專利名稱：治療偏頭痛的藥物及其制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明治療偏頭痛藥物，具體地說是以中藥為原料制備的中成藥軟膠囊，本發(fā)明還涉及該藥物的制作方法。
偏頭痛是一種常見的多發(fā)病，美國(guó)Stewart等(1992)采用問卷法，獲得20468份答卷，年齡分布為12-80歲，結(jié)果偏頭痛發(fā)病率是女性17.6％，男性6％。Henry等(1992)用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查了法國(guó)偏頭痛發(fā)生率，年齡在15歲以上，標(biāo)準(zhǔn)類似于美國(guó)采用的偏頭痛研究，得出的偏頭痛流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果是女性17.6％，男性6.1％。各國(guó)平均發(fā)病率男性成人約9％，女性成人約16％。女性高于男性為4.7∶3.51。偏頭痛患病率與年齡有非線性關(guān)系。兩性在40歲以下隨年齡增加，40歲以后則降低。
國(guó)內(nèi)資料記載，1986年全國(guó)各省市、自治區(qū)(除臺(tái)灣省外)偏頭痛流行病學(xué)調(diào)查，總?cè)丝诠?83597人，共檢查出患者37808例，其患病率為985.2/10萬人口，高于1982年和1984年調(diào)查結(jié)果。說明偏頭痛的患病率、發(fā)病率里上升趨勢(shì)，但仍低于國(guó)外報(bào)告。
由于偏頭痛不僅患病率、發(fā)病率較高，反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈，而且給病患者造成極大的痛苦，嚴(yán)重影響其健康和工作。
已有的治療偏頭痛的中成藥如一種名稱為“鎮(zhèn)腦寧”的硬膠囊，其處方含川芎、天麻、丹參、豬腦、細(xì)辛。處方中的多數(shù)藥味為簡(jiǎn)單粉碎制成的藥粉形態(tài)填充于硬膠囊內(nèi)，生物利用度低，服用量大，有效成份含量相對(duì)較低。
本發(fā)明的目的是提供一種生物利用度高，有效成分含量高，顯效快，副作用小，服用方便的治療偏頭痛的藥物。
本發(fā)明的另一目的是提供該治療偏頭痛的藥物的制備方法。
本發(fā)明從祖國(guó)醫(yī)藥寶庫(kù)中進(jìn)行發(fā)掘，利用現(xiàn)代科技手段、方法和技術(shù)，研制高效優(yōu)質(zhì)的中藥復(fù)方制劑。該藥物可活血化瘀，患風(fēng)止痛。主治瘀血阻滯，風(fēng)陽上擾所致的頭痛陣作，脹痛，跳痛或刺痛，即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的偏頭痛。本發(fā)明篩選出川芎和天麻按中醫(yī)理論組方。方中川芎為血中之氣藥，既能活血化瘀，又能行氣開郁，乃治頭痛及頭風(fēng)主要藥，又有養(yǎng)血調(diào)肝之功效。方中天麻長(zhǎng)于平肝潛陽息風(fēng)，對(duì)肝陽上亢所致的頭痛、眩暈療效頗佳，有平靜鎮(zhèn)定之功。川芎為君藥、天麻為臣藥，二藥配伍，行散與潛鎮(zhèn)相合，針對(duì)所冶癥侯及病機(jī)，有標(biāo)本兼顧之功，方中輔料如聚乙二醇400為填充劑，便于制成較膠囊。
本發(fā)明的是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明的藥物是以下述重量比的原料和方法制成的軟膠囊川芎 2-10份天麻 1-5份將上述配比的川芎，天麻分別制取稠浸膏，并提取川芎揮發(fā)油，將稠浸膏合并制取浸膏干粉，在干粉中加入輔料和川芎揮發(fā)油，混勻，其中川芎、天麻浸膏粉及川芎揮發(fā)油2-4份，輔料6-8份，采用壓制法制成軟膠囊。
本發(fā)明各原料的重量最佳配比是川芎 4份天麻 1份在制劑中，藥物與輔料重量配比是川芎、天麻浸膏粉及川芎揮發(fā)油3份聚乙二醇400 7份。
本發(fā)明的制作方法是將配比的川芎蒸餾，分別收集揮發(fā)油和水溶液，將川芎藥渣煎煮提取濾液，將濾液與水溶液合并，高速高心，樹脂吸附，水洗，再用乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，得川芎稠浸膏；將天麻用乙醇提取，得提取液，回收乙醇至無醇味，加水稀釋，冷藏或高速離心，濃縮至稠膏狀，加入乙醇，靜置，濾過，減壓回收乙醇至無醇味，得天麻稠浸膏，將天麻稠浸膏與川芎稠浸膏合并，干燥得浸膏干粉；取輔料，加入浸膏干粉和川芎揮發(fā)油，混勻，采用壓制法，制成軟膠囊。
