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預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)的制作方法

文檔序號(hào):968767閱讀:246來(lái)源:國(guó)知局
專(zhuān)利名稱(chēng):預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及依利曲坦(eletriptan)在制備用于預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)的藥物中的應(yīng)用。
據(jù)表明,5HT1B/1D受體激動(dòng)劑,例如稱(chēng)為“曲坦類(lèi)(triptans)”的化合物能高度有效地治療偏頭痛。這種曲坦衍生物的實(shí)例包括依利曲坦、舒馬曲坦、那拉曲坦、里扎曲坦(rizatriptan)、唑密曲坦(zolmitriptan)、奧莫曲坦(almotriptan)、和福羅瓦曲坦(frovatriptan)。
WO-A-92/06973中公開(kāi)了Eletriptan,即3-([1-甲基吡咯烷-2(R)-基]甲基)-5-(2-苯基磺?;一?-1H-吲哚。WO-A-96/06842中公開(kāi)了優(yōu)選的依利曲坦氫溴酸鹽。WO-A-99/01135中公開(kāi)了包含依利曲坦半硫酸鹽和咖啡因的藥物制劑。
偏頭痛通常分成兩種類(lèi)型,“有先兆偏頭痛”和“無(wú)先兆偏頭痛”。該先兆是開(kāi)始引起或伴隨發(fā)作的病灶性神經(jīng)病癥狀。
有先兆偏頭痛通常定義為這樣的自發(fā)性、復(fù)發(fā)性病癥,其自身表現(xiàn)為神經(jīng)病癥狀發(fā)作,發(fā)作明確集中在大腦皮層或腦干,通常逐漸發(fā)展5-20分鐘,并持續(xù)不到60分鐘。神經(jīng)病先兆癥狀之后,通常馬上或者在不到1小時(shí)的癥狀消除間歇之后發(fā)生頭痛、惡心和/或畏光。這種偏頭痛通常持續(xù)4-72小時(shí),但是可能完全消除。
無(wú)先兆偏頭痛通常定義為自身表現(xiàn)是發(fā)作持續(xù)4-72小時(shí)的自發(fā)性、復(fù)發(fā)性病癥。這種偏頭痛的典型特征是疼痛位于單側(cè)、搏動(dòng)性性質(zhì)、中等或嚴(yán)重強(qiáng)度、通過(guò)常規(guī)身體活動(dòng)而加重、并伴有惡心、畏光或畏聲。
大多數(shù)患者僅遭受無(wú)先兆偏頭痛發(fā)作的折磨。而且頻繁遭受有先兆偏頭痛發(fā)作的患者似乎也遭受無(wú)先兆偏頭痛發(fā)作的折磨。在偏頭痛發(fā)作(有先兆或無(wú)先兆)前數(shù)小時(shí)或一天或兩天可能會(huì)出現(xiàn)“先兆癥狀”。這些癥狀通常由全身性特征組成,例如機(jī)能亢進(jìn)、活動(dòng)減退、抑郁、渴望特殊食物、反復(fù)打哈欠、以及類(lèi)似非典型癥狀。
偏頭痛復(fù)發(fā)被歸類(lèi)為和偏頭痛本身區(qū)分開(kāi)的病癥,并且可定義為,在首次治療后24小時(shí)內(nèi)、從首次治療后2小時(shí)內(nèi)沒(méi)有任何或有輕度偏頭痛的狀態(tài)復(fù)發(fā)到中等或嚴(yán)重偏頭痛。
有證據(jù)表明,雖然曲坦類(lèi)衍生物可有效地緩解偏頭痛,但是這類(lèi)衍生物實(shí)際上會(huì)導(dǎo)致偏頭痛復(fù)發(fā)病癥以一定比率發(fā)生,該比率是所用特定曲坦類(lèi)衍生物的特征。實(shí)際上當(dāng)使用曲坦類(lèi)衍生物時(shí),對(duì)于每次偏頭痛發(fā)作,典型偏頭痛復(fù)發(fā)的發(fā)生率大約是30%。
必須將治療偏頭痛、即治療已發(fā)生的偏頭痛,或者治療偏頭痛復(fù)發(fā)、即治療已發(fā)生的偏頭痛復(fù)發(fā),與預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)、即治療預(yù)期會(huì)發(fā)生偏頭痛復(fù)發(fā)的患者以防止偏頭痛復(fù)發(fā)明確區(qū)別開(kāi)來(lái)。應(yīng)當(dāng)注意,并非所有患者都會(huì)發(fā)生上述偏頭痛復(fù)發(fā)。
