用肌肉內(nèi)的三嗪類組合物治療球蟲病的制作方法
【專利說明】用肌肉內(nèi)的三嗪類組合物治療球蟲病
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療非人哺乳動物中的球蟲病的組合物和方法。更具體地，本發(fā) 明涉及用三嗪類化合物，尤其是托曲珠利或泊那珠利治療球蟲病的肌肉內(nèi)組合物和方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 三嗪類化合物經(jīng)常在獸醫(yī)產(chǎn)業(yè)中用于治療非人哺乳動物免于多種疾病。三嗪類化 合物是抑制革蘭氏陽性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌，以及一些原生動物諸如球蟲的廣譜抗微生 物劑。
[0003] 球蟲病是由球蟲原生動物（例如，艾美球蟲或等孢球蟲) 造成的動物腸道的寄生蟲疾病。該疾病通過接觸受感染的糞便或攝取受感染的組織，而從 一只動物傳播至另一只動物。腹瀉（其在嚴(yán)重情況下可能變成帶血的）是主要癥狀。年輕 動物諸如小豬遭受嚴(yán)重的癥狀，其最終可能導(dǎo)致死亡。
[0004] 三嗪類化合物諸如托曲珠利和泊那珠利是經(jīng)許可的用于治療和防治球蟲病的藥 劑。它們主要通過口服途徑施用給動物。在這點上，EP116175涉及用于口服施用的三嗪 類化合物的水可混溶的溶液。DE19603954提出了用于口服施用的三嗪類化合物顆粒，且 DE19824483涉及口服施用的半固體制劑。EP2164496涉及三嗪類化合物-鐵組合產(chǎn)品。將 三嗪類化合物作為混懸液口服施用。
[0005] 在US2010/0179151中已經(jīng)提出通過透皮應(yīng)用對三嗪類化合物的施用。在 US2010/0179151中提出的透皮應(yīng)用包含滴涂制劑（spot on formulation)，其被施加于皮 膚且通過被動經(jīng)皮吸收而被吸收。這樣的施用途徑不允許施用給每只動物的劑量的嚴(yán)格控 制。并且，透皮施用也不能與通過注射給予的其它治療（例如，抗生素、抗炎劑、驅(qū)腸蟲劑、 殺內(nèi)外寄生蟲劑、礦物質(zhì)諸如鐵，或維生素）組合。
[0006] W001/26660和US6, 465, 460涉及三嗪類化合物的鈉鹽和用于口服或胃腸外施用 的組合物。根據(jù)該專利，所述鈉鹽允許使用較低劑量的所述化合物。盡管提及不同的施用 途徑，所有實驗部分均局限于靜脈內(nèi)和口服施用。此外，該專利指出，為了維持適當(dāng)?shù)难?水平，需要數(shù)次施用和/或持續(xù)釋放劑量。具體地，該專利提出開始劑量和數(shù)個維持劑量， 它們需要在數(shù)天中施用。
[0007] 盡管對不同途徑（例如，透皮途徑）進(jìn)行了初步研宄，口服施用仍然是目前優(yōu)選 的，因為據(jù)信其提供藥物的最適當(dāng)?shù)乃幋鷦恿W(xué)特征，特別是在年輕動物中。具體地，盡管 口服制劑需要大量操作且不能提供嚴(yán)格的劑量控制，據(jù)信它確保三嗪類化合物的適當(dāng)生物 利用度和治療效果。
[0008] 動物被病因性原生動物感染以后（經(jīng)常在生命的第一周內(nèi)），該疾病的首發(fā)癥狀 經(jīng)常在感染后3-5天出現(xiàn)。因此，為了得到動物的最佳保護(hù)，在出生后5天內(nèi)需要抗微生物 作用。當(dāng)在出生后3-5天之間口服施用三嗪類化合物諸如托曲珠利時，可以在第5天在血 液中達(dá)到活性代謝物托曲珠利-砜（即泊那珠利）的峰值，這提供對抗疾病的保護(hù)。
[0009] 但是，口服施用存在缺點。實際上，口服施用妨礙了施用給每只動物的劑量的嚴(yán)格 控制。并且，口服施用不能方便地與通過注射給予初生至3天齡小豬的其它治療（例如，抗 生素、抗炎劑、驅(qū)腸蟲劑、殺內(nèi)外寄生蟲劑、礦物質(zhì)諸如鐵，或維生素）組合，且因此涉及動 物的額外處理。
