專利名稱：合成環(huán)加氧酶－2抑制劑的方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及合成某些環(huán)加氧酶-2抑制化合物的方法。另外，包括某些中間體化合物。
環(huán)加氧酶-2(COX-2)是一種和疼痛、炎癥、激素誘導(dǎo)的子宮收縮和某些類型的癌生長(zhǎng)相牽連的酶。直到最近，才鑒定出環(huán)加氧酶的一種形式，這對(duì)應(yīng)于環(huán)加氧酶-1或組成型酶，如同最初在牛的儲(chǔ)精囊中所鑒定的。近來，已克隆了來源于雞、鼠和人的第二種誘導(dǎo)型環(huán)加氧酶(環(huán)加氧酶-2)的基因，進(jìn)行了其序列測(cè)定并鑒定了其特征。這種酶與環(huán)加氧酶-1是性質(zhì)截然不同的。COX-2由許多因子迅速而容易地誘導(dǎo)，所述因子包括促細(xì)胞分裂原、內(nèi)毒素、激素、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子。組成型酶環(huán)加氧酶-1在很大程度上對(duì)內(nèi)源前列腺素的基礎(chǔ)釋放負(fù)責(zé)，因此在其生理功能諸如保持胃腸完善和腎血液流動(dòng)方面是重要的；誘導(dǎo)型的環(huán)加氧酶-2主要對(duì)前列腺素的病理效應(yīng)負(fù)責(zé)，在這方面，對(duì)諸如炎性因子、激素、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子之類的因子反應(yīng)時(shí)，能發(fā)生該酶的迅速誘導(dǎo)。因而，環(huán)加氧酶-2的選擇性抑制劑將減少發(fā)熱，阻止炎性過程，抵制激素誘導(dǎo)的子宮收縮并具有潛在的抗癌效應(yīng)，以及將削弱誘導(dǎo)某些基于該機(jī)制的副作用的能力。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供合成抑制環(huán)加氧酶-2的化合物的方案，該方案利用合成過程中降低的溫度。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是利用提供高收率的合成途徑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供利用最少操作步驟的合成方案。
對(duì)于普通技術(shù)人員而言，根據(jù)本文包含的內(nèi)容，這些目的和其它目的將是顯而易見的。
發(fā)明概述公開了合成式Ⅰ化合物的方法， 在該式中存在0-2個(gè)R基；每個(gè)R基、R’和R”獨(dú)立地代表C1-10烷基、C6-10芳基、芳烷基、鹵、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和氰基；所述烷基和芳基、以及芳烷基、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、C1- 6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和-S(O)mNHC1-6烷基的烷基和芳基部分可選地用選自C1-4烷基、芳基、鹵、羥基、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和芳氧基的1至3個(gè)基團(tuán)取代；Y為C或N；且m是0、1或2；所述方法包括在堿存在的情況下，將式Ⅱ的化合物和式Ⅲ的化合物反應(yīng)，以產(chǎn)生式Ⅰ的化合物；所述式Ⅱ?yàn)?在該式中，從R2一直到R5，各自獨(dú)立地代表C1-6烷基、芳基或芳烷基，且X-代表一合適的相反離子；所述式Ⅲ為 在該式中，R、R’和Y如先前定義。
除此之外還包括某些中間體化合物。
發(fā)明詳述除非另外說明，用下面定義的術(shù)語詳細(xì)描述本發(fā)明。
如果不另外定義，術(shù)語“烷基”指的是包含1到15個(gè)碳原子的單價(jià)的烷(烴)衍生基團(tuán)。它可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的。優(yōu)選的直鏈或支鏈烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。優(yōu)選的環(huán)烷基包括環(huán)戊基和環(huán)己基。
烷基也包括包含一環(huán)亞烷基部分或被一環(huán)亞烷基部分中斷的直鏈或支鏈烷基，實(shí)例包括下面所示的 其中，x+y=1-10，且w+z=1-9。
