專利名稱：苯并環(huán)庚烯,其制備方法,包含該化合物的藥物制劑以及在制備藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的苯并環(huán)庚烯 其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、任選取代的C1-C10烷氧基、任選取代的C1-C10烷?；趸?、或者任選取代的C7-C15芳酰基氧基，SK代表側(cè)鏈-A-B-Z，其中A代表直接鍵或者氧原子，B代表直鏈或者支鏈、任選取代并最多具有10個碳原子的亞烷基、亞烯基或者亞炔基，Z代表-D-SOx-E-G、氨基-NR7R8或者取代基G，其中D代表直接鍵或者基團-NR3(R4-)，R3代表最多具有10個碳原子的直鏈或者支鏈烷基、烯基或炔基，而R4代表最多具有10個碳原子的直鏈或者支鏈并任選取代的亞烷基、亞烯基或亞炔基，其中也可在4-7元環(huán)系統(tǒng)中插入氮原子，x代表0、1或2E代表最多具有10個碳原子的直鏈或者支鏈并任選取代的亞烷基、亞烯基或亞炔基，G代表部分或者全部氟化的、最多具有5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選被取代的芳基或雜芳基，氨甲?；?C(O)-NR5R6其中R5和R6的定義與R7和R8的相同，鹵原子或者氫原子，R7和R8相互獨立地代表氫原子，支鏈或直鏈并任選部分氟化的最多具有14個碳原子的烷基、烯基或炔基，其中可插入1-3個雜原子-O-和-S-以及基團-NR9-，而R9代表氫原子或者C1-C3烷基，任選在1或2個位置處被取代的芳基或者雜芳基，任選在1或2個位置處被取代的C3-C10環(huán)烷基，任選在1或2個位置處被取代的C4-C15環(huán)烷基烷基，任選在1或2個位置處被取代的C7-C20芳烷基，任選在1或2個位置處被取代的雜芳基-C1-C8烷基，或者任選被取代的氨基烷基，聯(lián)苯基或者式-C(O)R10的基團，其中R10具有如上R7或R8的定義，R7和R8與它們所連接的氮原子形成5或6元飽和或者不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選包含1或2個選自于氮、氧和硫的其他雜原子，而且任選被取代，以及在-A-B-Z中，如果A代表氧原子，而且Z代表G，則G不能是氫原子或者鹵原子，或者如果A代表氧原子，而且Z代表氨基-NR7R8，其中R7和R8都代表甲基或者與氮原子形成吡咯烷環(huán)，則B具有至少3個碳原子。
對于C1-C10烷氧基R1或R2，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、庚氧基、己氧基或者癸氧基是合適的。
通式Ⅰ的R1和R2中所包含的烷?；珊?-20個碳原子，其中優(yōu)選的是甲?；?、乙?；⒈；彤惐；?。
芳酰基R1或R2主要是苯甲?；约霸诒交杏腥〈谋郊柞；?，它們也可是衍生于以下將詳細描述的芳基的其他芳?；碗s芳酰基。
對于B，主要合適的是具有1-6個碳原子的直鏈亞烷基。
烷基R3、R7和R8，可以考慮最多具有10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚基、己基和癸基。
它們可具有最多3個不飽和鍵(雙鍵和/或參鍵)。
烷基R3、R7和R8可以部分或者完全氟化或者被取代。
對于部分或者完全氟化的直鏈或者支鏈C1-C10烷基，例如可以是三氟甲基、五氟乙基、2,2,2-三氟乙基、4,4,4-三氟丁基、3,3,4,4,4-五氟丁基、4,4,5,5,5-五氟戊基、或者九氟丁基。
它們也可具有最多3個不飽和鍵(雙鍵和/或參鍵)。
R9所代表的C1-C3烷基是甲基、乙基、丙基或者異丙基，優(yōu)選為甲基。
對于芳基R7或R8以及G和芳烷基R7或R8中的芳基，例如可以是在1或更多個位置處被取代的以下基團單環(huán)的碳環(huán)基團，例如苯基；單環(huán)的雜環(huán)基團，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、惡唑基、呋咱基(furazanyl)、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、三唑基、四唑基，特別是相對于雜原子以及側(cè)鏈中硫原子界面部位的所有可能異構(gòu)體；稠合碳環(huán)基團，例如萘基或菲基；由碳環(huán)和雜環(huán)組成的稠合基團，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、占噸基、phenoxathiinyl、中氮茚基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、2,3-二氮雜萘基、1,5-二氮雜萘基、quinoxalinyl、喹唑啉基、1,2-二氮雜萘基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻基、吩惡嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基，或者稠合的多雜環(huán)系統(tǒng)，例如呋并[2,3-b]吡咯或者噻并[2,3-b]呋喃。
對于B、G、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R10以及R3與R4，以下取代基是合適的，其中所述基團可在1或多個位置處被相同或者不同的取代基取代，這些取代基是鹵原子氟、氯、溴、碘；氨基、單(C1-8烷基)或者二(C1-8烷基)氨基，其中二個烷基可相同或不同，特別是甲基氨基或者乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或者甲基乙基氨基；二(芳烷基)氨基，其中二個芳烷基可相同或不同；羥基；游離的、酯化的羧基或者以鹽形式存在的羧基用羧基羰基酯化，例如甲氧基羰基或者乙氧基羰基；對于鹽，例如為鈉鹽或鉀鹽；具有1-8個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基、其任選被1個或多個鹵原子取代，例如被氟取代，如三氟甲基或五氟乙基；氧、疊氮基、氰基、硝基或甲?；?；?；?，如乙?；?、丙?；?、丁?；?、苯甲?；货；趸缫阴Ｑ趸?，式-O-CO-(CH2)n-COOH的基團，其中n=1-5；C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基；烷基硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙基硫基、丁基硫基，它們都可任選地氟化；氨甲?；?；烯基，如乙烯基、丙烯基；炔基，如乙炔基、丙炔基；C6-C12芳基，如苯基、呋喃基、噻吩基，它們可在1-3個位置處被取代。
對于取代基R7和R8中的環(huán)烷基，經(jīng)取代和未經(jīng)取代的3-10個碳原子的基團是合適的；主要是環(huán)丙基和環(huán)戊基，而且作為烷基環(huán)烷基，例如有甲基環(huán)丙基和甲基環(huán)戊基。
R7和R8中的C7-C20芳烷基可在環(huán)中包含最多14個、優(yōu)選6-10個碳原子，而且在烷基鏈中包含1-8個、優(yōu)選1-4個碳原子。
對于雜芳基部分，R7和R8中的雜芳基-C1-C8烷基具有如上所述的雜芳基中的一個，而烷基鏈具有1-8個、優(yōu)選1-4個碳原子。
對于芳烷基，例如芐基、苯基乙基、萘基甲基和萘基乙基是合適的，而對于雜芳基-烷基，呋喃基甲基、噻吩基乙基和吡啶基丙基是合適的。
環(huán)可在1個或多個位置處被取代。
如果R7和R8與它們所連接的氮原子形成5或6元飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可任選包含1個或2個選自氮、氧和硫的其他雜原子，則其特別是吡咯烷、哌啶、嗎啉或哌嗪環(huán)。
作為芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳基烷基的取代基，可特別提及的是三氟甲基、五氟乙基、三氟甲基硫基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、鹵素(氟、氯、溴、碘)、羥基、氨基、單(C1-8烷基)或者二(C1-8烷基)氨基(其中兩個烷基可相同或不同)、二(芳烷基)氨基(其中兩個芳烷基可相同或不同)、或者1-甲氧基乙?；被?br> 側(cè)鏈中的硫原子可以單硫橋(硫醚)、砜、亞砜的形式存在。
通式Ⅰ化合物中的游離羥基可進行官能團改性，例如進行醚化或酯化，但優(yōu)選為游離羥基。
對于醚和?；?保護基)，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的基團是合適的，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、甲基、叔丁基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、甲?；?、乙?；?、丙?；?、異丙酰基、丁酰基、新戊?；⒈郊柞；?。對此可參考例如“有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)”(Theodora W.Green,JohnWiley and Sons)。