迄今為止,沒(méi)有任何5HT1B/1D受體激動(dòng)劑被表明能預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā),并且對(duì)于任何特定化合物,不能簡(jiǎn)單地預(yù)測(cè)它們能預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā),即使現(xiàn)有技術(shù)中指出這些化合物能夠治療偏頭痛時(shí)也是如此。實(shí)際上,目前沒(méi)有任何“曲坦類(lèi)化合物”被指出能預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)。不能預(yù)測(cè)預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)的原因在于,偏頭痛復(fù)發(fā)的病因?qū)W是未知的。此外,對(duì)于有發(fā)生偏頭痛復(fù)發(fā)傾向的患者的特征,或者對(duì)于有可能復(fù)發(fā)的偏頭痛的特征,人們了解的很少。
《頭痛》(Cephalalgia),14,330-338(1994)公開(kāi),口服100mg劑量的舒馬曲坦能在2小時(shí)內(nèi)消除60%的偏頭痛發(fā)作,但是頭痛可能在24小時(shí)內(nèi)復(fù)發(fā)。如果2小時(shí)后再服用一片舒馬曲坦片劑,這并不能提高初始效力,并且既不能預(yù)防也不能延遲偏頭痛復(fù)發(fā)。然而,再服用一片舒馬曲坦片劑能高度有效地治療已發(fā)生的偏頭痛復(fù)發(fā)。另外,《神經(jīng)病學(xué)》(Neurology),45,1505-1509(1995)公開(kāi),對(duì)于通過(guò)皮下給藥6mg舒馬曲坦而獲得成功治療的偏頭痛發(fā)作,有大約40%可能在24小時(shí)內(nèi)發(fā)生偏頭痛復(fù)發(fā)。然而,先皮下給藥6mg舒馬曲坦之后,再口服100mg舒馬曲坦不能預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā),但是能顯著延遲偏頭痛復(fù)發(fā)的時(shí)間。
現(xiàn)在已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn),依利曲坦可用于預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)。
因此,本發(fā)明涉及依利曲坦、或其可藥用鹽或其組合物在制備用于預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)的藥物中的應(yīng)用。
此外,本發(fā)明還涉及預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)的方法,包括給患者施用有效量的依利曲坦、或其可藥用鹽或其組合物。
依利曲坦的可藥用鹽包括其酸加成鹽和堿鹽。
合適的酸加成鹽是與能形成無(wú)毒鹽的酸形成的,這種鹽的實(shí)例有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、和撲酸鹽。
合適的堿鹽是與能形成無(wú)毒鹽的堿形成的,這種鹽的實(shí)例有鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鋅鹽。
有關(guān)合適鹽的綜述,見(jiàn)Berge等人的《藥物科學(xué)雜志》(J.Pharm.Sci.),1977,66,1-19。
用于本發(fā)明的優(yōu)選的依利曲坦鹽是氫溴酸鹽和硫酸鹽、包括半硫酸鹽。
依利曲坦的多晶型物、溶劑化物和放射標(biāo)記衍生物或它們的可藥用鹽也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
依利曲坦的可藥用溶劑化物及其可藥用鹽包括其水合物。
依利曲坦的可藥用鹽可通過(guò)將依利曲坦的溶液與所需的酸或堿(視情況而定)混合而輕易地制得。鹽可從溶液中沉淀出來(lái),并且可通過(guò)過(guò)濾來(lái)收集,或者可通過(guò)將溶劑蒸發(fā)來(lái)回收。
