奧氮平口腔崩解片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種口腔崩解片及其制備方法，具體涉及一種奧氮平口腔崩解片及其 制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧氮平化學(xué)名稱為：2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基）-10H-噻吩并[2, 3-B] [1，5] 苯并二氮雜卓，是一種非典型抗精神病藥。奧氮平適用于精神分裂癥和其它有嚴(yán)重陽性癥 狀（例如：妄想、幻覺、思維障礙、敵意和猜疑）和/或陰性癥狀（例如：情感淡漠、情感和社 會(huì)退縮、言語貧乏）的精神病急性期和維持治療，亦可緩解精神分裂癥及相關(guān)疾病常見的 繼發(fā)性情感癥狀。
[0003] 奧氮平由美國禮來公司研制，1996年在美國上市，1999年于中國上市，2003年在 中國被精神分裂癥防治指南列為一線用藥。奧氮平作為新型抗精神病藥物，具有長(zhǎng)期療效 好及副作用小的優(yōu)點(diǎn)，得到臨床醫(yī)生的高度認(rèn)可，目前上市劑型有普通片劑、口腔崩解片、 口腔分散片、膠囊和肌內(nèi)注射劑。
[0004] 最早上市的口服劑型為普通片劑。但是由于精神病患者容易出現(xiàn)不配合治療現(xiàn) 象，以及部分老人、兒童患者吞咽能力較差問題，普通片不易吞服的缺點(diǎn)會(huì)導(dǎo)致病人順應(yīng)性 差，甚至出現(xiàn)噎食等危及生命的可能。此外，口服膠囊和肌內(nèi)注射劑型同樣存在病人順應(yīng)性 差的缺點(diǎn)。
[0005] 美國禮來研制的奧氮平口腔崩解片于2000年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。該劑型片劑 在服用時(shí)通常不需要用水或只需要少量水，片劑置于舌面，無需咀嚼，遇唾液迅速崩解。該 劑型對(duì)兒童、老人、臥床不起和嚴(yán)重傷殘病人最適宜。該劑型放入口中后能迅速崩解分散在 唾液中，藥物可通過口腔或食道內(nèi)的黏膜吸收，生物利用度比普通制劑高，還可減輕由首過 代謝引起的副作用。
[0006] 常見的口腔崩解片制備方法有直接壓片法、凍干法、濕法制粒再壓片法、干法制粒 后壓片法、壓膜法、腸溶微丸壓片法等。目前，國外制備奧氮平口腔崩解片常采用凍干法。凍 干法制備出的口腔崩解片在口中崩解性能極佳，但片劑脆碎度高，運(yùn)輸儲(chǔ)備等過程中易受 損，對(duì)包裝要求較高，且凍干工藝成本昂貴，在我國國內(nèi)很少推廣使用。國內(nèi)常用的制備工 藝為直接壓片法，該工藝制備的口腔崩解片較其它技術(shù)成本低，生產(chǎn)設(shè)備常規(guī)，工藝過程簡(jiǎn) 單，片劑物理性能良好。但是，直接壓片法制備口腔崩解片需加入矯味劑來掩蓋奧氮平的苦 味，用量大時(shí)易導(dǎo)致黏沖，用量小時(shí)達(dá)不到掩味效果。
[0007] 目前國內(nèi)有兩項(xiàng)已公開的奧氮平口腔崩解片專利，CN101904824公開了一種 采用甘露醇和乳糖的混合物作為填充劑，通過直接壓片工藝制備奧氮平口腔崩解片。 CN102631331中采用甘露醇和乳糖或微晶纖維素或他們的混合物作為填充劑，首次加入磷 酸氫鈣來改善崩解性能，崩解時(shí)間在30s以內(nèi)，制備工藝仍采用的是直接壓片法，處方中加 入矯味劑以掩蓋奧氮平苦味。
[0008] W02006115770公開的"奧氮平口腔崩解片制劑"以壓模法制備口腔崩解片，崩解時(shí) 間小于20s，脆碎度較小，但是壓模法工藝較復(fù)雜，設(shè)備昂貴，國內(nèi)制藥企業(yè)應(yīng)用較少。
[0009] W02006087629公開了 "一種抗精神病藥的速崩制劑"，以奧氮平為模型藥物，以 70~85%的填充劑，1~10%的崩解劑，0. 4~7%的潤滑劑為處方，采用直接壓片法制備。 該專利中沒有提及具體的崩解時(shí)間、硬度范圍及脆碎度數(shù)據(jù)。上述兩項(xiàng)專利公開的奧氮平 口崩都優(yōu)選單獨(dú)以甘露醇，或單獨(dú)以乳糖為填充劑。而實(shí)踐表明，單獨(dú)以甘露醇為填充劑， 片劑硬度成形性較佳，但崩解性能差；單獨(dú)以乳糖為填充劑則在生產(chǎn)中易出現(xiàn)裂片現(xiàn)象。