對于其中A代表氧原子的具體側(cè)鏈，例如是-O-(CH2)5S(CH2)3C2F5-O-(CH2)5SO(CH2)3C2F5-O-(CH2)5SO2(CH2)3C2F5-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-S-(CH2)3C2F5-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-SO-(CH2)3C2F5-O-(CH2)5S(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-(CH2)5SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-(CH2)2-NH(CH2)OH-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-SO2(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-(CH2)6S(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-(CH2)6SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-CH3-O-(CH2)5-F-O-(CH2)4-F-O-(CH2)3-F
-O-(CH2)2-F-O-(CH2)5-Cl-O-(CH2)4-Cl-O-(CH2)3-Cl-O-(CH2)2-Cl-O-(CH2)6S(CH2)3C2F5-O-(CH2)6SO(CH2)3C2F5-O-(CH2)6SO(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)5SO(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)5S(CH2)2-C3F7-O-(CH2)2-1-吡咯烷基-O-(CH2)4S(CH2)3C2F5-O-(CH2)4SO(CH2)3C2F5-O-(CH2)4SO2(CH2)3C2F5-O-(CH2)4S(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)4SO(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)5S(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)5SO(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)6S(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)6SO(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)5S(CH2)-2-呋喃基-O-(CH2)5SO(CH2)-2-呋喃基
-O-(CH2)5SO2(CH2)-2-呋喃基-O-(CH2)5S(CH2)-2-噻吩基-O-(CH2)5SO(CH2)-2-噻吩基-O-(CH2)5S(CH2)4-F-O-(CH2)5SO(CH2)4-F-O-(CH2)5S(CH2)3-CF3-O-(CH2)5SO(CH2)3-CF3-O-(CH2)5-N(CH3)-(CH2)3-C2F5-O-(CH2)5S(CH2)-苯基-O-(CH2)5SO(CH2)-2-苯基-O-(CH2)5S(CH2)-對甲苯基-O-(CH2)5SO(CH2)-對甲苯基-O-(CH2)5S(CH2)-對-CF3-苯基-O-(CH2)5SO(CH2)-對-CF3-苯基-O-(CH2)5S-苯基-O-(CH2)5SO-苯基-O-(CH2)5S-(對甲苯基)-O-(CH2)5SO-(對甲苯基)-O-(CH2)5S-(對-CF3-苯基)-O-(CH2)5SO-(對-CF3-苯基)-O-(CH2)2-N(CH3)2對于其中A代表直接鍵的側(cè)鏈，例如以下基團是合適的(DE 1 98 06357.1)-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17-(CH2)5N(CH3)H-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H-(CH2)5-1-吡咯烷基-(CH2)9S(CH2)3C2F5-(CH2)9SO(CH2)3C2F5-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5。另外，以下的部分通式的側(cè)鏈(WO 98/07740)也是合適的 其中a是4、5或6；b是0、1或2；c是0、1或2；R5是氫原子或C1-5烷基，R6和R7分別是氫原子，或者R5和R6一起代表亞烷基-(CH2)d-，其中d=2、3、4或5，而R7是氫原子，或者R5和R7一起代表亞烷基-(CH2)e-，其中e=2、3、或4，而R6是氫原子，以及U是未取代的乙基或者有1-5個氟化的乙基；或者側(cè)鏈中的端取代基-(CH2)3-U被任選取代的芳基或者雜芳基置換，該芳基或者雜芳基直接或者通過單、二或三亞甲基連接在硫原子上，而且它們特別是以下側(cè)鏈-(CH2)5N(CH3)(CH2)3S(CH2)3C2F5以及-(CH2)5N(R5)(CHR6)CH2S(CH2)3C2F5，其中R5+R6=-(CH2)3-。
對于本發(fā)明，優(yōu)選的化合物如下(4,4,5,5,5-五氟戊基)-{5-[4-(6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基}-硫醚(4,4,5,5,5-五氟戊基)-{5-[4-(6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基}-亞砜甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)-丙基]-{2-[4-(6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-乙基}-胺甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟戊基亞硫?；?-丙基]-{2-[4-(6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-乙基}-胺S-{5-[4-(6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基}-硫代乙酸酯N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基硫基}-乙酰胺N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-戊亞硫?；鶀-乙酰胺5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊亞硫?；?-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-[4-(2-{甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊亞硫酰基)-丙基]-氨基}-乙氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-[4-(2-{甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-丙基]-氨基}-乙氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇
N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(2-羥基-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基硫基}-乙酰胺5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基磺?；?-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(2-羥基-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-戊亞硫?；鶀-乙酰胺N-丁基-2-[2-({2-[4-(2-羥基-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-乙基}-甲基-氨基)-乙亞硫?；鵠-N-甲基-乙酰胺N-丁基-2-[2-({2-[4-(2-羥基-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-乙基}-甲基-氨基)-乙磺?；鵠-N-甲基-乙酰胺6-(4-羥基-苯基)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊磺酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇N-丁基-2-{6-[4-(2-羥基-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-己亞硫?；鶀-N-甲基-乙酰胺N-丁基-2-{6-[4-(2-羥基-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-己基硫基}-N-甲基-乙酰胺6-(4-羥基-苯基)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-(4-羥基-苯基)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊亞硫?；?-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇
