一種注射用乳糖酸阿奇霉素凍干粉針劑的制備方法及其制備的凍干粉針劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種注射用乳糖酸阿奇霉素凍干粉針劑的 制備方法及其制備的凍干粉針劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿奇霉素為氮雜內(nèi)酯類抗生素，其作用機(jī)理是通過與敏感微生物的50s核糖體的 亞單位結(jié)合，阻斷肽的移位，從而阻止細(xì)菌多肽的合成（不影響核酸的合成），干擾依賴于 RNA的蛋白合成。從結(jié)構(gòu)上看，阿奇霉素是紅霉素14環(huán)結(jié)構(gòu)中的9a位引入了 一個(gè)甲基化的 氮原子，從而形成15環(huán)氮甲基物。這樣的結(jié)構(gòu)賦予了阿奇霉素獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及廣 譜的抗菌活性。
[0003] 由于阿奇霉素溶解度低，穩(wěn)定性差，其在水中幾乎不溶，因此一般利用酸性助溶 劑，例如磷酸、枸櫞酸、鹽酸等將阿奇霉素制成水溶性鹽，然后與其它藥用輔料一起制成口 服或注射制劑。
[0004] 乳糖酸阿奇霉素是近些年來新開發(fā)的阿奇霉素水溶性衍生物，其化學(xué)名稱 為：（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-0-甲 基-a-L-核-已吡喃糖基）氧]-2-乙基_3,4,10-三羥基_3,5,6,8,10,12,14-七甲 基-11-[[3, 4,6_三脫氧-3-(二甲氨基）-0 -D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧雜-6-氮雜 環(huán)十五燒-15-酮。分子結(jié)構(gòu)如結(jié)構(gòu)式1所不。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種乳糖酸阿奇霉素凍干粉針劑的制備方法，包括先配制乳糖酸阿奇霉素溶液，加 入或不加入凍干賦形劑，醫(yī)用活性炭脫色、脫熱源，然后分裝，冷凍干燥；其中，以體積百分 比濃度5% -30%的叔丁醇水溶液為溶劑配制所述乳糖酸阿奇霉素溶液。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述叔丁醇水溶液的體積百分濃度 為 10%~30% ; 優(yōu)選的，所述叔丁醇水溶液的體積百分濃度為20%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述凍干賦形劑為甘露醇； 優(yōu)選的，甘露醇的質(zhì)量為乳糖酸阿奇霉素質(zhì)量的〇%~20% ; 更優(yōu)選的，甘露醇的質(zhì)量為乳糖酸阿奇霉素質(zhì)量的15%~20% ; 最優(yōu)選的，甘露醇的質(zhì)量為乳糖酸阿奇霉素質(zhì)量的15%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述乳糖酸阿奇霉素溶 液的濃度為0. 125g/ml。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述乳糖酸阿奇霉素溶 液中所述醫(yī)用活性炭的質(zhì)量體積百分比濃度為〇. 20%~0. 30%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下操作： 以體積百分濃度20%的叔丁醇水溶液為溶劑，配制濃度為0. 125g/ml的乳糖酸阿奇霉 素溶液，加入質(zhì)量為乳糖酸阿奇霉素質(zhì)量15 %的甘露醇，攪拌，至溶液澄清，加入醫(yī)用活性 炭至質(zhì)量體積百分比濃度為0. 20%~0. 30%，攪拌，過濾，然后分裝，冷凍干燥。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，冷凍干燥過程為： a. 預(yù)凍：1小時(shí)內(nèi)降溫至-40°C，保溫3小時(shí)； b. -次升華干燥：降低真空度至8-lOPa并保持，5-10小時(shí)內(nèi)勻速緩慢升溫至-5~ 〇°C，保溫2-3小時(shí)； c. 二次干燥：真空度保持8-10Pa，3-5小時(shí)內(nèi)升溫至30~35°C，保溫4-5小時(shí)。