[0010] 在本領(lǐng)域中尚未克服這樣的缺點，因為替代途徑（例如，透皮應(yīng)用）也具有相同的 限制。
[0011] 現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，可以通過肌肉內(nèi)注射來施用三嗪類化合物，尤其是托曲珠 利。令人驚奇地，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用三嗪類化合物，尤其是托曲珠利的單次肌肉內(nèi)注射可 以實現(xiàn)完全特征，并且在年輕小豬（初生至3天齡）中的這樣的施用可以提供所需的活性 劑的血清濃度和釋放時間進(jìn)程以保護(hù)動物免于原生動物諸如球蟲的感染。具體地，盡管肌 肉內(nèi)施用改變托曲珠利本身的藥代動力學(xué)特征，但是現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，這樣的施用導(dǎo) 致其活性代謝物托曲珠利-砜（即泊那珠利）的優(yōu)化的藥代動力學(xué)特征。本發(fā)明因而允許 三嗪類化合物，尤其是托曲珠利的有效施用，甚至在非人動物的生長的非常早期階段。另 外，本發(fā)明允許三嗪類化合物與通過注射早期施用的其它藥劑（諸如抗生素、抗炎劑、驅(qū)腸 蟲劑、殺內(nèi)外寄生蟲劑、礦物質(zhì)諸如鐵，或維生素）組合施用。此外，與常規(guī)的知識相反，發(fā) 明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，給1天齡小豬組合肌肉內(nèi)注射三嗪類化合物（尤其是托曲珠利）和鐵復(fù)合 物，沒有造成特殊應(yīng)激，且代表用于治療年輕動物的非常有效的方案。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的一個目的在于，用于在非人動物中（特別是在小豬中）治療球蟲病或有 關(guān)疾病的，包含三嗪類化合物（優(yōu)選托曲珠利）的組合物，其中通過肌肉內(nèi)注射來施用所述 組合物。
[0013] 本發(fā)明的另一個目的在于，一種用于在非人動物中（特別是在小豬中）治療球蟲 病或有關(guān)疾病的方法，所述方法包括：給所述動物肌肉內(nèi)注射包含三嗪類化合物（優(yōu)選托 曲珠利）的組合物。
[0014] 本發(fā)明的組合物更優(yōu)選地通過單次肌肉內(nèi)注射施用給非人哺乳動物。
[0015] 本發(fā)明的組合物優(yōu)選地施用給初生的至3天齡動物，甚至更優(yōu)選初生的至出生后 48小時。
[0016] 本發(fā)明的組合物優(yōu)選地在頸或在耳后的肌肉中施用。
[0017] 本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案涉及下述三嗪類化合物之一的用途： -1，2, 4-三嗪二酮的衍生物，例如，克拉珠利、地克珠利、來曲珠利和舒拉珠利；或者 -1，3, 5-三嗪三酮的衍生物，例如，托曲珠利、托曲珠利亞砜、托曲珠利砜（例如，泊那 珠利）。
[0018] 所述組合物可以包含用于單次、分組、單獨或相繼肌肉內(nèi)注射的進(jìn)一步的活性劑， 諸如抗生素、驅(qū)腸蟲劑、殺內(nèi)外寄生蟲劑、抗炎劑和/或維生素和/或礦物質(zhì)，諸如鐵。
[0019] 優(yōu)選地，將所述三嗪類化合物和所述其它藥劑組合在用于單次肌肉內(nèi)注射的相同 制劑中。
[0020] 在這點上，本發(fā)明的另一個目的在于，用于在非人動物（諸如小豬）中治療球蟲病 或有關(guān)疾病的組合物，其包含三嗪類化合物，尤其是托曲珠利和其它活性劑，其中通過肌肉 內(nèi)注射來施用所述組合物。