依利曲坦或其鹽可獨(dú)自給藥,但是通常是與根據(jù)給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐選擇的適當(dāng)藥物賦形劑、稀釋劑或載體混合在一起給藥。
例如,依利曲坦或其鹽可以以可含有矯味劑或著色劑的片劑、膠囊劑、卵狀制劑、酏劑、溶液劑或懸浮劑的劑型口服或舌下給藥,以立即或者緩釋施用。
這種片劑可含有賦形劑例如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣、和甘氨酸,崩解劑例如淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和一些復(fù)合硅酸鹽,以及制粒粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外,這種片劑還可包含潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、甘油二十二烷酸酯和滑石。
還可采用相似類(lèi)型的固體組合物,例如填充在明膠膠囊中的填充物。對(duì)于這種膠囊劑,優(yōu)選的賦形劑包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。對(duì)于水懸浮劑和/或酏劑,可將依利曲坦或其鹽與多種甜味劑或矯味劑,著色劑或染料,乳化劑和/或懸浮劑,稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇和甘油,以及它們的組合物混合在一起。
依利曲坦或其鹽還可通過(guò)非胃腸道注射,例如靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射來(lái)給藥,或者其可通過(guò)輸注技術(shù)來(lái)給藥。依利曲坦最好以無(wú)菌水溶液的劑型給藥,該無(wú)菌水溶液可含有其它物質(zhì)例如足以使該溶液與血液等滲的鹽或葡萄糖。如果需要的話(huà),應(yīng)當(dāng)將該水溶液適當(dāng)緩沖(優(yōu)選緩沖至pH為3-9)。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù),可在無(wú)菌條件下輕易地制備合適的非胃腸道給藥制劑。
為了對(duì)人類(lèi)患者口服和非胃腸遭給藥,依利曲坦或其鹽的日劑量水平通常為0.1-4mg/kg(以單劑量或均分劑量給藥)。
因此,依利曲坦或其鹽的片劑或膠囊劑可含有5-240mg、優(yōu)選5-100mg活性化合物,并且根據(jù)具體情況每次施用一個(gè)或兩個(gè)或更多個(gè)。不論怎樣,都將由醫(yī)師決定對(duì)具體患者最適合的實(shí)際劑量,該實(shí)際劑量將取決于特定患者的年齡、體重和反應(yīng)。上述劑量是示范性的平均劑量。當(dāng)然,在個(gè)別情況下,可能需要更高或更低的劑量范圍,并且這種劑量范圍也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
依利曲坦或其鹽還可以鼻內(nèi)給藥,或者通過(guò)吸入給藥,并且可方便地以干粉吸入劑或氣霧劑的形式從使用合適推進(jìn)劑的加壓容器或噴霧器中施用,所述推進(jìn)劑有例如二氯二氟甲烷,三氯氟甲烷,二氯四氟乙烷,氫氟烷烴例如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134A[商標(biāo)])或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227EA[商標(biāo)]),二氧化碳或其它適當(dāng)氣體。對(duì)于加壓氣霧劑,可通過(guò)提供閥門(mén)來(lái)決定劑量單位以遞送計(jì)量劑量。加壓容器或噴霧器可包含該活性化合物的溶液或懸浮液,例如使用乙醇和推進(jìn)劑作為溶劑的混合物,還可包含潤(rùn)滑劑例如脫水山梨醇三油酸酯??膳渲圃谖肫骰虼等肫髦惺褂玫?、包含依利曲坦或其鹽與合適粉末基質(zhì)例如乳糖或淀粉的粉狀混合物的膠囊或藥筒。或者,可通過(guò)從未加壓?jiǎn)挝换蚨鄤┝勘眯脱b置中遞送來(lái)鼻內(nèi)施用依利曲坦或其鹽。優(yōu)選的鼻內(nèi)施用制劑包括含有依利曲坦或其鹽和咖啡因或環(huán)糊精的制劑。
