專利名稱：頭孢西丁鈉的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化學制藥領域，特別是涉及一種頭孢西丁鈉的制備方法。
背景技術：
頭孢西丁鈉(Cefoxitin sodium)，化學名為(6R，7S)_3_氨甲酰氧甲基_7_甲氧基-8-氧代-7-[2- (2-噻唑基)乙酰胺基]-5硫雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽。 其化學結構式如下
COONa O
頭孢西丁鈉是美國Merck公司研制的第二代頭孢類抗生素，它的抗菌譜均衡，且對 β -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。目前由于頭孢菌素的細菌耐藥性不斷上升，因而不同于第一代和第三代頭孢菌素的頭孢西丁再次引起了人們的重視。傳統(tǒng)的合成路線主要有以羧基保護的7-ACA為原料，經(jīng)過氨基轉化、溴化、疊氧化、氫化還原、脫保護等步驟得到頭孢西丁。該反應路線長，收率低、成本高，難以工業(yè)化生產(chǎn)，且疊氮化合物是劇毒和易爆物質，存在環(huán)保和安全的隱患。現(xiàn)有以頭孢西丁酸為原料，通過樹脂柱吸附純化后，與鈉鹽在-20°C 20°C下反應，形成頭孢西丁鈉。這種方法制得的頭孢西丁鈉主要有溶劑殘留高，產(chǎn)品含量較低的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主要解決的技術問題是提供一種頭孢西丁鈉的制備方法，方法簡單可行， 所制得的成品溶劑殘留低。為解決上述技術問題，本發(fā)明采用的一個技術方案是提供一種頭孢西丁鈉的制備方法，具體步驟包括
(100)、制備酸液首先將第一溶劑和第二溶劑混合形成混合溶液，降溫至8°C 12°C， 接著將頭孢西丁酸加入所述混合溶液中溶解，形成酸液，其中第一溶劑和第二溶劑體積比為1: 5 8 ；
(200)、脫色控制溫度T=-2 0°C，在所述酸液中加入活性炭脫色25 35min，形成脫色后的酸液；(300)、過濾洗滌將所述脫色后的酸液過微孔濾膜形成過濾后的酸液，將堿液過微孔濾膜形成過濾后的堿液，同時將酸洗液分兩次洗滌炭餅；
(400)、首次析晶在所述過濾后的酸液中加入所述酸洗液，保持溫度T=-2 0°C，滴加適量過濾后的堿液，以滴加析晶而不溶解為準；
(500)、養(yǎng)晶保持溫度T=-2 0°C，養(yǎng)晶15min以上；
(600)、再次析晶保持溫度T=-2 0°C，繼續(xù)滴加余下堿液；滴加完堿液后，接著滴加預冷至-2 0°C第二溶劑；滴加完第二溶劑后，保持溫度T=-2 0°C，并攪拌8 12min ； (700)、抽濾洗滌保持溫度T=-2 0°C，抽濾，用預冷至-2 0°C第二溶劑洗滌兩次； (800 )、干燥干燥一段時間后，測溶媒殘留，若合格即出料。在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述步驟(700)具體為40 45°C真空干燥4. 5h 5. 5h，再放入一個盛有一半水的表面皿，干燥3. 5h 4. 5h，期間水干后再補加，將水撤出后再干燥1. 5h 2. 5h，測溶媒殘留，若合格即出料。在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述步驟(300)中，堿液的滴加速度為2. 5ml/min 5. 5ml/min。在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述步驟(500)中，堿液的滴加速度0. 