5-{4-[4-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-丁基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[4-(吡啶-2-基甲基硫基)-丁基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(吡啶-2-基甲基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[6-(吡啶-2-基甲基硫基)-己基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[4-(4,4,5,5,5-五氟-戊亞硫?；?-丁基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[4-(吡啶-2-基甲亞硫?；?-丁基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[6-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-己基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[6-(4,4,5,5,5-五氟-戊亞硫酰基)-己基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[6-(吡啶-2-基甲亞硫?；?-己基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(吡啶-2-基甲亞硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[5-(呋喃-2-基甲基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇
6-苯基-5-{4-[5-(噻吩-2-基甲基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[5-(呋喃-2-基甲亞硫?；?-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[5-(呋喃-2-基甲磺酰基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(噻吩-2-基甲磺?；?-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(噻吩-2-基甲亞硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[5-(3,3,4,4,5,5,5-七氟-戊基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-氟-丁基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-氟-丁亞硫?；?-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4,4,4-三氟-丁基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4,4,4-三氟-丁亞硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇
5-(4-{5-[甲基-(4,4,5,5,5-五氟戊基)-氨基]-戊基氧基}-苯基)-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-[4-(5-芐基硫基-戊基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-[4-(5-芐基亞硫?；?戊基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-甲基-芐基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-甲基-芐基亞硫?；?-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4-三氟甲基-芐基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4-三氟甲基-芐基亞硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-[4-(5-苯基硫基-戊基氧基)-苯基]-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-[4-(5-苯基亞硫?；?戊基氧基)-苯基]-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-[4-(5-苯磺?；?戊基氧基)-苯基]-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-叔丁基-苯基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇
5-{4-[5-(4-叔丁基-苯基亞硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-叔丁基-苯磺?；?-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4-三氟甲基-苯基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4-三氟甲基-苯基亞硫?；?-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4-三氟甲基-苯磺?；?-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇。
除這些通式Ⅰ的化合物外，如果在側(cè)鏈SK中包含氮原子，則本發(fā)明還涉及它們與有機和無機酸形成的生理相容性加成鹽，包括這些通式Ⅰ化合物的制劑，該制劑包含加成鹽，還涉及它們在制備藥物中的應(yīng)用。
對于無機和有機酸，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知用于形成生理相容性鹽的酸都是合適的。作為與酸的加成鹽，特別要說的是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽和甲磺酸鹽。
通式Ⅰ的化合物代表具有強的抗雌激素活性的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物是選擇性的雌激素，其以組織選擇性的方式發(fā)生作用。雌激素作用具體地發(fā)生在骨中。而在子宮和肝臟中沒有或者僅有非常少的雌激素作用。
該化合物還可具有抗雌激素作用，這是通過例如在抗子宮生長實驗中或者在腫瘤模型中檢測出來的。具有此等作用模式的化合物近來已被用作選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)(Sturcture-Activity Relationships ofSelective Estrogen Receptor Modulators:Modifications to the 2-Arylbenzo-thiophene Core of Raloxifene,T.A.Grese等人，J.Med.Chem.1997,40,146-167)。
該類化合物的最顯著代表是雷洛昔芬(raloxifene)，其現(xiàn)在已被批準用作預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物。
具有抗雌激素性質(zhì)的化合物，即、具有抑制相對于雌激素的作用的物質(zhì)，已被廣泛描述。在此情況下，它們是帶有甾體骨架和具有非甾體骨架的化合物。
BE 637,389第一次公開了他莫昔芬，即、(Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙基胺，其長久以來是作為抗雌激素用于治療乳腺癌。
雷洛昔芬，即、6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]-噻吩，及其鹽酸鹽，可用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥(EP 0 584 952 B1)。
EP A 0 138 504 B1公開了甾體衍生物7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亞硫酰基)-正壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇(EPA 0 138 504，第58頁，倒數(shù)第二個化合物)，其目前在臨床研究中用于治療激素依賴性腫瘤(乳腺癌)。