本發(fā)明中的輔料可以是聚乙二醇400、聚乙二醇6000、花生油、豆油、麻油、色拉油等。
本發(fā)明根據(jù)本方的功能主治，對(duì)成份進(jìn)行取舍，針對(duì)性的提取有效成份，最大限度地除去雜質(zhì)。軟膠囊中填充的是中藥提取物，服量少，服用方便，顯效快，生物利用率高。
本發(fā)明藥物的主要藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明一、對(duì)實(shí)驗(yàn)型偏頭痛動(dòng)物模型c-fos基因的表達(dá)的影響本發(fā)明藥物能明顯抑制實(shí)驗(yàn)型偏頭痛動(dòng)物模型腦干和下丘腦細(xì)胞c-fos基因的表達(dá)。
二、鎮(zhèn)靜實(shí)驗(yàn)本發(fā)明藥物各組對(duì)給藥后30、60、90和120min時(shí)小鼠自主活動(dòng)有顯著抑制作。本發(fā)明藥物對(duì)閾下劑量的戊巴比妥鈉未見明顯的協(xié)同作用。
三、鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)本發(fā)明藥物1.6g原生藥/kg和5.8g原生藥/kg組對(duì)0.7％冰醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)有抑制作用，可使扭體反應(yīng)潛伏期延長(zhǎng)，15min內(nèi)扭體次數(shù)減少，5.8g原生藥/kg組小鼠熱板疼痛刺激有一定的鎮(zhèn)痛作用。
四、對(duì)大鼠腸系膜微循環(huán)的影響本發(fā)明藥物對(duì)由鹽酸腎上腺素溶液所致的大鼠腸系膜微備管的血流恢復(fù)時(shí)間、血管(微動(dòng)、靜脈)的縮小、血液流態(tài)(微動(dòng)、靜脈)的減慢或停滯及毛細(xì)血管網(wǎng)交點(diǎn)開放數(shù)的減少等，均有明顯的改善作用，說明了本發(fā)明藥物給大鼠十二指腸給藥具有顯著的改善腸系膜微循環(huán)的作用(以60g原生藥/kg劑量作用較強(qiáng)，12.0g原生藥/kg劑量作用次之，3.0g原生藥/kg劑量作用不明顯)。
五、對(duì)血小板釋放5-HT的影響本發(fā)明藥物在11.66～2.92g原生藥/kg劑量范圍，有極顯著抗血小板釋放5-HT作用(P＜0.001)，最大釋放抑制率為46.33％，且呈明顯的量效關(guān)系。
六、對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣通道作用11.66和8.75g原生藥/kg本發(fā)明藥物有極顯著阻制血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣通道的作用(P＜0.001)，抑制率分別為47.12％和44.79％，在11.66～2.92g原生藥/kg劑量范圍內(nèi)其作用呈明顯的量效關(guān)系。
七、對(duì)家兔血小板聚集的影響連續(xù)7天灌胃給藥，本發(fā)明藥物明顯降低花生四烯酸及膠原誘導(dǎo)的家兔血小板聚集率(P＜0.005～0.01)，對(duì)二磷酸腺苷誘導(dǎo)的家兔血小板聚集率有降低趨勢(shì)。提示本發(fā)明藥物具有抑制血小板聚集的作用。
八、對(duì)體外血栓形成和血液粘度的影響連續(xù)7天灌胃給藥，本發(fā)明藥物顯著縮短血栓長(zhǎng)度(P＜0.05～0.001)、減輕血栓濕重和干重(P＜0.01～0.001)；明顯降低高、中、低切速下的全血粘度(P＜0.05～0.01)。提示本發(fā)明藥物具有抑制體外血栓形成、降低全血粘度的作用。
九、對(duì)麻醉犬血液流變學(xué)的影響本發(fā)明藥物對(duì)由Detran所致全血還原粘度增加具有降低作用，以給犬灌胃60min和劑量為5.8、2.9g原生藥/kg組尤為顯著，1.16g原生藥/kg組僅有作用趨勢(shì)，給藥后30、90min作用均不明顯。本發(fā)明藥物對(duì)由Detran所致全血還原粘度增高有降低作用，(以給犬灌胃60min和劑量為5.8、2.9g原生藥/kg組尤為顯著，給藥90min次之，1.16g原生藥/kg組和給藥30min后僅有作用趨勢(shì)。
