一種注射用頭孢西丁鈉粉針制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種注射用頭抱西下軸粉針制劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭抱西下軸是頭霉素類抗生素，其母核與頭抱菌素相似，且抗菌性能也類似，習(xí)慣 上被列入第二代頭抱菌素。特點(diǎn)為對革蘭陰性菌有較強(qiáng)的抗菌作用，具有高度抗目內(nèi)醜胺 酶性質(zhì)?？咕V包括大腸桿菌、肺炎桿菌、剛巧陽性的變形桿菌和沙雷氏菌、克雷白桿菌、流 感桿菌、沙口菌、志賀菌等。對葡萄球菌和多種鏈球菌也有較好作用。臨床主要用于敏感菌 所致的呼吸道感染、也內(nèi)膜炎、腹膜炎、腎孟腎炎、尿路感染、敗血癥W及骨、關(guān)節(jié)、皮膚和軟 組織等感染。
[0003] 頭抱西下軸為第二代頭抱菌素，分子量為449. 44,結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] OMe g ^S^^^CH^CONH--T""、 COON a
[0005] 其化學(xué)名稱為化R，7S)-3-[(l-氨甲醜氧）甲基]-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-喔 吩基）己醜氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-帰-2-甲酸軸鹽。
[0006] 頭抱西下軸能夠干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使新生的細(xì)胞壁產(chǎn)生缺陷而發(fā)生溶菌。 該一作用是通過作用于細(xì)胞壁上的青霉素結(jié)合蛋白（PB巧而實(shí)現(xiàn)的。
[0007] 華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司系統(tǒng)研究了頭抱西下軸產(chǎn)品的形態(tài)學(xué)特征， 建立了晶體形態(tài)優(yōu)化方法學(xué)，使用禪合結(jié)晶新技術(shù)實(shí)現(xiàn)了分子有序組裝與規(guī)則排列。并開 發(fā)先進(jìn)的設(shè)備，優(yōu)化裝置的構(gòu)型和內(nèi)部尺寸，W達(dá)到優(yōu)良的流體力學(xué)性能，保證產(chǎn)品晶形完 美，粒度分布均勻。由于禪合結(jié)晶過程多工藝參數(shù)的相互影響，而且禪合結(jié)晶器的大型化， 將給流程的計(jì)算機(jī)控制帶來明顯大滯后影響，針對W上控制難點(diǎn)，利用BACH系統(tǒng)，并開發(fā) 自適應(yīng)模糊控制算法軟件，解決大滯后效應(yīng)和多變量關(guān)聯(lián)的影響，保證禪合結(jié)晶流程的操 作穩(wěn)定性；充分實(shí)現(xiàn)自動化和操作準(zhǔn)確化，減少人為誤差。考慮到頭抱類產(chǎn)品生產(chǎn)過程的共 性為實(shí)現(xiàn)資源共享，充分實(shí)現(xiàn)設(shè)備最大化經(jīng)濟(jì)化生產(chǎn)，降低產(chǎn)品成本，開發(fā)先進(jìn)的柔性生產(chǎn) 技術(shù)也是本項(xiàng)目的關(guān)鍵。從原料到最終產(chǎn)品整個(gè)過程的每個(gè)環(huán)節(jié)均進(jìn)行了優(yōu)化，使用先進(jìn) 的技術(shù)、設(shè)備W及控制和管理系統(tǒng)，保證整個(gè)生產(chǎn)過程達(dá)到國際先進(jìn)水平。
[0008] 目前國內(nèi)外已經(jīng)公開了一些制備頭抱西下軸制劑的方法，但是該些方法制成的頭 抱西下軸制劑存在有效成分純度不高，雜質(zhì)偏多，由此引起的副作用明顯等問題。
[0009] 解決該個(gè)問題必須研發(fā)新型禪合結(jié)晶關(guān)鍵生產(chǎn)技術(shù)，W優(yōu)化溶劑配比、溫度、時(shí) 間、壓力、PH值等過程工藝參數(shù)，使結(jié)晶在適合的條件下進(jìn)行，從而保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明目的是提供一種注射用頭抱西下軸粉針制劑的制備方法，通過新型禪合結(jié) 晶關(guān)鍵生產(chǎn)技術(shù)使制得的頭抱西下軸粉體達(dá)到優(yōu)良的流體力學(xué)性能，晶形完美，粒度分布 均勻，色級、澄清度、純度及穩(wěn)定性較大提高。
[0011] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種注射用頭抱西下軸粉針制劑，通過W下步驟 制備：
[0012] (1)控制溫度13C~16C，成軸劑用溶媒溶解制成成軸劑溶液，備用；
[0013] (2)反應(yīng)罐加入丙麗和甲醇，冷卻至1(TC。氮?dú)獗Ｗo(hù)下攬拌加入頭抱西下酸至溶 解。加入活性炭，脫色后過濾，用丙麗和甲醇的混合溶媒洗涂濾渣、濾瓶，濾液進(jìn)入結(jié)晶罐 中；
[0014] 做控制結(jié)晶罐溫度13C~16。攬拌速度控制在60轉(zhuǎn)/分鐘，控制氮?dú)鈮毫?< 0. 2MPa，滴加成軸劑溶液；按下表流加速率加入丙麗：
[0015] 時(shí)間（min) 滴加速度（L/min) 0-10 1. 0-1. 2 10-30 0 30-60 1. 6-1.8 60-90 1. 9-2.1 90-130 2. 1-2.3 130-210 5.0-5.2 210-270 8. 6-8.8 270-300 0
