三嗪衍生物的新醫(yī)學(xué)用圖
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2007年7月13日，申請?zhí)枮?00780034119. 9,發(fā)明名稱為"三 嗪衍生物的新醫(yī)學(xué)用途"的申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及三嗪化合物作為鈉通道阻滯劑和抗葉酸制劑以及用于制備治療相關(guān) 疾病的藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0003] 美國專利4, 649, 139公開了式（A)的化合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式（I)的化合物或其鹽或溶劑合物用于制備用于治療以下疾病的藥物的用途：癲 癇、多發(fā)性硬化、青光眼和葡萄膜炎、腦損傷和腦缺血、中風(fēng)、頭部損傷、脊髓損傷、手術(shù)創(chuàng) 傷、神經(jīng)退行性疾病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、阿茲海默癥、帕金森病、慢性炎癥痛、神經(jīng)病理性痛、偏 頭痛、雙相障礙、妄想癥、焦慮癥和認(rèn)知障礙、精神分裂癥和三叉自主神經(jīng)性頭痛， 其中
R1為C η。烷基、C 2_1Q鏈烯基、C i_3烷基芳基、C i_3烷基-雜環(huán)基、或C 3_1Q環(huán)烷基，其任何 一個(gè)任意地由一個(gè)以上的以下基團(tuán)取代：鹵素、鹵代CV6烷基、C i_6烷基、或C i_6烷氧基； R2至R6獨(dú)立地選自氫、鹵素、Cp6烷基、鏈烯基、炔基或烷氧基（均由鹵素、羥基和芳基 的一個(gè)以上任意取代）、氨基、單或雙取代的氨基、鏈烯氧基、?；ⅤＱ趸?、氰基、硝基、芳基 和燒硫基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中 R2選自鹵素 、C η烷基、鏈烯基、炔基或烷氧基（均由鹵素、羥基和芳基的一個(gè)以上任意 取代）、氨基、單或雙取代的氨基、鏈烯氧基、?；ⅤＱ趸?、氰基、硝基、芳基和烷硫基；以及 R3至R6獨(dú)立地選自氫、鹵素、Cp6烷基、鏈烯基、炔基或烷氧基（均由鹵素、羥基和芳基的一 個(gè)以上任意取代）、氨基、單或雙取代的氨基、鏈烯氧基、?；?、酰氧基、氰基、硝基、芳基和烷 硫基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其中R 1為烷基、鹵代烷基、烷基-雜環(huán)基、鏈烯基、 芐基、由一個(gè)以上的以下基團(tuán)取代的芐基：鹵素、烷基、烷氧基、或鹵代烷基；R 2至R6獨(dú)立地 選自氫和鹵素。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的用途，其中R 2至R 6獨(dú)立地選自氫和鹵素 ，R 1S C1-U烷基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中式（I)的化合物選自 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亞氛基_2_異丙基_1，2, 4_二嘆； 5-氨基-6_ (2, 3-二氯苯基）-2, 3-二氫_3_亞氨基_2_正丙基-1，2, 4-二嘆； 5-氨基-6-(2-戊氧基苯基）-2, 3-二氫-3-亞氨基-2-甲基-1，2, 4-三嗪； 5-氨基-6- (2, 3, 5-三氯苯基）-2, 3-二氫-3-亞氨基-2-甲基-1，2, 4-三嗪； 5-氨基-6-(2, 3-二氯苯基）-2,3-二氫-3-亞氨基-2-甲基-1,2, 4-三嗪； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亞氛基_2_芐基_1，2, 4_二嘆； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亞氛基_2_乙基_1，2, 4_二嘆； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亞氛基_2_異丙基_1，2, 