EP A 0376 576公開了包含性甾體抑制劑的藥物組合物，該甾體抑制劑的甾體骨架具有7α-側(cè)鏈，而且同時在14-、15-或16-位上存在至少一個其他取代基。該專利申請還涉及非甾體的抗雌激素化合物，即、化合物EM 800。該化合物原被認為是純的抗雌激素；但是現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)該化合物還具有明顯的部分雌激素作用。
WO 96/21656中描述的雌激素激動劑和拮抗劑是例如在芳香部分上帶有羥基的苯并環(huán)戊烷、己烷和庚烷衍生物，其是在5碳上的氮芳香化合物或者在4-位帶有側(cè)鏈苯基和任選在6碳上具有側(cè)鏈的苯基。該專利申請沒有描述在略微稠合的結(jié)構(gòu)部分中具有不飽和鍵的化合物。實際上，僅描述了環(huán)己烷衍生物。
在各種出版物中已公開了一些具有苯并環(huán)庚烯基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的化合物(Mol.Pharmacol.1991,39:421-428；J.Med.Chem.,1986,29,2053-2059；J.Med.Chem.,1988,31,1316-1326)。這些化合物在4-位上具有鍵連在5碳上的苯基，甲氧基，2-(二甲基氨基)乙氧基或者2-(1-吡咯烷基)乙氧基。沒有提到這些化合物是選擇性的雌激素。根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥理學研究根據(jù)本發(fā)明的化合物對子宮的影響是在子宮生長實驗(雌激素作用)和抗子宮生長實驗(抗雌激素作用)中進行研究的，這兩個實驗都是在幼鼠中進行的。對幼鼠的體內(nèi)子宮生長實驗中雌激素/抗雌激素作用(n=5只動物/組)在幼鼠中，子宮和陰道表現(xiàn)出的重量增加取決于用雌激素活性物質(zhì)處理時的雌激素活性。在子宮中，在雌激素作用下，其導(dǎo)致腔上皮的增殖和水平增加。未成熟的正常小鼠(體重40-50g)皮下接受測試物質(zhì)3天(d1-d3)。在第4天(d4)，用二氧化碳殺死小鼠。取出子宮并稱重。將子宮片、優(yōu)選子宮角固定在用于組織學評估的甲醛中，然后嵌在石蠟中。對器官重量的刺激作用(相對于mg/100g體重)以及上皮水平用與參考化合物17β-雌二醇對比的百分刺激作用來表示(替代劑量E20.3μg/動物)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物對子宮沒有作用或者僅有小的刺激作用。在幼鼠中的抗子宮生長實驗(n=5只動物/組)雌激素替代的幼鼠的子宮用作檢測具有抗雌激素性質(zhì)的物質(zhì)的直接作用。雌激素作用的參數(shù)是雌二醇在幼鼠中誘導(dǎo)的子宮生長，該生長作用通過同時給藥具有抗雌激素作用的物質(zhì)來抑制。
測試物質(zhì)連續(xù)3天皮下給藥(d1-d3)，其替代劑量為0.3μg/動物/天的17β-雌二醇。作為正對照，17β-雌二醇單獨使用；作為負對照，使用載體。第4天(d4)，殺死動物，取出子宮和陰道并稱重。器官的重量按照mg/100g體重來計算，然后計算各劑量時的平均值和標準偏差。對17β-雌二醇誘導(dǎo)的子宮或陰道生長的抑制作用用％抑制來表示。
根據(jù)本發(fā)明的化合物大部分表現(xiàn)出明顯地抑制17β-雌二醇所誘導(dǎo)的子宮生長的作用。
因此，在對子宮的作用方面，根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)中的化合物。本發(fā)明的化合物幾乎沒有或者根本沒有對該器官的雌激素作用。骨研究方法切除3月齡雌性小鼠的卵巢，然后在手術(shù)后立即用測試化合物每日一次進行治療，共進行28天。該給藥是用花生油/乙醇進行皮下給藥。在最后一次給藥后的當天殺死動物，然后取出脛骨以及子宮。對子宮稱重，然后進行處理用于組織學研究。使用pQCT(定量計算機斷層攝影)在所制備的長骨上體外測量骨密度。測量是在距離近脛骨關(guān)節(jié)球4-6mm處進行的。
在測量區(qū)域中柱骨的密度由于卵巢切除術(shù)從約400mg的Ca2+/cm3下降至約300mg的Ca2+/cm3。骨密度的降低可用根據(jù)本發(fā)明的通式Ⅰ化合物來防止或者抑制(劑量為0.1-100μg/動物/天)。在近脛骨處測量骨密度。
對于其骨保護作用，根據(jù)本發(fā)明的化合物的作用可以與現(xiàn)有技術(shù)中的化合物相媲美，其同時降低或者沒有向子宮性雌激素作用。
因此，對骨有選擇性作用而對子宮的作用弱，與現(xiàn)有技術(shù)中的化合物相比，根據(jù)本發(fā)明的化合物在此方面更是具有顯著的區(qū)別作用。
本發(fā)明還涉及包含至少一種通式Ⅰ化合物(或者與有機和無機酸的生理相容性加成鹽)的藥物制劑，以及這些化合物在制備特別是用于以下適應(yīng)癥的藥物中的應(yīng)用。
所述化合物可在口服和非胃腸道給藥后用于以下適應(yīng)癥緩解Andropause和女性絕經(jīng)癥狀，即用于男性和女性激素替代治療(HRT)，特別是用于預(yù)防和治療；治療伴隨痛經(jīng)的癥狀；治療機能障礙性子宮出血；治療粉刺；預(yù)防和治療心血管疾病；治療血膽固醇過多和血脂過多；預(yù)防和治療動脈硬化；抑制動脈平滑肌細胞的增殖；治療新生兒呼吸抑制綜合癥；治療原發(fā)性肺動脈高壓；預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松(Black,L.J.；Sato,M.；Rowley,E.R.；Magee,D.E.；Bekele,A.；Williams,D.C.；Cullinan,G.J.；Bendele,R.；Kauffman,R.F.；Bensch,W.R.；Frolik,C.A.；Termine,J.D.和Bryant,H.U.:Raloxifene[LY 139481 HCl]Prevents BoneLoss and Reduces Serum Cholesterol without Causing Uterine Hypertrophy inOvariectomized Rats；J.Clin.Invest.93:83-69,1994)；預(yù)防絕經(jīng)后婦女、子宮切除婦女或者用LHRH激動劑或拮抗劑治療的婦女的骨丟失；抑制精子成熟；治療類風濕關(guān)節(jié)炎；預(yù)防阿爾茨海默氏??；治療子宮內(nèi)膜異位；治療肌瘤；與LHRH類似物聯(lián)合治療肌瘤和子宮內(nèi)膜異位；治療激素依賴性腫瘤，如乳腺癌；腫瘤前列腺疾病。
另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物基于它們的藥理學特征對于男性和女性節(jié)育也是合適的。
本發(fā)明的化合物還可與天然維生素D3或者與骨化三醇類似物聯(lián)合用于骨質(zhì)降低或者作為導(dǎo)致骨質(zhì)丟失的治療(例如用糖皮質(zhì)激素的治療、化療)的支持治療。
最后，通式Ⅰ的化合物可以與孕酮受體拮抗劑或者與純雌激素聯(lián)合用于、特別是用于激素替代治療中，并用于治療婦科疾病和用于女性生育控制。
在EP-A 0 346 014中已經(jīng)描述了同時、順序或者獨立包含雌激素和純抗雌激素的治療產(chǎn)品，用于絕經(jīng)前或絕經(jīng)后病癥的選擇性雌激素治療。
通式Ⅰ化合物的給藥量可在寬范圍內(nèi)波動，而且覆蓋如何有效的量。根據(jù)待治療的病癥以及給藥類型，化合物的給藥量每日可為0.01-10mg/kg體重，優(yōu)選為0.1-5mg/kg體重。對于人，該劑量相當于每日0.8-800mg，優(yōu)選為8-400mg。
劑量單元根據(jù)本發(fā)明包含0.4-400mg的1種或多種通式Ⅰ化合物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物及其酸加成鹽適合用于制備藥物組合物和制劑。藥物組合物和藥劑包含1種或多種根據(jù)本發(fā)明的化合物或其酸加成鹽作為活性成分，并任選與其他藥理學或藥物學活性成分混合。藥劑的制備是按已知方式進行的，其中可使用已知且常規(guī)的藥物輔劑和其他常規(guī)使用的載體和稀釋劑。
對于載體和輔劑，在以下文獻中推薦或者指出用作藥物、化妝品和相關(guān)領(lǐng)域的輔劑的物質(zhì)是合適的Ullmans化工詞典(Ullmans Encyclopediaof Technical Chemistry)，第4卷(1953)，第1-39頁；Czetsch-Lindenwald出版的Journal of Pharmaceutical Sciences，第52卷(1963)，第918頁，藥物和相關(guān)領(lǐng)域的輔劑；Pharm.Ind.，第2版，1961，第72頁Dr.H.P.Fiedler，藥物、化妝品和相關(guān)領(lǐng)域的輔劑詞典，Cantor KG,Aulendorf inWuerttemberg 1971。
化合物可口服或經(jīng)非胃腸道給藥，例如腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或經(jīng)皮給藥?；衔镆部芍踩朐诮M織中。
對于口服給藥，膠囊、丸劑、片劑、包衣片等是合適的。除活性成分外，劑量單元可包含藥物相容性的載體，如淀粉、糖、山梨醇、明膠、潤滑劑、硅酸、滑石等。
對于非胃腸道給藥，活性成分可溶解或懸浮在生理相容性的稀釋劑中。對于稀釋劑，油是最經(jīng)常使用的，其中可添加或不添加增溶劑、表面活性劑、懸浮劑或乳化劑?？墒褂玫挠偷睦佑虚蠙煊汀⒒ㄉ?、棉籽油、豆油、蓖麻油和芝麻油。
本發(fā)明的化合物也可以是緩釋注射液或者植入劑的劑型，它們可配制成緩慢釋放活性成分的制劑。