5ml/min，第二溶劑的滴加速度為13 ml/min 27ml/min。在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述微孔濾膜為0. 45微米的微孔濾膜。在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述酸洗液為第一溶劑和第二溶劑以1:5 8的體積比混合而成的混合溶液。在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述堿液的制備過程為在第一溶劑和第二溶劑混合溶液中，常溫下加入與所述步驟(100)中加入的頭孢西丁酸的摩爾比為1.05 1.25:1的鈉鹽，攪拌溶解得到堿液，所述第一溶劑和第二溶劑的體積比范圍為1:6 10。在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述鈉鹽為醋酸鈉、叔丁醇鈉和異辛酸鈉中的一種。在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述步驟(500 )中，養(yǎng)晶過程中，緩慢攪拌，攪拌頻率控制在4 8Hz。在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述第一溶劑為甲醇，所述第二溶劑為丙酮、丁酮、 甲基異丁酮等酮類溶劑。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明頭孢西丁鈉的制備方法，方法簡單可行，所制得的成品溶劑殘留非常低，產(chǎn)品的含量較高，產(chǎn)品色級好。


圖1是本發(fā)明孢西丁鈉的制備方法一較佳實施例的流程示意圖。
具體實施例方式下面結合附圖對本發(fā)明的較佳實施例進行詳細闡述，以使本發(fā)明的優(yōu)點和特征能更易于被本領域技術人員理解，從而對本發(fā)明的保護范圍做出更為清楚明確的界定。請參閱圖1，本發(fā)明一種頭孢西丁鈉的制備方法，具體步驟包括
(100)、制備酸液首先將第一溶劑和第二溶劑混合形成混合溶液，降溫至8°C 12°C， 接著將頭孢西丁酸加入所述混合溶液中溶解，形成酸液，其中第一溶劑和第二溶劑體積比例為1 5 8 ；第一溶劑優(yōu)選為甲醇，所述第二溶劑優(yōu)選為丙酮、丁酮、甲基異丁酮等酮類溶劑；
(200)、脫色控制溫度T=-2 0°C，在所述酸液中加入活性炭脫色25 35min，形成脫色后的酸液；
(300)、過濾洗滌將所述脫色后的酸液過微孔濾膜形成過濾后的酸液，將堿液過微孔濾膜形成過濾后的堿液，同時將酸洗液分兩次洗滌炭餅；其中所述堿液的制備過程為在第一溶劑和第二溶劑混合溶液中，常溫下加入與所述步驟(100)中加入的頭孢西丁酸的摩爾比為1. 05 1. 25:1的鈉鹽，攪拌溶解得到堿液，所述第一溶劑和第二溶劑的體積比范圍為 1:6 10 ；所述酸洗液為第一溶劑和第二溶劑以1:5 8的體積比混合而成的混合溶液；
(400)、首次析晶在所述過濾后的酸液中加入所述酸洗液，保持溫度T=-2 0°C，滴加適量過濾后的堿液，以滴加析晶而不溶解為準；堿液的滴加速度優(yōu)選為2. 5ml/min 5. 5ml/min ；
(500)、養(yǎng)晶保持溫度T=-2 0°C，養(yǎng)晶15min以上；養(yǎng)晶過程中，緩慢攪拌，攪拌頻率控制在4 8Hz ；
(600)、再次析晶保持溫度T=-2 0°C，繼續(xù)滴加余下堿液；滴加完堿液后，接著滴加預冷至-2 0°C第二溶劑；滴加完第二溶劑后，保持溫度T=-2 0°C，并攪拌8 12min ；
