專利名稱：二氮雜類化合物在制備用于治療與促生長素抑制素受體有關(guān)的病理學(xué)狀態(tài)或疾病的藥 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡啶并-噻吩并-三唑并-二氮雜類化合物在制備用于治療與一種(或多種)促生長素抑制素受體有關(guān)的病理學(xué)狀態(tài)或疾病的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及新的吡啶并-噻吩并-三唑并-二氮雜類化合物以及含有該化合物的治療用組合物。
促生長素抑制素(SST)是一種環(huán)狀十四肽，它是最初從下丘腦分離得到的一種可以抑制生長激素的物質(zhì)(Brazean P.等，《科學(xué)》(Science)1973,179,77-79)。它還在腦內(nèi)起神經(jīng)遞質(zhì)的作用(Reisine T.等，《神經(jīng)科學(xué)》(Neuroscience)1995,67,777-790；Reisine等，《內(nèi)分泌學(xué)》(Endocrinology)1995,16,427-442)。分子克隆表明，促生長素抑制素的生物學(xué)活性直接依賴于一個五種受體的家族。
在與促生長素抑制素有關(guān)的病理學(xué)病癥中(Moreau J.P.等，《生命科學(xué)》(Life Sciences)1987,40,419；Harris A.G.等，《歐洲醫(yī)學(xué)雜志》(The European Journal of Medicine),1993,2,97-105)，可以提到的是例如肢端肥大癥、垂體腺瘤、庫興氏病、促性腺激素瘤和催乳激素瘤、糖皮質(zhì)激素的分解代謝副作用、胰島素依賴型糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、甲狀腺機能亢進、巨人癥、內(nèi)分泌胃腸胰腺腫瘤，包括類癌綜合征、胰腺瘤、胰島瘤、成胰島細(xì)胞瘤、血胰島素增多、高血糖素瘤、促胃液素瘤和Zollinger-Ellison綜合征、GRFoma及食管靜脈曲張的急性出血、胃食管返流、胃十二指腸返流、胰腺炎、腸皮瘺和胰瘺以及腹瀉、獲得性免疫缺陷綜合征的頑固性腹瀉、慢性分泌性腹瀉、與激惹性腸疾病有關(guān)的腹瀉、與促胃液素釋放肽有關(guān)的病癥、腸移植的繼發(fā)病變、肝硬變患者的門靜脈高血壓和靜脈曲張的出血、胃腸出血、胃十二指腸潰瘍的出血、節(jié)段性回腸炎、全身性硬化、傾倒綜合征、小腸綜合征、低血壓、硬皮病和髓樣甲狀腺癌、與細(xì)胞過度增殖有關(guān)的疾病如癌癥，特別是乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌以及胰腺癌和結(jié)腸直腸癌、纖維組織形成，特別是腎纖維化、肝纖維化、肺纖維化、皮膚纖維化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)纖維化以及鼻纖維化和化療引起的纖維化；其它治療領(lǐng)域如頭痛，包括與垂體腫瘤有關(guān)的頭痛、疼痛、恐慌發(fā)作、化療、傷口的瘢痕形成、由于發(fā)育遲緩引起的腎機能不全、肥胖和與肥胖有關(guān)的發(fā)育遲緩、子宮發(fā)育遲緩、骨骼發(fā)育不良、Noonan綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征、Graves病、卵巢多囊腫病、胰腺假囊腫和腹水、白血病、腦膜瘤、癌性惡病質(zhì)、抑制幽門螺旋桿菌、牛皮癬以及早老性癡呆。此外還包括骨質(zhì)疏松癥。
在專利FR2645153中，申請人描述了具有抗PAF活性的二氮雜類化合物。申請人發(fā)現(xiàn)，這些產(chǎn)物以及與這些化合物相關(guān)的產(chǎn)物對促生長素抑制素受體具有親和性和選擇性。由于促生長素抑制素及其肽類似物通?？诜锢枚群懿畈⑶疫x擇性很低(Robinson,C.,《未來藥物》(Drugs ofthe Future),1994,19,992；Reubi,J.C.等，TIPS,1995,16,110)，因此所述化合物，促生長素抑制素的非肽類激動劑或拮抗劑，可以很好地用于治療以上所列的與一種(或多種)促生長素抑制素受體有關(guān)的病理學(xué)狀態(tài)或疾病。優(yōu)選這些化合物可用于治療肢端肥大癥、垂體腺瘤或內(nèi)分泌胃腸胰腺腫瘤，包括類癌綜合征。
因此，本發(fā)明的目的之一是通式Ⅰ的化合物或該產(chǎn)物的鹽(當(dāng)分子中含有堿性基團時)在制備用于治療與一種(或多種)促生長素抑制素受體有關(guān)的病理學(xué)狀態(tài)或疾病的藥物中的用途 其中W表示氫原子或式R-X-C(Y)-的基團；R表示芳基或雜芳基基團，所述芳基和雜芳基基團是取代或未取代的；X表示式-(CH2)n-Z的基團，其中Z表示共價鍵、NH、O或S,n是0至2的整數(shù)；Y表示O或S；R1表示一個或多個相同或不同的基團，其選自氫原子、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基基團；R2a和R2b彼此獨立地表示氫原子；低級烷基、低級鏈烯基或低級鏈炔基基團，其中所述烷基、鏈烯基和鏈炔基是取代或未取代的；或是R21Z21-基團，其中Z21表示O、C(O)、OC(O)、S,R21表示氫原子、低級烷基、芳基或芳基烷基；R3表示氫原子、鹵素、硝基或氰基、1至10個碳原子的烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、低級芳氧基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其中所述烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基基團是取代或未取代的；或是R31Z31基團，其中Z31表示O、C(O)、OC(O)、S,R31表示氫原子、低級烷基、芳基或低級芳基烷基。
更具體地講，本發(fā)明的目的是以上所定義的通式Ⅰ的化合物在制備用于治療與一種(或多種)促生長素抑制素受體有關(guān)的病理學(xué)狀態(tài)或疾病的藥物中的用途，其中W表示氫原子或式R-X-C(Y)-的基團；R表示芳基或雜芳基基團，所述芳基或雜芳基基團任選性地被一個或多個相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧羰基、低級烷基磺酰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、氰基、芳基、芳氧基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R1表示一個或多個相同或不同的基團，其選自氫原子、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基，其中，所述烷基和烷氧基基團任選性地被一個或多個相同或不同的基團所取代，所述基團選自三氟甲基、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基和低級二烷基氨基；R2a和R2b彼此獨立地表示氫原子；低級烷基、低級鏈烯基或低級鏈炔基，其中，所述烷基、鏈烯基和鏈炔基任選性地被一個或多個相同或不同的基團所取代，所述基團選自鹵素；-NR22R23基團，其中R22和R23彼此獨立地表示氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷基磺?；?、環(huán)烷基磺?；?、芳基磺?；⒌图壨檠豸驶?、芳氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基或環(huán)烷基羰基；或-Z22R24基團，其中Z22表示O、S、C(O)、OC(O),R24表示氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷基磺酰基、環(huán)烷基磺酰基或芳基磺?；鶊F；R21Z21基團，其中Z21表示O、C(O)、OC(O)、S,R21表示氫原子、低級烷基、芳基或芳基烷基；R3表示氫原子、鹵素、硝基或氰基；1至10個碳原子的烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、低級芳基烷基、低級芳氧基烷基、雜芳基或低級雜芳基烷基，其中，所述的烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基基團選擇性地被一個或多個相同或不同的基團所取代，所述基團選自鹵素；芳基；-NR32R33，其中R32和R33彼此獨立地表示氫原子、低級烷基、芳基烷基或烷基羰基，或者R32和R33與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)烷基；或-Z32-R34，其中Z32表示O、C(O)、OC(O)、S、S(O)或SO2,R34表示氫原子、低級烷基、芳基或低級芳基烷基；
-Z31R31基團，其中Z31表示O、C(O)、OC(O)、S,R31表示氫原子、低級烷基、芳基或芳基烷基。
在以上給出的定義中，術(shù)語鹵素表示氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氯、氟或溴。術(shù)語低級烷基優(yōu)選表示1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是1至4個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，但也包括戊基、異戊基、己基或異己基。在含有1至10個碳原子的烷基中，除以上所定義的低級烷基外還包括庚基、辛基、壬基或癸基。
低級烷氧基基團可以與以上給出的烷基相一致，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，以及直鏈的丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。術(shù)語低級烷硫基優(yōu)選是指其中的烷基如上所定義的基團，例如甲硫基、乙硫基。
術(shù)語低級鏈烯基優(yōu)選表示含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基基團，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。術(shù)語低級鏈炔基優(yōu)選表示含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的鏈炔基基團，優(yōu)選乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基。
術(shù)語環(huán)烷基優(yōu)選是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。術(shù)語雜環(huán)烷基是指含有2至7個碳原子和至少一個雜原子的飽和環(huán)烷基。該基團可以含有數(shù)個相同或不同的雜原子。優(yōu)選雜原子是選自氧、硫或氮?？梢蕴岬降碾s環(huán)烷基的例子是，吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、異噻唑烷、噻唑烷、異噁唑烷、噁唑烷環(huán)或下式的環(huán) 其中E表示CH2、O或R4N，其中R4表示氫、低級烷基、芳基烷基、芳基磺?；?、任選性取代的芳基基團，因此可以表示例如哌啶、哌嗪或嗎啉環(huán)。