作為惰性物質(zhì)，植入劑可包含例如可生物降解的聚合物或者合成的硅氧烷，例如硅橡膠。
另外，活性成分可經(jīng)皮給藥，例如制成藥貼。
對于制備負載有通式Ⅰ的活性化合物并用于局部給藥的陰道內(nèi)系統(tǒng)(如陰道環(huán))或者子宮內(nèi)(子宮環(huán)、圈、IUD、Mirena)，有許多種聚合物都是合適的，例如硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯、聚乙烯或者聚丙烯。
為使活性成分達到更好的生物利用度，化合物也可配制成環(huán)糊精籠形包含物。為此目的，化合物可與α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物反應(yīng)(PCT/EP95/02656)。
根據(jù)本發(fā)明，通式Ⅰ的化合物也可用脂質(zhì)體進行包膠。
根據(jù)本發(fā)明的通式Ⅰ化合物如實施例所述制備。通過使用與實施例中所述的試劑類似的試劑并使用類似的方法，可制得通式Ⅰ的所有化合物。
游離羥基的醚化和/或酯化根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法進行。
其中A代表直接鍵的通式Ⅰ化合物可通過例如類似于WO 98/07740和DE 1 98 06 357.1中所述的方法來制備。為引入側(cè)鏈SK，首先將起始物5位上的苯基上的4-羥基轉(zhuǎn)化為三氟甲基磺?；趸?，然后進行鈀催化，并在苯基上進行烷基化，以引入端官能基B(J.Org.Chem.,58,8,1993，第2201-2208頁；Tetrahedron Lett.28:21,1987，第2387-2388頁)。然后可如WO 98/07740或者DE 1 98 06 357.1中所述進行產(chǎn)生完整側(cè)鏈SK的進一步處理。
5.28g的5-[4-(5-氯戊基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇在185ml乙基甲基酮中的溶液在100℃的浴溫下與6.9g的碘化鈉一起攪拌24小時。接著將其添加在水中，用乙酸乙酯萃取3次，洗滌至中性，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮，并在丙酮/甲烷中結(jié)晶。得到5.86g的5-[4-(5-碘戊基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇晶體，其熔點為192-193℃。k)5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇1.7g的4,4,5,5,5-五氟戊基硫代乙酸酯在9ml甲醇中的溶液在室溫下與1.36ml的30％甲醇鈉甲醇溶液一起攪拌0.5小時。將該溶液逐滴添加在3g的5-[4-(5-碘戊基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇在35ml甲醇和35ml乙醚中的懸浮液內(nèi)，然后在室溫下攪拌4小時。真空蒸發(fā)濃縮至15ml，將其添加在水中，用乙酸乙酯萃取3次，洗滌至中性，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)至干。得到3.38g的5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇晶體，其熔點為167-168℃。
5.0g的5-[4-(2-氯乙氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇在190ml的乙基甲基酮中的溶液在100℃的浴溫下與7.24g的碘化鈉一起攪拌28小時。接著將其添加在水中，用乙酸乙酯萃取3次，洗滌至中性，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮，并在己烷/丙酮中結(jié)晶。得到5.9g的5-[4-(2-碘乙氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇晶體，其熔點為229-231℃。d)5-{4-[2-(甲基氨基)-乙氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇4.5g的5-[4-(2-碘乙氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇在100ml的2-甲氧基乙醇中的溶液在100℃的浴溫下與7.2ml的40％甲胺水溶液一起攪拌2小時。接著將其添加在飽和食鹽溶液中，用乙酸乙酯萃取3次，洗滌至中性，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。得到2.7g的5-{4-[2-(甲基氨基)-乙氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇晶體，其熔點為184-187℃。e)5-[4-(2-{甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-丙基]-氨基}-乙氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇1.7g的5-{4-[2-(甲基氨基)-乙氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇在34ml的2-甲氧基乙醇中的溶液逐滴地與3.4ml的1-碘-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)-丙烷混合，然后在140℃的浴溫下攪拌1小時。接著將其添加在水中，用乙酸乙酯萃取3次，洗滌至中性，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮，并在己烷/丙酮中結(jié)晶。得到1.1g的5-[4-(2-{甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-丙基]-氨基}-乙氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇晶體，其熔點為40-42℃。
0.7g的2-{5-[4-(5-碘戊基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-基氧基}-四氫吡喃在15ml丙酮中的溶液在室溫下與392mg的硫代硫酸鉀一起攪拌2小時。接著將其添加在水中，用乙酸乙酯萃取3次，洗滌至中性，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮，并在硅膠上用己烷/乙酸乙酯進行色譜分離。得到550mg的S-{5-[4-(6-苯基-2-四氫吡喃基氧基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)苯氧基]戊基}-硫代乙酸酯晶體，其熔點為84-86℃。c)N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(6-苯基-2-四氫吡喃基氧基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基硫基}-乙酰胺0.5g的S-{5-[4-(6-苯基-2-四氫吡喃基氧基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)苯氧基]戊基}-硫代乙酸酯在8ml甲醇和5ml四氫呋喃中的溶液在室溫下與0.2ml的30％甲醇鈉甲醇溶液一起攪拌0.5小時，然后加入0.25ml的2-溴-N-丁基-N-甲基-乙酰胺，并再攪拌1小時。接著將其添加在水中，用乙酸乙酯萃取3次，洗滌至中性，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮，并在硅膠上用己烷/乙酸乙酯進行色譜分離。得到450mg的油狀N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(6-苯基-2-四氫吡喃基氧基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基硫基}-乙酰胺。d)N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(2-羥基-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基硫基}-乙酰胺
400g的N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(6-苯基-2-四氫吡喃基氧基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基硫基}-乙酰胺在11ml甲醇和1.1ml水中的溶液在100℃的浴溫下與0.4g的草酸一起攪拌1小時。接著將其添加在水中，用乙酸乙酯萃取3次，洗滌至中性，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)至干，并用戊烷重結(jié)晶。得到360mg的N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(2-羥基-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基硫基}-乙酰胺晶體，其熔點為112-114℃。
