專利名稱：泮托拉唑鈉凍干粉針劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及消化性潰瘍藥，泮托拉唑鈉凍干粉針劑的處方及制備方法。
消化性潰瘍包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、反流性食管炎以及卓一艾氏綜合等疾病是危害人體健康的主要疾病之一，而重癥患者往往需要注射給藥。泮托拉唑鈉為質(zhì)子泵抑制劑類抗?jié)冃滤?。由于泮托拉唑鈉對光、熱、氧、水的等很敏感，若要制成水針則無法滿足貯存及使用時(shí)的穩(wěn)定性要求，又因給藥劑量小，所以無法采用固體粉末分裝的方法，因此本發(fā)明中泮托拉唑鈉的劑型為凍干粉針劑。
凍干粉針制備工藝及制劑是以冷凍干燥原理制備注射用無菌粉末的制備工藝及用該工藝制備的凍干粉針劑。
泮托拉唑鈉凍干粉針已于1995年由德國BykGuloden公司申請了歐洲專利，其制備工藝是將泮托拉唑鈉倍半水合物及蔗糖溶于注射用水，冷凍干燥得到凍干粉劑。其缺點(diǎn)是藥物的穩(wěn)定性較差，在光、熱、氧、水的作用下會導(dǎo)致氧化降解。
本發(fā)明的目的在于提供一種對光、熱、氧、水等穩(wěn)定的不含結(jié)晶水的，并便于操作，適于大規(guī)模生產(chǎn)的泮托拉唑鈉凍干粉針劑，可供靜脈滴注給藥，避免靜脈推注可能導(dǎo)致的毒副作用。
本發(fā)明提供了一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑，其特征在于該針劑為不含結(jié)晶水的凍干粉針劑，pH值在9～12.5之間，組成包括泮托拉唑鈉、凍干粉支持劑、金屬離子絡(luò)合劑和pH值調(diào)節(jié)劑，重量份數(shù)為泮托拉唑鈉 1份凍干粉支持劑1～5份金屬離子絡(luò)合劑 0.05～2份其中凍干粉支持劑是水溶性支持劑，選自甘露醇、葡萄糖、NaCl、右旋糖酐；金屬離子絡(luò)合劑選自依地酸鹽、構(gòu)櫞酸、酒石酸、磷酸二硫乙基甘氨酸、及其鹽類；pH值調(diào)節(jié)劑選自二乙醇胺、一乙醇胺、二異丙胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、1,2-己二胺、無水碳酸鈉、結(jié)晶碳酸鈉、一水碳酸鈉、異丙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、D-酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銨、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀。
本發(fā)明還提供了泮托拉唑鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于取處方量泮托拉唑鈉、支持劑和金屬離子絡(luò)合劑加入注射用水?dāng)嚢枞芙猓胮H值調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值至適當(dāng)范圍，加入0.1～0.5％的針用活性炭，過濾除炭，除菌，灌裝；首先予凍至-55～-35℃，保溫1～4小時(shí)，開始抽真空，在15～30小時(shí)內(nèi)，將溫度升至10～50℃，繼續(xù)保持真空3～10小時(shí)；充氮保藏。
本發(fā)明中使用的支持劑是水溶性支持劑，具有水中易溶的特點(diǎn)，可使本制劑使用對迅速溶解便可臨床使用。金屬離子絡(luò)合劑的作用是絡(luò)合金屬離子。使泮托拉唑鈉免受金屬離子的催化水解氟化，以保證制備和滴注過程中的穩(wěn)定性，經(jīng)加入前后穩(wěn)定性的對比表明，加入金屬離子絡(luò)合劑可以使泮托拉唑鈉的穩(wěn)定性提高，加入量超過2份時(shí)，穩(wěn)定性不再發(fā)生明顯變化。
由于泮托拉唑鈉在堿性條件下穩(wěn)定，所以為了在藥物制劑及貯存過程中穩(wěn)定，需要將pH值調(diào)高，通過80℃條件下考察結(jié)果可知，泮托拉唑鈉在pH11以上穩(wěn)定性明顯提高，而在pH11.5以后降解已非常緩慢，結(jié)果見下表。
pH值與泮托拉唑鈉穩(wěn)定性的關(guān)系pH值 含量變化12 98.711.598.511 98.110 97.29 95.88 93.67 91.5但pH調(diào)節(jié)劑的量不可過多加入，否則pH值過高，當(dāng)用100ml 0.9％氯化鈉或5％葡萄糖注射劑稀釋時(shí)，pH值不能降至正常機(jī)體可以承受的范圍以內(nèi)，因此將本品的堿度定為pH 9～12.5，最適pH值10～115，當(dāng)用0.9％氯化鈉或5％葡萄糖注射液溶解時(shí)，pH值在10以下，在機(jī)體可以承受的范圍以內(nèi)，這樣就可以使泮托拉唑鈉溶解后6小時(shí)保持穩(wěn)定，使臨床靜脈滴注成為可能。
本發(fā)明為泮托拉唑鈉凍干粉針劑，制備過程中加入了金屬離子絡(luò)合劑，pH值調(diào)節(jié)劑，充入了惰性氣體，可有效的提高藥物的穩(wěn)定性，避免了藥物受光、熱、氧、水的等的作用而導(dǎo)致氧化降解，本發(fā)明凍干粉針劑不含結(jié)晶水，可在室溫下貯藏，在注射液中穩(wěn)定6小時(shí)以上可用于靜脈滴注。