可以在任何可用的連接點(diǎn)將所述烷基的亞烷基和單價(jià)烷基部分連接到所述的環(huán)亞烷基部分。
如果存在取代的烷基，則這是指如上定義的、用1-3個(gè)對(duì)各變量所定義的基團(tuán)取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基。
術(shù)語“烷氧基”指的是標(biāo)明長(zhǎng)度的、直鏈或分支構(gòu)型的那些基團(tuán)。典型的這樣的烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基等等。
術(shù)語“鹵”意思是包括氟、氯、溴和碘。
芳基是指芳香環(huán)，例如苯基、取代的苯基和同類的基團(tuán)；以及稠合的環(huán)，例如萘基。因而，芳基至少包含一個(gè)具有至少6個(gè)原子的環(huán)，存在至多達(dá)兩個(gè)這樣的環(huán)，在其中則包含至多達(dá)10個(gè)原子；在相鄰碳原子之間具有交替的(共振)雙鍵。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基。優(yōu)選的取代芳基包括用一或二個(gè)基團(tuán)取代的苯基和萘基。
X-代表一合適的相反離子。因此，式Ⅱ的中間體為鹽形式，所述鹽形式可以是如下定義的藥學(xué)上可接受的，或者，可以不是如下定義的藥學(xué)上可接受的。具有特別重要性的一個(gè)亞組的X-涵義包括下面之所述磷酸鹽，例如六氟合磷氫酸鹽等等；硫酸鹽，磺酸鹽，例如甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽(triflate)等等；乙酸鹽，例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽等等；高氯酸鹽；硼酸鹽，例如四氟硼酸鹽、四苯硼酸鹽等等；銻酸鹽，例如六氟銻酸鹽；鹵化物，例如Cl、F、Br和I；苯甲酸鹽和萘磺酸鹽。
用于本文描述方法中的X-的優(yōu)選涵義選自六氟合磷氫酸鹽、所述鹵化物、硫酸鹽、所述磺酸鹽、三氟乙酸鹽、高氯酸鹽；四氟硼酸鹽、四苯硼酸鹽和六氟銻酸鹽。
包含于術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”之內(nèi)的鹽指的是所述化合物的、基本上無毒的鹽，一般通過將游離堿與合適的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)來制備所述的鹽。代表性的鹽包括下面的鹽乙酸鹽、苯甲酸鹽、鹵化物、萘磺酸鹽和磷酸鹽/二磷酸鹽。
有關(guān)本文描述的新中間體的X-的優(yōu)選涵義包括六氟合磷氫酸鹽、四氟硼酸鹽、四苯硼酸鹽和六氟銻酸鹽。
用于本發(fā)明的化合物可以包含一個(gè)或更多的不對(duì)稱碳原子，并且可以以外消旋形式及以旋光體而存在。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，所有這些化合物都是有用的。如果一化合物是手性的，則包括分離的對(duì)映體異構(gòu)體基本上無另一種對(duì)映異構(gòu)體)以及對(duì)映異構(gòu)體的混合物?；衔锏亩嗑臀锖退衔锿瑯邮侨绱?。
可以以諸如片劑、膠囊(每個(gè)包含定時(shí)釋放制劑和緩釋制劑)、丸劑、粉劑、粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿和乳劑的口服劑型，給予式Ⅰ的化合物。同樣地，也可以將它們非腸道地給予，例如，通過靜脈內(nèi)(大劑量而且輸注)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射。
運(yùn)用下面縮寫Me =甲基Et =乙基n-Pr,Pr=正丙基i-Pr =異丙基n-Bu,Bu=正丁基i-Bu =異丁基s-Bu =仲丁基t-Bu =叔丁基c-Pr =環(huán)丙基c-Bu =環(huán)丁基c-Pen =環(huán)戊基c-Hex =環(huán)己基Bn 芐基BOC,Boc 叔丁酯基BOP 苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)-鏻六氟合磷氫酸鹽calc. 