或者,依利曲坦或其鹽可以以栓劑或陰道托劑的形式施用,或者可以以洗劑、溶液劑、霜?jiǎng)④浉鄤┗驌浞蹌┑男问骄植渴┯?。還可以通過(guò)使用皮膚貼劑來(lái)透皮施用依利曲坦或其鹽。
為了局部施用到皮膚上,可將依利曲坦或其鹽配制成含有懸浮在或溶解在例如下述一種或多種物質(zhì)的混合物內(nèi)的活性化合物的適當(dāng)軟膏劑礦物油、液狀凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯復(fù)合物、乳化蠟和水?;蛘?,可將依利曲坦或其鹽配制成懸浮在或溶解在例如下述一種或多種物質(zhì)的混合物內(nèi)的合適洗劑或霜?jiǎng)┑V物油、脫水山梨醇一硬脂酸酯、聚乙二醇、液狀石蠟、多乙氧基醚60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
WO-A-92/06973、WO-A-96/06842和WO-A-99/01135中公開(kāi)了依利曲坦或其鹽的優(yōu)選制劑。用于預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)的依利曲坦或其鹽的特別優(yōu)選的制劑包括雙重釋放、緩釋、控釋、延遲釋放、或脈沖釋放制劑。
設(shè)計(jì)緩釋劑型以在將該劑型施用給患者后的持久時(shí)間內(nèi)將依利曲坦釋放到患者胃腸道內(nèi)。合適的劑型包括(a)其中依利曲坦或其可藥用鹽包埋在基質(zhì)內(nèi)、并且依利曲坦或其鹽是通過(guò)擴(kuò)散或侵蝕而從該基質(zhì)內(nèi)釋放出來(lái)的劑型,(b)其中依利曲坦或其可藥用鹽位于包衣有速率控制膜的多顆粒核內(nèi)部或其上面的劑型,(c)其中依利曲坦或其可藥用鹽位于包含藥物可滲透包衣的劑型中、并且藥物是通過(guò)鉆孔從中釋放的劑型,(d)其中依利曲坦或其可藥用鹽是經(jīng)由半透膜釋放、并且該半透膜使得藥物能穿過(guò)該膜或者通過(guò)該膜內(nèi)的液體填充孔來(lái)擴(kuò)散的劑型,和(e)其中依利曲坦以離子交換復(fù)合物的形式存在、并且該離子交換復(fù)合物能有效地控制釋放“鹽”形式的該活性化合物(例如通過(guò)使用合適的陰離子交換樹(shù)脂例如聚苯乙烯磺酸鈉)的劑型。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解,獲得緩釋效果的某些上述手段可結(jié)合使用,例如可在多顆粒內(nèi)形成包含該活性化合物的基質(zhì)和/或?qū)⑺龌|(zhì)包衣上有具有孔的可滲透包衣。
設(shè)計(jì)脈沖釋放制劑以在將該劑型施用給患者后的持久時(shí)間內(nèi)以脈沖方式釋放該活性化合物。這種釋放可以以立即釋放或緩釋的形式進(jìn)行。通過(guò)在胃腸道特定位點(diǎn)釋放藥物或者通過(guò)在預(yù)定時(shí)間后釋放藥物可實(shí)現(xiàn)延遲釋放。脈沖釋放制劑可以呈片劑或多顆粒或二者的結(jié)合體。合適的劑型包括(a)滲透勢(shì)引發(fā)釋放的劑型(參見(jiàn)例如US3952741),(b)壓縮包衣雙層片劑(參見(jiàn)例如US5464633),(c)含有可侵蝕塞的膠囊(參見(jiàn)例如US5474784),(d)S狀釋放的小丸劑(參見(jiàn)例如US5112621),和(e)包衣有或含有依賴(lài)于pH的聚合物的制劑,所述聚合物包括蟲(chóng)膠、鄰苯二甲酸酯衍生物、聚丙烯酸衍生物、和巴豆酸共聚物。
雙重釋放制劑可將即釋形式的活性化合物與緩釋形式的活性化合物結(jié)合起來(lái)。例如,可形成雙層片劑,其中一層包含即釋形式的依利曲坦,另一層包含包埋在基質(zhì)內(nèi)并且可從該基質(zhì)中通過(guò)擴(kuò)散或侵蝕釋放出來(lái)的依利曲坦。雙重釋放制劑還可以將即釋形式的活性化合物與脈沖釋放形式的活性化合物結(jié)合起來(lái)。例如,含有可侵蝕塞的膠囊可首先釋放活性化合物,經(jīng)過(guò)預(yù)定時(shí)間后,其它活性化合物以即釋或緩釋形式釋放出來(lái)。
