一種快速溶解藥物組合物的制作方法
【專利說明】一種快速溶解藥物組合物
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2011年3月28日、申請(qǐng)?zhí)枮?01180017614. 5且發(fā)明名稱為 "一種快速溶解藥物組合物"的中國發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及快速溶解藥物組合物、制備它們的方法以及它們?cè)诓溉閯?dòng)物特別是人 的疾病的治療和預(yù)防中的用途。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 被設(shè)計(jì)成在口腔中釋放活性成分的快速溶解藥物劑型是熟知的并且可以用 來遞送寬范圍的藥物（Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems， 21 (6) :433-475(2004) ；SeagerH. (1998), J.Phar. Pharmacol50:375-382 ；Bandari et al. (January 2008), Asian Journal of Pharmaceutics2_ll)〇
[0005] 在快速溶解劑型中，藥物可以物理地被俘獲在由例如甘露糖醇和魚明膠（EP 1501534 ;EP1165053)、改性淀粉（US6509040)、與氨基酸結(jié)合的普魯蘭（pullulan) (EP1803446)、或與山梨糖醇結(jié)合的麥芽糊精（maltodextrin) (US2004/0228919)組成的基 質(zhì)中。藥物和載體材料的溶液、混懸液或分散液可以填充到泡罩（blister)空腔中，冷凍， 之后凍干。然而，以這種方式生產(chǎn)的劑型大多數(shù)易碎且是脆性的，具有有限的物理強(qiáng)度，并 且不能承受任何壓力。另外，如此生產(chǎn)的劑量單位很難包裝和拆開。
[0006] 發(fā)明概述
[0007] 本發(fā)明提供新的快速溶解口服藥物組合物，其通常為單位劑型，通常為口服凍干 物（還稱為口服崩解片劑）。本發(fā)明的快速溶解劑型一方面具有相對(duì)高的抗拉強(qiáng)度（即， 在三點(diǎn)彎曲試驗(yàn)中破壞片劑所需的力），在另一方面具有快速崩解/溶出時(shí)間。尤其，此相 對(duì)較高抗拉強(qiáng)度允許更容易地將該組合物從其容器（通常為泡罩包裝）取出，而無需崩解。 本發(fā)明的單位劑型通?？梢砸灶愃朴趥鹘y(tǒng)壓縮片劑的方式進(jìn)行處理，其中僅在接觸口腔內(nèi) 的含水液體或唾液后才發(fā)生崩解。
[0008] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含攜帶藥學(xué) 活性成分的開放式基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，其中所述開放式基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)由果聚糖構(gòu)成。
[0009] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含攜帶藥 學(xué)活性成分的基質(zhì)，所述基質(zhì)在接觸水溶液或唾液后快速崩解，所述基質(zhì)包含果聚糖。
[0010] 本發(fā)明的藥物組合物的特征在于，一方面它具有相對(duì)較高的抗拉強(qiáng)度，以及另一 方面具有在水介質(zhì)或唾液中的快速溶出。
[0011] 相對(duì)較高的抗拉強(qiáng)度允許以類似于常規(guī)壓縮片劑的方式處理該組合物，尤其包括 從保持它們的包裝例如泡罩包裝中取出，而沒有在手指之間損害該劑型的風(fēng)險(xiǎn)。盡管具有 此抗拉強(qiáng)度，但本發(fā)明的組合物在接觸水介質(zhì)或唾液時(shí)快速崩解，尤其該組合物在口服使 用時(shí)快速崩解。在水介質(zhì)中或服用后在口腔中（在那里它接觸唾液后崩解）的崩解通常在 少于30秒內(nèi)，并且更通常在少于10秒內(nèi)，有時(shí)少于9、8、7、6、5、4、3、2或甚至1秒。