計(jì)算值CBZ,Cbz 芐酯基CDI N,N’-羰基二咪唑DCC 二環(huán)己基碳二亞胺DCM 二氯甲烷DIEA二異丙基乙胺DMF N,N-二甲基甲酰胺DMAP4-二甲氨基吡啶DSCN,N’-二琥珀酰亞氨基碳酸鹽(N,N’-disuccinimidyl carbonate)EDC1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EI-MS 電子電離-質(zhì)譜分析EtOAc 乙酸乙酯EtOH 乙醇eq.當(dāng)量FAB-MS 快原子轟擊質(zhì)譜HMDS 雙(三甲基甲硅烷基)氨基化物HOAc 乙酸HOBT,HOBt 羥基苯并三唑HPLC 高壓液相層析法KHMDS 雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀LAH氫化鋁鋰LDA二乙基氨化鋰LHMDS 雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰MeOH 甲醇MF 分子式MHz兆赫MPLC 中壓液相層析法NMMN-甲基嗎啉NMR核磁共振Ph 苯基prep. 制備的TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TLC薄層色譜TMS三甲基硅烷在本發(fā)明的一個(gè)方面，公開了合成式Ⅰ化合物的方法， 在該式中存在0-2個(gè)R基；每個(gè)R基、R’和R”獨(dú)立地代表C1-10烷基、C6-10芳基、芳烷基、鹵、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和氰基；所述烷基和芳基、以及芳烷基、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、C1- 6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和-S(O)mNHC1-6烷基的烷基和芳基部分可選地用選自C1-4烷基、芳基、鹵、羥基、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和芳氧基的1至3個(gè)基團(tuán)取代；Y為C或N；且m是0、1或2；所述方法包括在堿存在的情況下，將式Ⅱ的化合物和式Ⅲ的化合物反應(yīng)，以產(chǎn)生式Ⅰ的化合物；所述式Ⅱ?yàn)?在該式中，從R2一直到R5，各自獨(dú)立地代表C1-6烷基、芳基或芳烷基，且X-代表一合適的相反離子；所述式Ⅲ為 在該式中，R、R’和Y是如同先前所解釋的。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，公開了合成式Ⅰ’化合物的方法， 在該式中存在0-2個(gè)R基；每個(gè)R基、R’和R”獨(dú)立地代表C1-10烷基、C6-10芳基、芳烷基、鹵、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和氰基；所述烷基和芳基、以及芳烷基、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、C1- 6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和-S(O)mNHC1-6烷基的烷基和芳基部分可選地用選自C1-4烷基、芳基、鹵、羥基、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和芳氧基的1至3個(gè)基團(tuán)取代；Y為C或N；且m是0、1或2；所述方法包括在堿存在的情況下，將式Ⅱ的化合物和式Ⅲ的化合物反應(yīng)，以產(chǎn)生式Ⅰ的化合物；所述式Ⅱ?yàn)?在該式中，從R2一直到R5，各自獨(dú)立地代表C1-6烷基、芳基或芳烷基，且X-代表一合適的相反離子；所述式Ⅲ為 在該式中，R、R’和Y是如同先前所解釋的。
本發(fā)明特別重要的一個(gè)方面涉及上述方法，其中，存在一個(gè)R基團(tuán)，且為C1-10烷基、C6-10芳基、芳烷基、鹵、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳烷基、-S(O)m芳基、硝基或氰基。
更特別地，特別重要的各方法涉及上述方法，其中存在一個(gè)R，且代表C1-10烷基。甚至更特別地，所述方法涉及其中存在一個(gè)代表甲基的R的上述方法。最優(yōu)選的方法是其中存在一個(gè)R且該R代表如下連接的甲基的上述方法 在這個(gè)亞組中，所有其它的變量如最初所定義。
在另一方面，本發(fā)明包括用于制備式Ⅰ中Y代表N的式Ⅰ化合物的方法。在這個(gè)亞組中，所有其它的變量如先前所定義。
