)社Kuwahara等采用家兔進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果表明滴注pH 值低于4. 5的輸液導(dǎo)致靜脈炎的發(fā)生率高達(dá)100%，隨著輸液pH值的不斷升高，靜脈炎的 發(fā)生率及炎癥的程度不斷下降，pH升至6. 5及以上，基本不發(fā)生靜脈炎。（中國(guó)醫(yī)療前沿， 2009,4(22) : 13)
[0003] 伊班膦酸鈉 （Sodium Ibandronate)屬于第三代的雙膦酸鹽化合物，適用于伴有或 不伴有骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤引起的高鈣血癥，用于治療惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛等 癥。伊班膦酸鈉在水溶液中不穩(wěn)定，易發(fā)生降解，主要的降解產(chǎn)物是游離磷酸鹽。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)在控制伊班膦酸鈉注射液的有關(guān)物質(zhì)和穩(wěn)定性方面有一些研宄，但仍存 在一些問題。例如，上市產(chǎn)品邦羅力?以及CN103239396的處方中包含具有腐蝕性的醋酸 鹽；CN103961313采用枸櫞酸鹽增加穩(wěn)定性，但枸櫞酸有抗凝血活性，不適合作為注射劑的 輔料；CN103385882則采用了具有嚴(yán)重安全隱患的焦亞硫酸鈉作為抗氧化劑；CN103070824 采用磷酸鹽緩沖體系代替醋酸鹽緩沖液，但有關(guān)物質(zhì)含量依然較高。
[0005] 因此，現(xiàn)有技術(shù)中的伊班膦酸鈉注射液均存在輔料安全性低、有關(guān)物質(zhì)含量高等 問題。如何既采用安全性較高的藥用輔料，又能有效控制伊班膦酸鈉注射液的有關(guān)物質(zhì)，從 根本上保證用藥安全，仍然是需要本領(lǐng)域技術(shù)人員著力解決的技術(shù)問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 在藥物制劑領(lǐng)域，特別是在藥用注射液領(lǐng)域，不管是作為用注射液的處方組成成 分，還是與藥用注射液配伍使用，葡萄糖通常都是作為滲透壓調(diào)節(jié)劑而得到長(zhǎng)期、廣泛的使 用，具有極尚的安全性。
[0007] 在伊班膦酸鈉注射液的研發(fā)過程中，我們意外地發(fā)現(xiàn)，利用這種安全性極高的常 規(guī)藥用輔料一一葡萄糖，即能將伊班膦酸鈉注射液的有關(guān)物質(zhì)含量控制到極低的水平。安 全的輔料、簡(jiǎn)單的處方，低廉的生產(chǎn)成本，使得本發(fā)明非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 基于上述發(fā)現(xiàn)，我們完成了本發(fā)明。具體地，本發(fā)明提供了一種伊班膦酸鈉注射 液，穩(wěn)定劑的含量為3-10% (w/v)，其組成如下：
[0009] 伊班膦酸鈉（以伊班膦酸計(jì)） lg，
[0010] 穩(wěn)定劑 30-100g，
[0011] 注射用水 加至1L，
[0012] 其中，所述的穩(wěn)定劑選自葡萄糖、山梨醇、甘露醇或其混合物。
[0013] 本發(fā)明特別提供了如下的伊班膦酸鈉注射液：
[0014] 1) 一種伊班膦酸鈉注射液，其組成如下：
[0015] 伊班膦酸鈉（以伊班膦酸計(jì)） lg，
[0016] 葡萄糖 30g，
[0017] 注射用水 加至1L。
[0018] 2) -種伊班膦酸鈉注射液，其組成如下：
[0019] 伊班膦酸鈉（以伊班膦酸計(jì)） lg，
[0020] 葡萄糖 50g，
[0021] 注射用水 加至1L。
[0022] 3) -種伊班膦酸鈉注射液，其組成如下：
[0023] 伊班膦酸鈉（以伊班膦酸計(jì)）lg，
[0024] 葡萄糖 100g，
[0025] 注射用水 加至1L。
[0026] 作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，其中所述的穩(wěn)定劑為葡萄糖和山梨醇，穩(wěn)定劑的含 量?jī)?yōu)選4-8% (w/v)，葡萄糖和山梨醇的重量比為2-3:1。更具體地，涉及如下技術(shù)方案：
[0027] 1) -種伊班膦酸鈉注射液，其組成如下：
[0028] 伊班膦酸鈉（以伊班膦酸計(jì)） lg， 葡萄糖 25g， 山梨醇 10g， 注射用水 加至1L。