[0012]因此，本發(fā)明還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)活性成分、具有抗 拉強(qiáng)度以允許消費(fèi)者以類似于壓縮片劑的方式處理該組合物（通常為單位劑型），本發(fā)明 的藥物組合物通常具有范圍在約0. 05至I. 6N/mm2的抗拉強(qiáng)度和使得所述組合物的至少 80%在少于30秒內(nèi)，有時(shí)少于10秒，甚至少于9、8、7、6、5、4、3、2或1秒在水介質(zhì)或唾液中 崩解的快速溶出速率。
[0013] 本發(fā)明的藥物組合物可以通過例如在冷凍干燥工藝中從包含在溶液中的活性成 分和基質(zhì)形成劑的液體制劑升華溶劑（例如水）而獲得。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，液體制劑的 單位劑量量被引入到凹陷（depression)中，然后進(jìn)行升華，由此獲得（在升華后）單位劑 型的藥物組合物。所述凹陷可以是開放式泡罩包裝的凹陷，并且在升華步驟，以及由此在該 凹陷中形成所述組合物的固體單位劑型后，將密封膜或箔置于所述凹陷上以形成密封的泡 罩包裝。
[0014] 本發(fā)明還提供一種用于制備藥物組合物的方法，所述方法包括從包含在溶劑中的 藥學(xué)活性成分和果聚糖的液體制劑升華所述溶劑。
[0015] 本發(fā)明還提供一種用于制備藥物組合物的方法，所述方法包括（a)制備包含在溶 劑中的果聚糖和活性成分的溶液；(b)冷凍所述溶液；（c)從所述冷凍的溶液升華所述溶 齊[J，其中由此獲得的藥物組合物為快速分散劑型，其在接觸水溶液或唾液后少于30秒內(nèi)崩 解。
[0016] 發(fā)明詳述
[0017] 本發(fā)明提供一種快速溶解（通常是口分散（orodispersible))的藥物組合物，其 通常以單位劑型制備和提供，通常是口服凍干物，所述藥物組合物包含活性成分和一種或 多種賦形劑。所述賦形劑（通常是主要基質(zhì)形成劑）中的至少一種是多糖果聚糖。
[0018] 以下是本專利說明書和權(quán)利要求書上下文中使用的一些術(shù)語：
[0019] 術(shù)語"活性成分"或"藥學(xué)活性成分"在本文中可互換地使用。
[0020] 術(shù)語"藥物組合物"和"組合物"在本文中可互換地用來指本發(fā)明的藥物組合 物。
[0021] 術(shù)語"單位劑型"或"劑型"在本發(fā)明中用來指以用于作為單個(gè)劑量給藥目標(biāo) 個(gè)體的劑量的活性藥物成分（API)的量配制的所述組合物。根據(jù)活性成分的性質(zhì)、適應(yīng)癥、 疾病階段和本身已知的各種其他因素，單位劑型可以適應(yīng)用于一次、兩次、三次或任何其他 次數(shù)的每日給藥。
[0022] 術(shù)語"攜帶"應(yīng)理解為涵蓋活性成分和基質(zhì)之間的任何形式的相互作用，其允許 該基質(zhì)保持和/或容納活性成分的量并在基質(zhì)崩解后將其釋放到水介質(zhì)或唾液。
[0023] 術(shù)語"基質(zhì)"應(yīng)理解為是指用于活性成分的固體載體介質(zhì)。所述基質(zhì)包括一種或 多種賦形劑。形成所述基質(zhì)的賦形劑在本文中有時(shí)可以稱為"基質(zhì)形成劑"并且所述試劑 中的每一個(gè)稱為"基質(zhì)形成劑"。
[0024] 術(shù)語"開放式基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)"應(yīng)理解為涵蓋整體分散有空隙的水溶性或水分散性載 體材料（基質(zhì)形成劑）的基質(zhì)。所述基質(zhì)在接觸水溶液或唾液后快速崩解。
[0025] 在一個(gè)實(shí)施方案中，果聚糖是所述組合物中的唯一基質(zhì)形成劑。在另一個(gè)實(shí)施方 案中，一種或多種輔助基質(zhì)形成劑可以存在于所述組合物中。
[0026] 可用作輔助基質(zhì)形成劑的糖、糖醇、單糖、二糖、三糖、多糖、蛋白質(zhì)、氨基酸、樹膠 等的非限制性實(shí)例包括但不限于甘露糖醇，海藻糖，棉子糖，肌醇，普魯蘭，蔗糖，乳糖，右旋 糖，赤蘚醇，木糖醇，乳糖醇，麥芽糖醇，益壽糖（isomalt)，丙氨酸，精氨酸，蘇氨酸，甘氨酸， 半胱氨酸，絲氨酸，組氨酸，纈氨酸，脯氨酸，賴氨酸，天門冬酰胺，谷氨酰胺，核糖，葡萄糖， 半乳糖，果糖，麥芽糖，麥芽三糖，瓜爾膠，黃原膠，黃蓍膠，硅酸鎂鋁（veegum)等。
[0027] -般地，制劑的余量（balance)可以是基質(zhì)。因此，果聚糖基質(zhì)的百分比可以接近 1〇〇%。根據(jù)本發(fā)明可用的輔助基質(zhì)形成劑的量的范圍可以為約〇至約90%。