在本發(fā)明特別重要的另一方面，所述方法包括一化合物，其中R’選自用-S(O)mC1-6烷基取代的C6-10芳基。更特別地，所述方法包括一化合物，其中R’代表如下顯示的在4’位置用甲磺酰基取代的苯基 在這個(gè)亞組中，所有其它的變量如最初所定義。
在本發(fā)明特別重要的另一方面，所述方法包括一化合物，其中R”選自C1-10烷基、C6-10芳基、芳烷基、鹵、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、硝基和氰基。更特別地，具有重要性的本發(fā)明涉及一方法，其中R”為鹵或C6-10芳基。甚至更特別地，R”代表鹵，尤其是氯。在這個(gè)亞組中，所有其它的變量如先前所定義。
在本發(fā)明的另一方面，所述方法利用這樣的式Ⅱ的化合物，其中R2一直到R5，代表C1-6烷基，且尤其是甲基。在這個(gè)亞組中，所有其它的變量如先前所定義。
在本發(fā)明的另一方面，所述方法利用這樣的式Ⅱ的化合物，其中X-代表選自六氟合磷氫酸鹽、鹵化物、硫酸鹽、磺酸鹽、硼酸鹽、三氟乙酸鹽或高氯酸鹽的一員。更特別地，X-代表選自六氟合磷氫酸鹽、氯化物、選自甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟甲基磺酸鹽的磺酸鹽、四氟硼酸鹽或三氟乙酸鹽的一員。在這個(gè)亞組中，所有其它的變量如最初所定義。
如同本文所用的，術(shù)語“堿”指的是有機(jī)堿和無機(jī)堿，諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀，碳酸銫，鋰、鈉或鉀的醇鹽堿例如異丙醇鈉、異丙醇鉀或異丙醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鋰等等，氨基鋰、氨基鈉或氨基鉀的堿例如LHMDS、LDA等等，以及氫化鈉、氫化鉀或氫化鋰堿。
為了本說明書的目的，如果不另外說明，則通常在以下溶劑中進(jìn)行所述反應(yīng)諸如苯、氯苯、二氯苯、甲苯和二甲苯的溶劑中；醚溶劑，諸如二乙醚、二-正-丁醚和二異戊醚、苯甲醚，例如四氫吡喃、4-甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷、二氫吡喃、四氫化糠基的環(huán)醚，甲醚、乙醚、2-乙氧基四氫呋喃和四氫呋喃(THF)；鹵化碳溶劑，包括單鹵或二鹵C1-4烷基，例如二氯甲烷；包括己烷在內(nèi)的C6-10的直鏈的、支鏈或環(huán)狀的烴溶劑中；以及含氮溶劑，包括N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-乙基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和乙腈；進(jìn)行所述的反應(yīng)。優(yōu)選的溶劑是醇、THF和DMF。
典型地，在基本上不起反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行所述的反應(yīng)，這樣的溶劑例如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、C1-6鏈烷醇、氯苯、二氯苯或二甲苯。
所述反應(yīng)可令人驚奇地在基本上為室溫的溫度下進(jìn)行。
式Ⅰ的化合物可用于減輕各種各樣病征的疼痛、發(fā)熱和炎癥，所述病征包括風(fēng)濕熱、與流感或其它病毒感染相關(guān)聯(lián)的癥狀、普通感冒、下背部和頸部疼痛、痛經(jīng)、頭痛、牙痛、扭傷和勞損、肌炎、神經(jīng)痛、滑膜炎、關(guān)節(jié)炎包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎變性性關(guān)節(jié)病(骨關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)和關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、粘液囊炎、燒傷、在外科和牙科手術(shù)后的損傷。另外，這樣的化合物可以抑制細(xì)胞瘤性轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長(zhǎng)，因此可以用于癌癥治療。式Ⅰ化合物也可以用于治療癡呆，包括早老性癡呆和老年性癡呆、且尤其是與阿爾茨海默病(即阿爾茨海默(Alzheimer)癡呆)相關(guān)的癡呆。