下面通過實(shí)施例詳述本發(fā)明。
實(shí)施例11)制劑處方泮托拉唑鈉42.4g(相當(dāng)于泮托拉唑40.0g)甘 露 醇 140.0g枸櫞酸鈉 5.0g氫氧化鈉 適量注射用水 2000ml制備 1000支2)制備工藝取處方量泮托拉唑鈉、甘露醇、枸櫞酸鈉，加注射用水1800ml，攪拌使其溶解，用25％NaOH調(diào)pH11.5～12.5，加0.3％針用活性炭，室溫?cái)嚢?0min，過濾除炭，再過微孔濾膜除菌，補(bǔ)加無菌注射用水至2000ml，測定含量后，灌裝，每支約2ml，予凍至-40℃，保溫2小時(shí)，開始凍干，在17個(gè)小時(shí)內(nèi)，溫度由-40℃升至20℃繼續(xù)保持真空5小時(shí)，取出充氮，加膠塞，壓鋁蓋得成品。
實(shí)施例2泮托拉唑鈉42.4g(相當(dāng)于泮托拉唑40.0g)葡 萄 糖150.0g依地酸二鈉4.0g磷酸二氫鈉適量注 射 用水2000ml制 備1000支制備工藝同實(shí)施例1。
實(shí)施例3泮 托 拉 唑 鈉42.4g(相當(dāng)于泮托拉唑40.0g)氯化鈉135.0g二巰乙基甘氨酸4.8g
異丙醇胺適量注射用水2000ml制備1000支制備工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例4泮托拉唑鈉 42.4g(相當(dāng)于泮托拉唑40.0g)右 旋 糖酐 120.0g灑 石 酸鈉 6.0g偏 磷 酸鈉 適量注 射 用水 2000ml制 備 1000支制備工藝同實(shí)施例1。
權(quán)利要求
1．一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑，其特征在于該針劑為不含結(jié)晶水的凍干粉針劑，pH值在9～12.5之間，組成包括泮托拉唑鈉、凍干粉支持劑、金屬離子絡(luò)合劑和pH調(diào)節(jié)劑，重量份數(shù)為泮托拉唑鈉1份凍干粉支持劑 1～5份金屬離子絡(luò)合劑0.05～2份其中凍干粉支持劑是水溶性支持劑，選自甘露醇、葡萄糖、NaCl、右旋糖酐；金屬離子絡(luò)合劑選自依地酸鹽、枸椽酸、酒石酸、磷酸二硫乙基甘氨酸、及其鹽類；pH值調(diào)節(jié)劑選自二乙醇胺、一乙醇胺、二異丙胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、1,2-己二胺、無水碳酸鈉、結(jié)晶碳酸鈉、一水碳酸鈉、異丙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、D-酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銨、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀。
2．按照權(quán)利要求1所述泮托拉唑鈉凍干粉針劑，其特征在于pH值在10～11.5之間。
3．一種權(quán)利要求1所述泮托拉唑鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于取處方量泮托拉唑鈉、支持劑和金屬離子絡(luò)合劑加入注射用水?dāng)嚢枞芙?，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值至適當(dāng)范圍，加入0.1～0.5％wt的針用溶性炭，過濾除炭，除菌，灌裝；首先予凍至-55～-35℃，保溫1～4小時(shí)，開始抽真空，在15～30小時(shí)內(nèi)，將溫度升至10～50℃，繼續(xù)保持真空3～10小時(shí)；充氮保藏。
全文摘要
一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑,其特征在于:該針劑為不含結(jié)晶水的凍干粉針劑,pH值在9～12.5之間,組成包括泮托拉唑鈉、凍干粉支持劑、金屬離子絡(luò)合劑和pH調(diào)節(jié)劑,重量份數(shù)為泮托拉唑鈉1份;凍干粉支持劑1～5份;金屬離子絡(luò)合劑0.05～2份。上述配方過濾除炭,除菌,灌裝;首先預(yù)凍至－55～－35℃,保溫1～4小時(shí),開始抽真空,在15～30小時(shí)內(nèi),將溫度升至10～50℃,繼續(xù)保持真空3～10小時(shí);充氮保藏,即得到凍干粉針劑。本發(fā)明對光、熱、氧、水等穩(wěn)定的不含結(jié)晶水,便于操作,適于大規(guī)模生產(chǎn),可供靜脈滴注給藥,避免靜脈推注可能導(dǎo)致的毒副作用。
文檔編號A61K9/19GK1235018SQ9911287
公開日1999年11月17日 申請日期1999年4月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月22日
發(fā)明者王東凱, 王昕 , 沈振宏 申請人:沈陽東宇藥業(yè)有限公司