[0028] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，果聚糖是所述組合物中的主要基質(zhì)形成劑。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物還包括甘露糖醇或棉子糖或海藻糖或它們的組合作為輔助基質(zhì) 形成劑。
[0029] 在一個(gè)實(shí)施方案中，果聚糖是構(gòu)成所述組合物的總重量的10-99. 99%的基質(zhì)形成 齊U。在另一個(gè)實(shí)施方案中，果聚糖構(gòu)成所述組合物的總重量的30-75%。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，果聚糖構(gòu)成所述組合物的總重量的40-70%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，果聚糖構(gòu)成所述組 合物的總重量的50-65%。
[0030] 在其他實(shí)施方案中，甘露糖醇或海藻糖或棉子糖或它們的組合用作輔助基質(zhì)形成 齊U，其構(gòu)成所述組合物的總重量的0-89. 99%。在一個(gè)實(shí)施方案中，這些輔助基質(zhì)形成劑構(gòu) 成所述組合物的總重量的15-50%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，這些輔助基質(zhì)形成劑構(gòu)成所述組 合物的總重量的25-50%。
[0031] 因此，本發(fā)明的組合物可以是包含果聚糖作為主要基質(zhì)形成劑和甘露糖醇或海藻 糖或棉子糖（或它們的組合）作為輔助基質(zhì)形成劑的組合物，其中果聚糖構(gòu)成10-99.99% (成分的所有％為w/w,表示合并的所述組合物的所有組分的重量中的所述成分的重量）， 而輔助基質(zhì)形成劑構(gòu)成0-89. 99%，通常為25-50%?；钚猿煞值暮客ǔ＃ǖ慌潘兀?可以高達(dá)整個(gè)組合物的90%，通常在0. 01-70%的范圍，取決于活性成分的性質(zhì)。在一個(gè)實(shí) 施方案中，活性成分構(gòu)成所述組合物總重量的〇. 01-1 %。在另一個(gè)實(shí)施方案中，活性成分構(gòu) 成所述組合物總重量的〇. 5-2%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，活性成分構(gòu)成所述組合物總重量 的5-30%。在其他實(shí)施方案中，活性成分構(gòu)成所述組合物總重量的20-40%。在其他實(shí)施 方案中，活性成分構(gòu)成所述組合物總重量的60-90%。
[0032] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物不包含魚明膠。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明 的組合物不包含改性淀粉。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物不包含與氨基酸結(jié)合的 普魯蘭。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物不包含與山梨糖醇結(jié)合的麥芽糊精。
[0033] "崩解時(shí)間"和"溶出時(shí)間"在本文中可互換使用并且應(yīng)當(dāng)理解為是指將本發(fā) 明的組合物在口腔內(nèi)的水溶液或唾液中溶解或崩解所需的時(shí)間。
[0034] 如本文使用的"口服溶解時(shí)間"應(yīng)理解為是指將本發(fā)明的組合物溶解在口腔中 所需的時(shí)間。
[0035] 如本文使用的"快速/迅速崩解/溶出"應(yīng)理解為涵蓋在30秒內(nèi)，通常10秒內(nèi) 以及有時(shí)甚至9、8、7、6、5、4、3、2或1秒內(nèi)，本發(fā)明組合物的至少80%，通常所述組合物的 90%并且更通常100%在水介質(zhì)或唾液（在口腔中）的崩解。
[0036] 如本文使用的水介質(zhì)的實(shí)例是水或緩沖液（例如，磷酸二氫鉀，磷酸氫二鉀，磷酸 氫鈉）或如由 Morjaria 等（May 2004)，Dissolution Technologiesl2_15 中描述的人工唾 液。