十、對(duì)實(shí)驗(yàn)性犬腦缺血的影響本發(fā)明藥物5.8、2.9g原生藥/kg可使大腦中動(dòng)脈結(jié)扎的缺血區(qū)范圍顯著縮小(P＜0.01～0.001)，缺血區(qū)腦重占全腦重分別為14.42％和18.01％，說明本發(fā)明藥物具有改善腦缺血的作用；麻醉犬結(jié)扎大腦中動(dòng)脈后血中ALP、CK活性較給藥前顯著升高，說明大腦中動(dòng)脈結(jié)扎造成缺血組織損傷，給本發(fā)明藥物后ALP和CK的活性升高顯著降低，表明本發(fā)明藥物對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦缺血所致的組織損傷有顯著的改善作用。
本發(fā)明藥物的安全試驗(yàn)表明(一)急性毒性試驗(yàn)本發(fā)明組成藥物均為無毒之品，本品未能測(cè)出半數(shù)致死量，最大耐受量為成人用量300倍以上，故用藥安全。
(二)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)一般檢查、血液學(xué)檢查、血液生化檢查、肝腎功檢查均屬正常值范圍。病理組織學(xué)檢查未見異常，且脾臟B細(xì)胞區(qū)及T細(xì)胞區(qū)有不同程度擴(kuò)大，提示本品可能具有促進(jìn)液免疫和細(xì)胞免疫的作用。
本發(fā)明藥物治療偏頭痛的臨床初步觀察如下(一)對(duì)象與方法1、對(duì)象1998年5月至6月10日在華西醫(yī)科大學(xué)急診及門診就診患者，按IHS1998偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)同前?；颊吖?1例。
2、方法
按隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。
分為二組(1)治療組16例，本發(fā)明藥物2粒Tid×3次。
(2)對(duì)照組15例，安慰劑2粒Tid×3次。
(二)療效判別標(biāo)準(zhǔn)顯效重或中度頭痛→輕度→消失有效重、中、輕度頭痛→中、輕及消失重度臥床休息中度不能堅(jiān)持工作輕度能堅(jiān)持工作(三)觀察指標(biāo)①頭痛②伴隨癥狀③血流變學(xué)④經(jīng)顱多普勒(⑤三大常規(guī)、EEO胸片、肝腎功、電解質(zhì)、血脂、血糖(四)觀察結(jié)果本發(fā)明藥物對(duì)治療偏頭痛的副作用本發(fā)明藥物(n=16)安慰劑(n=15)三大常規(guī) (-)(-)EEG(-)(-)胸片 (-)(-)肝、腎功 (-)(-)電解質(zhì) (-)(-)惡心1 1胃不適 5 1頭昏2 0本發(fā)明藥物對(duì)血液流變學(xué)參數(shù)的影響本發(fā)明藥物(n=16)安慰劑(n=15)治療前 治療后 治療前 治療后HCT(％) 38.25±5.32 38.20±6.12 38.45±5.71 38.36±5.80ηplasma 1.21±0.5211.3±0.64 1.18±0.48 1.75±0.53(mpas)η0.51223.51±5.28 21.42±5.11*25.37±5.14 24.11±4.97(mpas)η5.12 5.17±1.865.31±1.73 5.21±2.01 5.13±2.77(mpas)*示P＜0.05Low Shear30(瑞士)本發(fā)明藥物對(duì)偏頭痛患者腦動(dòng)脈血流速度的影響本發(fā)明藥物(n=16)安慰劑(n=15)治療前 治療后 治療前 治療后頸內(nèi)動(dòng)脈45.64±4.g43.6±5.742.6±5.143.44±4.4大腦中動(dòng)脈 58.2±8.3 50.5±5.9* 57.6±9.355.1±8.8椎動(dòng)脈 34.1±5.2 35.2±6.435.71±6.4 35.9±7.5*表示P＜0.05 T＜2000(德國(guó))本發(fā)明藥物對(duì)偏頭痛患者血小板5-HT的影響本發(fā)明藥物(n=16) 安慰劑(n=15)治療前 治療后治療前 治療后ng/個(gè)3582±627 