術(shù)語芳基表示由環(huán)或稠合的環(huán)構(gòu)成的芳香族基團，例如苯基或萘基基團。術(shù)語芳氧基優(yōu)選是指其中的芳基基團如上所定義的基團，例如苯氧基。術(shù)語雜芳基表示由環(huán)或稠合的環(huán)構(gòu)成的芳香族基團，其中至少有一個環(huán)含有一個或多個相同或不同的選自硫、氮或氧的雜原子。雜芳基基團的例子包括，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和吲哚基。
低級芳烷基是指其中的芳基和低級烷基分別如上所定義的基團，例如芐基、苯乙基或萘基甲基。低級雜芳基烷基是指其中的雜芳基和低級烷基如上所定義的基團，例如吲哚基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基。術(shù)語芳氧基烷基是指其中的芳氧基和低級烷基分別如上所定義的基團。
術(shù)語低級烷基氨基和低級二烷基氨基優(yōu)選是指其中的烷基如上所定義的基團，例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或(甲基)(乙基)氨基。
術(shù)語烷基磺酰基、環(huán)烷基磺?；?、芳基磺?；头蓟榛酋；鶅?yōu)選是指其中的烷基、環(huán)烷基和芳基基團分別如上所定義的基團。同樣，術(shù)語烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基優(yōu)選優(yōu)選是指其中的烷基、烷氧基、芳基和芳氧基基團分別如上所定義的基團。
當(dāng)式Ⅰ的產(chǎn)物含有堿性基團時，它們可與酸、特別是可藥用的酸形成加成鹽。
根據(jù)可變基團的定義，如上定義的式Ⅰ化合物可以含有一個或多個不對稱碳。本發(fā)明涉及如上所定義的式Ⅰ化合物的用途，所述化合物可以是外消旋、對映體或非對映異構(gòu)體的形式。
更具體地講，本發(fā)明的目的之一是以上所定義的通式Ⅰ的化合物在制備用于治療與一種(或多種)促生長素抑制素受體有關(guān)的病理學(xué)狀態(tài)或疾病的藥物中的用途，其中W表示氫原子或式R-X-C(Y)-的基團；R表示芳基或雜芳基基團，其中，所述芳基或雜芳基基團任選性地被一個或多個相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基羰基、低級烷基磺?；?、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、氰基、芳基、芳氧基或雜環(huán)烷基；R1表示一個或多個相同或不同的基團，其選自氫原子、鹵素、低級烷基或低級烷氧基；R2a和R2b彼此獨立地表示氫原子或低級烷基；R3表示氫原子；1至10個碳原子的烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、低級芳基烷基或低級雜芳基烷基，其中，所述的烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基基團任選性地被一個或多個相同或不同的基團所取代，所述基團選自芳基；-NR32R33，其中R32和R33彼此獨立地表示氫原子或低級烷基；或-Z32-R34，其中Z32表示O,R34表示氫原子或低級烷基。
更具體地講，本發(fā)明的目的之一是以上所定義的通式Ⅰ的化合物在制備用于治療與一種(或多種)促生長素抑制素受體有關(guān)的病理學(xué)狀態(tài)或疾病的藥物中的用途，其特征在于，W表示氫原子或式R-X-C(Y)-的基團；R表示苯基、萘基、吲哚基或吡啶基，這些基團任選性地被一個或多個相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氧羰基、乙氧基羰基、甲基磺?；?、乙基磺?；⒙?、氟、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、氰基、苯基、苯氧基或嗎啉代；X表示CH2、C2H4、CH2NH、NH、O、S或共價鍵；Y表示O或S；R1表示一個或多個相同或不同的基團，其選自氫原子、氯、甲基或甲氧基；R2a和R2b彼此獨立地表示氫原子或甲基；R3表示氫原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、二甲基氨基乙基、環(huán)己基甲基、苯基、聯(lián)苯基、被羥基或甲氧基任選性取代的芐基、苯乙基、萘基甲基或吲哚基甲基。
更具體地講，本發(fā)明的目的之一是以下在實施例中所描述的化合物、特別是對應(yīng)于如下結(jié)構(gòu)式的產(chǎn)物在制備用于治療與一種(或多種)促生長素抑制素受體有關(guān)的病理學(xué)狀態(tài)或疾病的藥物中的用途-1-丁基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-芐基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜；-1-甲基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-乙基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜；-1-丙基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-苯基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜?。?1-戊基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜；-1-己基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-(4-羥基芐基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-(4-甲氧基芐基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-(1-萘基-甲基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜?。?1-(3-吲哚基-甲基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜；-1-苯乙基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜；-1-聯(lián)苯基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-乙氧基乙基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜；-1-環(huán)己基甲基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-(3-羥基芐基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-(二甲基氨基乙基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜?。?1-甲基-6-苯基-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-芐基-6-(4-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-芐基-6-苯基-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-甲基-6-(4-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜?。?1-芐基-6-(3-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜?。?1-甲基-6-(3-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-丁基-6-(2-甲基苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-芐基-6-(2-甲基苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜；-1-丁基-6-(2-甲氧基苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜?。?1-庚基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜?。?1-己基-6-(4-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜；-1-戊基-6-(4-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-1-甲基-9-[2-(2-三氟甲基苯基)-1-氧代乙基]-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜?。?6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-1-甲基-9-[2-(2-三氟甲基苯基)-1-硫代乙基]-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氫-1-甲基-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-9(8H)-硫代甲酰胺；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氫-1-甲基-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-9(8H)-甲酰胺；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氫-1-甲基-N-(2-三氟甲基芐基)-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-9(8H)-硫代甲酰胺；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氫-1-甲基-N-芐基-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-9(8H)-甲酰胺；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-9(8H)-甲酸苯酯；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氫-1,4-二甲基-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-9(