8. -種乳糖酸阿奇霉素凍干粉針劑的制備方法，具體操作為： I. 配制體積百分濃度10%~30%的叔丁醇水溶液； II. 將步驟I得到的叔丁醇水溶液溫度降至15~20°C，加入一定量的乳糖酸阿奇霉 素，配制成濃度為0. 125g/ml的乳糖酸阿奇霉素溶液，攪拌至澄清； III. 向步驟II得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入甘露醇，甘露醇的質(zhì)量為乳糖酸阿 奇霉素質(zhì)量的15%~20%，攪拌至澄清； IV. 向步驟III得到的溶液中加入醫(yī)用活性炭至醫(yī)用活性炭的質(zhì)量體積百分比濃度 為0. 20 %~0. 30 %，攪拌15分鐘，0. 22ym微孔濾膜過濾，分裝半加塞，得到分裝的待凍干 品； V. 將分裝的待凍干品置于凍干箱內(nèi)，按照如下步驟進(jìn)行冷凍干燥： a. 預(yù)凍：將分裝的待凍干品裝盤置于凍干箱內(nèi)，1小時(shí)內(nèi)降溫至_40°C，保溫3小時(shí)； b. -次升華干燥：抽真空至凍干箱內(nèi)真空度達(dá)到8-10Pa，在5~10小時(shí)內(nèi)勻速緩慢溫 度升至-5~0°C，維持所述真空度保溫2~3小時(shí)； c. 二次干燥：3~5小時(shí)內(nèi)勻速升溫至30~35°C，維持真空度8~10Pa，保溫4~5 小時(shí)，壓塞，出箱。
9. 一種乳糖酸阿奇霉素凍干粉針劑的制備方法，具體操作為： I. 配制體積百分濃度20%的叔丁醇水溶液； II. 將步驟I得到的叔丁醇水溶液溫度降至15~20°C，加入一定量的乳糖酸阿奇霉 素，配制成濃度為0. 125g/ml的乳糖酸阿奇霉素溶液，攪拌至澄清； III. 向步驟II得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入甘露醇，甘露醇的質(zhì)量為乳糖酸阿 奇霉素質(zhì)量的15%，攪拌至澄清； IV. 向步驟III得到的溶液中加入醫(yī)用活性炭至醫(yī)用活性炭的質(zhì)量體積百分比濃度 為0. 20 %~0. 30 %，攪拌15分鐘，0. 22ym微孔濾膜過濾，分裝半加塞，得到分裝的待凍干 品； V. 將分裝的待凍干品置于凍干箱內(nèi)，按照如下步驟進(jìn)行冷凍干燥： a. 預(yù)凍：1小時(shí)內(nèi)降溫至-40°C，保溫3小時(shí)； b. -次升華干燥：抽真空至凍干箱內(nèi)真空度達(dá)到10Pa，在5小時(shí)內(nèi)勻速緩慢溫度升至 (TC，維持所述真空度保溫2小時(shí)； c. 二次干燥：3小時(shí)內(nèi)勻速升溫至30~35°C，維持真空度10Pa，保溫4小時(shí)，壓塞，出 箱。
10. -種乳糖酸阿奇霉素凍干粉針劑，通過權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的制備方法制 備得到。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種乳糖酸阿奇霉素凍干粉針劑的制備方法及其制備的阿奇霉素凍干粉針劑。所述制備方法包括先配制乳糖酸阿奇霉素溶液，加入或不加入凍干賦形劑，醫(yī)用活性炭脫色、脫熱源，然后分裝，冷凍干燥；其中，以體積百分比濃度5％-30％的叔丁醇水溶液為溶劑配制所述乳糖酸阿奇霉素溶液。本發(fā)明所述的制備方法，可以將乳糖酸阿奇霉素凍干粉針劑的凍干周期縮短至20小時(shí)之內(nèi)，從而降低了能耗、提高了生產(chǎn)效率。本發(fā)明提供的乳糖酸阿奇霉素凍干粉針劑的復(fù)溶性好，且具有更好的穩(wěn)定性。
【IPC分類】A61K9-19, A61P31-04, A61K31-7052
【公開號】CN104771374
【申請?zhí)枴緾N201510185463
【發(fā)明人】林德良
【申請人】北京紅太陽藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2015年4月20日