專利名稱：經(jīng)皮膚使用激素的含有雌二醇的貼片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含活性物質(zhì)的貼片，該貼片用以控制雌二醇或其醫(yī)藥上可接受衍生物，單獨(dú)或與助孕素復(fù)合釋放至人類或動(dòng)物的皮膚。
包含雌激素和/或助孕素的貼片已眾所周知。然而，它們確有缺點(diǎn)，因?yàn)橘N片含有乙醇或在使用期間活性物質(zhì)再結(jié)晶的潛在危險(xiǎn)。
從DE-OS 32 05 258及EP 0 285 563中已知在一種貼片的配方中同時(shí)使用雌二醇和乙醇。然而，制造這種貼片是非常復(fù)雜的，以及這種貼片使用后不太舒適，因?yàn)樗鼈內(nèi)狈θ犴g性。
EP 0 285 563描述一種雌激素與助孕素復(fù)合使用的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)。其中貯存物包含活性物質(zhì)配方和可選擇的一種膜，以及乙醇用作經(jīng)由皮膚吸收的增強(qiáng)劑。由于活性物質(zhì)釋放主要由膜控制，這種經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)根本上不同于本發(fā)明的活性物質(zhì)貼片。由此文獻(xiàn)所描述的貼片，黏合劑的功能只是固定貼片于皮膚上。控制活性物質(zhì)的釋放非其主要任務(wù)，而只是一種可能多余的副作用。這種貼片為所謂的“袋狀貼片(pouch patch)”，因其活性物質(zhì)配方存在于一個(gè)袋狀物內(nèi)，由一種不能滲透的背墊層以及具有黏合層的膜所構(gòu)成。由于其復(fù)雜結(jié)構(gòu)的緣故，制造這種貼片需要高費(fèi)用，因?yàn)楦鱾€(gè)成分必須分別制備，然后在后續(xù)的方法步驟中，結(jié)合以形成一貼片。
EP 0 275 716描述一種經(jīng)皮膚的雙層系統(tǒng)與本發(fā)明的單層系統(tǒng)相比，該系統(tǒng)同時(shí)使用一種或多種雌激素，該雌激素溶解或微分散于聚合物層中。于此，壓敏層除了包含活性化合物外，還包含會(huì)促進(jìn)經(jīng)皮膚吸收的物質(zhì)。該聚合物及壓敏層可由聚丙烯酸酯類、硅氧烷類或聚異丁烯類組成。
EP 0328 806描述一種無(wú)膜的經(jīng)皮膚治療系統(tǒng)，其基質(zhì)由聚丙烯酸酯黏合劑、溶劑、滲透增強(qiáng)劑、雌激素及其衍生物以及其組合而組成。
WO 87/07138描述一種雌二醇貼片，該貼片包括背墊層、包含活性物質(zhì)的基質(zhì)、以及壓敏黏合劑，該黏合劑被可除去的保護(hù)層覆蓋。該基質(zhì)及壓敏黏合劑的生產(chǎn)系根據(jù)所應(yīng)用技術(shù)的觀點(diǎn)在需要很高費(fèi)用的方法步驟中進(jìn)行，即經(jīng)過(guò)均質(zhì)化、脫氣、涂覆、干燥以及分成個(gè)別的碎片。在一具體實(shí)施方案中，該背墊層必須用壓敏黏合劑均勻地涂覆，即意指后續(xù)的方法步驟。各個(gè)部分的結(jié)合在分別的方法步驟中進(jìn)行。因此貼片的整體生產(chǎn)包括高費(fèi)用且復(fù)雜。
從US 4 624 665中，已知包含在貯存物中的微包覆形式的活性物質(zhì)的系統(tǒng)。此貯存物被包埋在背墊層及膜之間。此系統(tǒng)的外邊緣提供一種壓敏黏合劑。該系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和生產(chǎn)是非常復(fù)雜，因?yàn)榛钚晕镔|(zhì)必須被微包覆以均相分布，然后，在后續(xù)方法步驟中，必須被包埋于背墊層及膜之間。除此之外，此系統(tǒng)必須提供一種黏合邊緣以及涂覆一層保護(hù)層。
此外，從EP 0 186 019中已知活性物質(zhì)貼片，其中向橡膠/粘合樹(shù)脂物質(zhì)中加入水可溶脹聚合物，以及從該貼片中可釋放出雌二醇。然而，從這些活性物質(zhì)貼片中釋放出來(lái)的雌二醇太少且不能符合治療的需求。
在DE-OS 20 06 696中，描述一種貼片或是一種黏合性繃帶，它具有全身性的作用以及其中避孕物質(zhì)被摻入黏合成分或是黏合薄膜中。此種黏合薄膜可以是一種丙烯酸酯。
