新三嗪化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及可用作激酶抑制劑的新H嗦化合物。更特別地，本發(fā)明涉及被取代的 H嗦衍生物、其制備方法、包含該些化合物的藥物組合物W及該些化合物在治療PI3K/mT0R 途徑相關病癥中的用途。
【背景技術】
[0002] PI3K/mT0R途徑是調節(jié)細胞生長、細胞增殖、細胞運動、細胞存活、蛋白質合成和轉 錄的細胞內信號傳導途徑。PI3K/mT0R的失調是癌癥（如乳腺癌和非小細胞肺癌）的主要 原因之一。PI3K/mT0R是已確定在癌癥中重要的H個主要信號傳導途徑之一。PI3K/mT0R 信號傳導途徑在癌干細胞自我更新和對化學療法或放射療法的抗性中起著重要作用，并因 此決定癌癥化學療法的成功或失敗。因此，認為該途徑在決定癌癥的進展和/或治愈方面 很重要。
[0003] 雷帕霉素的哺乳動物碑1 (mammalian target of rapamycin，mTOR)是PI3K信號傳 導途徑下游的關鍵信號分子。mTOR，也稱為雷帕霉素機械祀或FK506結合蛋白12-雷帕霉 素相關蛋白l(FRAPl)，是人體中由FRAP1基因編碼的蛋白質。mTOR是調節(jié)細胞生長、細胞 增殖、細胞運動、細胞存活、蛋白質合成和轉錄的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。mTOR將來自上 游途徑的輸入（包括膜島素、生長因子（如IGF-1和IGF-2)和氨基酸）整合在一起。mTOR 還感應細胞營養(yǎng)和能量水平W及氧化還原狀態(tài)。雷帕霉素的哺乳動物祀（mTOR)已作為人 癌癥中通常失控的細胞信號傳導途徑中的關鍵效應物出現(xiàn)。該導致了 mTOR抑制劑可用于 腫瘤學的預測。已發(fā)現(xiàn)mTOR途徑的失調是各種癌癥的影響因素。因此，認為PI3K/mT0R途 徑的抑制劑在癌癥抑制方面具有一定作用。
[0004] 因此，需要選擇性地或與抑制PI3K/mT0R途徑的另一些酶（如PI3K)組合具有 mTOR酶的分子。
[0005] 發(fā)明目的
[0006] 本發(fā)明的一個目的是提供選擇性地或與抑制PI3K/mT0R途徑的另一些酶（如 PI3K)組合抑制mTOR酶的化合物。

【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明還涉及包含式（1)化合物的組合物。
[000引 A.本發(fā)明化合物
[0009] 本發(fā)明涉及式（1)的新H嗦化合物：
[0010]
【主權項】
1.由式（1)表示的新三嗪化合物，其異構體、鹽及其溶劑化物；
其中： A優(yōu)選地選自
以及以上的所有立體異構體或異構體或對映異構體； Ar優(yōu)選地選自：
X優(yōu)選地為0或N或C;Y優(yōu)選地選自：
其中，R可獨立地選自：H、F、Cl、Br、I、0RX、N02、CN、N(RX)2、COORx、CON(Rx)2、N(RX)C0N(Rx)2、N(Rx)C0Rx、N(Rx)S02N(Rx)2、S02N(Rx)2、S02Rx、S0Rx、SRX、N(Rx)S02Rx;任選地被取代 的直鏈或支鏈Q-Q烷基、亞烷基、烯基、亞烯基、亞烯基、氟烷基、炔基、雜烷基；任選地被取 代的單環(huán)或雙環(huán)或稠合C3-C8環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基；任選地被取代的芳基、 雜芳基、芳基烷基；(CH2)mC02Rx;(CH2)mC02N(Rx) 2;任選地被取代的C2-(：12烯基氧基、炔基氧 基、雜燒基氧基；任選地被取代的〇 3-(^8環(huán)燒基氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基 氧基；任選地被取代的烷基氨基； Rx可為H、烷基、烯烴或亞烷基或環(huán)烷基或芳基；m和n為1至4的整數； p和q= 1、2 或 3。
2.根據權利要求1所述的由式（I)表示的新三嗪化合物，其異構體、鹽及其溶劑化物， 其中：
A優(yōu)選地選自：
以及以上的所有立體異構體或異構體或對映異構體；Ar優(yōu)選地選自：
X優(yōu)選地為0 ; Y優(yōu)選地選自：
其中，R可獨立地選自：H、F、Cl、Br、I、0RX、N02、CN、N(RX)2、COORx、CON(Rx)2、N(RX)CON(Rx) 2、N(Rx)C0Rx、N(Rx)S02N(Rx) 2、S02N(Rx) 2、S02Rx、S0Rx、SRX、N(Rx)S02Rx;任選地被取代的 直鏈或支鏈Q-Q烷基、亞烷基、烯基、亞烯基、氟烷基、炔基、雜烷基；任選地被取代的單環(huán) 或雙環(huán)或稠合C3-C8環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基；任選地被取代的芳基、雜芳基、芳 基烷基；(CH2)mC02Rx;(CH2)mC02N(Rx)2;任選地被取代的C2-(：12烯基氧基、炔基氧基、雜烷基氧 基；任選地被取代的(^ 3-(]8環(huán)燒基氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基；任選地 被取代的CfC8烷基氨基； Rx可為H、烷基、烯烴或亞烷基或環(huán)烷基或芳基；m和n為1至4的整數； p和q= 1、2 或 3。
3.根據權利要求1所述的由式（I)表示的新三嗪化合物，其異構體、鹽及其溶劑化物， 其中：
其中： A優(yōu)選地選自：
以及以上的所有立體異構體或異構體或對映異構體； Ar優(yōu)選地選自：
X優(yōu)選地為0 ; Y優(yōu)選地選自：
其中， R可獨立地選自：H、F、Cl、Br、I、0RX、N02、CN、N(Rx)2、COORx、CON(Rx)2、N(Rx)CON(Rx)2、N(Rx)C0Rx、N(Rx)S02N(Rx) 2、S02N(Rx) 2、S02Rx、S0Rx、SRX、N(Rx)S02Rx;任選地被取代的直鏈或支 鏈Ci-C6燒基、亞燒基、稀基、亞稀基、氣燒基、塊基、雜燒基；任選地被取代的單環(huán)或雙環(huán)或 桐合C3_C8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基；任選地被取代的芳基、雜芳基、芳基燒基； (〇1 2)111〇)2浐;（〇12) 111〇^(浐)2;任選地被取代的。2-(：12烯基氧基、炔基氧基、雜烷基氧基 ；任選 地被取代的C3_C8環(huán)燒基氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基；任選地被取代的 Ci-C；烷基氨基； Rx可為H、烷基、烯烴或亞烷基或環(huán)烷基或芳基； m和n為1至4的整數； p和q= 1、2 或 3。