(700)、抽濾洗滌保持溫度T=-2 0°C，抽濾，用預冷至-2 0°C第二溶劑洗滌兩次；
(800)、干燥40 45 °C真空干燥4. 5h 5.釙，再放入一個盛有一半水的表面皿，干燥 3.證 4. 5h，期間水干后再補加，將水撤出后再干燥1.證 2. 5h，測溶媒殘留，若合格即出料。
實施例一
(1)、在IOOOml的四口反應瓶內(nèi)加入80ml甲醇、440ml丁酮，降溫至10°C，加入50g頭孢西丁酸，用200ml 丁酮沖洗瓶壁，攪拌溶解；
(2)、控制溫度T=-2-0°C，加入767活性炭5g脫色25min；
(3)、在500ml的四口反應瓶內(nèi)加入85ml甲醇、IOml丁酮，常溫下加入13. 5g叔丁醇鈉， 用15ml甲醇沖洗瓶壁，攪拌溶解，形成堿液；
(4)、堿液過0.45微米的微孔濾膜，此過程應在Imin左右，過濾液降溫至T=-2-0°C，待
用；
(5)、準備酸洗液，50ml甲醇與250ml丁酮混合，降溫至T=-2-0°C，待用；
(6)、將步驟(1)中形成的酸液過0.45微米的微孔濾膜，將步驟(5)中形成的酸洗液分兩次洗滌炭餅；
(7 )、合并濾液及酸洗液，轉入2000ml三口反應瓶，保持溫度T=-2-0 V，滴加過濾后的堿液80ml，滴加時間為15-30min，以滴加析晶而不溶解為準；
(8)、保持溫度T=-2-0°C，養(yǎng)晶15min，可延長，主要觀察晶核的沉降；期間要緩慢攪拌， 攪拌頻率控制在4Hz ；
(9)、保持溫度T=-2-0°C，繼續(xù)滴加余下過濾后的堿溶液，約30min左右加完，前面養(yǎng)晶好了可適當快些，否則應慢些；
(10)、加完堿液，滴加預冷至-2-0°C丁酮溶液800ml，30-60min加完；(11)、保持溫度T=-2-0°C，加完丁酮，攪拌IOmin；
(12)、保持溫度T=-2-0°C，抽濾，用預冷至-2-0°C丁酮溶液IOOmlM洗滌；
(13)、40-451真空干燥511，再放入一個盛有一半水的表面皿，干燥411，期間水干后再補加，將水撤出后再干燥池，測溶媒殘留，若合格即出料，生產(chǎn)上應等溫度降至室溫再出料， 否則該產(chǎn)品吸濕較歷害而導致水分超標。本次可收料約49. 0g。
實施例二
(1)、在IOOOml的四口反應瓶內(nèi)加入90ml甲醇、450ml丙酮，降溫至10°C，加入50g頭孢西丁酸，用210ml丙酮沖洗瓶壁，攪拌溶解；
(2)、控制溫度T=-2-0°C，加入767活性炭5g脫色30min；
(3)、在500ml的四口反應瓶內(nèi)加入75ml甲醇、IOml丙酮，常溫下加入Ilg醋酸鈉，用 IOml甲醇沖洗瓶壁，攪拌溶解；
(4)、醋酸鈉溶液過0.45微米的微孔濾膜，此過程應在Imin左右，過濾液降溫至 T=-2-0°C，待用；
(5)、準備酸洗液，40ml甲醇與250ml丙酮混合，降溫至T=-2-0°C，待用；
(6)、將步驟(1)中形成的酸液過0.45微米的微孔濾膜，將步驟(5)中形成的酸洗液分兩次洗滌炭餅；
(7 )、合并濾液及酸洗液，轉入2000ml三口反應瓶，保持溫度T=-2-0 V，滴加過濾后的醋酸鈉溶液80ml，滴加時間為15-30min，以滴加析晶而不溶解為準；
(8)、保持溫度T=-2-0°C，養(yǎng)晶15min，可延長，主要觀察晶核的沉降；
(9)、保持溫度T=-2-0°C，繼續(xù)滴加余下過濾后的醋酸鈉溶液，約30min左右加完，前面養(yǎng)晶好了可適當快些，否則應慢些；
(10)、加完堿液，滴加預冷至-2-0°C丙酮溶液800ml，30-60min加完；
(11)、保持溫度T=-2-0°C，加完丙酮，攪拌IOmin；