[0010] 因此，國內(nèi)仍然需要開發(fā)新的制備方法來生產(chǎn)成本較低，崩解性能和口感兼佳的 奧氮平口腔崩解片。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足及患者的需求，提供一種奧氮平口腔崩解片，該奧氮 平口腔崩解片服用方便、患者順應(yīng)性好，口中崩解無苦味、口感較佳。此外，本發(fā)明提供該奧 氮平口腔崩解片的制備方法。
[0012] 本發(fā)明所述技術(shù)問題是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
[0013] 一種奧氮平口腔崩解片，其由以下重量份的組分制備而成：奧氮平掩味顆粒15、 甘露醇200SD18. 5~37. 5、微晶纖維素36~55、干粘合劑2、崩解劑5~8、潤滑劑1. 0、著 色劑〇. 5;
[0014] 其中，奧氮平掩味顆粒由以下重量份的組分制備而成：奧氮平5、甘露醇200SD 4. 5、微晶纖維素4. 5、聚乙烯吡咯烷酮0. 45、羥丙基甲基纖維素0. 50、聚乙二醇0. 05。
[0015] 上述奧氮平口腔崩解片，所述微晶纖維素選自微晶纖維素PH101、微晶纖維素 PH103、微晶纖維素PH301 ;優(yōu)選微晶纖維素PH301。
[0016] 上述奧氮平口腔崩解片，所述干粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素；優(yōu) 選羥丙基甲基纖維素。
[0017] 上述奧氮平口腔崩解片，所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯 烷酮，優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
[0018] 上述奧氮平口腔崩解片，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、微粉硅 膠、滑石粉；優(yōu)選硬脂酸鎂。
[0019] 上述奧氮平口腔崩解片，所述著色劑選自黃氧化鐵、紅氧化鐵或兩者任意比例的 組合；優(yōu)選黃氧化鐵。
[0020] 作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，本發(fā)明所述的奧氮平口腔崩解片由以下重量份的組 分組成：
[0021] 奧氮平掩味顆粒15、甘露醇200SD18. 5~37. 5、微晶纖維素PH301 36~55、羥丙 基甲基纖維素2、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮5~8、硬脂酸鎂1. 0、黃氧化鐵0. 5 ;
[0022] 其中，奧氮平掩味顆粒由以下重量份的組分制備而成：奧氮平5、甘露醇200SD 4. 5、微晶纖維素4. 5、聚乙烯吡咯烷酮0. 45、羥丙基甲基纖維素0. 50、聚乙二醇0. 05。
[0023] 作為本發(fā)明優(yōu)選的具體方案，本發(fā)明所述的奧氮平口腔崩解片，其1000片由以下 配比的組分制成：
[0024] 奧氮平掩味顆粒配方：
[0025]
[0028] -種制備上述奧氮平口腔崩解片的方法，包括如下步驟：
[0029] (1)制備奧氮平掩味顆粒
[0030] ①將處方量奧氮平、微晶纖維素、甘露醇過80目篩，物料備用；
[0031] ②取處方量的粘合劑聚乙烯吡咯烷酮緩慢加入到不斷攪拌的水中，制成濃度為 10 %的粘合劑溶液；
[0032] ③將奧氮平、微晶纖維素、甘露醇直接混合至均勻；
[0033] ④將混合均勻的物料倒入粘合劑溶液中，制成軟材；
[0034] ⑤將軟材放入搖擺式制粒機(jī)中制粒、干燥，干燥后的顆粒使用50~65目篩進(jìn)行整 粒并控制顆粒水分不得高于2. 0%，所得顆粒備用；
[0035] ⑥將羥丙甲基纖維素用蒸餾水?dāng)嚢枞芙饩鶆颍尤胩幏搅康木垡叶?，攪拌溶?均勻，過80目篩；
[0036] ⑦將步驟⑤所得顆粒與步驟⑥所得包衣液放入流化床中進(jìn)行顆粒包衣，使用底噴 包衣工藝，控制風(fēng)機(jī)頻率15~25Hz，加熱溫度40~60°C，霧化壓力L 5~2. 5kg/cm3,恒流 泵速度3~6rpm，得奧氮平掩味顆粒；
[0037] (2)奧氮平口腔崩解片的制備
[0038] ①將奧氮平掩味顆粒與甘露醇、微晶纖維素、干粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑直 接混合均勻；
[0039] ②壓片，以硬度、片重、片重差異為指標(biāo)，硬度控制在3~5kg/mm2。
