專利名稱：5－o－德糖胺基－6－o－甲基紅諾霉素a的新型衍生物,其制法及其在制備生物活性產(chǎn)品 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A的新型衍生物，其制法及其在制備生物活性產(chǎn)品中的應(yīng)用。
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物
式中R代表含多至18個(gè)碳原子的羧酸殘基。
所述的羧酸殘基舉例如尤其是乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；⒄祯；愇祯；⑹逦祯；托挛祯；?。
更具體而言，本發(fā)明涉及其中R代表乙?；氖?I)化合物。
本發(fā)明同樣涉及一種制備方法，其特征在于使式(II)的化合物
與能選擇性激活11位羥基的試劑反應(yīng)；式(II)中R具有前述的意義；然后使之與堿反應(yīng)以制得式(III)化合物
；使式(III)化合物與羰基二咪唑反應(yīng)，再與肼反應(yīng)，以制得相應(yīng)的式(I)化合物。
式(II)化合物是公知的，并可按照歐洲專利申請619319所述的方法制備之。
在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中-所述能選擇性激活11位羥基的試劑是磺酸衍生物，例如甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐和三氟甲磺酸酐；或者是亞硫酰氯，它與12位羥基形成亞硫酸酯環(huán)；-所采用的堿用以產(chǎn)生雙鍵10(11)，是二氮雜二環(huán)十一碳烯，例如DBU(即1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯)，或DBN(即1，5-二氮雜-二環(huán)[4，3，0]壬-5-烯)，或2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、四甲基胍；-式(III)化合物與羰基二咪唑的反應(yīng)在上述堿存在下進(jìn)行，或者在氫化鈉、三乙胺、碳酸鈉(鉀)、碳酸氫鈉(鉀)、NaN(SiMe3)2或LiN(SiMe3)2存在下進(jìn)行；-所用肼為水合肼。
制得的式(III)化合物本身即是新型產(chǎn)物，構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
因此本發(fā)明也涉及式(III)的化學(xué)產(chǎn)物，更具體而言涉及其中R代表乙?；氖?III)化合物。
式(I)化合物是有用的中間體，它尤其可用于制備歐洲專利申請0,676,409中說明和要求保護(hù)的抗生素。
本發(fā)明特別涉及式(I)化合物的應(yīng)用，其特征在于使式(I)化合物與被保護(hù)羥基的解離試劑反應(yīng)，制得式(IV)化合物
使式(IV)化合物與式(V)的醛反應(yīng)
式中R1′代表氫原子或含多至23個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴基，任選地被一個(gè)或多個(gè)雜原子間斷，并任選地帶有一個(gè)或多個(gè)官能基；反應(yīng)得到式(VI)化合物
使式(VI)化合物與3位羥基的氧化劑反應(yīng)，然后與2′位羥基的解離試劑反應(yīng)，制得式(VII)化合物
使式(VII)化合物與還原劑反應(yīng)以制得相應(yīng)的式(VIII)化合物
式中R1′具有前述意義。
在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中-R1′代表
-被保護(hù)的羥官能基的解離反應(yīng)通過對酯官能基皂化然后酸化實(shí)現(xiàn)；-2′位羥官能基的酯化反應(yīng)按常規(guī)方法進(jìn)行；-使用例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽的二亞胺，在DMSO存在下進(jìn)行3位羥基的氧化反應(yīng)；-2′位羥基的解離反應(yīng)通過甲醇解進(jìn)行；-所用還原劑是NaBH3CN或NaBH(OAc)3或者NaBH4，同時(shí)存在乙酸；或者使用氫，同時(shí)存在催化劑如鉑、鈀，且任選地存在有例如鹽酸或乙酸的酸。
如歐洲專利申請0676409中所說明及要求保護(hù)的，通式(VII)產(chǎn)物具有有用的抗生素活性。