優(yōu)選的藥物雙重釋放形式包括(a)立即釋放,然后是控制釋放;(b)立即釋放,然后是零級(jí)釋放;(c)立即釋放,然后是S型釋放;和(d)雙重脈沖釋放。
設(shè)計(jì)延遲釋放制劑以在給藥后預(yù)定時(shí)間釋放活性化合物。從延遲釋放制劑中的釋放可以是立即釋放或緩釋。
控制釋放制劑使得能夠控制活性化合物的釋放速率或釋放時(shí)間或者二者都能被控制,并包括緩釋、脈沖釋放、雙重釋放和延遲釋放制劑。
現(xiàn)在已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn),以雙重釋放、緩釋、延遲釋放、控釋、或脈沖釋放制劑施用5HT1B/1D受體激動(dòng)劑或其可藥用鹽能預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)。
可使用的5HT1B/1D受體激動(dòng)劑的其它實(shí)例包括舒馬曲坦、那拉曲坦、里扎曲坦、唑密曲坦、奧莫曲坦、和福羅瓦曲坦。
可使用的雙重釋放、緩釋、延遲釋放、控釋、和脈沖釋放制劑是上述用于依利曲坦的這類(lèi)制劑。
因此,本發(fā)明還提供了a)用于預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)的雙重釋放、緩釋、延遲釋放、控釋、或脈沖釋放藥物組合物,其中包含5HT1B/1D受體激動(dòng)劑或其可藥用鹽和可藥用賦形劑、稀釋劑或載體;b)5HT1B/1D受體激動(dòng)劑或其可藥用鹽或其組合物在制備用于預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)的雙重釋放、緩釋、延遲釋放、控釋、或脈沖釋放藥物組合物中的應(yīng)用;和c)預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)的方法,包括給患者施用有效量的包含5HT1B/1D受體激動(dòng)劑或其可藥用鹽的雙重釋放、緩釋、延遲釋放、控釋、或脈沖釋放藥物組合物。
藥理數(shù)據(jù)給正遭受急性偏頭痛發(fā)作的患者口服片劑形式的40或80mg依利曲坦(以氫溴酸鹽形式)。首次給藥后,如果在首次給藥后8小時(shí)內(nèi)發(fā)生偏頭痛復(fù)發(fā),或者如果首次給藥后在盡可能接近8小時(shí)的時(shí)刻沒(méi)有發(fā)生任何偏頭痛復(fù)發(fā),給在2小時(shí)內(nèi)表現(xiàn)出偏頭痛緩解的所有患者再施用一定劑量(與首次給藥的劑量強(qiáng)度相同)的依利曲坦(以氫溴酸鹽形式),或者施用安慰劑。
如果在第一次偏頭痛發(fā)作后至少48小時(shí)患者遭受了第二次急性偏頭痛發(fā)作,重復(fù)上述方案。
所獲得的關(guān)于第一次和第二次偏頭痛發(fā)作后的偏頭痛復(fù)發(fā)比率(RR)的結(jié)果列于下表中。
上表中的這些數(shù)據(jù)表明,依利曲坦預(yù)防了偏頭痛復(fù)發(fā),這是因?yàn)?,成功地治療了首次偏頭痛之后,當(dāng)再次施用依利曲坦時(shí),發(fā)生偏頭痛復(fù)發(fā)的患者數(shù)目與施用安慰劑相比至少減半了。
權(quán)利要求
1.依利曲坦或其可藥用鹽或其組合物在制備用于預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)的藥物中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用,其中所述鹽是氫溴酸鹽。
3.權(quán)利要求1的應(yīng)用,其中所述鹽是半硫酸鹽。
4.權(quán)利要求1的應(yīng)用,其中所述藥物包含依利曲坦半硫酸鹽和咖啡因。
5.權(quán)利要求1的應(yīng)用,其中所述藥物包含依利曲坦或其可藥用鹽和環(huán)糊精。
6.權(quán)利要求1的應(yīng)用,其中所述藥物是依利曲坦或其可藥用鹽的雙重釋放、緩釋、控釋、延遲釋放、或脈沖釋放制劑。
7.權(quán)利要求6的應(yīng)用,其中所述藥物是依利曲坦或其可藥用鹽的雙重釋放制劑。