[0021] 本發(fā)明的優(yōu)選的組合物包含三嗪類化合物和鐵，甚至更優(yōu)選托曲珠利和鐵復(fù)合 物。
[0022] 本發(fā)明可以用于治療（例如，預(yù)防、延遲、保護(hù)、減輕或治愈）非人哺乳動物中的球 蟲病或有關(guān)的原生動物疾病。在一個特定實施方案中，本發(fā)明用于非人哺乳動物中的球蟲 病的預(yù)防性處理，例如，保護(hù)動物免于疾病的發(fā)作或發(fā)展。
[0023] 本發(fā)明特別適合用于保護(hù)豬、羊和?？苿游锩庥趥魅拘约膊?。它特別適合用于治 療牛科動物或豬，且更優(yōu)選小豬。它可以用在成年或年輕動物中，諸如初生的至10天齡哺 乳動物，優(yōu)選初生至3天，更優(yōu)選初生至48小時。
【附圖說明】
[0024] 圖1:經(jīng)治療的和未治療的小豬的局部反應(yīng)評分:G1 :肌肉內(nèi)20 mg/kg體重（0. 4 ml/kg) ;G2 :肌肉內(nèi) 40 mg/kg 體重（I. 2 ml/kg)。
[0025] 胤A經(jīng)治療的和未治療的小豬的平均重量增加：G1 :肌肉內(nèi)20 mg/kg體重（0. 4 ml/kg) ;G2:肌肉內(nèi) 40 mg/kg體重（1.2 ml/kg) ;G3: 口服 20 mg/kg 體重（0.4 ml/kg) ;G4: 對照，未治療。
[0026] 胤上經(jīng)治療的和未治療的小豬的糞便稠度。
[0027] Mi:肌肉內(nèi)注射20 mg/kg體重（組1)、肌肉內(nèi)注射40 mg/kg體重（組2)、口服 施用20 mg/kg體重（組3)或未治療的對照（組4)以后，經(jīng)治療的和未治療的小豬的體重 變化。
[0028] 胞:肌肉內(nèi)注射20mg/kg體重⑷或40mg/kg體重⑶的托曲珠利以后，或口服 施用20 mg/kg體重的托曲珠利（C)以后，托曲珠利和托曲珠利-砜的平均PK曲線。
[0029] B 6:三嗪類化合物的結(jié)構(gòu)。
【具體實施方式】
[0030] 本發(fā)明在于使用肌肉內(nèi)三嗪類化合物，尤其是托曲珠利治療非人哺乳動物中的球 蟲病或有關(guān)疾病的新組合物和方法。
[0031] 三嗪類化合物 術(shù)語"三嗪（類）"指示一類眾所周知的活性物質(zhì)，特別是針對球蟲感染。用于在本發(fā) 明的方法或組合物中使用的典型三嗪類化合物是下面的式A或B的化合物，其具有任意純 度，優(yōu)選地具有至少90%的純度，以及它們的任意鹽、酯、外消旋體、異構(gòu)體或前藥：
R1 是 R 3_S02_ 或 _S_， R2是烷基、烷氧基、鹵素或SO 2N (CH3) 2， R3是鹵代烷基， R4和R 5彼此獨立地是氫或Cl原子；且 R6是氟或氯。
[0032] 三嗪類化合物更優(yōu)選地包括三嗪二酮（式A)和三嗪三酮（式B)。三嗪二酮的例 子包括、但不限于，克拉珠利（在式A中，R 4是Cl，R 5是H，R 6是Cl)，地克珠利（在式A中， 尺4是(：1，1?5是(：1，1?6是(：1)或來曲珠利（在式六中，1? 4是(：1，1?5是(：1，1?6是？）。優(yōu)選的 1，2, 4-三嗪二酮是地克珠利和舒拉珠利。
[0033] 用于在本發(fā)明中使用的三嗪類化合物更優(yōu)選地是式B的三嗪三酮，甚至更優(yōu)選地 其中R2是Cl至C4烷基或烷氧基（例如，甲基、乙基或正丙基），和/或R 3是Cl至C3全氟 烷基（例如，三氟甲基）。
[0034] 具體的和最優(yōu)選的本發(fā)明的三嗪類化合物是托曲珠利（在式B中，R1 = R3-S-, R2 =CH3, R3 = CF3)和泊那珠利（在式 B 中，R1 = R3-SO2-, R2 = CH3, R3 = CF3)。
[0035] 托曲珠利（1-甲基-3-[3_甲基-4-[4_(三氟甲基）硫基）苯氧基]苯 基]-1，3, 5-三嗪（1H，3H，5H)-2, 4, 6-三酮）被廣泛地