由于式Ⅰ化合物的高環(huán)加氧酶-2(COX-2)活性和/或其對(duì)環(huán)加氧酶-2的選擇性超過對(duì)環(huán)加氧酶-1(COX-1)的選擇性；因而可用作其它非類固醇性消炎藥(NSAID’S)的替代物，特別是在諸如以下患者中這類非類固醇性消炎藥可能被禁忌的情況下，所述患者為患有以下病征的患者消化性潰瘍、胃炎、局部腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎或有胃腸損害的復(fù)發(fā)史、胃腸出血，包括例如血凝血酶原低下、血友病或其它出血問題(包括有關(guān)血小板功能降低或受損的問題)的凝血障礙，腎病(例如腎功能受損)；在外科手術(shù)前或采用抗凝血藥的患者；以及易患非類固醇性消炎藥誘導(dǎo)的哮喘的患者。
所述化合物是環(huán)加氧酶-2的抑制劑，并因此可用于治療如上列舉的、環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的疾病。所述化合物超過其抑制環(huán)加氧酶-1能力的選擇性抑制環(huán)加氧酶-2的能力，闡明了這種活性。因此，在一種分析中，通過在存在花生四烯酸、環(huán)加氧酶-1或環(huán)加氧酶-2、以及式Ⅰ化合物的情況下，測(cè)量合成的前列腺素E2(PGE2)的量，可證明本發(fā)明化合物治療環(huán)加氧酶介導(dǎo)的疾病的能力。所述IC50值表示當(dāng)與未抑制的對(duì)照比較時(shí)，使PGE2合成回到所得對(duì)照值的50％所需要的抑制劑的濃度。
為了治療這些環(huán)加氧酶介導(dǎo)的疾病中的任何一種疾病，可以包含常規(guī)的、無毒的、藥學(xué)上可接受的載體、佐藥和賦形劑的劑量單位制劑，經(jīng)口、局部、胃腸外、通過吸入劑噴霧或經(jīng)直腸給予式Ⅰ的化合物。用于本文的術(shù)語“胃腸外”包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。除治療諸如小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓等溫血?jiǎng)游镏?，在人的治療方面，本發(fā)明的化合物是有效的。
結(jié)合下列方案，進(jìn)一步描述所述的方法。
方案Ⅰ 結(jié)合上面一般的描述，可敘述于此描述的方法。在諸如THF、醚、甲苯或其混合物的合適溶劑中，由相應(yīng)的鹵化物例如Z等于氯化物、與鎂，來制備格氏試劑a(0.1-3M,0.8-2相當(dāng)量)。將該格氏試劑加到溶于合適溶劑中的酰胺b的冷溶液(0至-78℃，優(yōu)選-10至-30℃)中，導(dǎo)致酮Ⅲ的形成。通過萃取及結(jié)晶，用水處理后，離析出酮Ⅲ。
在大約-78℃至大約50℃，通常在低于大約20℃，于合適溶劑中用適宜的堿例如金屬醇鹽處理酮Ⅲ(0.05-2M)，導(dǎo)致一烯醇化物中間體的形成(未顯示)。該烯醇化物和trimethinium鹽反應(yīng)而形成猝滅為一合適酸(0.05-10M)的中間體(未顯示)。一個(gè)實(shí)例為乙酸。
將氨加到該混合物(典型地為一水溶液)里，并于周圍溫度至回流溫度將該混合物老化數(shù)小時(shí)。所述產(chǎn)物的分離方法為例如用乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，以及結(jié)晶，形成式Ⅰ的化合物。
通過下面非限制性實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明，在所述實(shí)施例中，如果不另外說明，則(ⅰ)于室溫或周圍溫度下，即在大約18-25℃的溫度范圍內(nèi)，進(jìn)行所有的操作；用最高到大約60℃的浴溫，在減壓下(600-4000帕斯卡4.5-30mm.汞柱壓)進(jìn)行溶劑的蒸發(fā)。在所述反應(yīng)過程后進(jìn)行薄層色譜(TLC)或高壓液相層析(HPLC)，并且給出反應(yīng)的時(shí)間僅為了說明。在某些制備方面，同質(zhì)多晶現(xiàn)象可以導(dǎo)致具有不同熔點(diǎn)物質(zhì)的分離。至少用下面技術(shù)中的一種來保證所有終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和純度，所述技術(shù)為TLC、質(zhì)譜法、核磁共振(NMR)譜術(shù)或微量分析數(shù)據(jù)。