實(shí)施例12′，3-二乙酸11，12-二脫氧-3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)-11，12-(亞肼基(羰基氧))-6-O-甲基-紅霉素酯步驟A2′，3-二乙酸 11-脫氧-10，11-二脫氫-3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)-6-O-甲基-紅霉素酯使含有9.45克2′，3-二乙酸3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)-6-O-甲基-紅霉素酯和112毫升吡啶的溶液在0℃下攪拌15分種。在10分鐘內(nèi)加入1.52毫升亞硫酰氯。室溫下攪拌過夜。分離干燥之；將其倒入150毫升乙酸乙酯和200毫升碳酸氫鈉混合物中，攪拌10分鐘。將其傾析，用乙酸乙酯萃取并干燥。得產(chǎn)物10.7克。
將上述10.7克產(chǎn)物與124毫升二甲基甲酰胺混合物在50℃下攪拌，5分鐘內(nèi)加入2.53毫升DBU。50℃下攪拌48小時(shí)，傾入水中。加入100毫升乙酸乙酯。傾析，水洗(1.25升)，乙酸乙酯萃取(400毫升)，硫酸鎂干燥，過濾，濾液揮發(fā)至干。加入約50毫升異丙醚，使之結(jié)晶72小時(shí)，過濾，洗滌并干燥。得到目的產(chǎn)物5.514克，熔點(diǎn)為174℃。步驟B2′，3-二乙酸11，12-二脫氧-3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)-11，12-(亞肼基(羰基氧))-6-O-甲基-紅霉素酯攪拌含如下成份的混合物2.623克上一步驟制備的產(chǎn)物；972毫克羰基二咪唑；30毫升二氯甲烷和60微升DBU。攪拌4小時(shí)。加入404微升水合肼。攪拌24小時(shí)，加入50毫升酸式磷酸鈉溶液(0.5M)。傾析，用二氯甲烷萃取，干燥。再溶于異丙醚。使之結(jié)晶過夜。過濾，用異丙醚洗滌，干燥。得到2.415克目的產(chǎn)物。NMR CDCl3ppm0.84(t) CH3-CH21.00(d) 1.10(d)1.12(d)-1.15(d) CH-Me峰1.23(d)1.28(s) 6和12Me1.40(s)2.09(s) OAc′s2.18(s)2.26(s) NMe22.61(m)(2H) H8和H′32.88(m) H2≡3.06(m)H103.02(s) C-OMe3.33(m) H′53.67(s) H113.69(d) H54.03(d) H′1ax4.53(bs)(2H) NH24.73(dd) H′2ax5.03(d) H35.13(dd) H13應(yīng)用11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基)-(2-(3-(4-喹啉基)-2-丙基)亞肼基)紅霉素步驟A11，12-二脫氧-3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)-11，12-(亞肼基(羰基氧)-6-O-甲基紅霉素?cái)嚢韬缦鲁煞莸幕旌衔?0分鐘714毫克實(shí)施例1步驟B的產(chǎn)物；7.5毫升異丙醇和2mlN蘇打。反應(yīng)混合物在室溫下保持48小時(shí)。加入2毫升當(dāng)量濃度的鹽酸溶液。蒸發(fā)至干。產(chǎn)物用硅膠色譜分離，以乙酸乙酯-三乙胺(9∶1)混合物為洗脫劑。得到300毫克目的產(chǎn)物。步驟B2′-乙酸11，12-二脫氧-3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖)-12，11-(氧羰基)-(3-(4-喹啉基)亞丙基)亞肼基)-6-O-甲基紅霉素酯氮?dú)夥障聰嚢柘率鑫镔|(zhì)的混合物4小時(shí)281毫升4-喹啉基丙醛，10.2毫升甲苯；802毫克上一步驟的產(chǎn)物和306微升乙酸。蒸發(fā)至干。產(chǎn)物用硅膠色譜分離，洗脫劑先用乙酸乙酯/三乙胺混合物(95∶5)，再用(90∶10)的乙酸乙酯/三乙胺混合物。制得916毫克產(chǎn)物。
