2-戊?;?1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸在制備治療黃褐斑的藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,具體而言,涉及2-戊酰基-1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸在 制備治療黃褐斑的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 黃褐斑(chloasma)是一種好發(fā)于女性面部且難治的色素增多性皮膚病,臨床表 現(xiàn)為顏面部出現(xiàn)局限性淡褐色或褐色色素沉著,皮損為黃褐色或深褐色斑片,常對稱分布 于面顴部、頰部,呈蝴蝶形,或累及前額、鼻、口周和頦部呈不規(guī)則形狀,好發(fā)于中青年女性。 目前研究認(rèn)為黃褐斑的發(fā)生與內(nèi)分泌紊亂有關(guān),且有研究證明雌激素可刺激黑色素細(xì)胞分 泌黑色素顆粒,孕激素能促進(jìn)黑色素體的轉(zhuǎn)運(yùn)和增加黑色素量,最終導(dǎo)致色素沉著。黃褐斑 的病因除了和內(nèi)分泌紊亂有關(guān)外,日光照射也是一重要因素,過度光線照射后黃褐斑會加 重,避免日曬可使黃褐斑減輕乃至消退,長期紫外線照射尤其是中波紫外線(UVB)能使黑 色素細(xì)胞增值,黑色素量增加。
[0003] CN102795991A公開了一種2-戊?;?1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸及其合成方法 和應(yīng)用,在有催化劑存在的條件下,使4, 5-二氫-I (3H)-異苯并呋喃酮與丁醛反應(yīng)生 成3-(1' -羥基)丁基-4, 5-二氫-1(3H)_異苯并呋喃酮,再與吡啶反應(yīng)生成3-丁烯 基-4, 5-二氫-I (3H)-異苯并呋喃酮,然后加入氫氧化鈉水解,生成2-戊?;?1,5-環(huán)己 二烯-1-羧酸。該專利技術(shù)進(jìn)一步披露了 2-戊?;?1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸具有鎮(zhèn)痛效 果,能夠用于制備預(yù)防或治療疼痛尤其是痛經(jīng)的藥物。
[0004] 通過檢索國內(nèi)外文獻(xiàn),尚沒有發(fā)現(xiàn)2-戊?;?1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸具有降低皮 膚中酪氨酸、脂褐質(zhì)含量的生物活性的文獻(xiàn)報(bào)道。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足,本發(fā)明的目的在于提供一種制藥新用途,即2-戊酰 基-1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸在制備治療黃褐斑的藥物中的應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明人在試驗(yàn)中意外的發(fā)現(xiàn),2-戊?;?1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸具有抑制酪氨 酸生成的作用,進(jìn)而通過深入研究后提供了該化合物的制藥用途,實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的目的。
[0007] 皮膚色素是在皮膚基底層黑色素母細(xì)胞中形成的。體外研究表明,皮膚色素的合 成是酪氨酸通過酪氨酸酶的作用緩慢地氧化成多巴,多巴又在多巴氧化酶的影響下氧化形 成無色的中間物,這種物質(zhì)在酪氨酸的進(jìn)一步影響下,最后氧化成棕色黑色素,可見,酪氨 酸增多為黃褐斑發(fā)病的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。已證明雌激素可刺激黑素細(xì)胞分泌黑素顆粒,孕激 素能促使黑素體結(jié)合而增加其量。此外,黃褐斑還有一個(gè)重要的外源性刺激因素是紫外線, 尤其是波長為290-380nm的中波紫外線激活酪氨酸酶活性的能力最強(qiáng),從而進(jìn)一步促進(jìn)黑 素細(xì)胞的形成。
[0008] 本發(fā)明人根據(jù)黃褐斑的發(fā)生與內(nèi)分泌紊亂、過度日光照射相關(guān)建立了黃褐斑小鼠 模型,分別觀察小鼠模型皮膚中的酪氨酸、脂褐質(zhì)含量的變化作為造模是否成功的依據(jù)。并 通過觀察2-戊?;?1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸對上述指標(biāo)的影響,研究其對黃褐斑的治療作 用。試驗(yàn)結(jié)果顯示,2-戊?;?1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸對小鼠黃褐斑模型具有一定的防治 作用,其作用靶點(diǎn)在于抑制黑色素細(xì)胞的增殖和酪氨酸的生成,從而抑制黃褐斑的形成。
[0009] 基于發(fā)明人的研究結(jié)果,本發(fā)明提供了如下制藥用途: 2_戊酰基-1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸或其衍生物在制備抑制黑色素細(xì)胞增殖的藥物或保 健品中的應(yīng)用。
[0010] 2-戊?;?1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸或其衍生物在制備抑制酪氨酸生成的藥物或保 健品中的應(yīng)用。
[0011] 2-戊?;?1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸或其衍生物在制備治療黃褐斑的藥物中的應(yīng) 用。