[0040] 本發(fā)明人在研宄奧氮平口腔崩解片的過程中發(fā)現(xiàn)，甘露醇本身具有甜味和清涼 感，流動(dòng)性可壓性良好，作為填充劑可改善片劑的苦味，提高口感，但是甘露醇用量過大會(huì) 導(dǎo)致口腔崩解片脆碎度高，為解決以上問題專利CN102631331與CN101904824中提到均使 用乳糖來作為補(bǔ)充填充劑提高可壓性，降低脆碎度，但是乳糖的使用導(dǎo)致奧氮平口腔崩解 片裂片非常嚴(yán)重。這一點(diǎn)也說明了藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)性很強(qiáng)，輔料種類或其配比的 些許變化，對(duì)于制劑技術(shù)效果的影響是不可預(yù)期的，必須經(jīng)過設(shè)計(jì)空間的不斷優(yōu)化，也必須 經(jīng)過本領(lǐng)域技術(shù)人員付出大量的創(chuàng)造性勞動(dòng)才能摸索出適宜的處方。而本發(fā)明驚奇的發(fā) 現(xiàn)，使用微晶纖維素PH301和甘露醇200SD混合填充劑，通過在奧氮平掩味顆粒中內(nèi)加與外 加，使得本發(fā)明所述的奧氮平口腔崩解片取得了脆碎度小于〇. 5%，崩解時(shí)間在30s以內(nèi)， 口中崩解無苦味、無砂爍感無苦味、口感較佳、患者順應(yīng)性好的良好技術(shù)效果。具體為，在 奧氮平掩味顆粒中內(nèi)加使用以重量比為1:1的微晶纖維素PH301和甘露醇200SD組成的 混合填充劑，在奧氮平掩味顆粒之外使用（也就是外加）以重量比為1.86:1的微晶纖維素 PH301和甘露醇200SD組成的混合填充劑，輔之以其他輔料及其配比，整體配合，協(xié)同作用， 使得本發(fā)明所制備的奧氮平口腔崩解片均能夠在Imin內(nèi)崩解；口感良好，無明顯砂礫感， 即使在口中停留Imin也無苦味，相對(duì)直接壓片法制備的口腔崩解片苦味明顯改善；IOmin 內(nèi)溶出度可達(dá)到90%左右，30min已溶出完全；且脆碎度均小于0. 5%，滿足運(yùn)輸貯存要求， 并且處方簡(jiǎn)單可行，工藝成熟穩(wěn)定，易于工業(yè)化生產(chǎn)。此外，本發(fā)明所述奧氮平口腔崩解片 采用了 一種新穎的制備方法，即顆粒包衣掩味技術(shù)，無需加入矯味劑，通過控制風(fēng)機(jī)頻率 15~25Hz，加熱溫度40~60°C，霧化壓力L5~2. 5kg/cm3,恒流泵速度3~6rpm等具體 的參數(shù)，最終直接壓片制得的口腔崩解片硬度3~5kg/mm2,該制備方法也對(duì)本發(fā)明所述奧 氮平口腔崩解片所取得的技術(shù)效果產(chǎn)生了一定作用，本發(fā)明所述制備方法生產(chǎn)效率高，結(jié) 合普通的壓制設(shè)備及簡(jiǎn)單工藝，工業(yè)化程度高，適合于廣泛的推廣和應(yīng)用。
[0041] 具體實(shí)施方法
[0042] 本發(fā)明將結(jié)合下述實(shí)例做進(jìn)一步詳細(xì)闡述，但應(yīng)當(dāng)理解，下述實(shí)施例僅僅用于闡 述和解釋本發(fā)明，而并不限制本發(fā)明的范圍。
[0043] 應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于本發(fā)明中提及但沒有詳細(xì)說明的方法、步驟、裝置、儀器、材料等， 普通技術(shù)人員可以采用本領(lǐng)域熟知的相應(yīng)方法、步驟、裝置、儀器、材料等，或者按照本領(lǐng)域 的常識(shí)知識(shí)和技術(shù)獲得。
[0044] 實(shí)驗(yàn)例中制備及測(cè)試儀器如未另外提出，均使用以下相同設(shè)備：WBF-IIA多功能 流化床包衣機(jī)、WK-60搖擺制粒機(jī)、TDP-1. 5單沖壓片機(jī)、YD-I型硬度測(cè)試儀等。
[0045] 實(shí)施例1:奧氮平口腔崩解片的制備
[0046]配方：
[0047] 含奧氮平顆粒的處方：
[0048]
[0049] 顆粒包衣液處方：
[0050] 羥丙基甲基纖維素 0.50g
[0051]聚乙二醇 0.05g
[0052] 口腔崩解片處方：
[0053]
[0054] 制備過程：
[0055] (1)制備奧氮平掩味顆粒
[0056] ①將處方量奧氮平、微晶纖維素、甘露醇過80目篩，物料備用；
[0057] ②取處方量的粘合劑聚乙烯吡咯烷酮緩慢加入到不斷攪拌的水中，制成制成濃度 為10 %的粘合劑溶液；
[0058] ③將奧氮平、微晶纖維素、甘露醇直接混合至均勻；
[0059] ④將混合均勻的物料倒入粘合劑溶液中，制成軟材；
[0060] ⑤將軟材放入搖