將839毫克產(chǎn)物、10毫升二氯甲烷和121微升乙酸酐的混合物攪拌過夜。加入8.55毫升氨水。攪拌10分鐘，用二氯甲烷萃取并干燥。得846毫克目的產(chǎn)物。步驟C11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)氧)-3-氧代-12，11-(氧羰基(3-(4-喹啉基)亞丙基)亞肼基)-6-O-甲基紅霉素將含下述成份的混合物攪拌15分鐘1.783克1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基碳化二亞胺)鹽酸鹽，1.67毫升DMSO及11毫升二氯甲烷。加入上一步驟的產(chǎn)物781毫克和8毫升二氯甲烷。攪拌1.30小時(shí)并加入1.8克三氯乙酸吡啶鎓。室溫下攪拌3小時(shí)并加入30毫升氨水。攪拌15分鐘，用二氯甲烷萃取，硫酸鎂干燥。硅膠色譜分離產(chǎn)物，洗脫劑為乙酸乙酯/三乙胺混合物(9∶1)。收集到647毫克產(chǎn)物。將566毫克該產(chǎn)物與18毫升甲醇的混合物攪拌過夜，得到540毫克目的產(chǎn)物。步驟D11，12-二脫氧-3-脫((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(2-(3-(4-喹啉基)-2-丙基)亞肼基))紅霉素向10毫升乙酸乙酯中加入前一步驟制得的產(chǎn)物0.38克及鉑氧化物38毫克。劇烈攪拌下氫化24小時(shí)。過濾，乙酸乙酯洗滌，減壓蒸發(fā)。得產(chǎn)物0.375克，再溶于5毫升甲醇、175微升乙酸和90毫克硼氫化鈉。室溫下攪拌3小時(shí)。驅(qū)盡甲醇，重溶于二氯甲烷-水混合物中。用28％氨水將pH值調(diào)節(jié)至8-9。傾析，水洗，干燥，過濾并揮發(fā)至干。得到0.37克產(chǎn)物，硅膠色譜柱分離之，以乙酸乙酯/三乙胺混合物(96∶4)為洗脫劑。得到127毫克產(chǎn)物(rf＝0.25)，分離，洗滌并干燥。得到90毫克目的產(chǎn)物，熔點(diǎn)189℃。NMR CDCl3ppm，300 MHz1.34(s)-1.48(s)6和12 CH3；2.30(s)N(CH3)2；2.65(s)6-OCH3；3.06(dq)H4；3.19(q)H10；3.74(s)H11；5.50(流動(dòng)t.)NH-CH2；7.30(d)H3喹啉；7.53-7.68(dt)H6-H7喹啉；8.10(m)H5-H8喹啉；8.79(d)H2喹啉
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
式中R代表含多至18個(gè)碳原子的羧酸殘基。
2.權(quán)利要求1中的式(I)化合物，其中R代表乙?；?。
3.權(quán)利要求1或2定義的式(I)化合物的制備方法，其特征在于使式(II)的化合物
式中R具有前述定義；與能選擇性激活11位羥基的試劑反應(yīng)，然后與堿反應(yīng)制得式(III)化合物
使式(III)化合物與羰基二咪唑反應(yīng)，再與肼NH2NH2反應(yīng)，制得相應(yīng)的式(I)化合物。
4.權(quán)利要求3中作為化學(xué)品的式(III)化合物。
5.作為化學(xué)品的式(III)化合物，其中R代表乙酰基。
6.權(quán)利要求1或2定義的式(I)化合物的應(yīng)用，其特征在于使式(I)化合物與被保護(hù)羥基的解離試劑反應(yīng)，制得式(IV)的化合物
；使式(IV)化合物與式(V)的醛反應(yīng)
式中R1′代表氫原子或含多至23個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴基，任選地被一個(gè)或多個(gè)雜原子間斷，且任選地帶有一個(gè)或多個(gè)官能基，以得到式(VI)化合物
使式(VI)化合物與3位羥基的氧化劑反應(yīng)，再與2′位羥基的解離試劑反應(yīng)，制得式(VII)的化合物
使式(VII)化合物與還原劑反應(yīng)，制得相應(yīng)的式(VIII)化合物
式中R1′具有上述意義。
7.式(I)化合物的用途，用于制備式(VIII)化合物，式中R1′代表如下基團(tuán)
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的化合物,式中R代表含多至18個(gè)碳原子的羧酸殘基。式(Ⅰ)產(chǎn)物可用于制備抗生素。
文檔編號C07H17/00GK1199403SQ9619751
公開日1998年11月18日 申請日期1996年10月8日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月9日
發(fā)明者A·邦尼特, B·沙普特, J·拉古阿爾達(dá)特 申請人:赫斯特·馬里恩·魯索公司