因此本發(fā)明的目的是避免上述的缺點(diǎn)提供一種穩(wěn)定的，即無(wú)再結(jié)晶，包含有雌激素和/或助孕素的貼片，該貼片具有足夠的活性物質(zhì)釋放，該釋放不受貯存而改變。
令人驚訝地，可由包含雌激素和/或助孕素的壓敏黏合劑來(lái)達(dá)到此目的，該黏合劑包含羊毛蠟或其成分和氧化鋅。
因此通過(guò)根據(jù)主要的權(quán)利要求的包含活性物質(zhì)的貼片可達(dá)到上述的目的。該附屬權(quán)利要求涉及本發(fā)明特別優(yōu)選具體實(shí)施方案。
羊毛蠟被認(rèn)為是一種醫(yī)藥原料且被描述于如藥典中。羊毛蠟被使用是因?yàn)樗鼘?duì)活性物質(zhì)的釋放能力，皮膚對(duì)其有良好的忍受度以及其對(duì)水分的吸收能力。
氧化鋅亦在藥典中有描述。氧化鋅是作為一種溫和的消毒劑及消炎劑，此外其呈弱堿性作用。
根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)貼片可用于化妝品，及用于人類或獸醫(yī)治療目的的醫(yī)藥。
具有足夠活性物質(zhì)釋放的含無(wú)再結(jié)晶雌激素和/或助孕素的貼片包括其貯存物中的雌二醇及其醫(yī)藥上可接受的衍生物，單獨(dú)或與助孕素復(fù)合，其濃度為相對(duì)于其貯存物成分總量的1至20％(重量)，實(shí)際上摩爾比為1∶1至1∶10。
該含雌二醇的貯存物可包含至少一種成分選自防老劑類、增塑劑類、抗氧劑類以及吸收增強(qiáng)劑類。適宜的增塑劑類為本領(lǐng)域內(nèi)熟練技術(shù)人員所熟知的，且已在例如DE 37 43 946中敘述。該含雌二醇貯存物通常包含高達(dá)5％(重量)的增塑劑類。
此外，該貯存物包含濃度高達(dá)1％(重量)的防老劑類。這些為本領(lǐng)域內(nèi)熟練技術(shù)人員所熟知的，且已在例如DE 37 43 946中敘述。
不可滲透的背墊層以及可脫離的保護(hù)層物質(zhì)亦為本領(lǐng)域內(nèi)熟練技術(shù)人員所熟知。
含雌二醇貯存物可以由溶液、分散液以及熔化物制造。
如果貯存物對(duì)皮膚不具有足夠的固有黏著性，它可提供附加的無(wú)活性物質(zhì)的壓敏黏合劑或提供環(huán)繞壓敏黏合劑邊緣。以這種方式可確保在整個(gè)使用期間經(jīng)皮膚貼片持續(xù)黏著在皮膚上。
一種特別優(yōu)選的含雌二醇經(jīng)皮膚貼片的結(jié)構(gòu)是一種基質(zhì)系統(tǒng)，其中，已知此種基質(zhì)始終控制活性物質(zhì)釋放且依據(jù)Higuchi的Vt定律。然而，這并不表示膜系統(tǒng)對(duì)于特殊情況沒(méi)有優(yōu)點(diǎn)。在膜系統(tǒng)中，控制釋放活性物質(zhì)的膜位于貯存物與壓敏黏合層之間。
經(jīng)皮膚貼片的厚度取決于治療上的需要而且可相應(yīng)地調(diào)整。通常，其范圍是從0.03至0.6毫米。
本發(fā)明將通過(guò)下列具體實(shí)施例來(lái)加以說(shuō)明。
將生成的含活性物質(zhì)的黏合物質(zhì)涂覆在可脫離的保護(hù)層(HostaphanRN 100，有一面涂覆硅氧烷，利用Hoechst Diafoil)以致使含活性物質(zhì)貯存物每單位面積的重量大約80克/米2的生成物。這種貯存物上層壓不可滲透背墊層(聚酯薄膜，厚度是19微米)。隨后沖壓出16厘米2的活性物質(zhì)貼片。
實(shí)施例2和3按照實(shí)施例1的制備方法進(jìn)行制備，但是原料的數(shù)量如表1中所規(guī)定(制備配方)。
為了測(cè)量人類皮膚的滲透性，皮膚被鉗制變成法郎茲細(xì)胞(Franzcell)。一種具有1.539厘米2表面的含雌激素和/或助孕素的貼片被黏附于皮膚上，且于37℃下測(cè)量活性物質(zhì)的釋放(受體介質(zhì)0.9％氯化鈉溶液加上0.1％疊氮化鈉)。
檢測(cè)再結(jié)晶現(xiàn)象在逆光中進(jìn)行。
其結(jié)果列于表2。
表1組成物(以克計(jì)量)
表2分析結(jié)果
Es雌二醇半水合物NeA炔諾酮醋酸酯如表所示，根據(jù)本發(fā)明的貼片與比較產(chǎn)品相比較，滲透入人類皮膚的含量得到明顯的提高。同時(shí)可以確定的是按照本發(fā)明的實(shí)施例沒(méi)有再結(jié)晶現(xiàn)象發(fā)生。