1g的4-[2-四氫吡喃基氧基-6-(4-四氫吡喃基氧基苯基)-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基]-苯酚在14ml乙腈中的懸浮液在100℃的浴溫下與342mg的碳酸鉀和1g的1-碘-5-(4,4,5,5,5-五氟戊磺?；?-戊烷一起回流21小時。接著真空蒸發(fā)濃縮，將其添加在水中，用乙酸乙酯萃取3次，洗滌至中性，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮，并用乙醚重結(jié)晶。得到1.6g的2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊磺酰基)-戊基氧基)-苯基]-6-(4-四氫吡喃基氧基苯基)-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-基氧基}-四氫吡喃晶體，其熔點為108-110℃。g)6-(4-羥基-苯基)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊磺?；?-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇1.5g的2-{5-[4-(5-(4,4,5,5,5-五氟-戊磺?；?-戊基氧基)-苯基]-6-(4-四氫吡喃基氧基苯基)-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-基氧基}-四氫吡喃在34ml甲醇和3.4ml水中的懸浮液在100℃下與1.5g的草酸一起攪拌1小時。接著將其添加在水中，用乙酸乙酯萃取3次，洗滌至中性，在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮，并在硅膠上用己烷/乙醚進行色譜分離。得到924mg的6-(4-羥基-苯基)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊磺?；?-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇晶體，其熔點為168-170℃。實施例18N-丁基-2-{6-[4-(2-羥基-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-己亞硫?；鶀-N-甲基-乙酰胺類似于實施例2中所述的方法，氧化0.4g的N-丁基-2-{6-[4-(2-羥基-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-己基硫基}-N-甲基-乙酰胺，然后得到394mg的N-丁基-2-{6-[4-(2-羥基-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-己亞硫?；鶀-N-甲基-乙酰胺晶體，其熔點為72-73℃。
類似于實施例12a中所述的方法，1g的2-{5-[4-(6-氯己基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-基氧基}-四氫吡喃用1.07g的碘化鈉取代，并制得1.1g的2-{5-[4-(6-碘己基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-基氧基}-四氫吡喃晶體，其熔點為108-110℃。c)S-{6-[4-(6-苯基-2-四氫吡喃基氧基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-己基}-硫代乙酸酯類似于實施例12b中所述的方法，1g的2-{5-[4-(6-碘己基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-基氧基}-四氫吡喃用549mg的硫代硫酸鉀進行硫代乙酰基化，并制得916mg的S-{6-[4-(6-苯基-2-四氫吡喃基氧基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-己基}-硫代乙酸酯晶體，其熔點為98-100℃。d)N-丁基-N-甲基-2-{6-[4-(6-苯基-2-四氫吡喃基氧基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-己基硫基}-乙酰胺類似于實施例12c中所述的方法，0.8g的S-{6-[4-(6-苯基-2-四氫吡喃基氧基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-己基}-硫代乙酸酯與0.31g的2-溴-N-丁基-N-甲基-乙酰胺反應(yīng)，形成632mg的N-丁基-N-甲基-2-{6-[4-(6-苯基-2-四氫吡喃基氧基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-己基硫基}-乙酰胺。e)N-丁基-2-{6-[4-(2-羥基-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-己基硫基}-N-甲基-乙酰胺類似于實施例12d中所述的方法，0.6g的N-丁基-N-甲基-2-{6-[4-(6-苯基-2-四氫吡喃基氧基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-己基硫基}-乙酰胺與0.6g的草酸反應(yīng)，得到520mg的N-丁基-2-{6-[4-(2-羥基-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-己基硫基}-N-甲基-乙酰胺晶體，其熔點為103-105℃。
將0.24ml的2-噻吩基甲硫醇溶解在1ml甲醇中，于室溫下逐滴與0.5ml的30％甲醇鈉甲醇溶液混合，然后再攪拌15分鐘。將該溶液滴加在由524mg的5-[4-(5-碘戊基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇(實施例8j)在5ml甲醇中組成的懸浮液內(nèi)，然后在80℃的浴溫下加熱2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，將其添加在半飽和的氯化鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取3次，用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。用己烷重結(jié)晶，得到451mg的6-苯基-5-{4-[5-(噻吩-2-基甲基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇，其熔點為178℃。
將1.8g含有N-甲基-吡咯烷酮雜質(zhì)的甲基-(4,4,5,5,5-五氟戊基)-(5-{4-[6-苯基-2-(四氫吡喃-2-基氧基)-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基]-苯氧基}-戊基)-胺溶解在25ml甲醇和2.5ml水中，與1.85g的草酸混合，然后在50℃下攪拌90分鐘。反應(yīng)混合物冷卻后，將其添加在稀氯化鈉溶液中，用乙醚萃取3次，用水洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。殘留物在硅膠上用二氯甲烷-甲醇進行梯度柱色譜分離，得到214mg的5-(4-{5-[甲基-(4,4,5,5,5-五氟戊基)-氨基]-戊基氧基}-苯基)-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇。起始物的制備4,4,5,5,5-五氟-戊基甲苯磺酸酯將6.4g的對甲苯磺酰氯添加至10ml吡啶中，逐滴地與5.44g的4,4,5,5,5-五氟-戊-1-醇在0℃下混合。在添加完成后，在室溫下攪拌2小時。處理時，將反應(yīng)混合物添加在冰冷的2N鹽酸中，用乙醚萃取3次，用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。在硅膠上用己烷-乙酸乙酯進行梯度柱色譜分離，得到8.7g的4,4,5,5,5-五氟-戊基甲苯磺酸酯，其為澄清液體。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的苯并環(huán)庚烯 其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、羥基、任選取代的C1-C10烷氧基、任選取代的C1-C10烷?；趸?、或者任選取代的C7-C15芳酰基氧基，SK代表側(cè)鏈-A-B-Z，其中A代表直接鍵或者氧原子，B代表直鏈或者支鏈、任選取代并最多具有10個碳原子的亞烷基、亞烯基或者亞炔基，Z代表-D-SOX-E-G基團、氨基-NR7R8或者取代基G，其中D代表直接鍵或者基團-NR3(R4-),R3代表最多具有10個碳原子的直鏈或者支鏈烷基、烯基或炔基，而R4代表最多具有10個碳原子的直鏈或者支鏈并任選取代的亞烷基、亞烯基或亞炔基，其中氮原子也可插入在4-7元環(huán)系統(tǒng)中，x代表0、1或2E代表最多具有10個碳原子的直鏈或者支鏈并任選取代的亞烷基、亞烯基或亞炔基，G代表部分或者全部氟化的、最多具有5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選被取代的芳基或雜芳基，氨甲?；?C(O)-NR5R6其中R5和R6的定義與R7和R8的相同，鹵原子或者氫原子，R7和R8相互獨立地代表氫原子，支鏈或直鏈并任選部分氟化的最多具有14個碳原子的烷基、烯基或炔基，其中可插入1-3個雜原子-O-和-S-以及基團-NR9-而R9代表氫原子或者C1-C3烷基，任選在1或2個位置處被取代的芳基或者雜芳基，任選在1或2個位置處被取代的C3-C10環(huán)烷基，任選在1或2個位置處被取代的C4-C15環(huán)烷基烷基，任選在1或2個位置處被取代的C7-C20芳烷基，任選在1或2個位置處被取代的雜芳基-C1-C8烷基，或者任選被取代的氨基烷基，聯(lián)苯基或者式-C(O)R10的基團，其中R10具有如上R7或R8的定義，R7和R8與它們所連接的氮原子形成5或6元飽和或者不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選包含1或2個選自于氮、氧和硫的其他雜原子，而且任選被取代，以及在-A-B-Z中，如果A代表氧原子，而且Z代表G，則G不能是氫原子或者鹵原子，或者如果A代表氧原子，而且Z代表氨基-NR7R8，其中R7和R8都代表甲基或者與氮原子形成吡咯烷環(huán)，則B具有至少3個碳原子。