[0029] 2) -種伊班膦酸鈉注射液，其組成如下：
[0030] 伊班膦酸鈉（以伊班膦酸計(jì)） lg， 葡萄糖 40g， 山梨醇 20g，
[0031] 注射用水 加至1L。
[0032] 3) -種伊班膦酸鈉注射液，其組成如下：
[0033] 伊班膦酸鈉（以伊班膦酸計(jì)） lg， 葡萄糖 60g， 山梨醇 20g， 注射用水 加至丨L。
[0034] 作為本發(fā)明的另一項(xiàng)優(yōu)選技術(shù)方案，其中所述的伊班膦酸鈉注射液還包括pH調(diào) 節(jié)劑，例如鹽酸、氫氧化鈉。
[0035] 對(duì)于本發(fā)明的前述伊班膦酸鈉注射液，本發(fā)明還提供了如下的制備方法：伊班膦 酸鈉、葡萄糖加80%注射用水溶解，加針用活性炭0. 05%，攪拌吸附30分鐘，過濾脫碳，用 0. 22 μ m濾膜精濾，加注射用水至全體積，pH應(yīng)為4. 0-6. 0,必要時(shí)可用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)，分 裝，l-6ml/支，121°C滅菌15分鐘，即得伊班膦酸鈉注射液。
[0036] 本發(fā)明涉及的所述伊班膦酸鈉注射液的使用劑量可以根據(jù)臨床醫(yī)生的判斷而定。
[0037] 本發(fā)明是伊班膦酸鈉注射液處方簡(jiǎn)單、有效，特別是利用葡萄糖這一安全的藥物 輔料，本發(fā)明取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果：本發(fā)明的伊班膦酸鈉注射液有關(guān)物質(zhì)可以控制 在很低的水平。特別是，當(dāng)葡萄糖和山梨醇以2-3:1的重量比例作為穩(wěn)定劑使用時(shí)，本發(fā)明 的伊班膦酸鈉注射液的穩(wěn)定性更高。另外，本發(fā)明伊班膦酸鈉注射液的處方極為簡(jiǎn)單、安全 性極高，成本低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)。因此，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明取得了突出的實(shí)質(zhì)性特 點(diǎn)和顯著的技術(shù)進(jìn)步。
【具體實(shí)施方式】
[0038]
【具體實(shí)施方式】?jī)H為進(jìn)一步解釋或說明本發(fā)明，不應(yīng)被解釋為對(duì)本發(fā)明的任何限 制。
[0039] 實(shí)施例中所用原輔料均為市購(gòu)。
[0040] 實(shí)施例1本發(fā)明的伊班膦酸鈉注射液
[0041]處方：
[0042] 伊班膦酸鈉（以伊班膦酸計(jì)） lg，
[0043] 葡萄糖 30g，
[0044] 注射用水 加至1L。
[0045] 制備方法：
[0046] 伊班膦酸鈉、葡萄糖加80%注射用水溶解，加針用活性炭0. 05%，攪拌吸附30分 鐘，過濾脫碳，用0. 22 μπι濾膜精濾，加注射用水至全體積，pH應(yīng)為4. 0-6. 0,必要時(shí)可用pH 調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)，分裝，l_6ml/支，121°C滅菌15分鐘，即得。
[0047] 實(shí)施例2本發(fā)明的伊班膦酸鈉注射液
[0048] 處方：
[0049] 伊班膦酸鈉（以伊班膦酸計(jì)） lg，
[0050] 葡萄糖 50g，
[0051] 注射用水 加至1L。
[0052] 制備方法：同實(shí)施例1。
[0053] 實(shí)施例3本發(fā)明的伊班膦酸鈉注射液
[0054] 處方：
[0055] 伊班膦酸鈉（以伊班膦酸計(jì)）lg，
[0056] 葡萄糖 100g，
[0057] 注射用水 加至IL
[0058] 制備方法：同實(shí)施例1。
[0059] 實(shí)施例4本發(fā)明的伊班膦酸鈉注射液
[0060] 處方：
[0061] 伊班膦酸鈉（以伊班膦酸計(jì)） lg， 葡萄糖 25g， 山梨醇 10g， 注射用水 加至1L。
[0062] 制備方法：同實(shí)施例1。
[0063] 實(shí)施例5本發(fā)明的伊班膦酸鈉注射液
[0064] 處方：
[0065] 伊班膦酸鈉（以伊班膦酸計(jì)） lg， 葡萄糖 40g， 山梨醇 20g， 注射用水 加至1L。
[0066] 制備方法：同實(shí)施例1。
[0067] 實(shí)施例6本發(fā)明的伊班膦酸鈉注射液
[0068] 處方：
[0069] 伊班膦酸鈉（以伊班膦酸計(jì)） lg， 葡萄糖 60g.