4_二嘆； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亞氛基_2_正丙基_1，2, 4_二嘆； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亞氛基_2_異丁基_1，2, 4_二嘆； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亞氛基_2_正丁基_1，2, 4_二嘆； 5-氛基-6- (2, 3-二氣苯基）_2, 3-二氛-3-亞氛基-2-條丙基-1，2, 4-二嘆； 5-氨基-6- (2, 3, 5-三氯苯基）-2, 3-二氫-3-亞氨基-2-甲基-1，2, 4-三嗪； 5-氨基-6- (2, 3, 5-三氯苯基）-2, 3-二氫-3-亞氨基-2-丙基-1，2, 4-三嗪； 5-氨基-6- (2-氟-3-氯苯基）-2, 3-二氫-3-亞氨基-2-甲基-1，2, 4-三嗪； 5-氛基-6- (2, 3_ 二氣苯基）_2, 3_ 二氛 _3_ 亞氛基 _2_ (3, 3, 3_ 二氣丙基）_1，2, 4_ 二 嗪； 5 (3)-氛基 _6_ (2, 4_ 二氣苯基）_2, 3 (2, 5)-二氛 _3 (5)-亞氛基 _2_ 甲基 _1，2, 4_ 二 嗪； 5 (3)-氨基-6-苯基-2, 3 (2, 5)-二氫-3 (5)-亞氨基-2-甲基-1，2, 4-三嗪； 5 (3)-氨基-6-苯基-2, 3 (2, 5)-二氫-3 (5)-亞氨基-2-乙基-1，2, 4-三嗪； 5 (3)-氛基 _6_ (2, 5_ 二氣苯基）_2, 3 (2, 5)-二氛 _3 (5)-亞氛基 _2_ 甲基 _1，2, 4_ 二 嗪； 5 (3)-氛基 _6_ (2, 5_ 二氣苯基）_2, 3 (2, 5)-二氛 _3 (5)-亞氛基 _2_ 乙基 _1，2, 4_ 二 嗪； 5 (3)-氛基 _6_ (2, 3, 5_ 二氣苯基）_2, 3 (2, 5)-二氛 _3 (5)-亞氛基 _2_ 乙基 _1，2, 4_ 二 嗪； 5 (3)-氛基 _6_ (2, 3_ 二氣苯基）_2, 3 (2, 5)-二氛 _3 (5)-亞氛基 _2_ (2_ 氣乙 基）-1，2,4_三嗪； 5 (3)-氛基 _6_ (3, 5_ 二氣苯基）_2, 3 (2, 5)-二氛 _3 (5)-亞氛基 _2_ 甲基 _1，2, 4_ 二 嗪； 5 (3)-氛基 _6_ (3, 5_ 二氣苯基）_2, 3 (2, 5)-二氛 _3 (5)-亞氛基 _2_ 乙基 _1，2, 4_ 二 嗪； 5 (3)-氛基 _6_ (2, 3, 5_ 二氣苯基）_2, 3 (2, 5)-二氛 _3 (5)-亞氛基 _2_ (2_ 氣乙 基）-1，2,4_三嗪； 5 (3)-氨基 _6_ (2, 3, 5-二氯苯基）-2, 3 (2, 5)-二氫-3 (5)-亞氨基 _2_ (3, 3, 3-二氟丙 基）-1，2,4_三嗪； 5 (3)-氛基 _6_ (2, 3_ 二氣苯基）_2, 3 (2, 5)-二氛 _3 (5)-亞氛基 _2_ (2, 2_ 二氣乙 基）-1，2,4_三嗪。
6.式（I)的化合物或其鹽或溶劑合物： 其中
R1為C μ烷基芳基或C ^烷基-雜環(huán)基，其任意地由以下任一個(gè)取代：鹵素、鹵代C η烷 基、(^_6烷基或Cp6;^氧基（不包括未取代的芐基）； R2選自鹵素 、C η烷基、鏈烯基、炔基或烷氧基（均由鹵素、羥基和芳基的一個(gè)以上任意 取代）、氨基、單或雙取代的氨基、鏈烯氧基、?；?、酰氧基、氰基、硝基、芳基和烷硫基；以及 R3至R6獨(dú)立地選自氫、鹵素、Cp6烷基、鏈烯基、炔基或烷氧基（均由鹵素、羥基和芳基 的一個(gè)以上任意取代）、氨基、單或雙取代的氨基、鏈烯氧基、?；ⅤＱ趸?