2.如權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，R1和/或R2代表氫原子。
3.如權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，A是氧原子。
4.如權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，B是具有1-6個碳原子的直鏈亞烷基。
5.如權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，側(cè)鏈SK選自于以下組中的側(cè)鏈-O-(CH2)5S(CH2)3C2F5-O-(CH2)5SO(CH2)3C2F5-O-(CH2)5SO2(CH2)3C2F5-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-S-(CH2)3C2F5-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)3-SO-(CH2)3C2F5-O-(CH2)5S(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-(CH2)5SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-(CH2)2-NH(CH2)OH-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-SO2(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-(CH2)6S(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-(CH2)6SO(CH2)-C(O)N(CH3)-(CH2)3CH3-O-CH3-O-(CH2)5-F-O-(CH2)4-F-O-(CH2)3-F-O-(CH2)2-F-O-(CH2)5-Cl-O-(CH2)4-Cl-O-(CH2)3-Cl-O-(CH2)2-Cl-O-(CH2)6S(CH2)3C2F5-O-(CH2)6SO(CH2)3C2F5-O-(CH2)6SO(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)5SO(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)5S(CH2)2-C3F7-O-(CH2)2-1-吡咯烷基-O-(CH2)4S(CH2)3C2F5-O-(CH2)4SO(CH2)3C2F5-O-(CH2)4SO2(CH2)3C2F5-O-(CH2)4S(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)4SO(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)5S(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)5SO(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)6S(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)6SO(CH2)-2-吡啶基-O-(CH2)5S(CH2)-2-呋喃基-O-(CH2)5SO(CH2)-2-呋喃基-O-(CH2)5SO2(CH2)-2-呋喃基-O-(CH2)5S(CH2)-2-噻吩基-O-(CH2)5SO(CH2)-2-噻吩基-O-(CH2)5S(CH2)4-F-O-(CH2)5SO(CH2)4-F-O-(CH2)5S(CH2)3-CF3-O-(CH2)5SO(CH2)3-CF3-O-(CH2)5-N(CH3)-(CH2)3-C2F5-O-(CH2)5S(CH2)-苯基-O-(CH2)5SO(CH2)-2-苯基-O-(CH2)5S(CH2)-對甲苯基-O-(CH2)5SO(CH2)-對甲苯基-O-(CH2)5S(CH2)-對-CF3-苯基-O-(CH2)5SO(CH2)-對-CF3-苯基-O-(CH2)5S-苯基-O-(CH2)5SO-苯基-O-(CH2)5S-(對甲苯基)-O-(CH2)5SO-(對甲苯基)-O-(CH2)5S-(對-CF3-苯基)-O-(CH2)5SO-(對-CF3-苯基)-O-(CH2)2-N(CH3)2。
6.如權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，側(cè)鏈SK選自于以下組中的側(cè)鏈-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17-(CH2)5N(CH3)H-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H-(CH2)5-1-吡咯烷基-(CH2)9S(CH2)3C2F5-(CH2)9SO(CH2)3C2F5-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5。
7.如權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其中，側(cè)鏈SK選自于以下的部分通式 其中a是4、5或6；b是0、1或2；c是0、1或2；Rx是氫原子或C1-5烷基，Ry和Rz分別是氫原子，或者Rx和Ry一起代表亞烷基-(CH2)d-，其中d=2、3、4或5，而Rz是氫原子，或者Rx和Rz-起代表亞烷基-(CH2)e-，其中e=2、3、或4，而Ry是氫原子，以及U是未取代的乙基或者有1-5個氟化的乙基；或者側(cè)鏈中的端取代基-(CH2)3-U被任選取代的芳基或者雜芳基置換，該芳基或者雜芳基直接或者通過單、二或三亞甲基連接在硫原子上。
8.如權(quán)利要求7所述的通式Ⅰ化合物，其中，SK是側(cè)鏈-(CH2)5N(CH3)(CH2)3S(CH2)3C2F5。
9.如權(quán)利要求7所述的通式Ⅰ化合物，其中，SK是側(cè)鏈-(CH2)5N(Rx)(CHRy)CH2S(CH2)3C2F5，其中Rx+Ry=-(CH2)3-。
10.如權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其是(4,4,5,5,5-五氟戊基)-{5-[4-(6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基}-硫醚(4,4,5,5,5-五氟戊基)-{5-[4-(6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基}-亞砜甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)-丙基]-{2-[4-(6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-乙基}-胺甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟戊基亞硫?；?-丙基]-{2-[4-(6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-乙基}-胺S-{5-[4-(6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基}-硫代乙酸酯N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基硫基}-乙酰胺N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-戊亞硫?；鶀-乙酰胺5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊亞硫?；?-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-[4-(2-{甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊亞硫?；?