[0070] 山梨醇 20g， 注射用水 加至1:L。
[0071] 制備方法：同實(shí)施例1。
[0072] 對(duì)照例1伊班膦酸鈉氯化鈉注射液（CN103070824B實(shí)施例1)
[0073] 處方（CN103070824B 說明書第 0040-0041 段）：
[0074] 伊班膦酸鈉一水合物（以伊班膦酸計(jì)） l.Og， 十二水合磷酸氫二鈉（以磷酸氫二鈉計(jì)）0.358g， 氯化鈉 8.42g， 0.1M鹽酸或氫氧化鈉 適量， 注射用水 定容至1L, 共制成 1000支
[0075] 制備方法（CN103070824B 說明書第 0042-0052 段）：
[0076] (1)取處方量90 %注射用水，依次加入處方量氯化鈉，十二水合磷酸氫二鈉，攪拌 使溶解，無需加熱。
[0077] (2)在上述所得溶液中加入處方量伊班膦酸鈉一水合物，攪拌，使溶解，無需加熱。
[0078] (3)測(cè)定上述所得溶解pH值，以0.1 M鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至3. 5-4. 5。 以注射用水定容至總量，攪拌。
[0079] (4)在上述所述溶液中加入0· 1%針用活性炭，攪拌30min。
[0080] (5)將上述所得溶液以5um鈦過濾器濾過，除去活性炭。
[0081] (6)將上述溶液以0. 2平板過濾器濾過，除去小于5um的其他不溶性微粒，進(jìn)一步 增加溶液澄明度。
[0082] (7)測(cè)定上述所得溶液pH值，以0.1 M鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至約 3. 5-4. 5,以矯正在前述兩個(gè)步驟中可能發(fā)生的pH值變化。
[0083] (8)以Iml無色低硼硅玻璃安剖瓶灌裝上述所得溶液，Iml/瓶。
[0084] (9)將上述所得注射劑熱壓滅菌，溫度121°C，時(shí)間15min。
[0085] (10)燈檢，即得。
[0086] 實(shí)驗(yàn)例伊班膦酸鈉注射液的質(zhì)量及穩(wěn)定性研宄
[0087] 取實(shí)施例1-6和對(duì)照例1制備的伊班膦酸鈉注射液，檢測(cè)有關(guān)指標(biāo)，并進(jìn)行影響因 素試驗(yàn)，在滅菌后、高溫儲(chǔ)存10天、光照10天分別測(cè)定有關(guān)物質(zhì)％，有關(guān)物質(zhì)測(cè)定色譜條 件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（如BDS HYPERSIL C18,4.6X250mm或極性相近）， 以0· 02mo/L的磷酸二氫鉀溶液（每1000 ml含IOOmg的乙二胺四乙酸二鈉）-乙腈（97:3) 為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為195nm。結(jié)果如下：
[0089] 將實(shí)施例1-6和對(duì)照例1制得的伊班膦酸鈉注射液和上市產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性研 宄（室溫），有關(guān)物質(zhì)％檢測(cè)結(jié)果如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種伊班麟酸鋼注射液，其組成如下： 伊班麟酸鋼（W伊班麟酸計(jì)）Ig， 穩(wěn)定劑 30-100g， 注射用水 加至1L， 其中，所述的穩(wěn)定劑選自葡萄糖、山梨醇、甘露醇或其混合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊班麟酸鋼注射液，其組成如下： 伊班麟酸鋼（W伊班麟酸計(jì)）Ig， 葡萄糖 30g， 注射用水 加至1L。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊班麟酸鋼注射液，其組成如下： 伊班麟酸鋼（W伊班麟酸計(jì)）Ig， 葡萄糖 50g， 注射用水 加至1L。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊班麟酸鋼注射液，其組成如下： 伊班麟酸鋼（W伊班麟酸計(jì)）Ig， 葡萄糖 lOOg， 注射用水 加至1L。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊班麟酸鋼注射液，其中穩(wěn)定劑的含量為4-8% (w/v)。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊班麟酸鋼注射液，其中穩(wěn)定劑為葡萄糖和山梨醇，葡萄糖 和山梨醇的重量比為2-3:1。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的伊班麟酸鋼注射液，其組成如下： 伊班麟酸鋼伊班勝酸計(jì)） Ig， 葡萄糖 25g， 山梨醇 lOg， 注射用水 加至1L。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的伊班麟酸鋼注射液，其組成如下： 伊班麟酸鋼伊班麟酸計(jì)） Ig， 葡萄糖 40g， 山梨醇 20g， 注射用水 加至1L。9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的伊班麟酸鋼注射液，其組成如下： 伊班麟酸軸伊班隣酸計(jì)） Ig， 葡萄糖 60g， 山梨醇 20g， 注射用水 加至1L。10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一所述的伊班麟酸鋼注射液，還包括抑調(diào)節(jié)劑。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種伊班膦酸鈉注射液組合物。本發(fā)明的伊班膦酸鈉注射液包括活性成分伊班膦酸鈉、穩(wěn)定劑葡萄糖和注射用水。本發(fā)明的伊班膦酸鈉注射液具有處方簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性高、安全性高、適合工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。
【IPC分類】A61P9/10, A61K31/663, A61K47/26, A61K9/08
【公開號(hào)】CN104922060
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510266697
【發(fā)明人】牛濤濤
【申請(qǐng)人】河北仁合益康藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年9月23日
【申請(qǐng)日】2015年5月23日