8H)-硫代甲酰胺；-1-芐基-6-(2-氯苯基)-7,10-二氫-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f] [1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-9(8H)-硫代甲酰胺；以及以上所定義的式Ⅰ的產(chǎn)物,其中的取代基R、X、Y、R1、R2a、R2b和R3分別為-2-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-isoPr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NC-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Et；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；H；-2-terBu-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-1-萘基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3CO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Et-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-PhO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Pr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-EtOC(O)-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeS-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeO-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,4-(MeO)-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,3-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-5-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-4-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeO-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-5-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Pr；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bu；-2-F3C-Ph；NH；S；H；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Pr；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bu；-2-MeSO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-4-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Bz；-2-F3C-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；戊基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；己基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；3-Cl；H；H；Bz；-2-NO2-4-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-NC-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；1-萘基-甲基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；3-吲哚基-甲基，-2-MeS-5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；3-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-5-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-EtO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；4-MeO-Bz；-2-NO2-4-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Br-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；4-HO-Bz；-2-F3C-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；H；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph-C2H4；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；EtOC2H4；-3-NO2-2-吡啶基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；-；O；2-Cl；H；H；Me；-Ph；-；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Me；-2-NO2-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-MeO；H；H；Bu；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-MeO；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Me；H；H；Bu；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Me；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph-Ph；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；環(huán)己基甲基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；(Me)2NC2H4；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；3-HO-Bz；-Ph；S；S；2-Cl；H；H；Me,-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；庚基以及當(dāng)分子中含有堿性基團時,這些化合物與無機酸或有機酸的鹽。
在式Ⅰ化合物中，有些化合物是新的。因此，本發(fā)明還涉及通式Ⅱ的化合物 其中W＇表示氫原子或式R＇-X＇-C(Y＇)-的基團；R′表示苯基、萘基、吲哚基或吡啶基，這些基團任選性地被一個或多個相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氧羰基、乙氧基羰基、甲基磺?；?、乙基磺酰基、氯、氟、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、氰基、苯基、苯氧基或嗎啉代；X＇表示CH2、C2H4、CH2NH、NH、O、S或共價鍵；Y＇表示O或S；R＇1表示一個或多個相同或不同的基團，其選自氫原子、氯、甲基或甲氧基；R2a＇和R2b＇彼此獨立地表示氫原子、甲基；R＇3表示氫原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、二甲基氨基乙基、環(huán)己基甲基、苯基、聯(lián)苯基、被羥基或甲氧基任選性取代的芐基、苯乙基、萘基甲基或吲哚基甲基，其中不包括如下式Ⅱ化合物，其中W＇表示氫原子；R＇1表示鄰位的氯；R2a＇表示氫原子并且R2b＇表示氫原子或甲基；R＇3表示甲基，以及W＇表示式R＇-X＇-C(Y＇)-的基團，并且-X＇表示NH；Y＇表示O；R＇1表示鄰位的氯；R2a＇和R2b＇表示氫原子；R′3表示甲基；R＇表示4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2,3-二氯苯基、2,4-(二氟)苯基、4-苯氧基苯基；吡啶基；氰基苯基；-X＇表示NH；Y＇表示S；R＇1表示鄰位的氯；R2a＇和R2b＇表示氫原子；R′3表示甲基；R＇表示4-叔丁基苯基、2,4-二叔丁基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-氟苯基、4-(甲基磺?；?苯基；-X＇表示CH2NH；Y＇表示O；R＇1表示鄰位的氯；R2a＇和R2b＇表示氫原子；R＇3表示甲基；R＇表示苯基；-X＇表示氧原子或共價鍵；Y＇表示O；R＇1表示鄰位的氯；R2a＇和R2b＇表示氫原子；R＇3表示甲基；R′表示吡啶基或氰基苯基；-X＇表示CH2；Y＇表示O；R1表示鄰位的氯；R2a＇和R2b＇表示氫原子；R＇3表示甲基；R′表示苯基或4-氟苯基；-X＇表示C2H4；Y＇表示O；R＇1表示鄰位的氯；R2a＇和R2b＇表示氫原子；R＇3表示甲基；R＇表示苯基。