-丙基]-氨基}-乙氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-[4-(2-{甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-丙基]-氨基}-乙氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(2-羥基-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-戊基硫基}-乙酰胺5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基磺酰基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇N-丁基-N-甲基-2-{5-[4-(2-羥基-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-戊亞硫?；鶀-乙酰胺N-丁基-2-[2-({2-[4-(2-羥基-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-乙基}-甲基-氨基)-乙亞硫?；鵠-N-甲基-乙酰胺N-丁基-2-[2-({2-[4-(2-羥基-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-乙基}-甲基-氨基)-乙磺?；鵠-N-甲基-乙酰胺6-(4-羥基-苯基)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊磺?；?-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇N-丁基-2-{6-[4-(2-羥基-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-己亞硫酰基}-N-甲基-乙酰胺N-丁基-2-{6-[4-(2-羥基-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-5-基)-苯氧基]-己基硫基}-N-甲基-乙酰胺6-(4-羥基-苯基)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-(4-羥基-苯基)-5-{4-[5-(4,4,5,5,5-五氟-戊亞硫?；?-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[4-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-丁基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[4-(吡啶-2-基甲基硫基)-丁基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(吡啶-2-基甲基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[6-(吡啶-2-基甲基硫基)-己基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[4-(4,4,5,5,5-五氟-戊亞硫?；?-丁基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[4-(吡啶-2-基甲亞硫?；?-丁基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[6-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-己基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[6-(4,4,5,5,5-五氟-戊亞硫?；?-己基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[6-(吡啶-2-基甲亞硫?；?-己基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(吡啶-2-基甲亞硫?；?-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[5-(呋喃-2-基甲基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(噻吩-2-基甲基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[5-(呋喃-2-基甲亞硫酰基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[5-(呋喃-2-基甲磺?；?-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(噻吩-2-基甲磺?；?-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(噻吩-2-基甲亞硫?；?-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[5-(3,3,4,4,5,5,5-七氟-戊基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-氟-丁基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-氟-丁亞硫?；?-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4,4,4-三氟-丁基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4,4,4-三氟-丁亞硫?；?-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-(4-{5-[甲基-(4,4,5,5,5-五氟戊基)-氨基]-戊基氧基}-苯基)-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-[4-(5-芐基硫基-戊基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-[4-(5-芐基亞硫酰基-戊基氧基)-苯基]-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-甲基-芐基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-甲基-芐基亞硫?；?-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4-三氟甲基-芐基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4-三氟甲基-芐基亞硫?；?-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-[4-(5-苯基硫基-戊基氧基)-苯基]-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-[4-(5-苯基亞硫?；?戊基氧基)-苯基]-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-[4-(5-苯磺酰基-戊基氧基)-苯基]-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-叔丁基-苯基硫基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-叔丁基-苯基亞硫?；?-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇5-{4-[5-(4-叔丁基-苯磺酰基)-戊基氧基]-苯基}-6-苯基-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4-三氟甲基-苯基硫基)-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4-三氟甲基-苯基亞硫?；?-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇6-苯基-5-{4-[5-(4-三氟甲基-苯磺?；?-戊基氧基]-苯基}-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇。
11.藥物組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物以及藥物相容性的載體。
12.如權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物在制備藥物組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的新型苯并環(huán)庚烯,其中R
文檔編號A61P15/00GK1309635SQ99808794
公開日2001年8月22日 申請日期1999年7月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月18日
發(fā)明者羅爾夫·博爾曼, 約爾格·克羅爾, 赫爾曼·金策爾, 卡爾-海因里?！じダ锊哌~爾, 克里斯塔·黑格勒－哈通, 魯?shù)婪颉た髓? 莫尼卡·萊斯爾, 羅斯瑪麗·利希特納, 尤基石格·尼希諾, 卡斯滕·保爾茨克, 馬丁·施耐德 申請人:舍林股份公司