當(dāng)給出NMR數(shù)據(jù)時(shí)，對(duì)于較重要的，NMR數(shù)據(jù)是以主要特征質(zhì)子的δ(d)值的形式給出，所述δ(d)值以相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS)的每百萬(ppm)的份數(shù)給出；用指示的溶劑，于300MHz或400MHz進(jìn)行測(cè)定；用于信號(hào)形狀的常規(guī)縮寫是s.單峰、d.雙峰、t.三重峰、m.多重峰、br.寬峰，等等；另外，“Ar”表示一芳香族的信號(hào)；化學(xué)符號(hào)有其通常的含意；也用了下面縮寫v(體積)、w(重量)、b.p.(沸點(diǎn))、m.p.(熔點(diǎn))、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩爾)、mmol(毫摩爾)、eq(相當(dāng)量)。
制備實(shí)施例1Weinreb 6-甲基煙酸甲酯 21.56g(0.143mol)N,O-二甲基羥胺 13.9g(0.229mol)四氫呋喃 150mL氯化異丙基鎂(2.0M于THF中) 110mL(0.220mol)甲苯 180mL將6-甲基煙酸甲酯(21.56g)和N,O-二甲基羥胺(13.9g)在四氫呋喃(150mL)中的溶液冷卻至-10℃。在2.5小時(shí)內(nèi)添加氯化異丙基鎂(110mL)。于5℃將該反應(yīng)混合物倒入乙酸水溶液(10％(體積)，126mL)中。將甲苯(60mL)加入該混合物，然后將兩層分開。用甲苯(2×60mL)萃取水層，并除去溶劑。通過過濾除去固體雜質(zhì)，并將濾液濃縮，以得到淡橙色油狀物的Weinreb酰胺PE-1(24.2g)。
制備實(shí)施例2格利雅反應(yīng) 4-硫代甲芐基氯 566g(3.28mol)鎂 191g(7.86mol)甲苯 9L四氫呋喃 0.545LWeinreb酰胺PE-1300g(1.66mol)在3至4小時(shí)內(nèi)，裝入鎂(191g,7.86mol)、甲苯(4L)、4-硫代甲芐基氯(566g,3.28mol)和四氫呋喃(0.545L,6.73mol)的混合物。將Weinreb酰胺PE-1(300g,1.66mol)和甲苯(1.7L)裝入另外一個(gè)燒瓶中，并冷卻至-20℃；在30分鐘內(nèi)加入上面制備的格利雅溶液，并將該混合物老化1小時(shí)。通過添加50％的乙酸水溶液(0.5L)，猝滅該反應(yīng)混合物。加入甲苯(1L)和水(1L)，并將兩層分開。用甲苯(2×2L)萃取該水層；用稀鹽酸(1×2L)萃取合并的有機(jī)萃取液。將乙酸乙酯加到該水層并用氨(0.6L)調(diào)pH。將各相分開，并用乙酸乙酯(2×1.25L)萃取該水層。在旋轉(zhuǎn)式汽化器上濃縮合并的所述萃取液，以產(chǎn)生作為淡黃色固體的PE-2(326.5g)。
制備實(shí)施例3氧化 酮基硫化物PE-2270g(1.05mol)甲醇 2.70L鎢酸鈉6.0g(0.02mol)水5.20L硫酸(2N) 0.02L過氧化氫(30％)380mL(3.0mol)在55℃將酮基硫化物PE-2(270g,1.05mol)、硫酸(2N)(20mL)和甲醇(2.70L)的混合物加熱。加入鎢酸鈉(6.0g,0.02mol)的水溶液，然后在1小時(shí)內(nèi)加入過氧化氫(380mL)。加入水(3L)，并將該混合物冷卻至周圍溫度，接著過濾。用水(2L)洗滌所述固體，并在氮?dú)饬飨掠谡婵罩懈稍铮援a(chǎn)生作為無色固體的酮基砜PE-3(250.2g)。
實(shí)施例1 將氯乙酸(0.99kg,10.57mmol)加到二甲基甲酰胺(4.37kg,59.78mol)中，并將該混合物加熱到75℃。在5小時(shí)的期間加入磷酰氯(3.36kg,21.91mol)。將該反應(yīng)混合物老化3小時(shí)，然后冷卻到周圍溫度。在＜9℃下，于2小時(shí)內(nèi)將該反應(yīng)混合物和氫氧化鈉(19.7kg)同時(shí)加到水(12kg)、60％(重量)的六氟合磷氫酸(2.87kg,11.71mol)水溶液和4.7N氫氧化鈉(2.3kg)的混合物中。用二甲基甲酰胺(0.36kg)洗滌該反應(yīng)燒瓶，并加到猝滅。將該混合物老化40分鐘，接著過濾。用水(8.6kg)洗滌該粗制的固體。通過加熱到67℃，將該固體從水(10.8kg)和異丙醇(3.8kg)中重結(jié)晶。把該混合物冷卻到4℃，然后過濾。用水/異丙醇(11kg,26∶1)洗滌該固體，并干燥，以產(chǎn)生作為黃色固體的該目標(biāo)化合物1(2.28kg)。