8.預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)的方法,包括給患者施用有效量的依利曲坦、或其可藥用鹽或其組合物。
9.權(quán)利要求8的方法,其中所述鹽是氫溴酸鹽。
10.權(quán)利要求8的方法,其中所述鹽是半硫酸鹽。
11.權(quán)利要求8的方法,其中所述組合物包含依利曲坦半硫酸鹽和咖啡因。
12.權(quán)利要求8的方法,其中所述組合物包含依利曲坦或其可藥用鹽和環(huán)糊精。
13.權(quán)利要求8的方法,其中所述組合物是依利曲坦或其可藥用鹽的雙重釋放、緩釋、控釋、延遲釋放、或脈沖釋放制劑。
14.權(quán)利要求13的方法,其中所述組合物是依利曲坦或其可藥用鹽的雙重釋放制劑。
15.用于預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)的藥物組合物,其中包含依利曲坦或其可藥用鹽、和可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。
16.用于預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)的雙重釋放、緩釋、控釋、延遲釋放、或脈沖釋放藥物組合物,其中包含依利曲坦或其可藥用鹽、和可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。
17.權(quán)利要求16的組合物,其中所述組合物是雙重釋放組合物。
18.權(quán)利要求15、16或17的組合物,其中所述組合物還包含咖啡因或環(huán)糊精。
19.用于預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)的雙重釋放、緩釋、延遲釋放、控釋、或脈沖釋放藥物組合物,其中包含5HT1B/1D受體激動(dòng)劑或其可藥用鹽、和可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。
20.權(quán)利要求19的藥物組合物,其為雙重釋放藥物組合物。
21.權(quán)利要求19的藥物組合物,其為緩釋藥物組合物。
22.權(quán)利要求19的藥物組合物,其為延遲釋放藥物組合物。
23.權(quán)利要求19的藥物組合物,其為控釋藥物組合物。
24.權(quán)利要求19的藥物組合物,其為脈沖釋放藥物組合物。
25.權(quán)利要求19-24任一項(xiàng)的藥物組合物,其中所述5HT1B/1D受體激動(dòng)劑選自舒馬曲坦、那拉曲坦、里扎曲坦、唑密曲坦、奧莫曲坦、和福羅瓦曲坦。
26.5HT1B/1D受體激動(dòng)劑或其可藥用鹽或其組合物在制備用于預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)的雙重釋放、緩釋、延遲釋放、控釋、或脈沖釋放藥物組合物中的應(yīng)用。
27.權(quán)利要求26的應(yīng)用,其中所述5HT1B/1D受體激動(dòng)劑選自舒馬曲坦、那拉曲坦、里扎曲坦、唑密曲坦、奧莫曲坦、和福羅瓦曲坦。
28.預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)的方法,包括給患者施用有效量的包含5HT1B/1D受體激動(dòng)劑或其可藥用鹽的雙重釋放、緩釋、延遲釋放、控釋、或脈沖釋放藥物組合物。
29.權(quán)利要求28的方法,其中所述5HT1B/1D受體激動(dòng)劑選自舒馬曲坦、那拉曲坦、里扎曲坦、唑密曲坦、奧莫曲坦、和福羅瓦曲坦。
全文摘要
本發(fā)明涉及依利曲坦或其可藥用鹽或其組合物在制備用于預(yù)防偏頭痛復(fù)發(fā)的藥物中的應(yīng)用,和5HT
文檔編號(hào)A61K31/403GK1309560SQ99808737
公開(kāi)日2001年8月22日 申請(qǐng)日期1999年6月14日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月30日
發(fā)明者N·C·杰克森, S·烏德恩 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠
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