[0016] (4)結(jié)晶液降溫至0-5C養(yǎng)晶1小時(shí)后，放入過濾洗涂干燥H合一機(jī)；松散后，轉(zhuǎn)入 VTD干燥，取樣測水份、殘留溶媒，合格，出料；
[0017] (5)進(jìn)行不同規(guī)格的制劑分裝，控制環(huán)境溫度為20~24C，濕度小于40 %，得到注 射用頭抱西下軸。
[001引優(yōu)選地，步驟（1)中，所述成軸劑為醋酸軸或異辛酸軸。
[0019] 優(yōu)選地，步驟（1)中，所述溶媒為甲醇、丙麗中的一種或兩種混合。。
[0020] 優(yōu)選地，步驟（1)中，所述成軸劑與所述溶媒質(zhì)量比為1:8~9。
[0021] 優(yōu)選地，步驟（2)中，所述頭抱西下酸的配制濃度不大于0. 4g/ml。
[0022] 優(yōu)選地，步驟（2)中，所述丙麗和甲醇混合溶媒與所述頭抱西下酸的摩爾比為1 ; 1. 5 ~1. 7。
[0023] 優(yōu)選地，步驟（3)中，按下表流加速率加入丙麗：
[0024] 時(shí)間（min) I滴加速度（ml/min) FTo 1. 1-1.2 10-30 0 30-60 1.6-1. 7 60-90 1. 9-2. 0 90-130 2.1-2.2 130-210 5. 1-5. 2 210-270 8. 7-8. 8 270-300 0
[0025] 優(yōu)選地，步驟（3)中，按下表流加速率加入丙麗：
[0026] 時(shí)間（min) I滴加速度（ml/min) Flo TTTs 10-30 0 30-60 TT^ 60-90 TT% 90-130 子 1 130-210 ^71 210-270 270-300 0
[0027] 優(yōu)選地，步驟（3)中，所述成鋼劑在100~120分鐘內(nèi)滴加完畢。
[0028] 與傳統(tǒng)工藝制得的法射用頭抱西了鋼相比，本發(fā)明運(yùn)用禪合結(jié)晶技術(shù)和粒子過程 晶體產(chǎn)品分子組裝與形態(tài)優(yōu)化技術(shù)制得的法射用頭抱西了鋼雜質(zhì)少，原料中殘留溶媒少從 而穩(wěn)定性高等優(yōu)點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 實(shí)施例1
[0030] Q)在不誘鋼反應(yīng)罐內(nèi)加入稱量好的甲醇163kg、無水醋酸鋼18kg，控制反應(yīng)液溫 度在13~16C，攬拌使固體物料全部溶解，備用；
[0031] (2)在已清洗干燥的不鎊鋼反應(yīng)罐內(nèi)加入稱好量的丙麗57化g、甲醇144kg，將料 液冷卻至1(TC。攬拌下加入頭抱西下酸90kg，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攬拌至溶解。向溶解罐內(nèi)加入活 性炭化g，在1(TC攬拌脫色30分鐘。將溶解脫色液過濾至無菌結(jié)晶罐內(nèi)；向溶解罐內(nèi)加入 備好的丙麗36化g/甲醇58kg混和洗液，將洗液過濾至結(jié)晶罐內(nèi)。；
[003引 做控制結(jié)晶罐內(nèi)料液13~16。攬拌速度控制在60轉(zhuǎn)/分鐘，控制氮?dú)鈮毫?< 0. 2MPa，滴加醋酸軸溶液，在100~120分鐘加完；按下表流加速率加入溶析劑丙麗：
[0033] 時(shí)間（min) 滴加速度（L/min) Flo n 10-30 0 30-60 TTs 60-90 2T0 90-130 Tl 130-210 n 210-270 sTe 270-300 0
[0034] (4)結(jié)晶液降溫至0-5C養(yǎng)晶1小時(shí)后，放入過濾洗涂干燥立合一機(jī)；松散后，轉(zhuǎn)入 VTD干燥，取樣測水份、殘留溶媒，合格，出料。
[00巧](5)頭抱西下軸無菌粉80kg清潔脫包后送入B級的分裝間，在A級層流下采用氣 流分裝機(jī)將原藥按照1. Og/瓶分裝在滅菌小瓶中，控制環(huán)境溫濕度為20~24C，濕度小于 40 %，得到注射用頭抱西下軸粉針制劑。
[003引 實(shí)施例2
[0037] (1)在不鎊鋼反應(yīng)罐內(nèi)加入稱量好的甲醇17化g、無水醋酸軸19kg，控制反應(yīng)液溫 度在13~16C，攬拌使固體物料全部溶解。
[0038] (2)在已清洗干燥的不鎊鋼反應(yīng)罐內(nèi)加入稱好量的丙麗569kg、甲醇14化g，將料 液冷卻至1(TC。攬拌下加入頭抱西下酸90kg，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攬拌至溶解。向溶解罐內(nèi)加入活 性炭化g，在1(TC攬拌脫色30分鐘。將溶解脫色液過濾至無菌結(jié)晶罐內(nèi)；向溶解罐內(nèi)加入 備好的丙麗36化g/甲醇58kg混和洗液，將洗液過濾至結(jié)晶罐內(nèi)。
[003引 做控制結(jié)晶罐內(nèi)料液13~16。攬拌速度控制在60轉(zhuǎn)/分鐘，控制氮?dú)鈮毫?< 0. 2MPa，滴加醋酸軸溶液，在100~120分鐘加完，按下表流加速率加入溶析劑丙麗： [0040] 時(shí)間（min) I滴加速度（ml/min) 0-10 |l. 15
[0041] 10-30 [0 30-60 T765 60-90 TT% 90-130 Y~2 130-210 ^ 210-270 sTs 270-300 0
[004引 （4)結(jié)晶液降溫至0-5°C養(yǎng)晶1小時(shí)后，放入過濾洗涂干燥立合一