、氰基、硝基、芳基 和燒硫基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R 1為取代的芐基、哌啶基-甲基、呋喃基-甲基 或噻吩基-甲基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其選自 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亞氛基_2_ (2' -氣苯基-甲基）_1，2, 4_二 嗪； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亞氛基_2_ (3' -氣苯基-甲基）_1，2, 4_二 嗪； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亞氛基_2_ (4' -氣苯基-甲基）_1，2, 4_二 嗪； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亞氛基_2_ (2'，3' -氣苯基-甲 基）-1，2,4_三嗪； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亞氛基_2_ (3' -氣苯基-甲基）_1，2, 4_二 嗪； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亞氛基_2_ (4' -氣苯基-甲基）_1，2, 4_二 嗪； 5-氨基-6-(2, 3-二氯苯基）-2, 3-二氫-3-亞氨基-2-(4' -甲基苯基-甲 基）-1，2,4_三嗪； 5-氨基_6-(2, 3-二氯苯基）-2, 3-二氫-3-亞氨基-2-(2' -甲氧基苯基-甲 基）-1，2,4_三嗪； 5-氨基_6-(2, 3-二氯苯基）-2, 3-二氫-3-亞氨基-2-(3' -甲氧基苯基-甲 基）-1，2,4_三嗪； 5-氨基_6-(2, 3-二氯苯基）-2, 3-二氫-3-亞氨基-2-(4' -甲氧基苯基-甲 基）-1，2,4_三嗪； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亞氛基_2_ (2' -氣苯基-甲基）_1，2, 4_二 嗪； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亞氛基_2_ (2'_二氣甲基苯基-甲 基）-1，2,4_三嗪； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亞氛基_2_ (3'_二氣甲基苯基-甲 基）-1，2,4_三嗪； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亞氛基_2_ (4'_二氣甲基苯基-甲 基）-1，2,4_三嗪； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亞氛基_2_ (2' -氣_3' -二氣甲基苯基-甲 基）-1，2,4_三嗪； 5-氨基-6- (2, 3-二氯苯基）-2, 3-二氫-3-亞氨基-2- (3-噻吩基-甲基）-1，2, 4-三 嗪； 5-氨基-6- (2, 3-二氯苯基）-2, 3-二氫-3-亞氨基-2- (3-呋喃基-甲基）-1，2, 4-三 嗪； 5-氨基-6- (2, 3-二氯苯基）-2, 3-二氫-3-亞氨基-2-(哌啶-4-基-甲基）-1，2, 4-三 嗪。
【專利摘要】本申請涉及三嗪衍生物的新醫(yī)學(xué)用途。式(1)的化合物，特別是當(dāng)R1為任意取代的烷基、芳烷基或雜環(huán)基-烷基時(shí)，顯示具有作為鈉通道阻滯劑或作為抗葉酸制劑的活性。公開了當(dāng)R1為芳烷基或雜環(huán)基-烷基時(shí)的一些新化合物。
【IPC分類】A61P25-18, A61P25-16, A61K31-53, A61P27-06, A61P29-00, A61P25-06, A61P25-22, A61P25-00, A61P25-28, A61P9-10, A61P25-08, A61P25-14, A61P27-02, A61P25-02
【公開號】CN104739839
【申請?zhí)枴緾N201510119997
【發(fā)明人】邁克爾·里奇, 勞倫斯·哈比格, 迪特·里德爾, 保羅·巴勒克拉夫
【申請人】格林威治大學(xué)
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2007年7月13日
【公告號】CA2657577A1, CA2657577C, CN101516377A, EP2043656A2, EP2043656B1, US8268823, US20090291954, US20130005732, WO2008007149A2, WO2008007149A3