實(shí)施例2 在低于15℃下，向化合物1-a(1.5kg,5.12mol)在THF(10L)中的懸浮液里加入于THF(5.38L,5.38mol)中的丁醇鉀(617g,5.5mol)。添加化合物1(1.65kg,46mol)并將該反應(yīng)混合物在周圍溫度老化。把該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到溶于THF(5L)中的乙酸溶液里，并攪拌該混合物1小時(shí)。添加濃氫氧化銨水溶液(4L)，并將該混合物回流下加熱3小時(shí)。把該混合物冷卻到22℃，并將兩層分開。將有機(jī)層濃縮到3升并添加乙酸異丙酯(5L)。將所產(chǎn)生的溶液再次濃縮到3-4升，并添加乙酸異丙酯(19L)。用飽和碳酸氫鈉(2×9.5L)和水(2×9.5L)洗滌該溶液，并濃縮至干且純化，以提供作為固體的化合物2(1.65kg)。
實(shí)施例3 將氯乙酰氯(14.50g,0.112mol)加到二甲基甲酰胺(50mL)中，并將該混合物加熱到75℃以產(chǎn)生一清亮的黃色溶液。以5mL/小時(shí)添加磷酰氯(18.9g,0.123mol)。將該反應(yīng)混合物老化3小時(shí)，然后冷卻到周圍溫度。在低于9℃下，于1小時(shí)內(nèi)將該反應(yīng)混合物與5N氫氧化鈉(70mL)同時(shí)加到水(200mL)和六氟合磷氫酸鈉(21g,0.125mol)的混合物中。用二甲基甲酰胺(2mL)洗滌該反應(yīng)燒瓶，并加到猝滅。將該混合物老化40分鐘，然后過濾。
用水(100mL)洗滌該粗制的固體。通過加熱到70℃，將該固體從水(224mL)和異丙醇(56mL)中重結(jié)晶。把該混合物冷卻至4℃，接著過濾。用水/異丙醇(100mL,20∶1)洗滌該固體，并干燥，以產(chǎn)生作為淡黃色固體的CDT-磷酸鹽(26.8g)。
權(quán)利要求
1．合成式Ⅰ化合物的方法， 在該式中存在0-2個(gè)R基；每個(gè)R基、R’和R”獨(dú)立地代表C1-10烷基、C6-10芳基、芳烷基、鹵、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和氰基；所述烷基和芳基、以及芳烷基、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、C1- 6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和-S(O)mNHC1-6烷基的烷基和芳基部分可選地用選自C1-4烷基、芳基、鹵、羥基、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和芳氧基的1至3個(gè)基團(tuán)取代；Y為C或N；且m是0、1或2；所述方法包括在堿存在的情況下，將式Ⅱ的化合物和式Ⅲ的化合物反應(yīng)，以產(chǎn)生式Ⅰ的化合物；所述式Ⅱ?yàn)?在該式中，從R2一直到R5，各自獨(dú)立地代表C1-6烷基、芳基或芳烷基，且X-代表一合適的相反離子；所述式Ⅲ為 在該式中，R、R’和Y是如先前定義。
2．按照權(quán)利要求1的方法，其中，生產(chǎn)式Ⅰ’的化合物， 在式Ⅰ’中，R、R’和R”如最初所定義；所述方法包括在堿存在的情況下，將式Ⅱ的化合物和式Ⅲ’的化合物反應(yīng)，以產(chǎn)生式Ⅰ’的化合物；所述式Ⅱ?yàn)?在該式中，從R2一直到R5，以及X-如先前所定義；所述式Ⅲ’為
3．按照權(quán)利要求1的方法，其中，存在一個(gè)R基，并且是C1-10烷基、C6-10芳基、芳烷基、鹵、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳烷基、-S(O)m芳基、硝基或氰基。
4．按照權(quán)利要求3的方法，其中，存在一個(gè)R，且代表C1-10烷基。
5．按照權(quán)利要求4的方法，其中，存在一個(gè)代表甲基的R。
6．按照權(quán)利要求2的方法，其中，存在一個(gè)R，并表示如下連接的甲基
7．按照權(quán)利要求1的方法，其中Y代表N。
8．按照權(quán)利要求1的方法，其中R’代表用-S(O)mC1-6烷基取代的C6-10芳基。
9．按照權(quán)利要求8的方法，其中R’代表在4’位置用甲磺?；〈谋交?。
10．按照權(quán)利要求1的方法，其中R”選自C1-10烷基、C6-10芳基、芳烷基、鹵、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、硝基和氰基。