更具體地講，本發(fā)明涉及通式Ⅱ的化合物，其中，W＇表示式R＇-X＇-C(Y＇)-的基團并且取代基R′、X＇、Y＇、R＇1、R2a＇、R2b′和R＇3分別表示-2-F3C-Ph；CH2；O；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；O；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；CH2NH；S；2-Cl；H；H；Me；-Ph；O；O；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；Me；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bz；-3-F3C-Ph；NH；O；2-Cl；H；H；Me；-4-F3C-Ph；NH；O；2-Cl；H；H；Me；-2-isoPr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NC-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Et；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；H；-2-terBu-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-1-萘基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Ph-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3CO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Et-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-PhO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Pr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-EtO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-EtOC(O)-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeS-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-嗎啉代-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,6-isoPr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,6-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-(MeO)-Ph；NH；O；2-Cl；H；H；Me；-2-MeO-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,4-(MeO)-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,3-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-3-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-5-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,3-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-4-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeO-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeO-5-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-5-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Pr；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bu；-3-Ph-6-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；H；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Pr；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bu；-2-NO2-4-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeSO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-4-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Bz；-2-F3C-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；戊基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；己基；-3,5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；3-Cl；H；H；Bz；-2-NO2-4-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-NC-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；1-萘基-甲基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；3-吲哚基-甲基；-2-MeS-5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；3-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-HO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-5-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-EtO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；4-MeO-Bz；-2-NO2-4-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Br-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；4-HO-Bz；-2-F3C-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；H；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph-C2H4；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；EtOC2H4；-3-NO2-2-吡啶基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-4-MeO-Ph；CH2；O；2-Cl；H；H；Me；-2-吲哚基-；O；2-Cl；H；H；Me；-3-吲哚基；CH2；O；2-Cl；H；H；Me；-4-HO-Ph；C2H4；O；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；-；O；2-Cl；H；H；Me；-4-HO-Ph；CH2；O；2-Cl；H；H；Me；-5-MeO-2-吲哚基；-；O；2-Cl；H；H；Me；-Ph；-；O；2-Cl；H；H；Me；-Ph；-；S；2-Cl；H；H；Me；-5-MeO-2-吲哚基-；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-Ph；CH2；O；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Me；-2-NO2-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-MeO；H；H；Bu；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-MeO；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Me；H；H；Bu；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Me；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph-Ph；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；環(huán)己基甲基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；(Me)2NC2H4；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；3-HO-Bz；-2-吡啶基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-Ph；S；S；2-Cl；H；H；Me；-Ph；O；S；2-Cl；H；H；Me,-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；庚基；以及如下的式Ⅱ化合物，其中W＇表示氫原子并且取代基R＇1、R2a＇、R2b＇和R′3分別表示-2-Cl；H；H；丁基；-2-Cl；H；H；芐基；-2-Cl；H；H；H；-2-Cl；H；H；乙基；-2-Cl；H；H；丙基；-2-Cl；H；H；Ph；-2-Cl；H；H；戊基；-2-Cl；H；H；己基；-2-Cl；H；H；4-HO-Bz；-2-Cl；H；H；4-MeO-Bz；-2-Cl；H；H；1-萘基-甲基-2-Cl；H；H；3-吲哚基-甲基；-2-Cl；H；H；Ph-C2H4；-2-Cl；H；H；Ph-Ph；-2-Cl；H；H；EtOC2H4；-2-Cl；H；H；環(huán)己基甲基-2-Cl；H；H；3-OH-Bz；-2-Cl；H；H；(Me)2NC2H4；-H；H；H；Me；-4-Cl；H；H；Bz；-H；H；H；Bz；-4-Cl；H；H；Me；-3-Cl；H；H；芐基；-3-Cl；H；H；Me；-2-Me；H；H；丁基；-2-Me；H；H；芐基；-2-MeO；H；H；丁基；-2-Cl；H；H；庚基；-2-Cl；H；H；己基；-2-Cl；H；H；丁基。
其中W表示R-X-C(Y)-基團的式Ⅰ化合物可以按照如下方法制備，所述方法包括，根據(jù)所選擇的最終的化合物，將式(1)的化合物 其中R1、R2a、R2和R3具有以上指定的含義，與A)式(2)的化合物反應(yīng)R-(CH2)n-N=C=Y(2)其中R、Y和n具有以上給出的含義，以得到其中X表示-(CH2)nNH-基團的式Ⅰ化合物；B)或與式(3)的化合物反應(yīng) 其中R、Y和n具有以上給出的含義，Y″表示O或S并且A表示鹵原子，以得到其中X表示-(CH2)n-O-或-(CH2)n-S-基團的式Ⅰ化合物；C)或與式(4)的化合物反應(yīng) 其中R和n具有以上給出的含義，以得到其中X表示-(CH2)n基團并且Y表示氧原子的式Ⅰ化合物，還可將該化合物任選性地轉(zhuǎn)變成其中X表示-(CH2)n基團并且Y表示硫原子的式Ⅰ化合物。
在根據(jù)反應(yīng)路線A)進行制備的過程中，以上所定義的式(2)化合物與式(1)化合物的加成反應(yīng)很容易在約20℃的溫度下在含氯的溶劑如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中完成。
在根據(jù)反應(yīng)路線B)進行制備的過程中，化合物(1)通過與式(3)化合物反應(yīng)向其中X表示-(CH2)nY″-基團的式(Ⅰ)化合物的轉(zhuǎn)變可以在約20℃的溫度下在惰性溶劑如二氯甲烷中進行，優(yōu)選在酸接受劑如三乙胺的存在下進行。