[0037] 如本文使用的唾液是指哺乳動(dòng)物尤其是人的口腔中的唾液。
[0038] 如本文使用的"抗拉強(qiáng)度"應(yīng)理解為破壞片劑所需的力，其通過三點(diǎn)彎曲試驗(yàn) 測量，其中所述片劑經(jīng)受彎曲應(yīng)力（Mohd等（2002)，Drug Development and Industrial Pharmacy 28 (7) :809-813)。
[0039] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物具有在約0. 05-1. 6N/mm2范圍內(nèi)的抗拉 強(qiáng)度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物具有在約0. 15-1. 4N/mm2范圍內(nèi)的抗拉 強(qiáng)度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物具有在約0. 3-0. 85N/mm2范圍內(nèi)的抗拉 強(qiáng)度。
[0040] 預(yù)期本發(fā)明的藥物組合物具有使得所述組合物的至少80%在30秒內(nèi)、通常在10 秒內(nèi)溶解于水介質(zhì)或唾液中的快速崩解/溶出速率。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組 合物具有使得所述組合物的至少90%在30秒內(nèi)、通常在10秒內(nèi)溶解于水介質(zhì)或唾液中的 快速崩解/溶出速率。
[0041] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物具有在約0. 05-1. 6N/mm2范圍內(nèi)的抗拉強(qiáng)度 和使得所述組合物的至少80%在30秒內(nèi)、通常在10秒內(nèi)溶解在水介質(zhì)或唾液的快速崩解 /溶出速率。
[0042] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)活 性成分、具有范圍在約0. 15至I. 4N/mm2的抗拉強(qiáng)度和使得所述組合物的至少80%在30秒 內(nèi)、通常在10秒內(nèi)溶解在水介質(zhì)或唾液的快速崩解/溶出速率。
[0043] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)活 性成分、具有范圍在約0. 3至0. 85N/mm2的抗拉強(qiáng)度和使得所述組合物的至少80%在30秒 內(nèi)、通常在10秒內(nèi)溶解在水介質(zhì)或唾液的快速崩解/溶出速率。
[0044] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物具有在約0. 05-1. 6N/mm2范圍內(nèi)的抗拉強(qiáng)度 和使得所述組合物的至少90%在30秒內(nèi)、通常在10秒內(nèi)溶解在水介質(zhì)或唾液的快速崩解 /溶出速率。
[0045] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)活 性成分、具有范圍在約0. 15至I. 4N/mm2的抗拉強(qiáng)度和使得所述組合物的至少90%在30秒 內(nèi)、通常在10秒內(nèi)溶解在水介質(zhì)或唾液的快速崩解/溶出速率。
[0046] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)活 性成分、具有范圍在約0. 3至0. 85N/mm2的抗拉強(qiáng)度和使得所述組合物的至少90%在30秒 內(nèi)、通常在10秒內(nèi)溶解在水介質(zhì)或唾液的快速崩解/溶出速率。
[0047] 所述開放式基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)使得液體能夠通過空隙進(jìn)入所述劑型并滲透通過其內(nèi)部。通 過水介質(zhì)（如唾液，水等）的滲透將所述劑型的內(nèi)部和外部的載體材料暴露于水介質(zhì)或唾 液的作用，由此載體材料的網(wǎng)絡(luò)快速崩解/溶解。
[0048] 所述開放式基質(zhì)結(jié)構(gòu)具有多孔性質(zhì)并且相比于普通固體形狀的藥物劑型如（制 粒的和壓縮的）片劑、丸劑