(12)、保持溫度T=-2-0°C，抽濾，用預冷至-2-0°C丙酮溶液IOOmlM洗滌；
(13)、40-451真空干燥511，再放入一個盛有一半水的表面皿，干燥411，期間水干后再補加，將水撤出后再干燥池，測溶媒殘留，若合格即出料，生產(chǎn)上應等溫度降至室溫再出料， 否則該產(chǎn)品吸濕較歷害而導致水分超標。本次可收料約49. 2g。
實施例三
(1)、在IOOOml的四口反應瓶內(nèi)加入IOOml甲醇、400ml甲基異丁酮，降溫至10°C，加入 50g頭孢西丁酸，用200ml甲基異丁酮沖洗瓶壁，攪拌溶解；
(2)、控制溫度T=-2-0°C，加入767活性炭5g脫色25min；
(3)、在500ml的四口反應瓶內(nèi)加入80ml甲醇、15ml甲基異丁酮，常溫下加入21g異辛酸鈉，用15ml甲醇沖洗瓶壁，攪拌溶解，形成堿液；
(4)、堿液過0.45微米的微孔濾膜，此過程應在Imin左右，過濾液降溫至T=-2-0°C，待
用；
(5)、準備酸洗液，30ml甲醇與MOml甲基異丁酮混合，降溫至T=-2-0°C，待用；
(6)、將步驟(1)中形成的酸液過0.45微米的微孔濾膜，將步驟(5)中形成的酸洗液分兩次洗滌炭餅；
(7)、合并濾液及酸洗液，轉入2000ml三口反應瓶，保持溫度T=-2-0°C，滴加過濾后的堿液85ml，滴加時間為15-30min，以滴加析晶而不溶解為準；
(8)、保持溫度T=-2-0°C，養(yǎng)晶15min，可延長，主要觀察晶核的沉降；期間要緩慢攪拌， 攪拌頻率控制在4Hz ；
(9)、保持溫度T=-2-0°C，繼續(xù)滴加余下過濾后的堿溶液，約30min左右加完，前面養(yǎng)晶好了可適當快些，否則應慢些；
(10)、加完堿液，滴加預冷至-2-0°C甲基異丁酮溶液800ml，30-60min加完； (11 )、保持溫度T=-2-0°C，加完甲基異丁酮，攪拌IOmin ；
(12)、保持溫度T=-2-0°C，抽濾，用預冷至-2-0°C甲基異丁酮溶液IOOmlM洗滌；
(13)、40-45°C真空干燥5h，再放入一個盛有一半水的表面皿，干燥4h，期間水干后再補加，將水撤出后再干燥池，測溶媒殘留，若合格即出料，生產(chǎn)上應等溫度降至室溫再出料， 否則該產(chǎn)品吸濕較歷害而導致水分超標。本次可收料約49. lg。
經(jīng)檢驗后，產(chǎn)品的PH=4. 2 7. 0含量> 92. 7%色澤彡1號純度> 99. 0%。
本發(fā)明頭孢西丁鈉的制備方法，主要有如下優(yōu)點 1 )、酸液與堿液過微孔濾膜，可將不溶性微粒剔除，保證成品的純度；
2)、結晶過程分兩次析晶先加部分堿液，等到晶核沉降后再加入剩余的堿液，析晶充分，保證成品率；頭孢西丁鈉結晶的晶型為不定型，晶體靠晶核互相碰撞集結而成，所以養(yǎng)晶過程非常重要，并且，攪拌速度應相當緩慢；
3)、采用加水帶溶媒的干燥方式，使成品的結晶用溶媒均控制在內(nèi)控標準內(nèi)；
4)、所有用到的溶劑均可回收套用，節(jié)約成本。總之，本發(fā)明頭孢西丁鈉的制備方法，方法簡單可行，所制得的成品溶劑殘留非常低，產(chǎn)品的含量較高，產(chǎn)品色級好。以上所述僅為本發(fā)明的實施例，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍，凡是利用本發(fā)明說明書及附圖內(nèi)容所作的等效結構或等效流程變換，或直接或間接運用在其他相關的技術領域，均同理包括在本發(fā)明的專利保護范圍內(nèi)。
權利要求