在根據(jù)反應(yīng)路線C)進行制備的過程中，將式(1)化合物通過與酸(4)在類似于肽偶聯(lián)反應(yīng)的活化條件下反應(yīng)轉(zhuǎn)變成其中X表示-(CH2)n基團并且Y表示氧原子的式(Ⅰ)化合物。反應(yīng)可以在約20℃的溫度下在惰性溶劑如二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二氯甲烷中進行，通常在酸接受劑如叔胺例如三乙胺或二異丙基乙基胺的存在下進行。將反應(yīng)液在約90℃的溫度下在非極性溶劑如甲苯或環(huán)己烷中、在硫化試劑如Lawesson試劑的存在下加熱，可以將以上所得到的酰胺轉(zhuǎn)變成其中X表示-(CH2)n基團并且Y表示硫原子的式(Ⅰ)化合物。
式(1)的原料相當(dāng)于其中W表示氫原子的式Ⅰ產(chǎn)物。該化合物可以通過如下方法制得將式(5)化合物 其中R1、R2a和R2b具有以上指定的含義，R″表示低級烷基或低級芳基烷基，與式(6)的化合物反應(yīng)， 其中R3具有以上指定的含義，以得到式(7)的化合物， 然后將該化合物進行氨基甲酸酯的脫保護反應(yīng)以得到產(chǎn)物(1)。
式(1)化合物還可以通過如下方法制備將以上定義的式(5)化合物與肼反應(yīng)以得到式(8)的化合物 然后將該化合物與式(9)的原烷酸三烷基酯類型的化合物反應(yīng)， 其中R8表示烷基，R3具有以上指定的含義，以得到以上定義的式(7)化合物，然后將其脫保護。
根據(jù)制備化合物(1)的第一種方法，將式(5)化合物與式(6)化合物如苯基乙酰肼、4-羥基苯基乙酰肼反應(yīng)，反應(yīng)在加熱的惰性溶劑例如回流的甲苯中進行，在某些情況下，由于溶解度的原因，在極性溶劑的混合物例如1,2-二氯乙烷/甲醇混合物中在回流下進行。優(yōu)選所用的化合物(5)是其中R″表示乙基或叔丁基的化合物。反應(yīng)分兩個階段完成，在第一階段中形成相應(yīng)的疊氮化物，然后完成分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)形成式(7)的化合物。
氨基甲酸酯的脫保護可以通過在無機堿如氫氧化鈉的存在下在低級脂肪族醇如乙醇中加熱來完成，或者通過在室溫下在強酸性介質(zhì)例如氫溴酸(33％，乙酸中)中攪拌來完成，以生成式(1)的產(chǎn)物。也可以采用其它裂解氨基甲酸酯的方法，例如《有機合成中的保護基》(Protective Groups in Organic Synthesis)[T.W.Green,P.G.M.Wuts；第2版，J.Wiley＆sons Inc.,364-6頁(1991)]中描述的方法，只要所用的方法與構(gòu)成通式(7)化合物的吡啶并噻吩并三唑并二氮雜骨架的取代基相容即可。
根據(jù)第二種方法，將式(5)化合物與肼的水溶液反應(yīng)，反應(yīng)在回流下加熱的脂肪族醇如乙醇、異丙醇中進行。然后將該中間體肼化合物與式(9)的原烷酸三烷基酯化合物反應(yīng)以生成式(7)的化合物。
式(5)的產(chǎn)物可以按照專利FR2645153中描述的方法或根據(jù)類似的方法制備。
某些式(6)的化合物可以購買到；其它的則可以通過將酸R3-CO2H的烷基酯與35％的肼水溶液在回流的乙醇中反應(yīng)制得。反應(yīng)試劑(9)、(4)和(3)通常是可以購買到的(例如從Acros或Aldrich公司購買到)。式R-(CH2)n-N=C=Y的化合物大部分可以購買到，或者可以通過將相應(yīng)的胺與(硫)光氣按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法反應(yīng)制得。
當(dāng)R2a和R2b不是氫原子時，式(1)的產(chǎn)物也可以按照與專利FR2645153中的描述類似的方式制得，例如，在合成四環(huán)的第二階段用2-溴丙酰溴代替溴乙酰溴。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物(Ⅰ)對一種(或多種)促生長素抑制素受體具有高親和性。它們可用作促生長素抑制素的非肽類選擇性或非選擇性激動劑或拮抗劑。
因此，本發(fā)明的化合物可用于不同的治療應(yīng)用。該化合物可用于治療以上所列的與一種(或多種)促生長素抑制素受體有關(guān)的病理學(xué)狀態(tài)或疾病。
可以在以下的實驗部分看到本發(fā)明化合物藥理學(xué)性質(zhì)的描述。
這些性質(zhì)使得式Ⅰ化合物適于藥物應(yīng)用。本申請還涉及用作藥物的以上所定義的式Ⅱ化合物以及所述式Ⅱ化合物與可藥用無機酸或有機酸形成的酸加成鹽，以及含有至少一種以上所定義的藥物作為活性成分的藥物組合物。
因此，本發(fā)明涉及含有本發(fā)明的式Ⅱ化合物或其可藥用酸加成鹽以及可藥用載體的藥物組合物。藥物組合物可以是固體的形式，例如粉劑、顆粒劑、片劑、明膠膠囊或栓劑。適宜的固體載體可以是，例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷和蠟。
含有本發(fā)明化合物的藥物組合物還可以是液體的形式，例如溶液、乳液、混懸液或糖漿。適宜的液體載體可以是，例如水、有機溶劑如甘油或乙二醇以及它們以各種比例與水形成的混合物，以及可藥用的油或脂肪。無菌的液體組合物可用于肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射，無菌組合物還可用于靜脈內(nèi)給藥。
提供以下實施例用來說明上述的方法，不應(yīng)將其理解為是對本該化合物按照實施例2所述的方法制得。熔點162℃。
將氯甲酸苯酯(0.19ml,0.0015mol)和三乙胺(0.2ml,0.0015mol)于0℃和惰性氣氛下滴加到含有6-(2-氯苯基)-7,10-二氫-1-甲基-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜(0.37g,0.001mol)和5ml二氯甲烷的混合物中。室溫攪拌2小時。將有機相用水洗滌然后用硫酸鎂干燥。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，然后加入乙醚直至析出沉淀。通過快速硅膠柱層析進行純化，用二氯甲烷-甲醇95-5洗脫，將柱洗脫液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，然后加入乙醚直至得到白色沉淀(0.15g,31％)。熔點218-220℃。HPLC-條件柱kromasyl C18(150×4.6mm)流動相溶液A:0.02％三氟乙酸溶液B乙腈梯度
保留時間(分鐘)14.82質(zhì)譜MH+(預(yù)測值)490.07；MH+(理論值)490.11
已對編碼促生長素抑制素受體的各種亞型sst1、sst2、sst3、sst4和sst5的人類基因進行了分離和亞克隆(《美國國家科學(xué)院院報》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1992,89,251-255；《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.)1992,267,20422-20428；《分子藥理學(xué)》(Mol.Pharmacol.)1992,42,2136-2142；《美國國家科學(xué)院院報》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1993,90,4196-4200；《分子藥理學(xué)》(Mol.Pharmacol.)1994,46,291-298)。已構(gòu)建了表達載體并通過在哺乳動物CHO-K1細(xì)胞中轉(zhuǎn)染獲得了克隆的細(xì)胞系。包含了質(zhì)粒pRSV-neo作為選擇因子。
將穩(wěn)定表達人促生長素抑制素受體的CHO-K1細(xì)胞在含有10％胎牛血清和0.4mg/ml遺傳霉素的RPMI 1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。用0.5mM的EDTA收集細(xì)胞，然后以500g于4℃離心5分鐘。將沉淀重新懸浮在Tris50mM,pH7.4中，然后以500g于4℃離心5分鐘兩次。通過超聲處理使細(xì)胞溶解，然后以39000g于4℃離心10分鐘。將沉淀重新懸浮在相同的緩沖液中并以50000g于4℃離心5分鐘。將得到的細(xì)胞膜于-80℃下存放直至實驗的當(dāng)天。SRIF-14結(jié)合的競爭性抑制實驗一式兩份地在96孔板中進行。將細(xì)胞膜以10(sst2和ss5)或20(sst1、sst3和sst4)μg蛋白/孔與0.05nM(ss2)或0.1nM(sst1、ss3、sst4或sst5)的[125I-Tyr11]SRIF-14一起在37℃下在HEPES50mM,pH7.4,BSA0.2％,MgCl25mM，抑肽酶(Trasylol)200KIU/ml，桿菌肽0.02mg/ml，苯甲基磺酰氟0.02mg/ml緩沖液中保溫500(sst3)、60(sst1和sst2)、70(sst5)或90(sst4)分鐘。
保溫期后，用預(yù)先以0.1％聚乙烯亞胺處理過的UnifilterGF/C(Packard)濾板在過濾設(shè)備(Flitermate196,Packard)上分離游離的或與促生長素抑制素受體結(jié)合的[125I-Tyr11]SRIF-14。用HEPES50mM洗滌后，用Top Count(Packard)計數(shù)器測定濾膜上的放射性。
從總的結(jié)合中減去非特異性結(jié)合(在0.1μM促生長素抑制素-14的存在下測得)得到特異性結(jié)合。通過非線性回歸(MDL)分析結(jié)果，測得的抑制常數(shù)(Ki)在10至10000nM之間。
權(quán)利要求
1．通式Ⅰ的化合物或該產(chǎn)物的鹽在制備用于治療與一種(或多種)促生長素抑制素受體有關(guān)的病理學(xué)狀態(tài)或疾病的藥物中的用途 其中W表示氫原子或式R-X-C(Y)-的基團；R表示芳基或雜芳基基團，所述芳基和雜芳基基團是取代或未取代的；X表示式-(CH2)n-Z的基團，其中Z表示共價鍵、NH、O或S,n是0至2的整數(shù)；Y表示O或S；R1表示一個或多個相同或不同的基團，其選自氫原子、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基基團；R2a和R2b彼此獨立地表示氫原子；低級烷基、低級鏈烯基或低級鏈炔基基團，其中所述烷基、鏈烯基和鏈炔基是取代或未取代的；或是R21Z21-基團，其中Z21表示O、C(O)、OC(O)、S,R21表示氫原子、低級烷基、芳基或芳基烷基；R3表示氫原子、鹵素、硝基或氰基、1至10個碳原子的烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、低級芳氧基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其中所述烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基基團是取代或未取代的；或是R31Z31-基團，其中Z31表示O、C(O)、OC(O)、S,R31表示氫原子、低級烷基、芳基或低級芳基烷基。