[0012] 需要說明的是,所述的2-戊酰基-1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸的衍生物為其2-戊酰 基-1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸的前體化合物,該前體化合物具有較弱的活性或甚至沒有活性, 但是在給藥后,在生理?xiàng)l件下(例如通過代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉(zhuǎn)化成2-戊酰 基-1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸。
[0013] 基于2-戊酰基-1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸可以抑制黑色素細(xì)胞的增殖和酪氨酸的 生成,因此本發(fā)明首次提出將2-戊?;?1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸用于制備治療黃褐斑的藥 物或保健品,為臨床上帶來了新的治療該病的候選藥物,有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值。
[0014]
【具體實(shí)施方式】
[0015] 以下是本發(fā)明效果試驗(yàn)例,這些實(shí)施例的描述是為便于該技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員能理解和應(yīng)用本發(fā)明。熟悉本領(lǐng)域技術(shù)的人員顯然可以容易地對這些實(shí)施例做出各種修 改,并把在此說明的一般原理應(yīng)用到其他實(shí)施例中而不必經(jīng)過創(chuàng)造性的勞動。因此,本發(fā)明 的保護(hù)范圍不限于這些實(shí)施例,本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的揭示,不脫離本發(fā)明范疇所 做出的改進(jìn)和修改都應(yīng)該在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi),比如2-戊?;?1,5-環(huán)己二烯-1-羧 酸的衍生物在制備治療黃褐斑的藥物中的應(yīng)用。
[0016] 實(shí)施例1:2-戊?;?1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸對黃褐斑小鼠皮膚中酪氨酸、脂褐質(zhì) 含量影響試驗(yàn)研究 SPF級昆明種小鼠40只,雌性,體重28-32g。小鼠隨機(jī)分為正常對照組、模型對照組、 藥物高、低劑量組,每組10只。適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后開始試驗(yàn),正常對照組肌注滅菌注射用水 5ml/kg ;模型對照組及各給藥組肌注黃體酮注射液20mg/kg。各組均注射于小鼠大腿根部, 1日1次,兩側(cè)交替,同時(shí)以EB-160/FE紫外燈設(shè)定波長350nm紫外線照射30分鐘(高度 30厘米,面積20 X 30mm)共30天。在造模后第16天,各組小鼠按如下劑量灌胃給予受試 物: 正常對照組:生理鹽水0. 2ml/10g ; 模型對照組:生理鹽水〇. 2ml/10g ; 藥物低劑量組:2-戊?;?1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸2mg/kg ; 藥物高劑量組:2-戊?;?1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸8mg/kg。
[0017] 各組每天給予相應(yīng)受試物1次,連續(xù)30天。于末次給藥2小時(shí)后處死動物,分別 取經(jīng)紫外線照射部位的皮膚組織適量,冰浴中制成10%組織勻漿,離心取上清,檢測皮膚的 酪氨酸以及皮膚脂褐質(zhì)含量水平。
[0018] 通過表1的試驗(yàn)結(jié)果可以看出,與正常對照組比較,模型對照組小鼠皮膚中酪氨 酸、脂褐質(zhì)的含量均顯著增加,提示模型制備成功;與模型對照組比較,藥物高、低劑量組均 可以明顯降低黃褐斑小鼠皮膚中酪氨酸的含量及脂褐質(zhì)含量,差異具有極顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義 〇°< 0· 01)。
[0019] 表1各組黃褐斑小鼠皮膚中酪氨酸、脂褐質(zhì)含量比較
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 2-戊?;?1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸或其衍生物在制備抑制黑色素細(xì)胞增殖的藥物或 保健品中的應(yīng)用。 2. 2-戊?;?1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸或其衍生物在制備抑制酪氨酸生成的藥物或保健 品中的應(yīng)用。 3. 2-戊?;?1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸或其衍生物在制備治療黃褐斑的藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了2-戊酰基-1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸在制備治療黃褐斑的藥物中的應(yīng)用。根據(jù)黃褐斑的發(fā)生與內(nèi)分泌紊亂、過度日光照射相關(guān)建立了黃褐斑小鼠模型,通過觀察2-戊?;?1,5-環(huán)己二烯-1-羧酸對酪氨酸、脂褐質(zhì)含量的影響,得出了該化合物對黃褐斑的治療作用,從而為臨床上帶來了新的治療該病的候選藥物。
【IPC分類】A23L1-29, A61K31-19, A61P17-00
【公開號】CN104606178
【申請?zhí)枴緾N201510065388
【發(fā)明人】李健
【申請人】李健
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年2月9日