1.一種頭孢西丁鈉的制備方法，其特征在于，具體步驟包括(100)、制備酸液首先將第一溶劑和第二溶劑混合形成混合溶液，降溫至8°C 12°C， 接著將頭孢西丁酸加入所述混合溶液中溶解，形成酸液，其中第一溶劑和第二溶劑體積比為1: 5 8 ；(200)、脫色控制溫度T=-2 0°C，在所述酸液中加入活性炭脫色25 35min，形成脫色后的酸液；(300)、過濾洗滌將所述脫色后的酸液過微孔濾膜形成過濾后的酸液，將堿液過微孔濾膜形成過濾后的堿液，同時將酸洗液分兩次洗滌炭餅；(400)、首次析晶在所述過濾后的酸液中加入所述酸洗液，保持溫度T=-2 0°C，滴加適量過濾后的堿液，以滴加析晶而不溶解為準；(500)、養(yǎng)晶保持溫度T=-2 0°C，養(yǎng)晶15min以上；(600)、再次析晶保持溫度T=-2 0°C，繼續(xù)滴加余下堿液；滴加完堿液后，接著滴加預冷至-2 0°C第二溶劑；滴加完第二溶劑后，保持溫度T=-2 0°C，并攪拌8 12min ；(700)、抽濾洗滌保持溫度T=-2 0°C，抽濾，用預冷至-2 0°C第二溶劑洗滌兩次；(800)、干燥干燥一段時間后，測溶媒殘留，若合格即出料。
2.根據(jù)權利要求1所述的頭孢西丁鈉的制備方法，其特征在于，所述步驟(700)具體為40 45°C真空干燥4. 5h 5. 5h，再放入一個盛有一半水的表面皿，干燥3. 5h 4. 5h， 期間水干后再補加，將水撤出后再干燥1. 5h 2. 5h，測溶媒殘留，若合格即出料。
3.根據(jù)權利要求1所述的頭孢西丁鈉的制備方法，其特征在于，所述步驟(300)中，堿液的滴加速度為2. 5ml/min 5. 5ml/min。
4.根據(jù)權利要求1所述的頭孢西丁鈉的制備方法，其特征在于，所述步驟(500)中，堿液的滴加速度0.3 ml/min、. 8ml/min，第二溶劑的滴加速度為13 ml/min 27ml/min。
5.根據(jù)權利要求1所述的頭孢西丁鈉的制備方法，其特征在于，所述微孔濾膜為0.45 微米的微孔濾膜。
6.根據(jù)權利要求1所述的頭孢西丁鈉的制備方法，其特征在于，所述酸洗液為第一溶劑和第二溶劑以1:5 8的體積比混合而成的混合溶液。
7.根據(jù)權利要求1所述的頭孢西丁鈉的制備方法，其特征在于，所述堿液的制備過程為在第一溶劑和第二溶劑混合溶液中，常溫下加入與所述步驟(100)中加入的頭孢西丁酸的摩爾比為1. 05 1. 25:1的鈉鹽，攪拌溶解得到堿液，所述第一溶劑和第二溶劑的體積比范圍為1:6 10。
8.根據(jù)權利要求7所述的頭孢西丁鈉的制備方法，其特征在于，所述鈉鹽為醋酸鈉、叔丁醇鈉和異辛酸鈉中的一種。
9.根據(jù)權利要求1所述的頭孢西丁鈉的制備方法，其特征在于，所述步驟(500)中，養(yǎng)晶過程中，緩慢攪拌，攪拌頻率控制在4 8Hz。
10.根據(jù)權利要求1、之一所述的頭孢西丁鈉的制備方法，其特征在于，所述第一溶劑為甲醇，所述第二溶劑為丙酮、丁酮、甲基異丁酮等酮類溶劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種頭孢西丁鈉的制備方法，具體步驟包括制備酸液→脫色→過濾洗滌→首次析晶→養(yǎng)晶→再次析晶→抽濾洗滌→干燥。本發(fā)明頭孢西丁鈉的制備方法，方法簡單可行，所制得的成品溶劑殘留非常低，產(chǎn)品的含量較高，產(chǎn)品色級好。
文檔編號C07D501/57GK102399234SQ201110399560
公開日2012年4月4日 申請日期2011年12月6日 優(yōu)先權日2011年12月6日
發(fā)明者周自金, 曾潤保, 王芳, 羅新祖 申請人:蘇州中聯(lián)化學制藥有限公司