2．權(quán)利要求1所述化合物的用途，其特征在于W表示氫原子或式R-X-C(Y)-的基團；R表示芳基或雜芳基基團，所述芳基或雜芳基基團選擇性地被一個或多個相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧羰基、低級烷基磺?；Ⅺu素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、氰基、芳基、芳氧基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R1表示一個或多個相同或不同的基團，其選自氫原子、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基，其中，所述烷基和烷氧基基團選擇性地被一個或多個相同或不同的基團所取代，所述基團選自三氟甲基、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基和低級二烷基氨基；R2a和R2b彼此獨立地表示氫原子；低級烷基、低級鏈烯基或低級鏈炔基，其中，所述烷基、鏈烯基和鏈炔基任選性地被一個或多個相同或不同的基團所取代，所述基團選自鹵素；-NR22R23基團，其中R22和R23彼此獨立地表示氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷基磺?；?、環(huán)烷基磺?；⒎蓟酋；⒌图壨檠豸驶?、芳氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基或環(huán)烷基羰基；或-Z22R24基團，其中Z22表示O、S、C(O)、OC(O),R24表示氫原子、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷基磺?；?、環(huán)烷基磺?；蚍蓟酋；鶊F；R21Z21-基團，其中Z21表示O、C(O)、OC(O)、S,R21表示氫原子、低級烷基、芳基或芳基烷基；R3表示氫原子、鹵素、硝基或氰基；1至10個碳原子的烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、低級芳基烷基、低級芳氧基烷基、雜芳基或低級雜芳基烷基，其中，所述的烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基基團任選性地被一個或多個相同或不同的基團所取代，所述基團選自鹵素；芳基；-NR32R33，其中R32和R33彼此獨立地表示氫原子、低級烷基、芳基烷基或烷基羰基，或者R32和R33與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)烷基；或-Z32-R34，其中Z32表示O、C(O)、OC(O)、S、S(O)或SO2,R34表示氫原子、低級烷基、芳基或低級芳基烷基；-Z31R31基團，其中Z31表示O、C(O)、OC(O)、S,R31表示氫原子、低級烷基、芳基或芳基烷基。
3．權(quán)利要求1或2所述化合物的用途，其特征在于W表示氫原子或式R-X-C(Y)-的基團；R表示芳基或雜芳基基團，其中，所述芳基或雜芳基基團任選性地被一個或多個相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基羰基、低級烷基磺?；?、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、氰基、芳基、芳氧基或雜環(huán)烷基；R1表示一個或多個相同或不同的基團，其選自氫原子、鹵素、低級烷基或低級烷氧基；R2a和R2b彼此獨立地表示氫原子或低級烷基；R3表示氫原子；1至10個碳原子的烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、低級芳基烷基或低級雜芳基烷基，其中，所述的烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基基團任選性地被一個或多個相同或不同的基團所取代，所述基團選自芳基；-NR32R33，其中R32和R33彼此獨立地表示氫原子或低級烷基；或-Z32-R34，其中Z32表示O，R34表示氫原子或低級烷基。
4．權(quán)利要求1至3中任意一項所述化合物的用途，其特征在于W表示氫原子或式R-X-C(Y)-的基團；R表示苯基、萘基、吲哚基或吡啶基，這些基團任選性地被一個或多個相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氧羰基、乙氧基羰基、甲基磺?；?、乙基磺酰基、氯、氟、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、氰基、苯基、苯氧基或嗎啉代；X表示CH2、C2H4、CH2NH、NH、O、S或共價鍵；Y表示O或S；R1表示一個或多個相同或不同的基團，其選自氫原子、氯、甲基或甲氧基；R2a和R2b彼此獨立地表示氫原子或甲基；R3表示氫原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、二甲基氨基乙基、環(huán)己基甲基、苯基、聯(lián)苯基、被羥基或甲氧基任選性取代的芐基、苯乙基、萘基甲基或吲哚基甲基。
5．權(quán)利要求1至4中任意一項所述化合物的用途，其特征在于式Ⅰ化合物是如下化合物之一-1-丁基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-芐基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜?。?1-甲基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜；-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜；-1-乙基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-丙基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-苯基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-戊基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜?。?1-己基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-(4-羥基芐基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-(4-甲氧基芐基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-(1-萘基-甲基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜?。?1-(3-吲哚基-甲基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜；-1-苯乙基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜?。?1-聯(lián)苯基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-乙氧基乙基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-環(huán)己基甲基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-(3-羥基芐基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-(二甲基氨基乙基)-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-甲基-6-苯基-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-芐基-6-(4-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-芐基-6-苯基-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜?。?1-甲基-6-(4-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜?。?1-芐基-6-(3-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-甲基-6-(3-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-丁基-6-(2-甲基苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜?。?1-芐基-6-(2-甲基苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜；-1-丁基-6-(2-甲氧基苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-庚基-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-1-己基-6-(4-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜；-1-戊基-6-(4-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜?。?6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-1-甲基-9-[2-(2-三氟甲基苯基)-1-氧代乙基]-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-6-(2-氯苯基)-7,8,9,10-四氫-1-甲基-9-[2-(2-三氟甲基苯基)-1-硫代乙基]-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜??；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氫-1-甲基-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-9(8H)-硫代甲酰胺；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氫-1-甲基-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-9(8H)-甲酰胺；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氫-1-甲基-N-(2-三氟甲基芐基)-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a] [1,4]二氮雜-9(8H)-硫代甲酰胺；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氫-1-甲基-N-芐基-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-9(8H)-甲酰胺；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氫-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-9(8H)-甲酸苯酯；-6-(2-氯苯基)-7,10-二氫-1,4-二甲基-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-9(8H)-硫代甲酰胺；-1-芐基-6-(2-氯苯基)-7,10-二氫-N-(2-三氟甲基苯基)-4H-吡啶并[4＇,3＇；4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-9(8H)-硫代甲酰胺；或其取代基R、X、Y、R1、R2a、R2b和R3分別為-2-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me-2-isoPr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NC-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Et；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；H；-2-terBu-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-1-萘基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3CO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Et-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-PhO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Pr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-EtOC(O)-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeS-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeO-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,4-(MeO)-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,3-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-5-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-4-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeO-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-5-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Pr；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bu；-2-F3C-Ph；NH；S；H；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Pr；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bu；-2-MeSO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-4-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Bz；-2-F3C-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；戊基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；己基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；3-Cl；H；H；Bz；-2-NO2-4-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-NC-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；1-萘基-甲基-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；3-吲哚基-甲基-2-MeS-5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；3-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-5-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-EtO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；4-MeO-Bz；-2-NO2-4-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Br-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；4-HO-Bz；-2-F3C-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；H；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph-C2H4；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；EtOC2H4；-3-NO2-2-吡啶基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；-；O；2-Cl；H；H；Me；-Ph；-；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Me；-2-NO2-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-MeO；H；H；Bu；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-MeO；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Me；H；H；Bu；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Me；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph-Ph；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；環(huán)己基甲基-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；(Me)2NC2H4；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；3-HO-Bz；-Ph；S；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；庚基。
6．通式Ⅱ的化合物 其中W＇表示氫原子或式R＇-X＇-C(Y＇)-的基團；R＇表示苯基、萘基、吲哚基或吡啶基，這些基團任選性地被一個或多個相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲氧羰基、乙氧基羰基、甲基磺?；⒁一酋；?、氯、氟、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、硝基、氰基、苯基、苯氧基或嗎啉代；X＇表示CH2、C2H4、C-H2NH、NH、O、S或共價鍵；Y＇表示O或S；R＇1表示一個或多個相同或不同的基團，其選自氫原子、氯、甲基或甲氧基；R2a＇和R2b＇彼此獨立地表示氫原子、甲基；R＇3表示氫原子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、二甲基氨基乙基、環(huán)己基甲基、苯基、聯(lián)苯基、被羥基或甲氧基任選性取代的芐基、苯乙基、萘基甲基或吲哚基甲基，其中不包括如下式Ⅱ化合物，其中W＇表示氫原子；R＇1表示鄰位的氯；R2a＇表示氫原子并且R2b＇表示氫原子或甲基；R′3表示甲基，以及W＇表示式R＇-X＇-C(Y′)-的基團，并且-X＇表示NH；Y＇表示O；R＇1表示鄰位的氯；R2a＇和R2b＇表示氫原子；R＇3表示甲基；R＇表示4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2,3-二氯苯基、2,4-(二氟)苯基、4-苯氧基苯基、吡啶基、氰基苯基；-X＇表示NH；Y＇表示S；R＇1表示鄰位的氯；R2a＇和R2b＇表示氫原子；R＇3表示甲基；R＇表示4-叔丁基苯基、2,4-二叔丁基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-氟苯基、4-(甲基磺酰基)苯基；-X＇表示CH2NH；Y＇表示O；R＇1表示鄰位的氯；R2a＇和R2b＇表示氫原子；R＇3表示甲基；R＇表示苯基；-X＇表示氧原子或共價鍵；Y＇表示O；R＇1表示鄰位的氯；R2a＇和R2b＇表示氫原子；R′3表示甲基；R′表示吡啶基或氰基苯基；-X＇表示CH2；Y＇表示O；R1表示鄰位的氯；R2a＇和R2b＇表示氫原子；R′3表示甲基；R＇表示苯基或4-氟苯基；-X＇表示C2H4；Y＇表示O；R＇1表示鄰位的氯；R2a＇和R2b＇表示氫原子；R＇3表示甲基；R＇表示苯基。