4437±583*3979±7873814±838*P＜0.01臨床觀察本發(fā)明藥物(n=16) 安慰劑(n=15)年齡(歲) 374±1138±12男 5 4女 1111發(fā)作年齡(歲) 204±1020±10偏頭痛類型有先兆3 2無先兆 1313每月發(fā)作次數(shù)4±3 4±3不治療發(fā)作時(shí)間(h) 53±2854±30平時(shí)發(fā)作程度輕2 4中 10 8重4與月經(jīng)有關(guān)發(fā)作5 6本發(fā)明藥物的臨床應(yīng)用本發(fā)明藥物(n=16) 安慰劑(n=15)發(fā)作距給藥時(shí)間0-4hr108＞hr67顯效50有效74無效4 11惡化00(五)小結(jié)本發(fā)明藥物應(yīng)用于成人偏頭痛發(fā)作期有效本發(fā)明藥物可用于普通及經(jīng)典型偏頭痛，為廣譜偏頭痛藥物。本發(fā)明藥物有多重藥理機(jī)理偏頭痛。
成人對(duì)本發(fā)明藥物耐受性好。
實(shí)施例按下述配比稱取原料川芎 4千克天麻1千克聚乙二醇4000.5千克生產(chǎn)方法如下取川芎薄片加水浸泡透心后，加熱蒸餾提取6小時(shí)，收集揮發(fā)油；蒸餾后的水溶液另器收集；川芎藥渣加水煎煮提取1次，濾過，濾液與蒸餾后的水溶液合并，高速離心，過大孔吸附樹脂柱，先用水沖洗，棄去水洗液，再用70％濃度乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇至無醇味，得川芎稠浸膏；取天麻粗顆粒，用70％乙醇回流提取3次，合并醇提取液，減壓回收乙醇至無醇味，加水稀釋至一定體積，冷藏或高速離心，處理后的藥液再濃縮至稠膏狀，加入乙醇使含醇量達(dá)90％，靜置，濾過，減壓回收乙醇至無醇味，得天麻稠浸膏；將上述川芎稠浸膏與天麻稠浸膏合并，噴霧干燥或真空干燥，得川芎與天麻浸膏干粉；取聚乙二醇400，加入川芎與天麻浸膏干粉，邊加邊攪拌至勻，再加入川芎揮發(fā)油，混勻，采用壓制法，制成軟膠囊。
權(quán)利要求
1.一種治療偏頭痛(頭風(fēng))的藥物，其特征在于它是以下述重量比的原料和方法制成的軟膠囊川芎2-10份天麻1-5份將上述配比的川芎，天麻分別制取稠浸膏，并提取川芎揮發(fā)油，將稠浸膏合并制取浸膏干粉，在干粉中加入輔料和川芎揮發(fā)油，混勻，其中川芎、天麻浸膏粉及川芎揮發(fā)油2-4份，輔料6-8份，采用壓制法制成軟膠囊。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于各原料的最佳重量配比是川芎 4份天麻 1份在制劑中，藥物與輔料重量配比為川芎、天麻浸膏粉及川芎揮發(fā)油1份聚乙二醇400 4份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療偏頭痛(頭風(fēng))的藥物的制作方法，其特征在于將所述配比的川芎蒸餾，分別收集揮發(fā)油和水溶液，將川芎藥渣煎煮提取濾液，將濾液與水溶液合并，高速高心，水洗，再用乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，得川芎稠浸膏；將天麻用乙醇提取，得提取液，回收乙醇至無醇味，加水稀釋，冷藏或高速離心，濃縮至稠膏狀，加入乙醇，靜置，濾過，回收乙醇至無醇味，得天麻稠浸膏，將天麻稠浸膏與川芎稠浸膏合并，干燥得浸膏干粉；取輔料，加入浸膏干粉和川芎揮發(fā)油，混勻，采用壓制法，制成軟膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療偏頭痛(頭風(fēng))的藥物及其制作方法。它是以川芎、天麻為原料,根據(jù)每味中藥的不同特性分別制取稠浸膏,并提取川芎揮發(fā)油,將稠浸膏制取干粉,在干粉中加入聚乙二醇400和川芎揮發(fā)油,混勻,采用壓制法制成軟膠囊。本發(fā)明配方及制作方法獨(dú)特,治療效果顯著。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1228332SQ98121890
公開日1999年9月15日 申請(qǐng)日期1998年12月3日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月3日
發(fā)明者吳純潔, 王一濤, 楊明, 李思成, 王興 申請(qǐng)人:成都中醫(yī)藥大學(xué)