權(quán)利要求
1．一種包含活性物質(zhì)的貼片，該貼片用以控制雌二醇或其醫(yī)藥上可接受衍生物，單獨(dú)或與助孕素復(fù)合釋放至人類或動(dòng)物的皮膚，該貼片由背墊層，連接其上適合結(jié)合活性物質(zhì)的釋放且利用壓敏黏合劑制造的包含活性物質(zhì)的貯存物，以及可脫離的保護(hù)層組成，其特征在于該壓敏黏合劑包含羊毛蠟或其成分和氧化鋅。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的包含活性物質(zhì)的貼片，其特征在于該貯存物包含1-30％(重量)的羊毛蠟和1-30％(重量)的氧化鋅。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的包含活性物質(zhì)的貼片，其特征在于該貯存物包含雌二醇或是醫(yī)藥上可接受衍生物，單獨(dú)或與助孕素復(fù)合，其量為1-20％(重量)，優(yōu)選為1.5-15％(重量)。
4．根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的包含活性物質(zhì)的貼片，其特征在于該貯存物包含雌二醇或其醫(yī)藥上可接受衍生物，單獨(dú)或與助孕素復(fù)合，其摩爾比為1∶1至1∶10。
5．根據(jù)權(quán)利要求1至4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的包含活性物質(zhì)的貼片，其特征在于該壓敏黏合劑包含濃度為1-50％(重量)的增黏樹(shù)脂。
6．根據(jù)權(quán)利要求1至5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的包含活性物質(zhì)的貼片，其特征在于該貯存物包含至少一種成分選自防老劑類、抗氧劑類以及吸收增強(qiáng)劑類。
7．根據(jù)權(quán)利要求1至6項(xiàng)中一項(xiàng)或多項(xiàng)的包含活性物質(zhì)的貼片，其特征在于該壓敏黏合劑是壓敏溶液黏合劑、壓敏分散液黏合劑或壓敏熱熔黏合劑。
8．根據(jù)權(quán)利要求1至7中一項(xiàng)或多項(xiàng)的包含活性物質(zhì)的貼片，其特征在于該背墊層對(duì)于貯存物的成分是不可滲透的。
9．根據(jù)權(quán)利要求1至8項(xiàng)中一項(xiàng)或多項(xiàng)的包含活性物質(zhì)的貼片，其特征在于該貯存物由多層組成且提供附加的包含活性物質(zhì)的壓敏黏合劑層。
10．根據(jù)權(quán)利要求1至9項(xiàng)中一項(xiàng)或多項(xiàng)的包含活性物質(zhì)的貼片，其特征在于控制釋放活性物質(zhì)的膜設(shè)置在貯存物和壓敏黏合劑層之間。
11．根據(jù)權(quán)利要求1至10中一項(xiàng)或多項(xiàng)的包含活性物質(zhì)的貼片，其特征在于該貯存物被提供環(huán)繞壓敏黏合劑邊緣。
12．根據(jù)權(quán)利要求1至11中一項(xiàng)或多項(xiàng)的包含活性物質(zhì)的貼片，其特征在于該包含活性物質(zhì)的貼片的厚度的范圍在0.03至0.6毫米之間。
13．根據(jù)權(quán)利要求1至12的包含活性物質(zhì)的貼片，用于化妝品。
14．根據(jù)權(quán)利要求1至12的包含活性物質(zhì)的貼片，用于制備人類或獸醫(yī)治療目的的醫(yī)藥。
全文摘要
一種包含活性物質(zhì)的貼片,它用以控制釋放雌二醇或其醫(yī)藥上可接受衍生物,單獨(dú)或與助孕素復(fù)合至人類或動(dòng)物的皮膚,該貼片由背墊層,連接其上適合結(jié)合活性物質(zhì)的釋放且利用壓敏黏合劑制造的包含活性物質(zhì)的貯存物,及可脫離的保護(hù)層所組成,其特征在于該壓敏黏合劑包含羊毛蠟或其成分和氧化鋅。
文檔編號(hào)A61K8/00GK1310614SQ99808852
公開(kāi)日2001年8月29日 申請(qǐng)日期1999年7月16日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月29日
發(fā)明者艾維拉·克斯特根, 瑞候德·梅克尼 申請(qǐng)人:Lts羅曼治療方法有限公司