7．權(quán)利要求6所述的式Ⅱ化合物，其中，W＇表示R＇-X＇-C(Y＇)-并且取代基R＇、X＇、Y＇、R＇1、R2a＇、R2b＇和R＇3分別表示-2-F3C-Ph；CH2；O；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；O；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；CH2NH；S；2-Cl；H；H；Me；-Ph；O；O；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；Me；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bz；-3-F3C-Ph；NH；O；2-Cl；H；H；Me；-4-F3C-Ph；NH；O；2-Cl；H；H；Me；-2-isoPr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NC-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Et；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；H；-2-terBu-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-1-萘基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Ph-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3CO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Et-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-PhO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Pr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-EtO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-EtOC(O)-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeS-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-嗎啉代-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,6-isoPr-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,6-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-(MeO)-Ph；NH；O；2-Cl；H；H；Me；-2-MeO-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,4-(MeO)-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,3-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-3-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Me-5-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,3-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-4-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeO-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2,5-Br-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeO-5-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Cl-5-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Pr；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bu；-3-Ph-6-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；H；H；H；Me；-2-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Pr；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Bu；-2-NO2-4-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-MeSO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-4-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Bz；-2-F3C-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；戊基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；己基；-3,5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；3-Cl；H；H；Bz；-2-NO2-4-F-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-NC-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；l-萘基-甲基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；3-吲哚基-甲基；-2-MeS-5-F3C-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；3-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-HO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-5-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-5-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-EtO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；4-MeO-Bz；-2-NO2-4-Cl-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-Br-4-Me-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；4-HO-Bz；-2-F3C-4-NO2-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；H；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph-C2H4；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；EtOC2H4；-3-NO2-2-吡啶基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-4-MeO-Ph；CH2；O；2-Cl；H；H；Me；-2-吲哚基-；O；2-Cl；H；H；Me；-3-吲哚基CH2；O；2-Cl；H；H；Me；-4-HO-Ph；C2H4；O；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；-；O；2-Cl；H；H；Me；-4-HO-Ph；CH2；O；2-Cl；H；H；Me；-5-MeO-2-吲哚基-；O；2-Cl；H；H；Me；-Ph；-；O；2-Cl；H；H；Me；-Ph；-；S；2-Cl；H；H；Me；-5-MeO-2-吲哚基；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-Ph；CH2；O；2-Cl；H；H；Me；-2-F3C-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；4-Cl；H；H；Me；-2-NO2-Ph；CH2；S；2-Cl；H；H；Me；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-MeO；H；H；Bu；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-MeO；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Me；H；H；Bu；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Me；H；H；Bz；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；Ph-Ph；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；環(huán)己基甲基；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；(Me)2NC2H4；-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；3-HO-Bz；-2-吡啶基；NH；S；2-Cl；H；H；Me；-Ph；S；S；2-Cl；H；H；Me；-Ph；O；S；2-Cl；H；H；Me，-2-NO2-4-MeO-Ph；NH；S；2-Cl；H；H；庚基，以及如下的式Ⅱ化合物，其中W＇表示氫原子并且取代基R＇1、R2a′、R2b＇和R＇3分別表示-2-Cl；H；H；丁基；-2-Cl；H；H；芐基；-2-Cl；H；H；H；-2-Cl；H；H；乙基；-2-Cl；H；H；丙基；-2-Cl；H；H；Ph；-2-Cl；H；H；戊基；-2-Cl；H；H；己基；-2-Cl；H；H；4-HO-Bz；-2-Cl；H；H；4-MeO-Bz；-2-Cl；H；H；1-萘基-甲基；-2-Cl；H；H；3-吲哚基-甲基；-2-Cl；H；H；Ph-C2H4；-2-Cl；H；H；Ph-Ph；-2-Cl；H；H；EtOC2H4；-2-Cl；H；H；環(huán)己基甲基-2-Cl；H；H；3-OH-Bz；-2-Cl；H；H；(Me)2NC2H4；-H；H；H；Me；-4-Cl；H；H；Bz；-H；H；H；Bz；-4-Cl；H；H；Me；-3-Cl；H；H；芐基-3-Cl；H；H；Me；-2-Me；H；H；丁基；-2-Me；H；H；芐基；-2-MeO；H；H；丁基；-2-Cl；H；H；庚基；-4-Cl；H；H；已基；-4-Cl；H；H；戊基。
8．用作藥物的權(quán)利要求6或7所述的式Ⅱ化合物。
9．治療用組合物，其含有至少一種權(quán)利要求8所述的藥物作為活性成分并且含有可藥用的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及吡啶并－噻吩并－三唑并－二氮雜類化合物在制備用于治療與促生長素抑制素受體之一有關(guān)的病理學(xué)狀態(tài)或疾病的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及新的吡啶并－噻吩并－三唑并－二氮雜類化合物以及含有該化合物的治療用組合物。
文檔編號A61P17/06GK1309657SQ99808709
公開日2001年8月22日 申請日期1999年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月15日
發(fā)明者D·比格, A－M·里伯拉托勒, J·波密爾, J·泰勒 申請人:科學(xué)研究與運用咨詢公司