11．按照權(quán)利要求10的方法，其中R”為鹵或C6-10芳基。
12．按照權(quán)利要求11的方法，其中R”代表鹵。
13．按照權(quán)利要求12的方法，其中R”代表氯。
14．按照權(quán)利要求1的方法，其中，R2一直到R5代表C1-6烷基。
15．按照權(quán)利要求14的方法，其中，R2一直到R5代表甲基。
16．按照權(quán)利要求1的方法，其中，X-代表選自磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、銻酸鹽、鹵化物、苯甲酸鹽和萘磺酸鹽的一員。
17．按照權(quán)利要求16的方法，其中，X-代表選自六氟合磷氫酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲基磺酸鹽(triflate)、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、高氯酸鹽、四氟硼酸鹽、四苯硼酸鹽、六氟銻酸鹽、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、苯甲酸鹽和萘磺酸鹽的一員。
18．按照權(quán)利要求17的方法，其中，X-代表六氟合磷氫酸鹽。
19．按照權(quán)利要求17的方法，其中，X-代表鹵化物。
20．按照權(quán)利要求19的方法，其中，所述鹵化物為氯化物。
21．按照權(quán)利要求1的方法，其中，所述的堿選自氫氧化鈉和氫氧化鉀、碳酸銫、鋰的C1-6醇鹽、鈉的C1-6醇鹽和鉀的C1-6醇鹽、氨化鋰、氨化鈉和氨化鉀、以及氫化鋰、氫化鈉和氫化鉀。
22．按照權(quán)利要求21的方法，其中，所述的堿選自異丙醇鋰、叔丁醇鉀、LHDMS、NaHMDS、LDA和NaH。
23．具有下面結(jié)構(gòu)式的化合物 其中，從R2一直到R5，各自獨(dú)立地代表C1-6烷基、芳基或芳烷基；R”獨(dú)立地代表C1-10烷基、C6-10芳基、芳烷基、鹵、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和氰基；所述烷基和芳基、以及芳烷基、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、C1- 6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和-S(O)mNHC1-6烷基的烷基和芳基部分可選地用選自C1-4烷基、芳基、鹵、羥基、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和芳氧基的1至3個(gè)基團(tuán)取代；并且X-代表一相反離子，選自六氟合磷氫酸鹽、四氟硼酸鹽、四苯硼酸鹽和六氟銻酸鹽。
24．按照權(quán)利要求23的、用結(jié)構(gòu)式Ⅱ-a表示的化合物， 其中R”獨(dú)立地代表C1-10烷基、C6-10芳基、芳烷基、鹵、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和氰基；所述烷基和芳基、以及芳烷基、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、C1- 6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和-S(O)mNHC1-6烷基的烷基和芳基部分可選地用選自C1-4烷基、芳基、鹵、羥基、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和芳氧基的1至3個(gè)基團(tuán)取代；并且X-代表一合適的陽離子。
25．按照權(quán)利要求24的化合物，其中R”代表鹵。
26．按照權(quán)利要求25的化合物，其中，鹵為氯。
27．按照權(quán)利要求24的化合物，其中X-代表六氟合磷氫酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明包括制備式(Ⅰ)化合物的方法,所述的式(Ⅰ)化合物可用于治療環(huán)加氧酶－2介導(dǎo)的疾病。
文檔編號(hào)A61K31/44GK1306425SQ99807550
公開日2001年8月1日 申請(qǐng)日期1999年4月20日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月24日
發(fā)明者E·G·科爾利, I·W·達(dá)維斯, R·D·拉森, P·J·普耶, K·羅森 申請(qǐng)人:麥克公司