4.根據權利要求1所述的由式（I)表示的新三嗪化合物，其異構體、鹽及其溶劑化物， 其中：
其中： A優(yōu)選地選自
以及以上的所有立體異構體或異構體或對映異構體； Ar優(yōu)選地選自：
5.根據權利要求1所述的具有式（I)的新三嗪化合物，其異構體、鹽及其溶劑化物，其 中所述化合物選自包括以下的組： 化學名稱 i. 6- (4- (1H-吲唑-4-基）-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基氧基）-3，4-二氫喹 啉-2 (1H)-酮； ii. 4-(4-(lH-吲唑-4-基）-6_嗎啉代-1，3,5-三嗪-2-基氧基）-N，N-二甲基哌 啶-1-甲酰胺； iii. 4-(4-(2-氨基噻唑-5-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）-N，N-二甲基 哌啶-1-甲酰胺； iv. (R) -4- (4- (2-氨基噻唑-5-基）-6- (3-甲基嗎啉代）-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）-N， N-二甲基苯甲酰胺； v. (S) -4- (4- (2-氨基噻唑-5-基）-6- (3-甲基嗎啉代）-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）-N， N-二甲基苯甲酰胺； vi. 4- (4- (2-氨基噻唑-5-基）-6- (3-甲基嗎啉代）-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）-N，N-二 甲基苯甲酰胺； vii. N，N-二甲基-4- (4- (2-(甲基氨基）噻唑-5-基）-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基 氧基）苯甲酰胺； viii. 4- (4- (2-氨基嘧啶-5-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）-N，N-二甲基 苯甲酰胺； ix. 4- (4- (1H-吲哚-5-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）-N，N-二甲基苯甲 酰胺； x. (S)-4-(4-(2-氨基噻唑-5-基）-6-(3_甲基嗎啉代）-1，3,5_三嗪-2-基氧 基）-3-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺； xi. 4- (4- (2-氨基噻唑-5-基）-6- ((1R，5S) -3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1] 辛-8-基）-1，3,5_三嗪-2-基氧基）-N，N-二甲基苯甲酰胺； xii. 3- (4- (1H-吲唑-4-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基氨基）-N，N-二甲基丙酰 胺； xiii. (lr，4r) -4- (4- (1H-吲唑-4-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）-N，N-二 甲基環(huán)己烷甲酰胺； xiv.N，N-二甲基-4-(4-嗎啉代-6_(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-1，3,5_ 三 嗪-2-基氧基）苯甲酰胺； xv. 4- (4- (6-氨基-4-(三氟甲基）吡啶-3-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基氧 基）-N，N-二甲基苯甲酰胺； xvi. 1- (4- (2-氨基嘧啶-5-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基）-1，4-二氮雜環(huán)庚 烷-5-酮； xvii. 4- (4- (2-氨基噻唑-5-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）-N，N-二甲基 苯甲酰胺； xviii. Nl- ((lr，4r) -4- (4- (1H-吲唑-4-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）環(huán) 己基）-N2-甲基草酰胺； xix. 4- (4- (2-氨基嘧啶-5-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）-N，N-二甲基 哌啶-1-甲酰胺； XX.4- (4- (1H-吲唑-4-基）-6- (3-甲基嗎啉代）-1，3，5-三嗪-2-基氧基）-N，N-二 甲基苯甲酰胺； xxi. 4- (4- (6-氨基吡啶-3-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）-N，N-二甲基 哌啶-1-甲酰胺； xxii. 4- (4- (2-氨基噻唑-5-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）-3-氟-N，N-二 甲基苯甲酰胺； xxiii. 3-(4-(lH-吲唑-4-基）-6_嗎啉代-1，3,5-三嗪-2-基氨基）-N，N-二甲基丙 酰胺； xxiv_4- ((4- (2-氨基噻唑-5-基）-6- (3-甲基嗎啉代）-1，3, 5-三嗪-2-基）甲基）-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； xxv. 4-(4-(2-氨